Bewim 10 mg filmom obalené tablety tbl flm (blis.OPA/Al/PVC/Al) 1x28 ks

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2019/00636-Z1A, 2019/06336-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Bewim 10 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 10 mg prasugrelu (vo forme bázy).

Pomocná látka so známym účinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 246,5 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Žlto sfarbené, okrúhleho tvaru, bikonvexné filmom obalené tablety, s vyrytým označením„B23“ na jednej strane a s deliacou ryhou na druhej strane. Priemer tabliet je približne 10 mm.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Bewim, súbežne podávaný s kyselinou acetylsalicylovou (ASA), je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (t.j. nestabilnou angínou, infarktom myokardu bez elevácie ST segmentu [UA/NSTEMI] alebo infarktom myokardu s eleváciou ST segmentu [STEMI]), ktorí podstupujú primárnu alebo oneskorenú perkutánnu koronárnu intervenciu (PCI).

Ďalšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Bewim sa má začať podávať jednorazovou nasycovacou dávkou 60 mg a potom pokračovať 10 mg dávkou jedenkrát denne. Ak sa u pacientov s UA/NSTEMI vykoná koronárna angiografia do 48 hodín od prijatia, nasycovacia dávka sa má podať iba počas PCI (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1). Pacienti užívajúci Bewim majú tiež denne užívať ASA (75 mg až 325 mg).

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (ACS), ktorí sú liečení s PCI, by mohlo predčasné vysadenie akejkoľvek protidoštičkovej látky, vrátane lieku Bewim, zvýšiť riziko trombózy, infarktu myokardu alebo úmrtia vzhľadom na základné ochorenie pacienta. Odporúča sa v trvaní liečby pokračovať až 12 mesiacov, pokiaľ nie je vysadenie Bewimu klinicky indikované (pozri časti 4.4 a 5.1).

Pacienti vo veku ≥ 75 rokov

Používanie Bewimu u pacientov vo veku ≥ 75 rokov sa vo všeobecnosti neodporúča. Ak predpisujúci lekár po starostlivom individuálnom zvážení pomeru prínosu a rizika (pozri časť 4.4) považuje túto liečbu pre pacientov vo vekovej skupine ≥ 75 rokov za potrebnú, má sa im po jednorazovej nasycovacej dávke 60 mg predpísať nižšia udržiavacia dávka 5 mg (polovica tablety). Pacienti vo veku ≥ 75 rokov sú náchylnejší na krvácanie a vyššiu expozíciu aktívnemu metabolitu prasugrelu (pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

Pacienti s telesnou hmotnosťou < 60 kg

Bewim sa má podávať ako jednorazová nasycovacia dávka 60 mg a potom pokračovať v podávaní dávky 5 mg (polovica tablety) jedenkrát denne. Udržiavacia dávka 10 mg sa neodporúča. Dôvodom je zvýšená expozícia aktívnemu metabolitu prasugrelu a zvýšené riziko krvácania u pacientov s telesnou hmotnosťou< 60 kg v porovnaní s pacientmi s telesnou hmotnosťou ≥ 60 kg, keď sa podáva dávka 10 mg jedenkrát denne (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek, vrátane pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). U pacientov s poruchou funkcie obličiek existujú len obmedzené terapeutické skúsenosti (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

U osôb s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A a B), nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). U pacientov s miernou až stredne závažnou dysfunkciou pečene existujú len obmedzené terapeutické skúsenosti (pozri časť 4.4). Bewim je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Bewimu u detí mladších ako 18 rokov nebola doteraz stanovená. Obmedzené údaje sú dostupné u detí s kosáčikovitou anémiou (pozri časť 5.1).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Bewim sa môže podávať s jedlom alebo bez neho. Podávanie nasycovacej dávky 60 mg prasugrelu nalačno môže vyvolať oveľa rýchlejší nástup účinku (pozri časť 5.2).

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Aktívne patologické krvácanie.
• Mozgová príhoda alebo prechodný ischemický záchvat (TIA) v anamnéze.
• Závažná porucha funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Riziko krvácania

V klinickej štúdii fázy 3 (TRITON) boli hlavné kritériá na vylúčenie zvýšené riziko krvácania; anémia; trombocytopénia; patologické intrakraniálne nálezy v anamnéze. U pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami podstupujúcich PCI, liečených prasugrelom a ASA sa preukázalo zvýšené riziko závažného a mierneho krvácania podľa klasifikačného systému TIMI. Používanie prasugrelu u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania sa má preto zvážiť len v prípade, keď prínosy z hľadiska prevencie ischemických príhod prevýšia riziká závažných krvácaní. Týka sa to predovšetkým pacientov:

• vo veku ≥ 75 rokov (pozri nižšie).
• s predispozíciou ku krvácaniu (napr. z dôvodu nedávnej traumy, nedávneho chirurgického zákroku alebo nedávneho alebo opakujúceho sa gastrointestinálneho krvácania alebo aktívnej peptickej vredovej choroby)
• s telesnou hmotnosťou < 60 kg (pozri časti 4.2 a 4.8). U týchto pacientov sa udržiavacia dávka 10 mg neodporúča. Má sa použiť udržiavacia dávka 5 mg (polovica tablety).
• ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania, vrátane perorálnych antikoagulancií, klopidogrelu, nesteroidových protizápalových liekov (NSAID) a fibrinolytík.

Pre pacientov s aktívnym krvácaním, u ktorých je potrebné zrušenie farmakologického účinku Bewimu, môže byť vhodná transfúzia krvných doštičiek.

Používanie Bewimu u pacientov vo veku ≥ 75 rokov sa vo všeobecnosti neodporúča a má sa použiť len s opatrnosťou a po starostlivom individuálnom posúdení prínosu/rizika predpisujúcim lekárom, keď prínosy z hľadiska prevencie ischemických príhod prevýšia riziko závažných krvácaní. V klinickej štúdii fázy 3 bolo u týchto pacientov vyššie riziko krvácania, vrátane fatálneho krvácania, v porovnaní s pacientmi vo veku < 75 rokov. Ak sa tento liek takýmto pacientom predpisuje, má sa použiť nižšia udržiavacia dávka 5 mg (polovica tablety); udržiavacia dávka 10 mg sa neodporúča (pozri časti 4.2 a 4.8).

