Bosulif 500 mg tbl flm (blis.PVC/PCTFE/PVC) 1x28 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Bosulif 100 mg filmom obalené tablety
Bosulif 400 mg filmom obalené tablety
Bosulif 500 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Bosulif 100 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg bosutinibu (ako monohydrát).

Bosulif 400 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 400 mg bosutinibu (ako monohydrát).

Bosulif 500 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg bosutinibu (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Bosulif 100 mg filmom obalené tablety

Žltá oválna (šírka: 5,6 mm; dĺžka: 10,7 mm) bikonvexná, filmom obalená tableta s vyrytým nápisom ,,Pfizer“ na jednej strane a ,,100“ na druhej strane.

Bosulif 400 mg filmom obalené tablety

Oranžová oválna (šírka: 8,8 mm; dĺžka: 16,9 mm) bikonvexná, filmom obalená tableta s vyrytým nápisom ,,Pfizer“ na jednej strane a ,,400“ na druhej strane.

Bosulif 500 mg filmom obalené tablety

Červená oválna (šírka: 9,5 mm; dĺžka: 18,3 mm) bikonvexná filmom obalená tableta s vyrytým nápisom ,,Pfizer“ na jednej strane a ,,500“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Bosulif je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s:

• novodiagnostikovanou chronickou myelocytovou leukémiou s pozitivitou Philadelphia chromozómu (Ph+ CML) v chronickej fáze (CP).
• Ph+ CML v CP, akcelerovanej fáze (AP) a blastickej fáze (BP), ktorí boli predtým liečení jedným alebo viacerými inhibítormi tyrozínkinázy [TKI] a u ktorých imatinib, nilotinib alebo dasatinib nie sú považované za vhodné terapeutické možnosti.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Terapiu by mal začínať lekár so skúsenosťami v diagnostike a liečbe pacientov s CML.

Dávkovanie

Novodiagnostikovaná Ph+ CML v CP

Odporúčaná dávka je 400 mg bosutinibu jedenkrát denne.

Ph+ CML v CP, AP alebo BP s rezistenciou alebo intoleranciou voči predchádzajúcej liečbe

Odporúčaná dávka je 500 mg bosutinibu jedenkrát denne.

V klinických skúšaniach pri oboch indikáciách liečba bosutinibom pokračovala až do progresie ochorenia alebo intolerancie na liečbu.

Úprava dávky

V klinickom skúšaní fázy 1/2 u pacientov s CML, ktorí boli rezistentní na predchádzajúcu liečbu alebo ju netolerovali, bolo umožnené zvýšiť dávku z 500 mg na 600 mg jedenkrát denne s jedlom u pacientov, u ktorých sa nedosiahla kompletná hematologická odpoveď (complete haematological response, CHR) do 8. týždňa alebo kompletná cytogenetická odpoveď (complete cytogenetic response, CCyR) do 12. týždňa a ktorí nemali nežiaduce účinky 3. alebo vyššieho stupňa, ktoré by mohli súvisieť so skúmaným liekom. V klinickom skúšaní fázy 3 u pacientov s novodiagnostikovanou CP CML liečených dávkou 400 mg bosutinibu bolo umožnené postupne zvyšovať dávku o 100 mg až na maximum, t. j. 600 mg jedenkrát denne s jedlom, ak u pacientov nebolo preukázaných ≤ 10 % transkriptov BCR-ABL (breakpoint cluster region-Abelson) v 3. mesiaci a v čase zvýšenia dávky nemali nežiaducu reakciu 3. alebo 4. stupňa a všetky nehematologické toxicity 2. stupňa sa upravili aspoň na 1. stupeň. V klinickom skúšaní fázy 4 u pacientov s Ph+ CML predtým liečených 1 alebo viacerými TKI bolo povolené zvýšiť dávku z 500 mg na 600 mg jedenkrát denne s jedlom u tých pacientov, ktorí nedostatočne odpovedali alebo mali prejavy progresie ochorenia, ak neboli prítomné žiadne nežiaduce udalosti 3. alebo 4. stupňa alebo pretrvávajúce nežiaduce udalosti 2. stupňa.

V klinickom skúšaní fázy 1/2 u pacientov s CML, ktorí boli rezistentní na predchádzajúcu liečbu alebo ju netolerovali a ktorí začali liečbu dávkou ≤ 500 mg, sa u 93 pacientov (93/558; 16,7 %) dávka zvýšila na 600 mg denne.

V klinickom skúšaní fázy 3 u pacientov s novodiagnostikovanou CP CML, ktorí začali liečbu bosutinibom dávkou 400 mg, sa u 58 pacientov (21,6 %) dávka zvýšila na 500 mg denne. Navyše u 10,4 % pacientov zo skupiny liečenej bosutinibom sa dávka ďalej zvyšovala až na 600 mg denne.

V klinickom skúšaní fázy 4 u pacientov s Ph+ CML predtým liečených 1 alebo viacerými TKI, ktorí sa začali liečiť 500 mg bosutinibu denne, sa 1 pacientovi (0,6 %) zvýšila dávka až na 600 mg denne.

Dávky vyššie než 600 mg/deň neboli predmetom skúmania, a preto sa nemajú podávať.

Úprava dávkovania z dôvodu nežiaducich účinkov

Nehematologické nežiaduce účinky

Ak sa objaví klinicky významná stredne závažná alebo závažná nehematologická toxicita, liečba bosutinibom sa má prerušiť. V liečbe možno pokračovať až po vymiznutí toxicity, a to dávkou zníženou o 100 mg, ktorá sa užíva jedenkrát denne. Ak je to z klinického hľadiska vhodné, treba zvážiť opätovné zvýšenie dávky na dávku, ktorá sa užívala jedenkrát denne ešte pred znížením (pozri časť 4.4). U pacientov sa použilo aj dávkovanie nižšie než 300 mg/deň, ale jeho účinnosť sa nestanovila.

Zvýšené pečeňové transaminázy: Ak dôjde k vzostupu pečeňových transamináz na viac ako 5-násobok horného limitu normy príslušného laboratória (ULN, upper limit of normal), je potrebné liečbu bosutinibom prerušiť, až pokým nedôjde k poklesu na ≤ 2,5-násobok ULN, potom je v nej možné opätovne pokračovať v dávke 400 mg jedenkrát denne. Ak úprava hladín trvá dlhšie než 4 týždne, treba zvážiť ukončenie liečby bosutinibom. Ak dôjde k vzostupu transamináz na ≥ 3-násobok ULN so súčasným vzostupom bilirubínu na > 2-násobok ULN s alkalickou fosfatázou < 2-násobok ULN, má sa liečba bosutinibom ukončiť (pozri časť 4.4).

Hnačka: Pri hnačke stupňa 3 – 4 podľa NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) sa má liečba bosutinibom prerušiť a možno v nej pokračovať v dávke 400 mg jedenkrát denne po úprave stavu na stupeň ≤ 1 (pozri časť 4.4).

Hematologické nežiaduce účinky

Redukovanie dávky sa odporúča pri závažnej alebo perzistujúcej neutropénii a trombocytopénii ako je uvedené v tabuľke 1:

Tabuľka 1 – Úprava dávkovania z dôvodu neutropénie a trombocytopénie

^a ANC (absolute neutrophil count) = absolútny počet neutrofilov

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

U starších pacientov nie je potrebné žiadne špecifické odporúčanie pre dávkovanie. Keďže existuje málo informácií, u starších pacientov je potrebné postupovať opatrne.

Porucha funkcie obličiek

Pacienti so sérovým kreatinínom > 1,5-násobok ULN boli z CML-skúšaní vylúčení. U pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek sa počas klinických skúšaní pozorovalo zvýšenie expozície (plocha pod krivkou, area under the curve, AUC).

Novodiagnostikovaná CP Ph+ CML

U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [Cl_Cr] 30 až 50 ml/min vypočítaný podľa Cockcroftovho-Gaultovho vzorca) je odporúčaná dávka bosutinibu 300 mg denne s jedlom (pozri časti 4.4 a 5.2).

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (Cl_Cr < 30 vypočítaný podľa Cockcroftovho- Gaultovho vzorca) je odporúčaná dávka bosutinibu 200 mg denne s jedlom (pozri časti 4.4 a 5.2).

O zvýšení dávky na 400 mg raz denne s jedlom u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek alebo na 300 mg raz denne u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa môže uvažovať v prípade pacientov, ktorí nemajú závažné ani pretrvávajúce stredne závažné nežiaduce reakcie a ktorí nedosahujú adekvátnu hematologickú, cytogenetickú alebo molekulárnu odpoveď.

CP, AP alebo BP Ph+ CML s rezistenciou alebo intoleranciou voči predchádzajúcej liečbe

U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (Cl_Cr 30 až 50 ml/min vypočítaný podľa Cockcroftovho-Gaultovho vzorca) je odporúčaná dávka bosutinibu 400 mg denne (pozri časti 4.4 a 5.2).

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (Cl_Cr < 30 ml/min. pri výpočte podľa Cockcroft- Gaultovho vzorca) je odporúčaná dávka bosutinibu 300 mg denne (pozri časti 4.4 a 5.2).

O zvýšení dávky na 500 mg raz denne u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek alebo na 400 mg raz denne u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa môže uvažovať v prípade pacientov, ktorí nemali závažné ani pretrvávajúce stredne závažné nežiaduce reakcie a ktorí nedosahujú adekvátnu hematologickú, cytogenetickú alebo molekulárnu odpoveď.

Poruchy srdca

V klinických skúšaniach boli pacienti s neliečeným alebo signifikantným kardiálnym ochorením (napr. nedávny infarkt myokardu, kongestívne zlyhávanie srdca alebo nestabilná angína) zo skúšania vylúčení. U pacientov s relevantnými kardiálnymi poruchami je potrebné postupovať opatrne (pozri časť 4.4).

