Binabic 150 mg tbl flm (blis. PVC/PVDC/Al) 1x28 ks

Príloha č.1 k notifikácii o zmene , ev.č.: 2020/05538-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1.  NÁZOV LIEKU

Binabic 150 mg

filmom obalené tablety

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 150 mg bikalutamidu (Bicalutamidum).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 188,0 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.  LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Biele, oválne, bikonvexné, filmom obalené tablety, s priemerom 10,5 mm, s deliacou ryhou na jednej strane. Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Binabic 150 mg je indikovaný u pacientov s lokálne pokročilým karcinómom prostaty s vysokým rizikom progresie ochorenia buď samostatne alebo ako adjuvantná liečba v kombinácii s radikálnou prostatektómiou alebo rádioterapiou (pozri časť 5.1).

Binabic 150 mg je tiež indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým nemetastázujúcim karcinómom prostaty, u ktorých sa chirurgická kastrácia alebo iná chirurgická intervencia nepovažujú za vhodné alebo akceptovateľné.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí muži vrátane starších mužov: Dávkovanie je jedna 150 mg tableta užívaná perorálne jedenkrát denne.

Binabic 150 mg sa má užívať nepretržite minimálne 2 roky alebo do progresie ochorenia.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek: U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.

Porucha funkcie pečene: U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania. U pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene sa môže vyskytnúť zvýšená kumulácia liečiva (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bikalutamid je kontraindikovaný na použitie u detí (pozri časť 4.3).

4.3 Kontraindikácie

Bikalutamid  je kontraindikovaný u žien a detí (pozri časť 4.6).

Bikalutamid nesmú užívať  pacienti s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie terfenadínu, astemizolu a cisapridu s bikalutamidom je kontraindikované (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní

Začiatok liečby má byť pod  priamym dohľadom špecialistu.

Bikalutamid je v značnej miere metabolizovaný v pečeni. Z údajov je zrejmé, že u osôb so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť eliminácia bikalutamidu pomalšia, čo môže viesť k jeho zvýšenej kumulácii. Z tohto dôvodu sa má bikalutamid používať s opatrnosťou u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene.

Kvôli možným hepatálnym zmenám treba  zvážiť pravidelné kontroly funkcie pečene. Predpokladaný výskyt väčšiny týchto zmien je v priebehu prvých 6 mesiacov liečby s bikalutamidom.

Zriedkavo sa pozorovali závažné hepatálne zmeny a hepatálne zlyhanie v súvislosti s liečbou bikalutamidom a boli hlásené prípady úmrtia (pozri časť 4.8). Ak dôjde k závažným hepatálnym zmenám, liečba bikalutamidom sa má ukončiť.

U pacientov, ktorí majú objektívnu progresiu ochorenia spolu so zvýšením PSA, treba vziať do úvahy ukončenie liečby bikalutamidom.

Ukázalo sa, že bikalutamid inhibuje cytochróm P450 (CYP 3A4), preto pri súbežnom podávaní liečiv, ktoré sa metabolizujú prevažne prostredníctvom CYP 3A4, je potrebné zvýšiť opatrnosť( pozri časti 4.3 a 4.5).

V zriedkavých prípadoch boli hlásene fotosenzitívne reakcie u pacientov užívajúcich bikalutamid. Pacientov je treba poučiť, aby sa vyhli priamemu až nadmernému vystaveniu slnečnému žiareniu alebo UV žiareniu v priebehu liečby bikalutamidom a zvážili použitie ochranných opaľovacích prostriedkov. V prípadoch, kedy je fotosenzitívna reakcia trvalejšieho charakteru a/alebo je závažná, má sa začať s vhodnou symptomatickou liečbou.

Androgénna deprivácia môže vyvolať predĺženie intervalu QT. Pred začatím liečby bikalutamidom u pacientov s anamnézou alebo rizikovým faktormi pre predĺženie QT intervalu a u pacientov užívajúcich súbežne lieky, ktoré môžu predĺžiť QT interval (pozri časť 4.5), by mali lekári zvážiť pomer prínosu a rizika, vrátane možného vzniku Torsade de pointes.