U pacientov s poškodením funkcie obličiek (vrátane terminálneho štádia ochorenia obličiek - ESRD) a u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie pečene sú terapeutické skúsenosti s prasugrelom obmedzené. U týchto pacientov môže byť zvýšené riziko krvácania. Prasugrel sa má preto u týchto pacientov používať s opatrnosťou.

Pacientov treba informovať, že zastavenie krvácania pri užívaní prasugrelu (v kombinácii s ASA) môže trvať dlhšie ako zvyčajne a že majú hlásiť svojmu lekárovi akékoľvek (miestom alebo trvaním) nezvyčajné krvácanie.

Riziko krvácania spojené s načasovaním nasycovacej dávky u NSTEMI

V klinickej štúdii s NSTEMI pacientmi (ACCOAST štúdia), ktorí mali naplánovanú koronárnu angiografiu v priebehu 2 – 48 hodín od randomizácie, ktorým bola podaná nasycovacia dávka prasugrelu v priemere 4 hodiny pred koronárnou angiografiou, sa zvýšilo riziko veľkého a malého krvácania počas operácie v porovnaní s pacientmi, ktorým sa nasycovacia dávka prasugrelu podala počas PCI. Preto u pacientov s UA/NSTEMI, ktorí podstúpia koronárnu angiografiu do 48 hodín od prijatia, sa má nasycovacia dávka podať počas PCI. (pozri časti 4.2., 4.8 a 5.1).

Chirurgický zákrok

Pacientov treba poučiť, aby informovali lekárov a zubných lekárov o užívaní prasugrelu pred naplánovaním chirurgického zákroku a pred začatím užívania akéhokoľvek lieku. Ak má pacient podstúpiť elektívny chirurgický zákrok a protidoštičkový účinok nie je žiadaný, Bewim sa má vysadiť minimálne 7 dní pred chirurgickým zákrokom. U pacientov podstupujúcich operáciu CABG v priebehu 7 dní od vysadenia prasugrelu sa môže pozorovať zvýšená frekvencia (3-násobne) a závažnosť krvácania (pozri časť 4.8). U pacientov, u ktorých sa jednoznačne nedefinovala koronárna anatómia a urgentná CABG je možnosťou voľby, majú sa starostlivo zvážiť prínosy a riziká prasugrelu.

Hypersenzitivita vrátane angioedému

Boli hlásené hypersenzitívne reakcie, vrátane angioedému, u pacientov užívajúcich prasugrel, vrátane pacientov s anamnézou hypersenzitívnej reakcie na klopidogrel. U pacientov so známou alergiou na tienopyridíny sa odporúča sledovanie výskytu prejavov hypersenzitivity (pozri časť 4.8).

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

TTP bola hlásená pri používaní prasugrelu. TTP je závažný stav a vyžaduje si okamžitú liečbu.

Morfium a iné opioidy

U pacientov, ktorí súbežne užívajú prasugrel a morfium, sa pozorovala znížená účinnosť prasugrelu (pozri časť 4.5).

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, totálneho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Warfarín:

Súbežné podávanie Bewimu s kumarínovými derivátmi, s výnimkou warfarínu, sa neskúmalo. Z dôvodu možného zvýšeného rizika krvácania sa majú warfarín (alebo iné kumarínové deriváty) a prasugrel súbežne podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID):

Súbežné podávanie s chronickými NSAID sa neskúmalo. Z dôvodu možného zvýšeného rizika krvácania sa majú chronické NSAID (vrátane inhibítorov COX-2) a Bewim súbežne podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Bewim sa môže súbežne podávať s liekmi, ktoré sú metabolizované enzýmami cytochrómu P450 (vrátane statínov) alebo s liekmi, ktoré indukujú alebo inhibujú enzýmy cytochrómu P450. Bewim sa môže tiež podávať súbežne s ASA, heparínom, digoxínom a liekmi, ktoré zvyšujú pH žalúdka, vrátane inhibítorov protónovej pumpy a H₂ blokátorov. Hoci sa ich používanie neskúmalo v špecifických interakčných štúdiách, v klinickej štúdii fázy 3 sa prasugrel podával súbežne s heparínom s nízkou molekulovou hmotnosťou, bivalirudínom a GP IIb/IIIa inhibítormi (nie sú dostupné žiadne informácie týkajúce sa použitého typu GP IIb/IIIa inhibítora), pričom sa nedokázali žiadne klinicky významné nežiaduce interakcie.

Účinky iných liekov na Bewim

Kyselina acetylsalicylová:

Bewim sa má podávať súbežne s kyselinou acetylsalicylovou (ASA). Hoci je možná farmakodynamická interakcia s ASA, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania, preukázanie účinnosti a bezpečnosti prasugrelu pochádza od pacientov, ktorí boli súbežne liečení s ASA.

Heparín:

Jednorazová intravenózna bolusová dávka nefrakcionovaného heparínu (100 U/kg) významne neovplyvnila inhibíciu agregácie krvných doštičiek sprostredkovanú prasugrelom. Rovnako ako prasugrel významne neovplyvnil účinok heparínu čo sa týka miery koagulácie. Preto sa obe liečivá môžu podávať súbežne. Pri súbežnom podávaní Bewimu s heparínom je možné zvýšené riziko krvácania.

Statíny:

Atorvastatín (80 mg denne) neovplyvňoval farmakokinetiku prasugrelu a jeho inhibíciu agregácie krvných doštičiek. Preto sa nepredpokladá, že by mali statíny, ktoré sú substrátmi CYP3A, vplyv na farmakokinetiku prasugrelu alebo jeho inhibíciu agregácie krvných doštičiek.

Lieky, ktoré zvyšujú pH v žalúdku:

Denné súbežné podávanie ranitidínu (H₂blokátora) alebo lanzoprazolu (inhibítora protónovej pumpy) neovplyvnilo AUC a T_max aktívneho metabolitu prasugrelu, ale znížilo C_max o 14 % (ranitidín) a o 29 % (lanzoprazol). V klinickej štúdii fázy 3 bol prasugrel podávaný bez ohľadu na súbežné podávanie inhibítora protónovej pumpy alebo H₂ blokátora. Podanie nasycovacej dávky 60 mg prasugrelu bez súbežného užívania inhibítorov protónovej pumpy môže vyvolať oveľa rýchlejší nástup účinku.