Nedávna alebo súčasná klinicky významná gastrointestinálna porucha

V klinických skúšaniach boli pacienti s nedávnou alebo súčasnou klinicky významnou gastrointestinálnou poruchou (napr. výrazné vracanie a/alebo hnačka) zo skúšania vylúčení.

U pacientov s nedávnou alebo súčasnou klinicky významnou gastrointestinálnou poruchou je potrebné postupovať opatrne (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť bosutinibu u detí a mladistvých do 18 rokov nebola stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podávania

Bosulif sa užíva perorálne jedenkrát denne spolu s jedlom (pozri časť 5.2). Ak sa dávka oneskorí o viac ako 12 hodín, pacient už nemá užiť dodatočnú dávku. Pacient má užiť obvyklú predpísanú dávku na nasledujúci deň.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Porucha funkcie pečene (pozri časti 5.1 a 5.2).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Funkčné abnormality pečene

Liečba bosutinibom je spojená so vzostupom sérových transamináz (alanínaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST]).

Vzostup transamináz sa vyskytol zvyčajne vo včasnej fáze priebehu liečby (z tých pacientov, u ktorých bol zaznamenaný vzostup transamináz akéhokoľvek stupňa malo > 80 % prvú príhodu počas prvých 3 mesiacov). Pacienti užívajúci bosutinib by mali mať vyšetrené pečeňové funkčné testy pred liečbou a každý mesiac počas prvých 3 mesiacov terapie a v závislosti od klinického stavu.

Pacienti so vzostupom transamináz by mali byť manažovaní prechodným prerušením liečby bosutinibom (so zvážením redukcie dávky po úprave stavu na stupeň 1 alebo počiatočný stav) a/alebo ukončením liečby bosutinibom. Nárast transamináz, zvlášť spolu so súbežnými nárastmi bilirubínu môžu byť včasným príznakom liekom vyvolaného poškodenia pečene a o týchto pacientov sa treba primerane postarať (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hnačka a vracanie

Liečba bosutinibom je spojená s hnačkou a vracaním, preto majú pacienti s nedávnou alebo prebiehajúcou klinicky významnou gastrointestinálnou poruchou používať tento liek opatrne a len po starostlivom posúdení prínosu a rizika, pretože takíto pacienti boli vylúčení z klinických skúšaní. Pacienti s týmito ťažkosťami sa majú liečiť štandardným spôsobom, vrátane liekov proti hnačke alebo antiemetikami a/alebo dopĺňaním tekutín. Okrem toho je hnačku a vracanie možné riešiť aj prechodným prerušením liečby bosutinibom, znížením dávky a/alebo ukončením liečby bosutinibom (pozri časti 4.2 a 4.8). Antiemetikum domperidón má potenciál predlžovať QT interval (QTc) a indukovať arytmie „torsade de pointes“; preto sa treba vyhýbať súbežnej liečbe s domperidónom. Má sa používať len vtedy, keď iné liečivá nie sú účinné. V týchto situáciách je nevyhnutné posúdenie prínosu a rizika a pacienti sa majú sledovať pre výskyt predĺženia QTc.

Myelosupresia

Liečba bosutinibom je spojená s myelosupresiou, definovanou ako anémia, neutropénia a trombocytopénia. Úplný krvný obraz je potrebné vyšetriť každý týždeň počas prvého mesiaca a potom každý mesiac alebo v závislosti od klinického stavu. Myelosupresia by mala/sa má riešiť prechodným prerušením liečby bosutinibom, znížením dávky a/alebo ukončením liečby bosutinibom (pozri časti 4.2 a 4.8).

Retencia tekutín

Liečba bosutinibom môže byť spojená s retenciou tekutín vrátane perikardiálneho výpotku, pleurálneho výpotku, pľúcneho edému a/alebo periférneho edému. Pacienti by mali byť sledovaní a liečení štandardným spôsobom. Okrem toho je retenciu tekutín možné riešiť aj prechodným prerušením liečby bosutinibom, znížením dávky a/alebo definitívnym ukončením liečby bosutinibom (pozri časti 4.2 a 4.8).

Sérová lipáza

Bolo pozorované zvýšenie hladiny sérovej lipázy. Odporúča sa opatrnosť u pacientov s výskytom pankreatitídy v anamnéze. V prípade, že zvýšenie hladiny lipázy je sprevádzané brušnými príznakmi, má sa liečba bosutinibom prerušiť a treba zvážiť vhodné diagnostické metódy na vylúčenie pankreatitídy (pozri časť 4.2).

Infekcie

Bosutinib môže zvyšovať náchylnosť pacientov k bakteriálnym, mykotickým, vírusovým alebo protozoálnym infekciám.

Kardiovaskulárna toxicita

Bosulif môže spôsobiť kardiovaskulárnu toxicitu vrátane zlyhania srdca a srdcových ischemických udalostí. Udalosti zlyhania srdca sa vyskytli častejšie u predtým liečených pacientov ako u pacientov s novodiagnostikovanou CML a boli častejšie u pacientov v pokročilom veku alebo s rizikovými faktormi zahŕňajúcimi zlyhanie srdca v predchádzajúcej zdravotnej anamnéze. Srdcové ischemické udalosti sa vyskytli aj u predtým liečených pacientov, aj u pacientov s novodiagnostikovanou CML, a boli častejšie u pacientov s rizikovými faktormi pre ischemickú chorobu srdca vrátane diabetu v anamnéze, indexu telesnej hmotnosti vyššieho ako 30, hypertenzie a cievnych porúch. U pacientov sa musia sledovať prejavy a príznaky súvisiace so zlyhávaním srdca a srdcovou ischémiou a musia byť liečení podľa klinickej indikácie. Kardiovaskulárna toxicita sa môže manažovať aj prerušením dávky, znížením dávky a/alebo ukončením liečby bosutinibom.

Proarytmogénny potenciál

Pri automatizovanom hodnotení bolo pozorované predĺženie QTc bez sprievodnej arytmie. Bosutinib je potrebné podávať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov s údajom o predĺžení QTc v anamnéze alebo existujúcou predispozíciou preň, u pacientov s neliečeným alebo významným kardiálnym ochorením vrátane nedávneho infarktu myokardu, kongestívneho srdcového zlyhávania, nestabilnej angíny alebo klinicky signifikantnej bradykardie, alebo u tých, ktorí užívajú lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QTc (napr. antiarytmiká a ďalšie látky, ktoré môžu predlžovať QTc [pozri časť 4.5]).

Prítomnosť hypokaliémie a hypomagneziémie môže ďalej tento efekt zosilňovať.

Vhodné je monitorovanie účinku na QTc a odporúča sa realizovať vstupný elektrokardiogram (EKG) pred začiatkom liečby bosutinibom a v závislosti od klinického stavu. Hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu je potrebné korigovať pred podávaním bosutinibu s nutnosťou pravidelného monitorovania počas liečby.

Porucha funkcie obličiek

Liečba bosutinibom môže spôsobovať klinicky závažný pokles funkcie obličiek u pacientov s CML. U pacientov liečených bosutinibom sa v klinických skúšaniach pozoroval pokles odhadovanej miery glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) v danom čase. U pacientov s novodiagnostikovanou CP CML liečených dávkou 400 mg bol medián poklesu eGFR v porovnaní so vstupnou hodnotou 11,1 ml/min/1,73 m² v 1. roku a 14,1 ml/min/1,73 m² v 5. roku u liečených pacientov. Predtým neliečení pacienti s CML, ktorí boli liečení dávkou 500 mg, vykazovali medián poklesu eGFR 9,2 ml/min/1,73 m² v 1. roku, 12,0 ml/min/1,73 m² v 5. roku a 16,6 ml/min/1,73 m² v 10. roku u liečených pacientov. U predtým liečených pacientov v CP a s pokročilým štádiom CML, ktorí sa liečili dávkou 500 mg, bol medián poklesu eGFR 7,6 ml/min/1,73 m² v 1. roku, 12,3 ml/min/1,73 m² v 5. roku a 15,9 ml/min/1,73 m² v 10. roku u liečených pacientov. U pacientov s Ph+ CML predtým liečených 1 alebo viacerými TKI, ktorí sa liečili dávkou 500 mg, bol medián poklesu eGFR oproti východiskovej hodnote 9,2 ml/min/1,73 m² v 1. roku a 14,5 ml/min/1,73 m² v 4. roku u liečených pacientov.

Je dôležité, aby sa funkcia obličiek vyšetrila pred začiatkom liečby a aby sa táto funkcia počas liečby bosutinibom dôkladne monitorovala, pričom osobitnú pozornosť treba venovať pacientom s prítomným zhoršením funkcie obličiek alebo pacientom s rizikovými faktormi pre dysfunkciu obličiek, vrátane súbežného použitia liekov s potenciálom nefrotoxicity, ako sú napr. diuretiká, inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE), blokátory receptorov pre angiotenzín a nesteroidné protizápalové lieky (NSAID).

V klinickom skúšaní s pacientami s poruchou funkcie obličiek boli expozície bosutinibu zvýšené u účastníkov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek. Zníženie dávky sa odporúča u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacienti s hladinou sérového kreatinínu > 1,5-násobku ULN boli vyradení z CML skúšaní. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bola počas klinických skúšaní pozorovaná zvyšujúca sa expozícia (AUC) u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby (pozri časti 4.2 a 5.2).

Klinické údaje sú veľmi obmedzené (n = 3) u pacientov s CML so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek užívajúcich zvýšenú dávku 600 mg bosutinibu.