Antiandrogénová terapia môže spôsobiť morfologické zmeny spermií. Hoci vplyv bikalutamidu na morfológiu spermií nebol vyhodnotený a neboli hlásené žiadne takéto zmeny u pacientov, ktorí dostávali bikalutamid, pacienti a/alebo ich partneri by mali používať adekvátnu antikoncepciu počas a po 130 dňoch po liečbe bikalutamidom.

Potenciácia kumarínových antikoagulačných účinkov bola hlásená u pacientov, ktorí sa súbežne liečili bikalutamidom, čo môže viesť k zvýšeniu protrombínového času (PT) a medzinárodného normalizovaného pomeru (INR). Niektoré prípady boli spojené s rizikom krvácania. Je potrebná starostlivá kontrola PT/INR a má sa zvážiť úprava dávkovania antikoagulancií (pozri časti 4.5 a 4.8).

Binabic 150 mg obsahuje laktózu

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorbciou nemajú užívať tento liek.

Binabic 150 mg obsahuje sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitro štúdie preukázali, že R-bikalutamid inhibuje cytochróm CYP 3A4 a v menšej miere inhibuje aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6.

Hoci klinické štúdie, v ktorých sa ako marker aktivity cytochrómu P450 (CYP) používal antipyrín, nepreukázali dôkaz o možných liekových interakciách s bikalutamidom, po súbežnom podávaní bikalutamidu počas 28 dní sa priemerná hodnota expozície midazolamu (AUC) zvýšila až o 80 %. Takéto zvýšenie by mohlo byť závažné pre lieky s úzkym terapeutickým indexom. Preto je súbežné podávanie bikalutamidu s liečivami, ako sú terfenadín, astemizol a cisaprid kontraindikované (pozri časť 4.3) a opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní bikalutamidu s látkami ako sú cyklosporín a blokátory kalciových kanálov. Zníženie dávky je nutné pokiaľ sa preukáže zosilnený alebo nežiaduci účinok týchto liečiv. V prípade cyklosporínu sa odporúča, aby po začatí alebo prerušení liečby bikalutamidom bola striktne monitorovaná plazmatická koncentrácia a klinický stav.

Zvýšená opatrnosť je potrebná pri predpisovaní bikalutamidu v kombinácii s inými liekmi, ktoré môžu inhibovať oxidáciu liečiva, napr. cimetidín a ketokonazol. Teoreticky to môže spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií bikalutamidu, čo môže viesť k zvýšenému výskytu vedľajších účinkov.

Štúdie in vitro preukázali, že bikalutamid môže vytesňovať kumarínové antikoagulancium, warfarín, z väzobných miest na proteíny. Počas súbežného podávania s bikalutamidom boli hlásené zvýšené účinky warfarínu a iných kumarínových antikoagulancií. Preto sa odporúča, ak je bikalutamid podávaný pacientom, ktorí súbežne dostávajú kumarínové antikoagulanciá, starostlivo sledovať PT/INR a zvážiť dávkovanie antikoagulancií (pozri časti 4.4 a 4.8).

Vzhľadom k tomu, že liečba metódou androgénnej deprivácie môže predlžovať interval QT, súbežné používanie bikalutamidu s liekmi, ktoré predlžujú QT interval alebo s liekmi schopnými vyvolať Torsade de pointes, ako sú antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, disopyramid) alebo triedy III (napr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), antiarytmiká, metadón, moxifloxacín, antipsychotiká, atď. by mali byť starostlivo vyhodnotené (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bikalutamid je kontraindikovaný u žien a nesmie sa podávať tehotným ženám.

Dojčenie

Bikalutamid je kontraindikovaný v priebehu dojčenia.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa pozorovalo reverzibilné poškodenie mužskej fertility (pozri časť 5.3). Obdobie subfertility alebo neplodnosti by sa malo predpokladať u človeka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je pravdepodobné, že by bikalutamid ovplyvňoval schopnosť pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Treba však mať na zreteli, že sa občas môže vyskytnúť ospalosť. Takýto pacienti by mali byť opatrní.