Inhibítory CYP3A:

Ketokonazol (400 mg denne), selektívny a silný inhibítor CYP3A4 a CYP3A5, neovplyvnil inhibíciu agregácie krvných doštičiek sprostredkovanú prasugrelom ani AUC a T_max aktívneho metabolitu prasugrelu, ale znížil jeho C_max o 34 % až 46 %. Preto sa nepredpokladá, že by mali inhibítory CYP3A, ako sú azolové antimykotiká, inhibítory HIV proteáz, klaritromycín, telitromycín, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacín a grapefruitová šťava, významný vplyv na farmakokinetiku aktívneho metabolitu.

Induktory cytochrómov P450:

Rifampicín (600 mg denne), silný induktor CYP3A a CYP2B6, a induktor CYP2C9, CYP2C19 a CYP2C8 významne neovplyvňovali farmakokinetiku prasugrelu. Preto sa nepredpokladá, že by mali známe induktory CYP3A, ako je rifampicín, karbamazepín a iné induktory cytochrómov P450, významný vplyv na farmakokinetiku aktívneho metabolitu.

Morfium a iné opioidy:

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom liečených morfiom sa pozorovala oneskorená a znížená expozícia perorálnym inhibítorom P2Y₁₂, vrátane prasugrelu a jeho aktívneho metabolitu. Táto interakcia môže súvisieť so zníženou gastrointestinálnou pohyblivosťou a vzťahovať sa aj na iné opioidy. Klinický význam nie je známy, ale údaje naznačujú potenciálne zníženú účinnosť prasugrelu u pacientov liečených súbežne morfiom a prasugrelom. U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom, u ktorých liečba morfínom nemôže byť oddialená a rýchla inhibícia P2Y₁₂ sa považuje za rozhodujúcu, je potrebné zvážiť použitie parenterálneho inhibítora P2Y₁₂.

Účinky Bewimu na iné lieky

Digoxín:

Prasugrel nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku digoxínu.

Lieky metabolizované CYP2C9:

Prasugrel neinhiboval CYP2C9, keďže neovplyvňoval farmakokinetiku S-warfarínu. Z dôvodu možného zvýšeného rizika krvácania sa majú warfarín a Bewim súbežne podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Lieky metabolizované CYP2B6:

Prasugrel je slabý inhibítor CYP2B6. U zdravých jedincov znižoval prasugrel o 23 % expozíciu hydroxybupropiónu, metabolitu bupropiónu sprostredkovaného CYP2B6. Tento účinok je pravdepodobne klinicky významný len v prípade, keď sa prasugrel podá súbežne s liekmi, pre ktoré je CYP2B6 jedinou metabolickou dráhou a ktoré majú úzke terapeutické okno (napr. cyklofosfamid, efavirenz).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

U gravidných ani dojčiacich žien sa neuskutočnila žiadna klinická štúdia.

Gravidita

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Keďže reprodukčné štúdie na zvieratách nie vždy predpovedajú reakciu u ľudí, Bewim sa má podávať počas gravidity, len ak potenciálny prínos pre matku prevyšuje potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa prasugrel vylučuje do ľudského materského mlieka. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo vylučovanie prasugrelu do materského mlieka. Užívanie prasugrelu počas dojčenia sa neodporúča.

Fertilita

Prasugrel neovplyvňoval fertilitu samcov a samíc potkanov pri perorálnych dávkach až do expozície, ktorá je 240-násobkom odporúčanej dennej udržiavacej dávky u ľudí (na základe mg/m²).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Predpokladá sa, že prasugrel nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom podstupujúcim PCI bola hodnotená bezpečnosť v jednej klopidogrelom kontrolovanej štúdii (TRITON), v ktorej bolo 6 741 pacientov liečených prasugrelom (nasycovacia dávka 60 mg a udržiavacia dávka 10 mg jedenkrát denne) počas14,5 mesiacov (medián) (5 802 pacientov bolo liečených po dobu dlhšiu ako 6 mesiacov, 4 136 pacientov bolo liečených po dobu dlhšiu ako 1 rok). Pomer vysadenia lieku v štúdii z dôvodu nežiaducich udalostí bol 7,2 % pre prasugrel a 6,3 % pre klopidogrel. Z toho najčastejšou nežiaducou reakciou u oboch liečiv bolo krvácanie, ktoré viedlo k vysadeniu lieku v štúdii (2,5 % pre prasugrel a 1,4 % pre klopidogrel).

Krvácanie

Krvácanie, ktoré nesúvisí s koronárnym arteriálnym bypassom (CABG)

Frekvencia výskytu prípadov krvácania, ktoré nesúvisia s CABG, u pacientov v štúdii TRITON je uvedená v Tabuľke 1. Výskyt rozsiahleho krvácania podľa TIMI, ktoré nesúvisí s CABG, vrátane život ohrozujúceho a fatálneho krvácania, rovnako ako mierneho krvácania podľa TIMI, bol štatisticky významne vyšší u jedincov liečených prasugrelom v porovnaní s klopidogrelom v populácii UA/NSTEMI a u všetkých populácií s ACS. V populácii STEMI sa nepozoroval žiadny významný rozdiel. Najčastejším miestom spontánneho krvácania bol gastrointestinálny trakt (1,7 % pre prasugrel a 1,3 % pre klopidogrel); najčastejším miestom vyvolaného krvácania bolo miesto prepichnutia artérie (1,3 % pre prasugrel a 1,2 % pre klopidogrel).