Ázijská rasa

Podľa populačných farmakokinetických analýz mali Aziati nižší klírens vedúci k zvýšenej expozícii. Preto títo pacienti musia byť dôkladne sledovaní s ohľadom na možný výskyt nežiaducich reakcií, najmä v prípade zvýšenia dávky.

Závažné kožné reakcie

Bosutinib môže spôsobiť závažné kožné reakcie ako napríklad Stevensov-Johnsonov syndróm a toxickú epidermálnu nekrolýzu. U pacientov, u ktorých sa počas liečby vyskytla závažná kožná reakcia, sa musí liečba bosutinibom natrvalo ukončiť.

Syndróm nádorového rozpadu

Z dôvodu možného výskytu syndrómu nádorového rozpadu (TLS) sa pred začatím liečby bosutinibom odporúča vykonať korekcia klinicky významnej dehydratácie a liečba vysokej hladiny kyseliny močovej (pozri časť 4.8).

Reaktivácia hepatitídy typu B

Reaktivácia hepatitídy B (HBV) u pacientov, ktorí sú chronickými prenášačmi tohto vírusu, sa vyskytla v prípade, že títo pacienti užívali BCR-ABL TKI. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie.

Pacienti majú byť vyšetrení na HBV infekciu pred začatím liečby bosutinibom. Pred začatím liečby u pacientov s pozitívnym sérologickým testom na HBV (vrátane pacientov s aktívnym ochorením) a u pacientov s pozitívnym testom na HBV infekciu počas liečby je potrebné konzultovať s odborníkmi na ochorenia pečene a liečbu HBV. Prenášači vírusu HBV, ktorí potrebujú liečbu bosutinibom, majú byť pozorne sledovaní na prejavy a symptómy aktívnej HBV infekcie počas celej liečby a niekoľko mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 4.8).

Fotosenzitivita

Je potrebné sa vyhnúť alebo minimalizovať expozíciu priamemu slnečnému žiareniu alebo ultrafialovému žiareniu (UV) kvôli riziku fotosenzitivity spojenej s liečbou bosutinibom. Pacienti majú byť poučení, aby nosili ochranný odev a používali krém na opaľovanie s vysokým slnečným ochranným faktorom (SPF) ako preventívne opatrenia.

Inhibítory cytochrómu P-450 (CYP)3A

Je potrebné vyhýbať sa súbežnému užívaniu bosutinibu so silnými alebo stredne účinnými inhibítormi CYP3A, pretože dochádza k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie bosutinibu (pozri časť 4.5).

Ak je to možné, odporúča sa výber alternatívneho súbežne podávaného lieku so žiadnym alebo minimálnym CYP3A inhibičným potenciálom.

Ak sa počas liečby bosutinibom musí podávať silný alebo stredne účinný inhibítor CYP3A, je potrebné uvažovať o prerušení liečby bosutinibom alebo znížení dávky bosutinibu.

CYP3A induktory

Je potrebné vyhýbať sa súbežnému užívaniu bosutinibu so silnými alebo stredne účinnými induktormi CYP3A, pretože dochádza k zníženiu plazmatickej koncentrácie bosutinibu (pozri časť 4.5).

Vplyv jedla

Je potrebné vyhýbať sa grapefruitovým výrobkom, vrátane grapefruitového džúsu a ďalším jedlám, o ktorých je známe, že inhibujú CYP3A (pozri časť 4.5).

Sodík v strave

Tento liek obsahuje menej ako1 mmol sodíka (23 mg) v jednej 100 mg, 400 mg alebo 500 mg tablete. Pacientov na diéte s nízkym obsahom sodíka možno informovať, že tento liek obsahuje v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekov na bosutinib

CYP3A inhibítory

Je potrebné vyhýbať sa súbežnému užívaniu bosutinibu so silnými inhibítormi CYP3A (vrátane, ale nielen itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, boceprevir, telaprevir, grapefruitové produkty vrátane grapefruitového džúsu) alebo so stredne silnými inhibítormi CYP3A (vrátane, ale nielen flukonazol, ciprofloxacín, erytromycín, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, krizotinib, imatinib), pretože dochádza k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie bosutinibu.

Opatrnosť je potrebná, ak sa s bosutinibom súbežne užívajú slabé inhibítory CYP3A.

Ak je to možné, odporúča sa výber alternatívnych liekov so žiadnym alebo minimálnym inhibičným potenciálom na enzým CYP3A.

Ak sa počas liečby bosutinibom musí podávať silný alebo stredne účinný inhibítor CYP3A, je potrebné zvážiť prerušenie liečby bosutinibom alebo zníženie dávky bosutinibu.

V klinickom skúšaní 24 zdravých subjektov, ktorým bolo podaných 5 denných dávok 400 mg ketokonazolu (silného inhibítora CYP3A) so súbežným podaním jednej dávky bosutinibu 100 mg nalačno, zvýšil ketokonazol C_max bosutinibu 5,2-násobne a AUC bosutinibu v plazme 8,6-násobne oproti podaniu bosutinibu v monoterapii.

V klinickom skúšaní na 20 zdravých subjektoch, ktorým bola podaná jednorazová dávka 125 mg aprepitantu (stredne silného inhibítora CYP3A) so súbežným podaním jednej dávky 500 mg bosutinibu po jedle, zvýšil aprepitant C_max bosutinibu 1,5-násobne a AUC bosutinibu v plazme 2,0-násobne oproti podaniu bosutinibu v monoterapii.

CYP3A induktory

Je potrebné vyhýbať sa súbežnému užívaniu bosutinibu so silnými induktormi CYP3A (vrátane, ale nielen karbamazepín, fenytoín, rifampicín, ľubovník bodkovaný) alebo stredne silnými induktormi CYP3A (vrátane, ale nielen bosentán, efavirenz, etravirín, modafinil, nafcilín), pretože dochádza k zníženiu plazmatickej koncentrácie bosutinibu.

Na základe významného zníženia expozície bosutinibu, ku ktorému došlo pri súbežnom podávaní bosutinibu s rifampicínom je nepravdepodobné, že zvýšenie dávky bosutinibu pri súbežnom podávaní silných alebo stredne silných induktorov CYP3A bude dostatočne kompenzovať pokles expozície.

Opatrnosť je namieste, ak sa súbežne s bosutinibom užívajú slabé induktory CYP3A.

Po súbežnom podaní jednotlivej dávky bosutinibu so 6 dennými dávkami 600 mg rifampicínu u 24 zdravých subjektov v stave sýtosti sa expozícia bosutinibu (C_max a AUC v plazme) znížila na 14 % a 6 % hodnôt v uvedenom poradí, dosiahnutých pri užití bosutinibu 500 mg v monoterapii.

Inhibítory protónovej pumpy (proton pump inhibitors, PPI)

Opatrnosť je potrebná, ak sa s bosutinibom súbežne užívajú PPI. Je potrebné zvážiť podávanie krátkodobo účinkujúcich antacíd ako alternatívy PPI a čas podávania Bosulifu a antacíd by mal byť rôzny (t.j. užitie Bosulifu ráno a antacíd večer) vždy, keď je to možné. Bosutinib vykazuje od pH závislú rozpustnosť vo vode in vitro. Pri podaní jednotlivej perorálnej dávky bosutinibu (400 mg) súbežne s viacerými perorálnymi dávkami lansoprazolu (60 mg) v klinickom skúšaní s 24 zdravými subjektmi, ktorí boli nalačno, C_max a AUC bosutinibu sa znížili na 54 % a 74 % hodnôt v uvedenom poradí, dosiahnutých pri užití samotného bosutinibu (400 mg).

Účinky bosutinibu na iné lieky

V klinickom skúšaní na 27 zdravých subjektoch, ktorým bola podaná jednorazová dávka 500 mg bosutinibu so súbežným podaním jednej dávky 150 mg dabigatranetexilát mezylátu (substrát P- glykoproteínu [P-gp]) po jedle, bosutinib nezvýšil C_max ani AUC dabigatranu v plazme, v porovnaní s podaním dabigatranetexilát mezylátu v monoterapii. Výsledky klinického skúšania ukazujú, že bosutinib nevykazuje klinicky relevantné účinky inhibície P-gp.

Skúšanie in vitro ukazuje, že liekové interakcie, vznikajúce ako dôsledok indukčného vplyvu bosutinibu na metabolizmus liekov, ktoré sú substrátmi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú pri terapeutických dávkach nepravdepodobné.

Skúšania in vitro ukazujú, že klinické liekové interakcie, vznikajúce ako dôsledok inhibičného vplyvu bosutinibu na metabolizmus liekov, ktoré sú substrátmi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP3A4/5 sú pri terapeutických dávkach nepravdepodobné.

Skúšania in vitro ukazujú, že bosutinib má nízky potenciál inhibovať proteín zodpovedný za rezistenciu pri karcinóme prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP; systémovo), polypeptid prenášajúci organické anióny (organic anion transportin polypeptide, OATP)1B1 a OATP1B3, prenášač organických aniónov (organic anion transporter, OAT)1 a OAT3 a prenášač organických katiónov (organic cation transporter, OCT)2 v klinicky významných koncentráciách, ale môže mať potenciál inhibovať BCRP v gastrointestinálnom trakte a OCT1.

Antiarytmiká a ďalšie látky, ktoré môžu predlžovať QT interval

Bosutinib treba používať opatrne u pacientov, ktorí majú predĺžený QT interval, alebo sa u nich môže vyvinúť, vrátane tých pacientov, ktorí užívajú antiarytmiká ako amiodarón, dizopyramid, prokaínamid, chinidín a sotalol alebo ďalšie lieky, ktoré môžu viesť k predĺženiu QT intervalu, ako sú chlorochín, halofantrín, klaritromycín, domperidón, haloperidol, metadón a moxifloxacín (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia

Ženám vo fertilnom veku je potrebné počas liečby bosutinibom odporučiť, aby užívali účinnú antikoncepciu a chránili sa pred otehotnením počas liečby bosutinibom a najmenej 1 mesiac po poslednej dávke. Okrem toho treba pacientky poučiť, že vracanie alebo hnačka môžu znižovať účinnosť perorálnej antikoncepcie obmedzením úplnej absorpcie lieku.