4.8 Nežiaduce účinky

V tejto časti sú nežiaduce účinky definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až ≤ 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až ≤1/1 000); veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000), neznáme (častosť a nedá vyhodnotiť z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov

1. Hepatálne zmeny sú v zriedkavých prípadoch závažného charakteru a často išlo o prechodné zmeny, ktoré odzneli alebo sa zlepšili s pokračujúcou liečbou alebo po prerušení liečby.

2. Väčšina pacientov, ktorí dostávali 150 mg bikalutamidu v monoterapii mali skúsenosti s gynekomastiou a/alebo bolestivosťou prsníkov. V štúdiách boli tieto príznaky považované za závažné až u 5% pacientov. Gynekomastia nemusí spontánne ustúpiť po prerušení liečby, najmä po dlhodobej liečbe.

3. Vzhľadom na kódovanie používané v EPC štúdiách boli nežiaduce účinky „suchej pokožky“ kódované pod COSTAR termínom „vyrážka“. Preto nie je možné určiť osobitné deskriptory frekvencie pre dávku 150 mg bikalutamidu, i keď sa predpokladá rovnaká frekvencia ako pri dávke 50 mg.

d.  Uvedené ako nežiaduci účinok po analýze post marketingových údajov. Frekvencia bola stanovená na základe hlásených nežiaducich účinkov zlyhania pečene u pacientov liečených bikalutamidom v otvorenom ramene 150 mg EPC štúdií.

e.  Uvedené ako nežiaduci účinok po analýze post marketingových údajov. Frekvencia bola stanovená na základe hlásených nežiaducich účinkov výskytu intersticiálnej pneumónie  v randomizovanej liečbe v rámci 150 mg EPC štúdií.

Zvýšenie PT/INR: Údaje o kumarínových antikoagulanciách interagujúcich s bikalutamidom boli hlásené v postmarketingovom sledovaní (pozri časti 4.4 a 4.5).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

S predávkovaním u ľudí nie sú žiadne skúsenosti. Neexistuje žiadne špecifické antidotum; liečba má byť symptomatická. Dialýza nemusí byť prospešná, pretože bikalutamid sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny a do moču neprechádza v nezmenenej forme. Indikovaná je celková podporná starostlivosť, vrátane častého monitorovania vitálnych funkcií.

5.  FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Anti‑androgény, ATC kód: L02 B B03.

Mechanizmus účinku

Bikalutamid je nesteroidný antiandrogén, ktorý nemá žiadnu ďalšiu endokrinnú aktivitu.

Viaže sa na androgénne receptory divokého typu alebo na normálne receptory bez aktivácie génovej expresie, čím inhibuje androgénnu stimuláciu. Výsledkom tejto inhibície je regresia nádoru prostaty. U časti pacientov sa prerušenie liečby bikalutamidom klinicky môže prejaviť “syndrómom z vysadenia antiandrogénu”.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bikalutamid bol študovaný v liečbe pacientov s lokalizovaným (T1‑T2, N0 alebo NX, M0) alebo lokálne pokročilým (T3‑T4, akékoľvek N, M0; T1‑T2, N+, M0) nemetastatickým karcinómom prostaty pomocou kombinovanej analýzy výsledkov troch dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických štúdií zahŕňajúcich 8 113 pacientov, ktorým sa bikalutamid podával ako okamžitá hormonálna liečba alebo ako prídavná liečba k radikálnej prostatektómii alebo rádioterapii (predovšetkým ožarovanie externým zväzkom). Pri mediáne sledovania 9,7 roka sa u 36,6 % pacientov užívajúcich bikalutamid a u 38,17 % pacientov užívajúcich placebo, prejavila objektívna progresia ochorenia.