Tabuľka 1: Výskyt krvácania, ktoré nesúvisí s CABG^a (% pacientov)

a   Centrálne posudzované udalosti definované kritériami Študijnej skupiny pre trombolýzu pri infarkte myokardu (Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI).
b   Podľa potreby boli použité iné štandardné liečebné postupy.
c   Akákoľvek intrakraniálna hemorágia alebo akékoľvek klinicky zjavné krvácanie spojené s poklesom hladiny hemoglobínu≥ 5 g/dl.
d   Život ohrozujúce krvácanie je podskupinou rozsiahleho krvácania podľa TIMI a zahŕňa všetky typy uvedené nižšie v odsadenom texte. Pacienti môžu byť zahrnutí vo viacerých riadkoch.
e  ICH = intrakraniálna hemorágia.
f   Klinicky zjavné krvácanie spojené s poklesom hladiny hemoglobínu ≥ 3 g/dl ale < 5 g/dl.

Pacienti vo veku ≥ 75 rokov

Výskyt rozsiahleho alebo mierneho krvácania podľa TIMI, ktoré nesúvisí s CABG:

*   štúdia TRITON u pacientov s ACS podstupujúcich PCI
**   štúdia TRILOGY-ACS u pacientov nepodstupujúcich PCI (pozri 5.1)
^a   10 mg prasugrelu; 5 mg prasugrelu ak je hmotnosť <60 kg

Pacienti < 60 kg

Výskyt rozsiahleho alebo mierneho krvácania podľa TIMI, ktoré nesúvisí s CABG:

*   štúdia TRITON u pacientov s ACS podstupujúcich PCI
**   štúdia TRILOGY-ACS u pacientov nepodstupujúcich PCI (pozri 5.1)
^a   10 mg prasugrelu; 5 mg prasugrelu ak je hmotnosť <60 kg

Pacienti s hmotnosťou ≥ 60 kg a vekom < 75 rokov

U pacientov s hmotnosťou ≥ 60 kg a vo veku < 75 rokov bol výskyt rozsiahleho alebo mierneho krvácania podľa TIMI, ktoré nesúvisí s CABG, 3,6 % pre prasugrel a 2,8 % pre klopidogrel; výskyt fatálneho krvácania bol 0,2 % pre prasugrel a 0,1 % pre klopidogrel.

Krvácanie v súvislosti s CABG

V klinickej štúdii fázy 3 podstúpilo 437 pacientov CABG v priebehu štúdie. U týchto pacientov bol výskyt rozsiahleho alebo mierneho krvácania podľa TIMI v súvislosti s CABG 14,1 % pre prasugrelovú skupinu a 4,5 % v klopidogrelovej skupine. Vyššie riziko krvácavých príhod u osôb liečených prasugrelom pretrvávalo až 7 dní od poslednej dávky skúmaného liečiva. U pacientov, ktorí užili tienopyridín v priebehu 3 dní pred CABG, bola frekvencia rozsiahleho alebo mierneho krvácania podľa TIMI 26,7 % (12 zo 45 pacientov) v prasugrelovej skupine v porovnaní s 5,0 % (3 zo 60 pacientov) v klopidogrelovej skupine. U pacientov, ktorí užili poslednú dávku tienopyridínu v priebehu 4 až 7 dní pred CABG, sa frekvencia znížila na 11,3 % (9 z 80 pacientov) v prasugrelovej skupine a 3,4 % (3 z 89 pacientov) v klopidogrelovej skupine. Po uplynutí 7 dní od vysadenia lieku boli pozorované podobné frekvencie krvácania v súvislosti s CABG medzi liečebnými skupinami (pozri časť 4.4).

Riziko krvácania spojené s načasovaním nasycovacej dávky u NSTEMI

V klinickej štúdii s NSTEMI pacientmi (ACCOAST štúdia), ktorí mali naplánovanú koronárnu angiografiu v priebehu 2 - 48 hodín od randomizácie, kde nasycovacia dávka 30 mg prasugrelu bola podaná v priemere 4 hodiny pred koronárnou angiografiou a následne 30 mg nasycovacia dávka počas PCI, sa zvýšilo riziko krvácania nesúvisiaceho s CABG počas operácie a nepozoroval sa ani iný prínosv porovnaní s pacientmi, ktorým sa podala 60 mg nasycovacia dávka počas PCI (pozri časti 4.2 a 4.4). Pomer TIMI krvácaní nesúvisiacich s CABG počas 7 dní u pacientov bolo nasledovné:

^a  Ostatné štandardné liečby boli vhodne použité. Podľa Protokolu klinického skúšania, všetci pacienti mali užívať aspirín a dennú udržiavaciu dávku prasugrelu.
^b  Akákoľvek inkraniálna hemorágia alebo akékoľvek klinicky zjavné krvácanie súvisiace s poklesom hladiny hemoglobínu ≥ 5 g/dl
^c  Život ohrozujúca je podskupina TIMI veľkého krvácania a zahŕňa typy spomínané následne. Pacienti sa môžu počítať vo viac ako jednom riadku.
^d  ICH – intrakraniálna hemorágia (intracranial haemorrhage)
^e  Klinicky zjavné krvácanie súvisiace s poklesom hladiny hemoglobínu ≥ 3 g/dl ale ≤ 5 g/dl.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

V Tabuľke 2 sú zhrnuté hemoragické a nehemoragické nežiaduce reakcie zo štúdie TRITON alebo spontánne hlásené, zoradené podľa frekvencie a triedy orgánových systémov. Frekvencie sú definované nasledovne: Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);zriedkavé (≥ 1/10 000 až< 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 2: Hemoragické a nehemoragické nežiaduce reakcie

U pacientov s TIA alebo mozgovou príhodou v anamnéze alebo i bez nich bol výskyt mozgovej príhody v klinickej štúdii fázy 3 nasledovný (pozri časť 4.4):

* ICH = intrakraniálna hemorágia.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie Bewimom môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciám z krvácania. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o zvrate farmakologického účinku prasugrelu; ak sa však vyžaduje rýchla úprava predĺženého času krvácania, je možné zvážiť transfúziu krvných doštičiek a/alebo iných krvných derivátov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiagreganciá trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC22

Mechanizmus účinku/Farmakodynamické účinky

Prasugrel je inhibítor aktivácie a agregácie krvných doštičiek prostredníctvom ireverzibilnej väzby svojho aktívneho metabolitu na ADP receptory triedy P2Y₁₂ na krvných doštičkách. Keďže sa krvné doštičky podieľajú na iniciácii a/alebo vývoji trombotických komplikácií aterosklerotického ochorenia, inhibícia funkcie krvných doštičiek môže viesť k zníženiu výskytu kardiovaskulárnych udalostí, akými sú úmrtie, infarkt myokardu alebo mozgová príhoda.