Gravidita

Existujú len obmedzené údaje týkajúce sa užívania bosutinibu u tehotných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Užívanie bosutinibu sa počas tehotenstva, alebo u žien vo fertilnom veku, ktoré neužívajú antikoncepciu, neodporúča. Ak žena užíva bosutinib počas tehotenstva, alebo počas užívania bosutinibu otehotnie, mala by byť oboznámená s možnými rizikami pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa bosutinib a jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Štúdia s rádioizotopom [¹⁴C] značeným bosutinibom u potkanov preukázala prítomnosť rádioaktivity pochádzajúcej z bosutinibu v materskom mlieku (pozri časť 5.3). Nemožno vylúčiť potenciálne riziko pre dojčené dieťa. Dojčenie je potrebné počas liečby bosutinibom prerušiť.

Fertilita

Na základe neklinických zistení má bosutinib potenciál poškodzovať reprodukčnú funkciu a plodnosť u ľudí (pozri časť 5.3). Liečba bosutinibom môže znížiť fertilitu, preto sa odporúča mužom liečeným bosutinibom, aby sa poradili o možnosti uchovania spermií pred liečbou.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Bosutinib nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, ktorí užívajú bosutinib a prejavili sa u nich závraty, únava, poruchy zraku alebo iné nežiaduce účinky s možným vplyvom na schopnosť bezpečne viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, sa majú vyhýbať týmto aktivitám tak dlho, pokým tieto nežiaduce účinky pretrvávajú.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkovo 1 372 pacientov s leukémiou dostalo minimálne jednu dávku bosutinibu v monoterapii. Medián trvania liečby bol 26,30 mesiaca (rozmedzie: 0,03 až 170,49 mesiaca). Títo pacienti boli buď novodiagnostikovaní, s CP CML alebo s rezistenciou alebo intoleraciou voči predchádzajúcej liečbe CML v chronickej, akcelerovanej alebo blastickej fáze alebo Ph+ akútnej lymfoblastovej leukémie (ALL). Z týchto pacientov je 268 (úvodná dávka 400 mg) a 248 (úvodná dávka 500 mg) z 2 klinických skúšaní fázy 3 u predtým neliečených pacientov s CML, 60 (úvodná dávka 400 mg) je z klinického skúšania fázy 2 u predtým neliečených pacientov s CML, 570 a 63 (fáza 2: úvodná dávka 500 mg) je z 2 klinických skúšaní fázy 1/2 u predtým liečených Ph+ leukémií a 163 (úvodná dávka 500 mg) je z klinického skúšania fázy 4 u predtým liečených pacientov s CML. Medián trvania liečby bol v uvedenom poradí: 55,1 mesiaca (rozmedzie: 0,2 až 60,05 mesiaca); 61,6 mesiaca (0,03 až 145,86 mesiaca); 15,3 mesiaca (rozmedzie: 0,3 až 21,8 mesiaca), 11,1 mesiaca (rozmedzie: 0,03 až 170,49 mesiaca); 30,2 mesiaca (rozmedzie: 0,2 až 85,6 mesiaca) a 37,80 mesiaca (rozmedzie: 0,16 až 50,0 mesiaca). Bezpečnostné analýzy zahŕňali údaje z ukončeného rozšíreného klinického skúšania.

Najmenej 1 nežiaduca lieková reakcia akéhokoľvek stupňa toxicity bola hlásená u 1 349 (98,3 %) pacientov. Najčastejšími nežiaducimi liekovými reakciami hlásenými u ≥ 20 % pacientov boli hnačka (80,4 %), nauzea (41,5 %), bolesť brucha (35,6 %), trombocytopénia (34,4 %), vracanie (33,7 %), vyrážka (32,8 %), zvýšenie ALT (28,0 %), anémia (27,2 %), pyrexia (23,4 %), zvýšenie AST (22,5 %), únava (32,0 %) a bolesť hlavy (20,3 %). Najmenej 1 nežiaduca lieková reakcia stupňa 3 alebo stupňa 4 bola hlásená u 943 (68,7 %) pacientov. Nežiaduce liekové reakcie stupňa 3 alebo stupňa 4 hlásené u ≥ 5 % pacientov boli trombocytopénia (19,7 %), zvýšenie ALT (14,6 %), neutropénia (10,6 %), hnačka (10,6 %), anémia (10,3 %), zvýšenie lipázy (10,1 %), zvýšenie AST (6,7 %) a vyrážka (5,0 %).

Zoznam nežiaducich reakcií zostavený do tabuľky

U pacientov v klinických skúšaniach s bosutinibom boli hlásené nasledovné nežiaduce reakcie (tabuľka 2). Tabuľka predstavuje vyhodnotenie údajov o nežiaducich reakciách u 1 372 pacientov buď s novodiagnostikovanou CP CML alebo s CML v chronickej, akcelerovanej alebo blastickej fáze s rezistenciou alebo intoleranciou voči predchádzajúcej liečbe, alebo Ph+ ALL, ktorí dostali minimálne 1 dávku bosutinibu v monoterapii. Tieto nežiaduce reakcie sú uvádzané podľa triedy orgánového systému a frekvencie výskytu. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) neznáme (z dostupných údajov).V rámci každej skupiny podľa frekvencie výskytu sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2 – Nežiaduce reakcie hlásené pre bosutinib

^** Nežiaduca reakcia na liek zistená po uvedení na trh.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Nižšie uvedené popisy vychádzajú zo sledovania populácie pre stanovenie bezpečnosti, ktorú tvorilo 1 372 pacientov, ktorí užili najmenej 1 dávku bosutinibu a mali buď novodiagnostikovanú CP CML, alebo rezistenciu alebo intoleranciou voči predchádzajúcej liečbe CP, AP alebo BP CML alebo Ph+ ALL.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Z 372 (27,1 %) pacientov, u ktorých bola ako nežiaduca reakcia hlásená anémia, prerušili liečbu bosutinibom pre anémiu 6 pacienti. Maximálna toxicita stupňa 1 sa vyskytla u 95 (25,5 %) pacientov, stupňa 2 u 135 (36,3 %) pacientov, stupňa 3 u 113 (30,4 %) pacientov a stupňa 4 u 29 (7,8 %) pacientov. U týchto pacientov bol medián času do prvej udalosti 29 dní (rozmedzie: 1 až 3 999 dní) a medián trvania jednej udalosti bol 22 dní (rozmedzie: 1 až 3 682 dní).

Z 209 (15,2 %) pacientov, u ktorých bola ako nežiaduca reakcia hlásená neutropénia, prerušilo liečbu bosutinibom pre neutropéniu 19 pacientov. Maximálna toxicita stupňa 1 sa vyskytla u 19 (9,1 %) pacientov, stupňa 2 u 45 (21,5 %) pacientov, stupňa 3 u 95 (45,5 %) pacientov a stupňa 4 u 50 (23,9 %) pacientov. U týchto pacientov bol medián času do prvej udalosti 56 dní (rozmedzie: 1 až 1 769 dní) a medián trvania jednej udalosti bol 15 dní (rozmedzie: 1 až 913 dní).

Zo 472 (34,4 %) pacientov, u ktorých bola ako nežiaduca reakcia hlásená trombocytopénia, prerušilo užívanie bosutinibu pre trombocytopéniu 42 pacientov. Maximálna toxicita stupňa 1 sa vyskytla u 114 (24,2 %) pacientov, stupňa 2 u 88 (18,6 %) pacientov, stupňa 3 u 172 (36,4 %) pacientov a stupňa 4 u 98 (20,8 %) pacientov. U týchto pacientov bol medián času do prvej udalosti 28 dní (rozmedzie: 1 až 1 688 dní) a medián trvania jednej udalosti bol 15 dní (rozmedzie: 1 až 3 921 dní).

Poruchy pečene a žlčových ciest

U pacientov, u ktorých bol ako nežiaduca reakcia hlásený vzostup buď ALT alebo AST (všetky stupne) sa pozoroval medián času do jeho nástupu 29 dní s rozmedzím 1 až 3 995 dní pre ALT a AST. Medián trvania udalosti bol pre ALT 17 dní (rozmedzie: 1 až 1 148 dní) a pre AST 15 dní (rozsah: 1 až 803 dní).

Dva prípady konzistentné s liekom indukovaným poškodením pečene (definovaným ako súbežné zvýšenia ALT alebo AST na ≥ 3-násobok ULN s celkovým bilirubínom > 2-násobok ULN a s alkalickou fosfatázou < 2-násobok ULN) bez iných príčin sa vyskytli u 2 z 1 711 (0,1 %) pacientov liečených bosutinibom.

Reaktivácia hepatitídy typu B

V súvislosti s inhibítormi BCR-ABL-tyrozínkinázy bola hlásená reaktivácia hepatitídy B. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie (pozri časť 4.4).

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Z 1 103 (80,4 %) pacientov, u ktorých sa vyskytla hnačka, 14 pacientov prerušilo liečbu bosutinibom pre túto udalosť. 756 (68,5 %) pacientov užívalo súbežne lieky na liečbu hnačky. Maximálna toxicita stupňa 1 sa vyskytla u 575 (52,1 %) pacientov, stupňa 2 u 383 (34,7 %) pacientov, stupňa 3 u 144 (13,1 %) pacientov; u 1 pacienta (0,1 %) sa vyskytla udalosť stupňa 4. U týchto pacientov s hnačkou bol medián času do vzniku prvej udalosti 2 dni (rozmedzie: 1 až 2 702 dní) a medián trvania hnačky akéhokoľvek stupňa bol 2 dni (rozmedzie: 1 až 4 247 dní).