Zníženie rizika objektívnej progresie ochorenia bolo pozorované u väčšiny zo skupín pacientov, najviac badateľné však bolo u pacientov s najväčším rizikom progresie ochorenia. Lekár sa preto môže rozhodnúť, že optimálnou liečebnou stratégiou u skupiny pacientov s nízkym rizikom progresie ochorenia, predovšetkým u adjuvantnej liečby nasledujúcej po radikálnej prostatektómii, je odložiť hormonálnu liečbu dovtedy, kým sa neobjavia príznaky progresie ochorenia.

Nebol pozorovaný žiadny rozdiel v celkovom prežívaní pri mediáne sledovania 9,7 roka a mortalita bola 31,4 % (HR = 1,01; 95 % CI 0,94 až 1,09). Niektoré tendencie však boli zjavné v exploračných analýzach podskupín.

Údaje o prežívaní bez progresie ochorenia a údaje o celkovom prežívaní v priebehu času na základe Kaplan-Meieroveho odhadu u pacientov s lokálne pokročilým ochorením sú zhrnuté v nasledujúcich tabuľkách:

Tabuľka 2   Podiel pacientov s lokálne pokročilým ochorením s progresiou ochorenia podľa liečebných podskupín

Tabuľka 3   Celkové prežívanie u pacientov s lokálne pokročilým ochorením podľa liečebných podskupín

U pacientov s lokalizovaným ochorením užívajúcich samotný bikalutamid nebol pozorovaný signifikantný rozdiel v prežívaní bez progresie ochorenia.
U pacientov s lokalizovaným ochorením užívajúcich bikalutamid ako prídavnú liečbu po rádioterapii (HR=0.98; 95% CI 0.80 - 1.20) alebo radikálnej prostatektómii (HR=1.03; 95% CI 0.85 -1.25) nebol pozorovaný signifikantný rozdiel v celkovom prežívaní. U pacientov s lokalizovaným ochorením, ktorí boli pod prísnym dohľadom lekára, bola tendencia k nižšej miere prežitia v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (HR=1.15; 95% CI 1.00 - 1.32). Profil benefitu a rizika liečby bikalutamidom sa preto u tejto skupiny pacientov s lokalizovaným ochorením nepovažuje za výhodný.

V samostatnom programe, bola demonštrovaná účinnosť bikalutamidu 150 mg v liečbe pacientov s lokálne pokročilým karcinómom prostaty bez metastáz, kde bola indikovaná okamžitá kastrácia, v kombinovanej analýze 2 štúdií so 480 doteraz neliečenými pacientmi s karcinómom prostaty bez metastáz (MO). Pri 56% úmrtnosti a strednej dobe sledovania 6,3 rokov nebol významný rozdiel v prežití medzi bikalutamidom a kastráciou (pomer rizík = 1.05 [CI 0.81 - 1.36]), ale rovnocennosť obidvoch liečebných postupov sa nedá štatisticky uzavrieť.

V kombinovanej analýze 2 štúdií s 805 predtým neliečenými pacientmi s metastatickým ochorením (M1) pri 43 % úmrtnosti, bikalutamid 150 mg sa preukázal menej účinný  ako kastrácia v dĺžke prežitia (pomer rizika = 1.30 [CI 1.04 -1.65]), s číselným rozdielom v predpokladanom čase do smrti 42 dní (6 týždňov) s priemerným časom prežitia viac ako 2 roky.

Bikalutamid je racemát, ktorého antiandrogénny účinok sa vyskytuje takmer výlučne vo forme (R)-enantioméru.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov neboli vykonané žiadne štúdie (pozri časti 4.3 a 4.6).

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Bikalutamid sa po perorálnom podaní dobre absorbuje. Nie je známe, že by príjem potravy mal klinicky významný vplyv na biologickú dostupnosť.

Distribúcia

Bikalutamid sa silno viaže na proteíny (racemát 96 %, (R)-enantiomér >  99 %) a je výrazne metabolizovaný (oxidáciou a glukuronidáciou); jeho metabolity sa vylučujú obličkami a žlčou v približne rovnakom podiele.