Po nasycovacej dávke 60 mg prasugrelu sa inhibícia agregácie krvných doštičiek indukovaná ADP dosiahne po 15 minútach s 5 µM ADP a po 30 minútach s 20 µM ADP. Maximálna inhibícia ADP indukovanej agregácie krvných doštičiek prasugrelom je 83 % s 5 µM ADP a 79 % s 20 µM ADP, v obidvoch prípadoch 89 % zdravých jedincov a pacientov so stabilnou aterosklerózou dosiahlo minimálne 50 % inhibíciu agregácie krvných doštičiek do 1 hodiny. Inhibícia agregácie krvných doštičiek sprostredkovaná prasugrelom vykazuje nízku interindividuálnu (9 %) a intraindividuálnu (12 %) variabilitu v prípade 5 µM aj 20 µM ADP. Priemerná inhibícia agregácie krvných doštičiek v rovnovážnom stave bola 74 % (pre 5 µM ADP) a 69 % (pre 20 µM ADP) a dosiahla sa po 3 až 5 dňoch od podania udržiavacej dávky 10 mg prasugrelu, ktorej predchádzala nasycovacia dávka 60 mg. Viac ako 98 % jedincov malo ≥ 20 % inhibíciu agregácie krvných doštičiek počas udržiavacieho dávkovania.

Agregácia krvných doštičiek sa po liečbe postupne vrátila na pôvodnú úroveň 7 až 9 dní po podaní jednorazovej nasycovacej dávky 60 mg prasugrelu a 5 dní po skončení podávania udržiavacej dávky v rovnovážnom stave.

Údaje o prestavení: Po podaní 75 mg klopidogrelu jedenkrát denne počas 10 dní bolo 40 zdravých jedincov prestavených na prasugrel 10 mg jedenkrát denne s nasycovacou dávkou 60 mg alebo bez nej. Pri prasugrele sa pozorovala podobná alebo väčšia inhibícia agregácie krvných doštičiek.

Prestavenie priamo na nasycovaciu dávku 60 mg prasugrelu vyvolalo najrýchlejší nástup väčšej inhibície krvných doštičiek. Po podaní nasycovacej dávky 900 mg klopidogrelu (s ASA) bolo 56 jedincov s ACS liečených počas 14 dní buď s prasugrelom 10 mg jedenkrát denne alebo klopidogrelom 150 mg jedenkrát denne a potom prestavených buď na klopidogrel 150 mg alebo prasugrel 10 mg počas ďalších 14 dní. Väčšia inhibícia agregácie krvných doštičiek sa pozorovala u pacientov prestavených na prasugrel 10 mg v porovnaní s pacientmi, ktorí boli liečení klopidogrelom 150 mg. V štúdii s 276 ACS pacientmi podstupujúcimi PCI viedlo prestavenie z pôvodnej nasycovacej 600 mg dávky klopidogrelu alebo placeba, podaných pri začatí hospitalizácie pred koronárnou angiografiou, na nasycovaciu 60 mg dávku prasugrelu v čase perkutánnej koronárnej intervencie k podobnému zvýšeniu inhibície agregácie krvných doštičiek počas 72 hodín trvania štúdie.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Akútny koronárny syndróm (ACS)

TRITON štúdia fázy 3 porovnávala prasugrel s klopidogrelom, obe liečivá boli podávané súbežne s ASA a inou štandardnou liečbou. TRITON bola multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia s paralelnými skupinami a s 13 608 pacientmi. Pacienti mali ACS so stredným až vysokým rizikom UA, NSTEMI alebo STEMI a boli liečení PCI.

Pacienti s UA/NSTEMI v priebehu 72 hodín od objavenia príznakov alebo pacienti so STEMI 12 hodín až 14 dní od objavenia príznakov boli randomizovaní po vyšetrení koronárnej anatómie.

Pacienti so STEMI v priebehu 12 hodín od objavenia príznakov, u ktorých bola plánovaná primárna PCI mohli byť randomizovaní bez znalosti koronárnej anatómie. U všetkých pacientov sa mohla nasycovacia dávka podať kedykoľvek medzi randomizáciou a 1 hodinu po tom, čo pacient opustil katetrizačné laboratórium.

Pacienti randomizovaní na užívanie prasugrelu (nasycovacia dávka 60 mg, po ktorej nasleduje 10 mg jedenkrát denne) alebo klopidogrelu (nasycovacia dávka 300 mg, po ktorej nasleduje 75 mg jedenkrát denne) boli liečení počas 14,5 mesiacov (medián) (maximálne 15 mesiacov s minimálne 6- mesačným sledovaním). Pacienti užívali tiež ASA (75 mg až 325 mg jedenkrát denne). Kritérium pre vylúčenie bolo používanie tienopyridínu v priebehu 5 dní pred náborom do štúdie. Podľa uváženia lekára boli podávané iné liečby, ako je heparín a inhibítory GP IIb/IIIa. Približne 40 % pacientov (v každej liečebnej skupine) užívalo inhibítory GP IIb/IIIa na podporu PCI (nie sú k dispozícii žiadne informácie o použitom type inhibítora GP IIb/IIIa). Približne 98 % pacientov (v každej liečebnej skupine) užívalo antitrombíny (heparín, heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou, bivalirudín alebo inú látku) priamo na podporu PCI.

Primárnym cieľovým ukazovateľom v štúdii bol čas do prvého výskytu kardiovaskulárneho (KV) úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu (IM) alebo nefatálnej mozgovej príhody. Analýza kombinovaného ukazovateľa v populácii so všetkými ACS (kombinované UA/NSTEMI a STEMI skupiny) bola závislá na preukazovaní štatistickej superiority prasugrelu oproti klopidogrelu v skupine UA/NSTEMI (p<0,05).