Z 1 103 pacientov s hnačkou bolo 218 (19,8 %) pacientov riešených prerušením terapie a z nich 208 (95,4 %) znovu pokračovalo v liečbe bosutinibom. Z tých, ktorí pokračovali liečbe, sa u 201 (96,6 %) už nevyskytla ďalšia udalosť resp. neprerušili liečbu bosutinibom pre ďalší výskyt hnačky.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Spomedzi 1 372 pacientov sa zlyhanie srdca vyskytlo u 50 (3,6 %) pacientov a srdcové ischemické udalosti u 57 (4,2 %) pacientov.

U siedmich (0,5 %) pacientov sa vyskytlo predĺženie QTcF (viac ako 500 ms). U jedenástich (0,8 %) pacientov sa vyskytlo predĺženie QTcF o > 60 ms oproti východiskovej hodnote. Pacienti s neliečeným alebo významným kardiovaskulárnych ochorením, vrátane predĺženia QTc, zisteným pri vstupnom vyšetrení, neboli zaradení do klinických skúšaní (pozri časti 5.1 a 5.3).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním bosutinibom v klinických skúšaniach boli obmedzené na jednotlivé izolované prípady. Pacienti, ktorí užili nadmernú dávku bosutinibu, sa majú pozorovať a je treba im poskytnúť adekvátnu podpornú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy; ATC kód: L01EA04.

Mechanizmus účinku

Bosutinib patrí do farmakologickej skupiny liekov známych ako inhibítory kinázy. Bosutinib inhibuje abnormálnu BCR-ABL-kinázu, ktorá podporuje vznik CML. Modelové štúdie ukazujú, že bosutinib sa viaže na kinázovú doménu BCR-ABL. Bosutinib je tiež inhibítorom kináz rodiny Src, vrátane Src, Lyn a Hck. Bosutinib len minimálne inhibuje receptor pre doštičkový rastový faktor (platelet-derived growth factor, PDGF) a c-Kit.

V štúdiách in vitro bosutinib inhibuje proliferáciu a prežívanie vytvorených CMLbunkových línií, bunkových línií Ph+ ALL a od pacienta získaných primárnych primitívnych CML-buniek. Bosutinib inhiboval 16 z 18 foriem BCR-ABL rezistentných voči imatinibu exprimovaných v myšacích myeloidných bunkových líniách. Liečba bosutinibom zmenšila veľkosť CML-nádorov rastúcich u holých myší a inhibovala rast myšacích myeloidných nádorov s expresiou foriem BCR-ABL rezistentných voči imatinibu. Bosutinib tiež inhibuje receptorové tyrozínkinázy receptorov c-Fms,

EphA a B, kinázy skupiny Trk, kinázy skupiny Axl, kinázy skupiny Tec, niektorých členov z rodiny ErbB, non-receptorovú tyrozínkinázu Csk, serín/treonínové kinázy rodiny Ste20 a 2 kalmodulín-dependentné proteínkinázy.

Farmakodynamické účinky

Účinok podávania bosutinibu 500 mg na korigovaný QTc sa hodnotil v randomizovanom, jednodávkovom, dvojito zaslepenom (vo vzťahu k Bosulifu), skríženom (crossover) moxifloxacínom kontrolovanom, s placebovým ramenom a otvorenom klinickom skúšaní u zdravých subjektov.

Údaje z tohto klinického skúšania ukazujú, že bosutinib nepredlžuje QTc u zdravých subjektov pri dennej dávke 500 mg užitej s jedlom a za podmienok, ktoré vedú k vzostupu plazmatických koncentrácií nad terapeutickú úroveň. Po podaní jednotlivej perorálnej dávky bosutinibu 500 mg (terapeutická dávka) a bosutinibu 500 mg s ketokonazolom 400 mg (na dosiahnutie supraterapeutických koncentrácií bosutinibu) zdravým subjektom bola horná hranica 1-stranného 95 % intervalu spoľahlivosti (confidence interval, CI) okolo priemernej zmeny QTc menej než 10 ms vo všetkých časových intervaloch po podaní dávky a neboli pozorované žiadne nežiaduce udalosti, ktoré by naznačovali predĺženie QTc.

V klinickom skúšaní na subjektoch s poruchou funkcie pečene bol so zhoršujúcou sa funkciou pečene pozorovaný zvyšujúci sa výskyt predĺženia QTc intervalu na > 450 ms. V klinickom skúšaní fázy 1/2 u pacientov s predtým liečenými Ph+ leukémiami liečenými bosutinibom v dávke 500 mg, bolo pozorované predĺženie QTcF intervalu o > 60 ms oproti východiskovej hodnote u 9 (1,6 %) z 570 pacientov. V klinickom skúšaní fázy 3 u pacientov s novodiagnostikovanou CP CML liečených bosutinibom v dávke 400 mg neboli v skupine liečenej bosutinibom (n = 268) žiadni pacienti s predĺžením QTcF oproti východiskovej hodnote o > 60 ms. V klinickom skúšaní fázy 3 u pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ CP CML liečených bosutinibom v dávke 500 mg sa u 2 (0,8%) z 248 pacientov, ktorí dostávali bosutinib, pozorovalo predĺženie QTcF o > 60 ms oproti vstupnej hodnote. V klinickom skúšaní fázy 4 u pacientov s Ph+ CML, ktorí sa predtým liečili 1 alebo viacerými TKI, liečených bosutinibom v dávke 500 mg (n = 163) nedošlo u žiadneho pacienta k predĺženiu QTcF o > 60 ms oproti východiskovej hodnote. Nemožno vylúčiť existenciu proarytmického potenciálu bosutinibu.

Klinická účinnosť

Klinické skúšanie u predtým neliečenej CML v CP

Klinické skúšanie s bosutinibom v dávke 400 mg

Na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti bosutinibu v monoterapii v dávke 400 mg jedenkrát denne v porovnaní s imatinibom v monoterapii v dávke 400 mg jedenkrát denne u dospelých pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ CP CML bolo realizované otvorené multicentrické klinické skúšanie fázy 3 s dvoma liečebnými skupinami, zamerané na superioritu. V klinickom skúšaní bolo randomizovaných 536 pacientov (268 v každej liečebnej skupine) s Ph+ alebo Ph- novodiagnostikovanou CP CML (ITT [intent to treat] populácia) vrátane 487 pacientov s Ph+ CML, u ktorých boli prítomné transkripty b2a2 a/alebo b3a2 a mali vstupný počet BCR-ABL kópií > 0 (mITT [modified intent to treat] populácia).

Primárnym koncovým ukazovateľom hodnotenia účinnosti bol podiel pacientov, u ktorých došlo k veľkej molekulárnej odpovedi (major molecular response, MMR) v 12. mesiaci (48. týždni) v skupine liečenej bosutinibom v porovnaní so skupinou liečenou imatinibom v mITT-populácii. MMR bola definovaná medzinárodnou stupnicou ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % (zodpovedá ≥ 3 log zníženiu v porovnaní so štandardizovanými vstupnými hodnotami) s minimálne 3 000 transkriptami ABL vyhodnotenými centrálnym laboratóriom.

Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali kompletnú cytogenetickú odpoveď (CCyR) do 12. mesiaca, trvanie CCyR, trvanie MMR, prežívanie bez udalosti (event-free survival, EFS) a celkové prežívanie (overall survival, OS). CCyR do 12. mesiaca – bola definovaná ako absencia Ph+ metafáz pri analýze pruhovania chromozómov ≥ 20 metafáz získaných z aspirátu kostnej drene alebo ako MMR, pokiaľ nebolo dostupné adekvátne cytogenetické posúdenie. P-hodnoty pre koncové ukazovatele iné ako MMR v 12. mesiaci a CCyR do 12. mesiaca neboli upravené pre viacnásobné porovnania.

Vstupné charakteristiky mITT-populácie v oboch liečebných skupinách vyvážené s ohľadom na vek (medián veku bol v skupine liečenej bosutinibom 52 rokov a v skupine liečenej imatinibom 53 rokov, podiel pacientov vo veku 65 rokov alebo starších bol v uvedenom poradí 19,5 % a 17,4 %), pohlavie (v uvedenom poradí: ženy 42,3 % a 44,0 %), rasu (v uvedenom poradí: kaukazská 78,0 % a 77,6 %; ázijská 12,2 % a 12,4 %; čierna alebo afroamerická 4,1 % a 4,1 %; iná 5,7 % a 5,4 %; a 1 neznáma v imatinibovej skupine) a Sokalove rizikové skóre (v uvedenom poradí: nízke riziko 35,0 % a 39,4 %, stredné riziko 43,5 % a 38,2 %, vysoké riziko 21,5 % a 22,4 %).

Po 60-mesačnom sledovaní mITT-populácie 60,2 % pacientov liečených bosutinibom (n = 246) a 59,8 % pacientov liečených imatinibom (n = 239) stále užívalo liečbu prvej línie.

Po 60-mesačnom sledovaní mITT-populácie prerušilo liečbu pre progresiu ochorenia do AP alebo BP CML 0,8 % pacientov liečených bosutinibom v porovnaní s 1,7 % pacientov liečených imatinibom. U šiestich (2,4 %) pacientov liečených bosutinibom a 7 (2,9 %) pacientov liečených imatinibom ochorenie prešlo do AP CML alebo BP CML. Liečbu prerušilo pre suboptimálnu odpoveď alebo zlyhanie liečby podľa hodnotenia skúšajúceho 5,3 % pacientov v skupine liečenej bosutinibom v porovnaní so 15,5 % pacientov v skupine liečenej imatinibom. Dvanásť (4,9 %) pacientov liečených bosutinibom a 14 (5,8 %) pacientov liečených imatinibom počas klinického skúšania zomrelo. V ITT populácii sa nevyskytli žiadne ďalšie transformácie, došlo k 2 ďalším úmrtiam v bosutinibovej skupine v ITT populácii.