Biotransformácia

(S)-enantiomér sa v porovnaní s (R)-enantiomérom rýchlo vylučuje, (R)-enantiomér má plazmatický polčas eliminácie približne 1 týždeň.

Pri dennom podávaní tabliet bikalutamidu 150 mg je plazmatická koncentrácia (R)-enantioméru približne desaťnásobná v dôsledku jeho dlhého polčasu.

Pri dennom dávkovaní 150 mg bikalutamidu sa pozorujú rovnovážne plazmatické koncentrácie (R)‑enantioméru približne 22 μg/ml. V rovnovážnom stave tvorí (R)-enantiomér, ktorý má hlavný podiel na terapeutickom účinku, 99 % z celkového počtu enantiomérov v cirkulácii.

Eliminácia

V klinickej štúdii bola priemerná koncentrácia R-bikalutamidu v semene mužov užívajúcich bikalutamid 4,9 mikrogramov/ml. Množstvo bikalutamidu, ktoré sa potenciálne môže dostať do organizmu partnerky pri pohlavnom styku je nízke a zodpovedá približne 0,3 mikrogramu/kg. Toto množstvo je nižšie ako je množstvo potrebné na vyvolanie zmien u mláďat laboratórnych zvierat.

Osobitné skupiny populácie

Farmakokinetika (R)-enantioméru nie je ovplyvňovaná vekom, poruchou funkcie obličiek ani miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Bolo preukázane, že u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je (R)-enantiomér eliminovaný z plazmy pomalšie.

5.3  Predklinické údaje o bezpečnosti

Bikalutamid je silný antiandrogén a induktor oxidázy so zmiešanou funkciou  u zvierat. Toto pôsobenie sa dáva do súvislosti so zmenami cieľových orgánov, vrátane vyvolania nádorov (Leydigove bunky, štítna žľaza, pečeň) u zvierat. Enzýmová indukcia sa u človeka nepozorovala. U všetkých skúmaných druhov sa pozorovala atrofia semenotvorných kanálikov a predpokladá sa, že sa jedná o skupinový účinok antiandrogénov. Úplný zvrat testikulárnej atrofie sa pozoroval 4 mesiace po ukočení podávania v 6-mesačnej štúdii s potkanmi (pri dávkach približne 0,6 -násobku ľudských terapeutických koncentrácií pri odporúčanej dávke 150 mg). Po 24 týždňoch od dokončenia dávkovania v 12-mesačnej štúdii na potkanoch (pri dávkach približne 0,9-násobku ľudských koncentrácií pri odporúčanej dávke pre ľudí 150 mg) sa nepozorovalo žiadne zotavenie. Po 12 mesiacoch opakovaného dávkovania u psov (pri dávkach približne 3-násobku ľudských terapeutických koncentrácií pri odporúčanej dávke pre ľudí 150 mg) bol výskyt testikulárnej atrofie rovnaký u dávkovaných a kontrolných psov po 6 mesiacoch zotavenia. V štúdii plodnosti (pri dávkach približne 0,6-násobku ľudských terapeutických koncentrácií pri odporúčanej dávke pre ľudí 150 mg) u samcov potkanov došlo k zvýšeniu času na úspešné párenie ihneď po 11 týždňoch podávania; po 7 týždňoch mimo dávky sa pozorovalo zvrátenie.

6.  FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

laktóza, monohydrát

povidón K- 25

karboxymetylškrob A, sodná soľ

stearát horečnatý

Filmový obal tablety:

Opadry OY-S-9622 pozostávajúci z:

Hypromelózy 5 cp (E464)

Oxidu titaničitého (E171)

Propylénglykolu

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/Hliníkové blistre

28, 30 a 98 tabliet v škatuľke

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Vipharm S.A.

ul. A. i F. Radziwiłłów 9

05-850 Ożarów Mazowiecki

Poľsko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0607/08-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15.12.2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20.01.2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

01/2021