Populácia so všetkými ACS:

Prasugrel preukázal vyššiu účinnosť v porovnaní s klopidogrelom v znižovaní primárnych kombinovaných cieľových udalostí, rovnako ako vopred špecifikovaných sekundárnych cieľových udalostí, vrátane trombózy stentu (pozri Tabuľku 3). Prínos prasugrelu bol zjavný v priebehu prvých 3 dní a pretrvával do konca štúdie. Vyššia účinnosť bola sprevádzaná zvýšením rozsiahleho krvácania (pozri časti 4.4 a 4.8). Populácia pacientov bola 92 % belochov, 26 % žien a 39 % vo veku ≥ 65 rokov. Prínosy v súvislosti s prasugrelom boli nezávislé od používania iných akútnych a dlhodobých kardiovaskulárnych terapií, vrátane heparínu/heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, bivalirudínu, intravenóznych inhibítorov GP IIb/IIIa, liekov znižujúcich hladinu lipidov, beta-blokátorov a inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Účinnosť prasugrelu bola nezávislá od dávky ASA (75 mg až 325 mg jedenkrát denne). V TRITON štúdii nebolo povolené používanie perorálnych antikoagulancií, iných protidoštičkových liekov a chronických NSAID. V populácii so všetkými ACS bol prasugrel spájaný so zníženým výskytom KV úmrtia, nefatálneho IM alebo nefatálnej mozgovej príhody v porovnaní s klopidogrelom, bez ohľadu na základné charakteristiky, ako je vek, pohlavie, telesná hmotnosť, geografická oblasť, používanie inhibítorov GP IIb/IIIa a typ stentu. Prínos primárne spočíval vo významnom znížení nefatálneho IM (pozri Tabuľku 3). Osoby s diabetom mali významné zníženia primárnych a všetkých sekundárnych kombinovaných ukazovateľov.

Pozorovaný prínos prasugrelu u pacientov vo veku ≥ 75 rokov bol menší ako prínos pozorovaný u pacientov vo veku < 75 rokov. U pacientov vo veku ≥ 75 rokov bolo zvýšené riziko krvácania, vrátane fatálneho (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.8). Evidentnejšie priaznivé pôsobenie prasugrelu u pacientov vo veku ≥ 75 rokov bolo pozorované u skupiny pacientov s diabetom, STEMI, zvýšeným rizikom trombózy stentu alebo opakujúcimi sa príhodami.

U pacientov s anamnézou TIA alebo s anamnézou ischemickej mozgovej príhody viac ako 3 mesiace pred liečbou prasugrelom nedošlo k zníženiu primárneho kombinovaného ukazovateľa.

Tabuľka 3: Pacienti s cieľovými udalosťami v primárnej analýze TRITON

V populácii so všetkými ACS analýza každého sekundárneho cieľového ukazovateľa preukázala významný prínos (p<0,001) pre prasugrel oproti klopidogrelu. Tieto ukazovatele zahŕňali jednoznačnú alebo pravdepodobnú trombózu stentu na konci štúdie (0,9 % oproti 1,8 %; HR 0,498; CI 0,364; 0,683); KV úmrtie, nefatálny IM alebo bezodkladnú revaskularizáciu cieľovej cievy v priebehu 30 dní (5,9 % oproti 7,4 %; HR 0,784; CI 0,688; 0,894); úmrtie z akejkoľvek príčiny, nefatálny IM alebo nefatálna mozgová príhoda do konca štúdie (10,2 % oproti 12,1 %; HR 0,831; CI 0,751; 0,919); KV úmrtie, nefatálny IM, nefatálna mozgová príhoda alebo opakovaná hospitalizácia z dôvodu srdcovej ischemickej udalosti do konca štúdie (11,7 % oproti 13,8 %; HR 0,838; CI 0,762; 0,921). Analýza všetkých príčin úmrtí nepreukázala signifikantné rozdiely medzi prasugrelom a klopidogrelom v populácii so všetkými ACS (2,76 % oproti 2,9 %), v populácii UA/NSTEMI (2,58 % oproti 2,41 %) ani v populácii STEMI (3,28 % oproti 4,31 %).

Prasugrel sa spájal s 50 % znížením trombózy stentu v priebehu 15-mesačného sledovaného obdobia. Zníženie trombózy stentu pri prasugrele sa pozorovalo na začiatku i po 30 dňoch pri obidvoch typoch stentov, pri neobaľovaných kovových stentoch aj pri stentoch uvoľňujúcich liečivo.

V analýze pacientov, ktorí prežili ischemickú príhodu, sa prasugrel spájal so znížením výskytu následných primárnych cieľových príhod (7,8 % pre prasugrel oproti 11,9 % pre klopidogrel).

Hoci sa pri prasugrele výskyt krvácania zvýšil, analýza kombinovaného cieľového ukazovateľa úmrtia z akejkoľvek príčiny, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej mozgovej príhody a rozsiahleho krvácania podľa TIMI, ktoré nesúvisí s CABG, uprednostňovala prasugrel v porovnaní s klopidogrelom (HR 0,87; 95 % CI, 0,79 až 0,95; p=0,004). V TRITON štúdii na každých 1 000 pacientov liečených prasugrelom bolo o 22 pacientov menej s infarktom myokardu a o 5 pacientov viac s rozsiahlym krvácaním podľa TIMI, ktoré nesúvisí s CABG, v porovnaní s pacientmi liečenými klopidogrelom.

Výsledky farmakodynamicko-farmakogenomickej štúdie so 720 ázijskými pacientmi s ACS PCI preukázali, že vyššie hladiny inhibície trombocytov sa dosiahli s prasugrelom v porovnaní s klopidogrelom a že 60 mg nasycovacia dávka a následná 10 mg udržiavacia dávka je vhodnou dávkovacou schémou u ázijských pacientov, ktorých telesná hmotnosť je aspoň 60 kg a sú mladší ako 75 rokov (pozri časť 4.2).