Výsledky MMR a CCyR účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 3.

Tabuľka 3 – Súhrn MMR v 12. a 18. mesiaci a CCyR do 12. mesiaca podľa liečebnej skupiny v mITT-populácii

Poznámka: MMR bola definovaná medzinárodnou stupnicou ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % (zodpovedá ≥ 3 log zníženiu v porovnaní so štandardizovanými vstupnými hodnotami) s minimálne 3 000 transkriptami ABL vyhodnotenými centrálnym laboratóriom. Kompletná cytogenetická odpoveď bola definovaná ako absencia Ph+ metafáz pri analýze pruhovania chromozómov ≥ 20 metafáz získaných z aspirátu kostnej drene alebo ako MMR, pokiaľ nebolo dostupné adekvátne cytogenetické posúdenie. Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson, IS (confidence interval, CI) = interval spoľahlivosti, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel, CCyR (complete cytogenetic response) = kompletná cytogenetická odpoveď, mITT (modified intent-to-treat) = modifikovaná ITT, MMR (major molecular response) = veľká molekulárna odpoveď, n = počet pacientov, Ph+ = pozitivita na Philadelphia chromozóm.
^a Upravené podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii.
^b Štatisticky signifikantné porovnanie pri vopred špecifikovanej hladine významnosti na základe výsledkov CMH testu so stratifikáciou podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii.
^c Na základe výsledkov CMH testu so stratifikáciou podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii.

V 12. mesiaci bol podiel pacientov z mITT-populácie s MR⁴ (definovaný ako pomer BCR-ABL ≤ 0,01 % [zodpovedá ≥ 4 log zníženiu v porovnaní so štandardizovanými vstupnými hodnotami] s minimálne 9 800 transkriptami ABL) vyšší v skupine liečenej bosutinibom než v skupine liečenej imatinibom (20,7 % [95 % IS: 15,7 %; 25,8 %] oproti 12,0 % [95 % IS: 7,9 %; 16,1 %], pomer pravdepodobností (OR) 1,88 [95 % IS: 1,15; 3,08], 1-stranná p-hodnota = 0,0052).

V 3., 6. a 9. mesiaci bol podiel pacientov s MMR vyšší v skupine liečenej bosutinibom než v skupine liečenej imatinibom (tabuľka 4).

Tabuľka 4 – Porovnanie MMR v 3., 6. a 9. mesiaci podľa liečby v mITT-populácii

Poznámka: Percentá vychádzali z počtu pacientov v každej liečebnej skupine. MMR bola definovaná medzinárodnou stupnicou ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % (zodpovedá ≥ 3 log zníženiu v porovnaní so štandardizovanými vstupnými hodnotami) s minimálne 3 000 transkriptami ABL vyhodnotenými centrálnym laboratóriom.
Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson, IS (confidence interval, CI) = interval spoľahlivosti, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel, mITT (modified intent-to-treat) = modifikovaná ITT, MMR (major molecular response) = veľká molekulárna odpoveď, n = počet pacientov.
^a Upravené podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii.
^b Na základe výsledkov CMH-testu so stratifikáciou podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii.

Do 60. mesiaca bol v mITT populácii podiel pacientov s MMR, MR⁴ a MR^4,5 vyšší v skupine liečenej bosutinibom ako v skupine liečenej imatinibom (tabuľka 5). V tabuľke 6 sú zhrnuté miery MMR do 60. mesiaca vo všetkých podskupinách podľa Sokalovho rizika.

Tabuľka 5 – Zhrnutie molekulárnej odpovede do 60. mesiaca v mITT populácii

Poznámka: MMR/MR⁴/MR^4,5 boli definované medzinárodnou stupnicou ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1/0,01/0,0032 % (zodpovedá ≥ 3/4/4,5 log zníženiu v porovnaní so štandardizovanými vstupnými hodnotami) s minimálne 3 000/9 800/30 990 ABL transkriptami vyhodnotenými centrálnym laboratóriom. Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; IS (confidence interval, CI) = interval spoľahlivosti; mITT (modified intent-to-treat) = modifikovaná ITT; MMR (major molecular response) = veľká molekulárna odpoveď; MR (molecular response) = molekulárna odpoveď; n = počet pacientov.
^a Upravené podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii.

Tabuľka 6 – Zhrnutie MMR do 60. mesiaca podľa Sokalovho rizikového skóre v mITT populácii

Poznámka: Percentá vychádzali z počtu pacientov v každej liečenej skupine. MMR bola definovaná medzinárodnou stupnicou ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % (zodpovedá ≥ 3 log zníženiu v porovnaní so štandardizovanými vstupnými hodnotami) s minimálne 3 000 transkriptami ABL vyhodnotenými centrálnym laboratóriom.

Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; IS (confidence interval, CI) = interval spoľahlivosti; mITT (modified intent-to-treat) = modifikovaná ITT; MMR (major molecular response) = veľká molekulárna odpoveď; n = počet pacientov.

Kumulatívna incidencia CCyR upravená s ohľadom na konkurenčné riziko prerušenia liečby bez CCyR bola v 60. mesiaci v mITT-populácii vyššia v skupine liečenej bosutinibom než v skupine liečenej imatinibom (83,3 % [95 % IS: 78,1 %; 87,4 %] oproti 76,8 % [95 % IS: 70,9 %; 81,6 %]; miera rizika [hazard ratio, HR] zo stratifikovaného modelu proporčných subdistribučných rizík: 1,35 [95 % IS: 1,11; 1,64]). Medián doby do CCyR (iba pacienti odpovedajúci na liečbu) bol 24,0 týždňa (rozmedzie: 11,4 až 120,7) v skupine liečenej bosutinibom a 24,3 týždňa (rozmedzie: 11,4 až 96,6) v skupine liečenej imatinibom.

Medián času do MMR, MR⁴ a MR^4.5 (len respondéri) bol 36,1 týždňa (rozsah: 11,9 až 241,9), 83,7 týždňa (rozsah: 12,4 až 244,3), respektíve 108,0 týždňa (rozsah: 24,1 až 242,1) pre skupinu liečenú bosutinibom, verzus 47,7 týždňa (rozsah: 12,1 až 216,1), 84,4 týždňa (rozsah: 23,6 až 241,9), respektíve 120,4 týždňa (rozsah: 24,6 až 240,7) pre skupinu liečenú imatinibom v mITT-populácii.

Kumulatívna incidencia MMR, MR⁴ a MR^4,5 upravená s ohľadom na konkurenčné riziko ukončenia liečby bez príhody bola vyššia v skupine liečenej bosutinibom než v skupine liečenej imatinibom ako je znázornené na obrázkoch 1 až 3.

Obrázok 1 – Kumulatívna incidencia MMR (mITT populácia)

Obrázok 2 – Kumulatívna incidencia MR⁴ (mITT populácia)

Obrázok 3 – Kumulatívna incidencia MR^4.5 (mITT populácia)

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 19 - 20.

V mITT-populácii u pacientov, ktorí dosiahli CCyR, bol odhad zachovania odpovede v 4. roku podľa Kaplan-Meierovej metódy 97,4 % (95 % IS: 93,9 %; 98,9 %) a 93,7 % (95 % IS: 88,9 %; 96,5 %) v skupine liečenej bosutinibom, respektíve v skupine liečenej imatinibom (HR 0,39 [95 % IS: 0,14; 1,13]). U pacientov, ktorí dosiahli MMR, bol odhad zachovania odpovede v 4. roku podľa Kaplan-Meierovej metódy 92,2 % (95 % IS: 86,8 %; 95,4 %) a 92,0 % (95 % IS: 85,9 %; 95,5 %) v skupine liečenej bosutinibom, respektíve v skupine liečenej imatinibom (HR 1,09 [95 % IS: 0,49; 2,44]).

Do 60. mesiaca si 43,9 % (95 % IS: 37,7 %; 50,1 %) a 38,6 % (95 % IS: 32,4 %; 44,7 %) pacientov liečených bosutinibom, respektíve pacientov liečených imatinibom (OR 1,24 [95 % IS: 0,87; 1,78]) v mITT-populácii, zachovalo MR⁴ definované podľa nasledovných kritérií: liečba trvajúca najmenej 3 roky s najmenej MR⁴ pri všetkých vyhodnocovaniach počas 1-ročného obdobia.

Kumulatívna incidencia EFS príhod počas liečby v 60. mesiaci v mITT-populácii bola 6,9 % (95 % IS: 4,2 %; 10,5 %) v bosutinibovej skupine a 10,4 % (95 % IS: 6,9 %; 14,6 %) v imatinibovej skupine (HR 0,64, 95 % IS: 0,35; 1,17).

Odhadované OS podľa Kaplan-Meierovej metódy bolo v 60. mesiaci v mITT-populácii u pacientov liečených bosutinibom 94,9 % (95 % IS: 91,1 %; 97,0 %) a u pacientov liečených imatinibom 94,0 % (95 % IS: 90,1 %; 96,4 %) (HR 0,80, 95 % IS: 0,37; 1,73).

V retrospektívnej analýze spomedzi vyhodnotiteľných pacientov v ITT populácii dosiahlo viac pacientov v bosutinibovej skupine 200/248 (80,6 %) skorú molekulárnu odpoveď (BCR-ABL transkripty ≤ 10 % v 3. mesiaci) v porovnaní s pacientmi v imatinibovej skupine 153/253 (60,5 %), OR 2,72 (95 % IS: 1,82; 4,08). V tabuľke 7 sú zhrnuté MMR a EFS v 60. mesiaci u pacientov liečených bosutinibom so skorou molekulárnou odpoveďou a bez nej.

Tabuľka 7 – Výsledky v 60. mesiaci u pacientov liečených bosutinibom s BCR-ABL ≤ 10 % versus > 10 % v 3. mesiaci v ITT populácii

Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; IS (confidence interval, CI) = interval spoľahlivosti; ITT = „intent-to-treat“; MMR (major molecular response) = veľká molekulárna odpoveď; EFS (event free survival) = prežívanie bez udalosti; n = počet pacientov s ≥ 3 000 ABL kópií v 3. mesiaci.
^a Upravené podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii.

Novo detegované mutácie v mITT populácii v 60. mesiaci malo menej pacientov v bosutinibovej skupine [6 (2,4 %) bosutinib a 12 (5,0 %) imatinib].

Klinické skúšanie fázy 1/2 pri CML v CP, AP a BP s rezistenciou alebo intoleranciou voči imatinibu.

Na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti bosutinibu v dávke 500 mg jedenkrát denne u pacientov s CML s rezistenciou alebo intoleranciou na imatinib s oddelenými kohortami pre chronickú, akcelerovanú a blastickú fázu ochorenia, ktorí boli predtým liečení 1 TKI (imatinib) alebo viac než 1 TKI (imatinib nasledovaný dasatinibom a/alebo nilotinibom) bolo realizované jednoramenné, otvorené multicentrické klinické skúšanie fázy 1/2.

V tomto klinickom skúšaní bolo liečených bosutinibom 570 pacientov vrátane pacientov s CP CML predtým liečených len 1 TKI (imatinib), CP CML pacientov predtým liečených imatinibom a najmenej 1 ďalším TKI (dasatinib a/alebo nilotinib), CML pacientov v akcelerovanej alebo blastickej fáze predtým liečených najmenej 1 TKI (imatinib) a pacientov s Ph+ ALL predtým liečených najmenej 1 TKI (imatinib).

Primárnym koncovým ukazovateľom hodnotenia účinnosti v tomto klinickom skúšaní bola početnosť veľkej cytogenetickej odpovede (MCyR) v 24. týždni u pacientov s imatinib-rezistentnou CP CML predtým liečených len 1 TKI (imatinib). Ďalšími koncovými ukazovateľmi hodnotenia účinnosti boli miery kumulatívnej cytogenetickej a molekulárnej odpovede, čas do dosiahnutia cytogenetickej a molekulárnej odpovede a ich trvanie, odpoveď pri východiskových mutáciách, prechod do AP/BP, prežívanie bez progresie a OS pre všetky kohorty pacientov.

Pacienti, ktorí na konci klinického skúšania fázy 1/2 stále dostávali bosutinib a liečba bosutinibom bola podľa posúdenia skúšajúceho pre nich prínosná, ako aj tí pacienti, ktorí už ukončili liečbu bosutinibom ako súčasť klinického skúšania fázy 1/2 a dlhodobo sa následne sledovalo ich prežívanie alebo ukončili klinické skúšanie fázy 1/2, boli vhodní na zaradenie do predĺženého klinického skúšania. Každý pacient zostal v predĺženom klinickom skúšaní buď na liečbe bosutinibom alebo v dlhodobom následnom sledovaní prežívania, pokiaľ posledný pacient nedosiahol 10 rokov ďalšieho následného sledovania, ktoré sa počítalo od dátumu jeho prvej dávky bosutinibu podanej v klinickom skúšaní fázy 1/2.

Koncové ukazovatele hodnotenia účinnosti predĺženého klinického skúšania zahŕňali trvanie cytogenetických a molekulárnyh odpovedí, prechod do AP/BP, prežívanie bez progresie a OS.

Analýzy účinnosti zahŕňali údaje z tohto ukončeného predĺženého klinického skúšania.

Pacienti s CP CML

Výsledky účinnosti u pacientov s Ph+ CP CML predtým liečených imatinibom a najmenej 1 ďalším TKI (minimálna doba následného sledovania 120 mesiacov, medián trvania liečby 9 mesiacov (rozsah: 0,23 až 164,28 mesiaca) a 20,2 % pacientov stále liečených v 60. mesiaci a 7,6 % pacientov stále liečených v 120. mesiaci) a výsledky u pacientov s Ph+ CP CML predtým liečených iba imatinibom (minimálna doba následného sledovania 120 mesiacov, medián trvania liečby 26 mesiacov (rozsah: 0,16 až 170,49 mesiaca) a 40,5 % pacientov stále liečených v 60. mesiaci a 19,4 % pacientov stále liečených v 120. mesiaci) sú uvedené v Tabuľke 8.

Pacienti s CML v AP a BP

Výsledky účinnosti u pacientov s Ph+ CML v AP (minimálna doba následného sledovania 120 mesiacov, medián trvania liečby 10 mesiacov (rozsah: 0,10 až 156,15 mesiaca) a 12,7 % pacientov stále liečených v 60. mesiaci a 7,6 % pacientov stále liečených v 120. mesiaci) a BP (minimálna doba následného sledovania 120 mesiacov, medián trvania liečby 2,8 mesiaca (rozsah: 0,03 až 71,38 mesiaca) a 3,1 % pacientov stále liečených v 60. mesiaci a 0 % pacientov stále liečených v 120. mesiaci) sú uvedené v tabuľke 8.

Tabuľka 8 – Výsledky účinnosti u predtým liečených pacientov s chronickou a pokročilou fázou CML*

Dátum zberu údajov: klinické skúšanie fázy 1/2 – 2. októbra 2015, predĺžené klinické skúšanie – 2. septembra 2020.

Kritériá pre cytogenetickú odpoveď: MCyR zahŕňa úplné [0 % Ph+ metafáz v kostnej dreni alebo < 1 % pozitívnych buniek podľa fluorescentnej in situ hybridizácie (FISH)] alebo parciálne (1 % – 35 %) cytogenetické odpovede. Cytogenetické odpovede vychádzajú z podielu Ph+ metafáz medzi ≥ 20 bunkami v metafáze v každej vzorke kostnej drene. FISH analýza (≥ 200 buniek) mohla byť použitá pre post-iniciálne cytogenetické hodnotenie ak nebolo dostupných ≥ 20 metafáz. V predĺženom klinickom skúšaní sa CCyR imputovala z MMR, ak pre konkrétny dátum nebolo k dispozícii overené cytogenetické vyhodnotenie.
Kritériá molekulárnej odpovede: v klinickom skúšaní fázy 1/2 boli MMR/MR⁴ definované ako ≤ 0,1 %/0,01 % BCR-ABL transkriptov podľa vyhodnocovania centrálnym laboratóriom (nie na medzinárodnej stupnici).
V predĺženom klinickom skúšaní mali pacienti, ktorí odpovedali na liečbu, MMR/MR⁴ uvedené v správe o prípade vyhodnotenom miestnym laboratóriom.
Skratky: AP = akcelerovaná fáza, BP = blastická fáza, Ph+ = pozitivita na Philadelphia chromozóm, CP = chronická fáza; CML = chronická myelocytová leukémia, K-M (Kaplan-Meier) = Kaplanova-Meierova analýza, n = počet pacientov, N/A (not applicable) = neaplikovateľné, N/R (not reached) = nedosiahnuté pri minimálnom sledovaní, N/E (not estimable) = nemožno odhadnúť, IS (confidence interval, CI) = interval spoľahlivosti, MCyR (major cytogenetic response) = veľká cytogenetická odpoveď, CCyR (complete cytogenetic response) = kompletná cytogenetická odpoveď, CumInc = kumulatívna incidencia, MMR = veľká molekulárna odpoveď, BCR-ABL = zlomová klastrová oblasť-Abelson.
^a.  Zahŕňa pacientov (n) s valídnym iniciálnym zhodnotením pre cytogenetickú odpoveď a pacientov, ktorí nepochádzali z Číny, Južnej Afriky, Indie alebo Ruska pre molekulárnu odpoveď, keďže z týchto krajín sa nedali exportovať vzorky na molekulárne vyhodnotenie. Analýza umožňuje zahrnúť vstupných respondérov s post-iniciálne zachovanou odpoveďou medzi respondérov. Minimálna doba následného sledovania (čas od užitia prvej dávky posledným pacientom až po dátum zberu údajov) 120 mesiacov.
^b.  Zahŕňa pacientov (n), ktorí dosiahli odpoveď alebo v nej zotrvávajú.
^c.  Zahŕňa pacientov (n), ktorí dostali aspoň 1 dávku bosutinibu.
^d.  Úprava analýzy kumulatívnej incidencie pre konkurenčné riziko prerušenia liečby bez udalosti.
^e.  Neanalyzované pre skupiny s limitovaným počtom.

Celkové prežívanie v CP, AP a BP kohortách je graficky znázornené na obrázku 4.

Obrázok 4 – Kaplanov-Meierov odhad celkového prežívania (OS) u CP2L, CP3L, AP a BP

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 25.

Na základe obmedzených klinických informácií z klinického skúšania fázy 1/2 u pacientov s mutáciami BCR-ABL sa pozoroval určitý dôkaz klinickej aktivity (pozri tabuľku 9).