V 30-mesačnej štúdii (TRILOGY–ACS) s 9326 pacientmi s UA/NSTEMI ACS liečenými konzervatívne bez revaskularizácie (neschválená indikácia), prasugrel v porovnaní s klopidogrelom významne neznižoval frekvenciu kombinovaného cieľového parametra kardiovaskulárneho úmrtia, infarktu myokardu alebo mozgovej mŕtvice. Výskyt rozsiahleho krvácania TIMI (vrátane život ohrozujúceho, fatálneho a intrakraniálneho) bol podobný u pacientov liečených prasugrelom a klopidogrelom. Pacienti vo veku ≥ 75 rokov alebo pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 60 kg (N = 3022) boli randomizovaní na liečbu 5 mg prasugrelu. Rovnako ako u pacientov vo veku < 75 rokov a pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 60 kg liečených 10 mg prasugrelu nebol rozdiel v  kardiovaskulárnych parametroch medzi 5 mg prasugrelu a 75 mg klopidogrelu. Výskyt rozsiahleho krvácania bol podobný u pacientov liečených 5 mg prasugrelu a pacientov liečených 75 mg klopidogrelu. Dávka 5 mg prasugrelu vykazovala vyšší protidoštičkový účinok oproti 75 mg klopidogrelu. U pacientov vo veku ≥ 75 rokov a pacientov s telesnou hmotnosťou < 60 kg sa má prasugrel používať so zvýšenou opatrnosťou (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

V 30-dňovej štúdii (ACCOAST) so 4033 NSTEMI pacientmi so zvýšenou hladinou troponínu, ktorí mali naplánovanú koronárnu angiografiu a následne PCI od 2 do 48 hodín po randomizácii, pacienti, ktorí dostali nasycovaciu dávku 30 mg prasugrelu v priemere 4 hodiny pred koronárnou angiografiou a následne 30 mg nasycovaciu dávku počas PCI (n = 2037) mali zvýšené riziko periprocedurálneho krvácania nesúvisiaceho s CABG a žiadny ďalší prínos v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali 60 mg nasycovaciu dávku počas PCI (n = 1996). Konkrétne prasugrel významne neznižoval frekvenciu kombinovaného koncového ukazovateľa kardiovaskulárneho (CV) úmrtia, infarktu myokardu (MI), mozgovej mŕtvice, urgentnej revaskularizácie (UR) alebo užívania inhibítorov glykoproteínu (GP) IIb/IIIa ako záchrannej liečby do 7 dní od randomizácie u subjektov užívajúcich prasugrel pred koronárnou angiografiou v porovnaní s pacientmi užívajúcimi celú nasycovaciu dávku počas PCI, miera výskytu kľúčového parametra bezpečnosti pre všetky druhy rozsiahleho krvácania pri TIMI (prípady súvisiace a nesúvisiace s CABG) počas 7 dní od randomizácie u všetkých liečených pacientov bola významne vyššia u tých pacientov, ktorým bol prasugrel podávaný pred koronárnou angiografiou oproti pacientom, ktorí dostali úplnú nasycovaciu dávku prasugrelu počas PCI. Preto u pacientov s UA/NSTEMI, ktorí podstúpia koronárnu angiografiu v priebehu 48 hodín od prijatia sa má nasycovacia dávka podať počas PCI (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

Pediatrická populácia

V štúdii TADO sa skúšalo používanie prasugrelu (n = 171) oproti placebu (n = 170) u skupiny pacientov vo veku od 2 do menej ako 18 rokov s kosáčikovitou anémiou na znižovanie vazookluzívnej krízy v štúdii fázy III. Štúdia nesplnila ani jeden z primárnych či sekundárnych koncových ukazovateľov.

V tejto skupine pacientov sa celkovo nezískali žiadne nové bezpečnostné závery v liečbe prasugrelom ako monoterapiou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Prasugrel je ,,prodrug“ forma a rýchlo sa metabolizuje in vivo na aktívny metabolit a inaktívne metabolity. Expozícia (AUC) aktívnemu metabolitu vykazuje strednú až nízku interindividuálnu (27 %) a intraindividuálnu (19 %) variabilitu. Farmakokinetika prasugrelu je podobná u zdravých jedincov, u pacientov so stabilnou aterosklerózou a u pacientov podstupujúcich perkutánnu koronárnu intervenciu.

Absorpcia

Absorpcia a metabolizmus prasugrelu sú rýchle, pričom maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) aktívneho metabolitu sa dosahuje približne o 30 minút. Expozícia (AUC) aktívnemu metabolitu sa zvyšuje úmerne s dávkou v terapeutickom rozmedzí. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi jedlo s vysokým obsahom tuku a kalórií neovplyvňovalo AUC aktívneho metabolitu, ale C_max bola znížená o 49 % a čas do dosiahnutia C_max (T_max) bol predĺžený z 0,5 na 1,5 hodiny. V štúdii TRITON sa prasugrel podával bez ohľadu na jedlo. Preto sa prasugrel môže podávať bez ohľadu na jedlo; podávanie nasycovacej dávky prasugrelu nalačno však môže vyvolať oveľa rýchlejší nástup účinku (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Väzba aktívneho metabolitu na sérový albumín (4 % tlmivý roztok) u ľudí bola 98 %.

Biotransformácia

Prasugrel sa nezistil v plazme po perorálnom podaní. Rýchlo sa hydrolyzuje v čreve na tiolaktón, ktorý je následne konvertovaný na aktívny metabolit jednoduchým krokom metabolizmu cytochrómu P450, predovšetkým CYP3A4 a CYP2B6 a v menšej miere CYP2C9 a CYP2C19. Aktívny metabolit sa ďalej metabolizuje na dve inaktívne látky S-metyláciou alebo konjugáciou s cysteínom.

U zdravých jedincov, u pacientov so stabilnou aterosklerózou a u pacientov s ACS užívajúcich prasugrel sa nezistil žiadny významný vplyv genetickej zmeny CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 alebo CYP2C19 na farmakokinetiku prasugrelu ani na jeho inhibíciu agregácie krvných doštičiek.

Eliminácia

Približne 68 % dávky prasugrelu sa vylučuje močom a 27 % stolicou vo forme neaktívnych metabolitov. Aktívny metabolit má polčas eliminácie asi 7,4 hodín (rozmedzie 2 až 15 hodín).

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov:

Starší pacienti:

V štúdii so zdravými jedincami vo vekovom rozmedzí 20 až 80 rokov nemal vek žiadny významný vplyv na farmakokinetiku prasugrelu ani na jeho inhibíciu agregácie krvných doštičiek. V rozsiahlej klinickej štúdii fázy 3 bola priemerná odhadovaná expozícia (AUC) aktívnemu metabolitu o 19 % vyššia u starších pacientov (vo veku ≥ 75 rokov) v porovnaní s jedincami vo veku < 75 rokov. Prasugrel sa má používať s opatrnosťou u pacientov vo veku ≥ 75 rokov vzhľadom na možné riziko krvácania u tejto populácie pacientov (pozri časti 4.2 a 4.4). V štúdii s jedincami so stabilnou aterosklerózou bola stredná hodnota AUC aktívneho metabolitu u pacientov vo veku ≥ 75 rokov užívajúcich 5 mg prasugrelu približne polovičná oproti pacientom vo veku < 65 rokov užívajúcich 10 mg prasugrelu a protidoštičkový účinok 5 mg sa znížil, avšak bol neinferiórny v porovnaní s 10 mg dávkou.

Porucha funkcie pečene:

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova Pughova trieda A a B) nie je potrebná žiadna úprava dávky. Farmakokinetika prasugrelu a jeho inhibícia agregácie krvných doštičiek bola podobná u jedincov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene ako u zdravých jedincov. Farmakokinetika a farmakodynamika prasugrelu sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene. Prasugrel sa nesmie používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek:

U pacientov s poruchou funkcie obličiek, vrátane pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (ESRD), nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Farmakokinetika prasugrelu a jeho inhibícia agregácie krvných doštičiek je podobná u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR 30-< 50 ml/min/1,73 m²) ako u zdravých jedincov. Inhibícia agregácie krvných doštičiek sprostredkovaná prasugrelom bola podobná u zdravých jedincov aj u pacientov s ESRD, ktorí vyžadovali hemodialýzu, hoci C_max aktívneho metabolitu sa znížilo o 51 % a AUC o 42 % u pacientov s ESRD.

Telesná hmotnosť:

Priemerná expozícia (AUC) aktívnemu metabolitu prasugrelu je približne o 30 až 40 % vyššia u zdravých jedincov a u pacientov s telesnou hmotnosťou < 60 kg v porovnaní s pacientmi s telesnou hmotnosťou ≥ 60 kg. Prasugrel sa má používať s opatrnosťou u pacientov s telesnou hmotnosťou< 60 kg vzhľadom na možné riziko krvácania u tejto populácie pacientov (pozri časť 4.4). V štúdii s jedincami so stabilnou aterosklerózou bola stredná hodnota AUC aktívneho metabolitu u pacientov s telesnou hmotnosťou < 60 kg užívajúcich 5 mg prasugrelu o 38 % nižšia ako u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 60 kg užívajúcich 10 mg prasugrelu a protidoštičkový účinok bol podobný u 5 mg aj 10 mg dávky.

Etnická príslušnosť:

V klinických farmakologických štúdiách po úprave podľa telesnej hmotnosti bolo AUC aktívneho metabolitu približne o 19 % vyššie u Číňanov, Japoncov a Kórejčanov v porovnaní s AUC u belochov, týka sa to predovšetkým vyššej expozície u ázijských pacientov s telesnou hmotnosťou < 60 kg. Neexistuje žiadny rozdiel v expozícii medzi Číňanmi, Japoncami a Kórejčanmi. Expozícia u jedincov afrického alebo hispánskeho pôvodu je porovnateľná s expozíciou u belochov. Na základe samotnej etnickej príslušnosti sa neodporúča žiadna úprava dávky.

Pohlavie:

U zdravých jedincov a pacientov je farmakokinetika prasugrelu podobná u mužov i žien.

Pediatrická populácia:

Farmakokinetika a farmakodynamika prasugrelu sa nehodnotila u pediatrickej populácie (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu alebo reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.

Toxikologické štúdie embryofetálneho vývoja na potkanoch a králikoch nepreukázali žiadny dôkaz o malformáciach spôsobených prasugrelom. Pri veľmi vysokej dávke (> 240-násobok odporúčanej dennej udržiavacej dávky u ľudí na mg/m²), ktorá vyvoláva účinky na telesnú hmotnosť samíc a/alebo konzumáciu jedla, sa pozorovalo malé zníženie telesnej hmotnosti potomstva (v porovnaní s kontrolnou skupinou). V prenatálnych a postnatálnych štúdiách na potkanoch nemala liečba samíc žiadny vplyv na správanie alebo reprodukčný vývoj potomstva pri dávkach až do expozície, ktorá je 240-násobkom odporúčanej dennej udržiavacej dávky u ľudí (v mg/m²).

V dvojročnej štúdii na potkanoch sa nepozorovali žiadne tumory súvisiace s týmto liečivom pri expozíciách prasugrelu vyšších ako je 75-násobok odporúčaných terapeutických expozícií u ľudí (na základe plazmatických expozícií aktívnym a hlavným cirkulujúcim metabolitom u ľudí). Výskyt tumorov bol zvýšený (hepatocelulárne adenómy) u myší vystavených vysokým dávkam (>75-násobok expozície u ľudí) po dobu 2 rokov, avšak považovalo sa to za sekundárny účinok indukcie enzýmov indukovaný prasugrelom. V literatúre je dobre zdokumentovaná súvislosť tumorov pečene a indukcie enzýmov navodenej liečivom, ktorá je špecifická pre hlodavce. Zvýšenie výskytu tumorov pečene pri podávaní prasugrelu u myší sa nepovažuje za významné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Laktóza
Hydroxypropylcelulóza, čiastočne substituovaná (LH-11)
Kroskarmelóza, sodná soľ
Glyceroldibehenát
Laurylsíran sodný

Filmotvorný obal:
Polyvinylalkohol (E1203)
Mastenec (E553b)
Oxid titaničitý (E171)
Glycerolmonokaprylokaprát (typ 1)
Laurylsíran sodný
Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Bewim filmom obalené tablety sú balené v OPA/Al/PVC//Al blistroch tvarovaných chladom v skladaných škatuliach po 14, 28, 30, 56, 60 alebo 90 tabletách.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út. 19-21
1103 Budapešť
Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0328/18-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 3. októbra 2018

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

03/2020