Tabuľka 9 – Odpoveď podľa východiskového stavu mutácie BCR-ABL u hodnotiteľnej populácie s CP CML: predchádzajúca liečba imatinibom a dasatinibom a/alebo nilotinibom (v tretej línii)

Dátum zberu údajov: klinické skúšanie fázy 1/2 – 2. októbra 2015, predĺžené klinické skúšanie – 2. septembra 2020.
Poznámka: Východiskové mutácie boli identifikované pred podaním prvej dávky skúšaného liečiva pacientovi. Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson, CP = chronická fáza, CML = chronická myelocytová leukémia, MCyR (major cytogenetic response) = veľká cytogenetická odpoveď, n = počet pacientov, Resp = pacienti odpovedajúci na liečbu, Eval = hodnotiteľné.
^a Percento vychádza z počtu pacientov s posudzovanou východiskovou mutáciou.
^b Hodnotiteľná populácia zahŕňa pacientov, ktorí mali validné východiskové posúdenie ochorenia.
^c 2 pacienti mali viac ako 1 mutáciu v tejto kategórii.

Jeden pacient s mutáciou E255V predtým liečený nilotinibom dosiahol CHR ako najlepšiu odpoveď.

Skúšanie in vitro naznačilo, že bosutinib má obmedzenú aktivitu proti mutácii T315I alebo V299L. Preto sa klinická aktivita u pacientov s týmito mutáciami neočakáva.

Klinické skúšanie fázy 4 u Ph+ CML predtým liečenej 1 alebo viacerými TKI

Jednoramenné, otvorene značené, nerandomizované, multicentrické klinické skúšanie fázy 4 sa uskutočňovalo na vyhodnocovanie účinnosti a bezpečnosti bosutinibu v dávke 500 mg jedenkrát denne u pacientov s CML rezistentných voči TKI alebo netolerujúcich TKI so separátnymi kohortami pre CP, AP alebo BP ochorenie, ktorí boli predtým liečení 1 alebo viacerými TKI.

V tomto klinickom skúšaní sa bosutinibom liečilo 163 pacientov vrátane 46 pacientov s CP Ph+ CML predtým liečených 1 TKI (imatinibom alebo dasatinibom alebo nilotinibom), 61 pacientov s CP Ph+ CML predtým liečených 2 TKI (imatinibom a/alebo dasatinibom a/alebo nilotinibom), 49 pacientov s CP Ph+ CML predtým liečených 3 TKI (imatinibom a dasatinibom a nilotinibom), 4 pacientov s AP Ph+ CML predtým liečených najmenej 1 TKI (2 pacienti predtým liečení 2 TKI a 2 pacienti predtým liečení 3 TKI) a 3 pacientov s Ph- CML predtým liečených najmenej 1 TKI.

Primárnym koncovým ukazovateľom hodnotenia účinnosti bola kumulatívna potvrdená MCyR v 1. roku (52 týždňov) u pacientov s CP Ph+ CML, ktorí boli predtým liečení 1 alebo 2 TKI, a u pacientov s CP Ph+ CML, ktorí boli predtým liečení 3 TKI. Pre pacientov s AP a BP Ph+ CML predtým neliečených žiadnym TKI bola primárnym koncovým ukazovateľom hodnotenia účinnosti kumulatívna potvrdená celková hematologická odpoveď (OHR) v 1. roku (52 týždňov). Ďalšie koncové ukazovatele hodnotenia účinnosti u pacientov s Ph+ CP CML zahŕňali kumulatívnu cytogenetickú a molekulárnu odpoveď, trvanie cytogenetických a molekulárnych odpovedí, odpoveď vo východiskových mutáciách, prechod do AP/BP, PFS a OS. Ďalšie koncové ukazovatele v kohorte Ph+ AP/BP zahŕňajú kumulatívne miery cytogenetických a molekulárnych odpovedí, PFS a OS.

Pacienti s CP CML

Primárny koncový ukazovateľ kumulatívnej miery potvrdenej MCyR (95 % IS) v 1. roku (52 týždňov) bol 76,5 % (66,9; 84,5) u pacientov predtým liečených 1 alebo 2 TKI a 62,2 % (46,5; 76,2) u pacientov predtým liečených 3 TKI.

Ďalšie výsledky účinnosti pri uzavretí klinického skúšania po ďalšom následnom sledovaní trvajúcom minimálne 3 roky u pacientov s Ph+ CP CML predtým liečených 1 TKI (medián trvania liečby 47,5 mesiaca (rozsah: 0,9 až 50,1 mesiaca), pričom 60,9 % ním bolo stále liečených), 2 TKI (medián trvania liečby 41,9 mesiaca (rozsah: 0,4 až 48,9 mesiaca), pričom 45,9 % nimi bolo stále liečených), 3 TKI (medián trvania liečby 20,0 mesiaca (rozsah: 0,2 až 48,9 mesiaca), pričom 38,8 % nimi bolo stále liečených) sú uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10 – Výsledky účinnosti u predtým liečených pacientov v chronickej fáze Ph+ CML

Kumulatívna incidencia MMR, MR⁴ a MR^4.5 upravená pre konkurenčné riziko prerušenia liečby bez udalosti je znázornená na obrázku 5.

Obrázok 5 – Kumulatívna incidencia molekulárnej odpovede (CP vyhodnotiteľnej populácie)

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 29.

Dosiahnuté molekulárne odpovede podľa línie liečby sú uvedené v tabuľke 11.

Tabuľka 11 – Dosiahnuté molekulárne reakcie

U pacientov v CP, ktorí boli na liečbe, nedošlo k žiadnym progresiám na AP alebo BP CML.

Pacienti s AP CML

U pacientov s Ph+ AP CML bol medián trvania liečby 22,1 mesiaca (rozsah: 1,6 až 50,1 mesiaca), kumulatívna potvrdená OHR v 1. roku (52 týždňov) bola 75,0 % (95 % IS: 19,4; 99,4), rovnako ako kumulatívna miera CCyR, všetci 3 pacienti si počas liečby zachovávali svoju CCyR.

Odpoveď podľa BCR-ABL mutácií vo východiskovom stave

Desiati pacienti v CP kohorte mali vo východiskovom stave mutácie (A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V [pre každú n = 1], Y253F a G250E [pre každú n = 2]). Jeden pacient v CP kohorte mal mutáciu F359I identifikovanú v 8. deň klinického skúšania. Jeden pacient v AP kohorte mal 2 mutácie (F311L a L387F) vo východiskovom stave. V CP kohorte sa medzi pacientmi s mutáciami pozorovali molekulárne odpovede u 4/11 (36,4 %) pacientov, 1 pacient s mutáciou E255V dosiahol MMR a 3 pacienti s mutáciami F359I, Y253F, respektíve A365V, dosiahli MR^4,5. Pacient s mutáciámi v AP kohorte nedosiahol žiadnu odpoveď.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liečbou CML Bosulifom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po podaní jednotlivej dávky bosutinibu (500 mg) s jedlom bola absolútna biologická dostupnosť 34 % u zdravých subjektov. Absorpcia bola relatívne pomalá, s mediánom času do dosiahnutia najvyššej koncentrácie (tmax) 6 hodín. Bosutinib vykazuje proporcionálne zvyšovanie AUC a C_max závislé od dávky v rozsahu 200 až 800 mg. Jedlo zvyšovalo C_max bosutinibu 1,8-násobne a AUC bosutinibu 1,7-násobne v porovnaní so stavom hladovania. U pacientov s CML bola po dennom podávaní 400 mg bosutinibu s jedlom v rovnovážnom stave C_max (geometrický priemer, variačný koeficient [coefficient of variation, CV] %) 145 (14) ng/ml a AUCss (geometrický priemer, CV %) 2 700 (16) ng.h/ml.

Po 500 mg bosutinibu denne s jedlom bola C_max 200 (6) ng/ml a AUCss bola 3 640 (12) ng.h/ml. Rozpustnosť bosutinibu je závislá od pH a absorbcia je redukovaná v prípade zvýšeného pH v žalúdku (pozri časť 4.5).

Distribúcia

Po podaní jednotlivej intravenóznej dávky 120 mg bosutinibu zdravým jedincom, bol priemerný distribučný objem 2 331 l (koeficient variácie [CV] 32%), čo naznačuje, že bosutinib je extenzívne distribuovaný do extravaskulárnych tkanív.

Bosutinib sa významne viazal na ľudské plazmatické proteíny in vitro (94 %) a ex vivo u zdravých subjektov (96 %) a väzba nebola závislá od koncentrácie.

Biotransformácia

Skúšania in vitro a in vivo ukázali, že bosutinib (východisková zlúčenina) sa prednostne metabolizuje u ľudí v pečeni. Po podaní jednotlivej alebo viacerých dávok bosutinibu (400 alebo 500 mg) ľudom sa objavili hlavné cirkulujúce metabolity oxydechlorovaný (M2) a N-dezmetylovaný (M5) bosutinib, s vedľajším cirkulujúcim metabolitom N-oxidom bosutinibu (M6). Systémová expozícia N-dezmetylovanému metabolitu predstavovala 25 % z východiskovej zlúčeniny, kým oxydechlorovanému metabolitu tvorila 19 % východiskovej zlúčeniny. Všetky 3 metabolity vykazovali aktivitu, ktorá predstavovala ≤ 5 % aktivity bosutinibu v proliferačnom teste na Src- transformovaných fibroblastoch bez potreby ukotvenia bunkových kultúr (anchorage-independent proliferation assay). V stolici boli hlavnými zložkami súvisiacimi s liekom bosutinib a N-dezmetylovaný bosutinib. Skúšania in vitro na ľudských pečeňových mikrozómoch ukázali, že hlavný cytochróm P450 izoenzým, ktorý sa zúčastňuje na metabolizme bosutinibu je CYP3A4 a skúšania liekových interakcií preukázali, že ketokonazol a rifampicín má vplyv na farmakokinetiku bosutinibu (pozri časť 4.5). Nebola pozorovaná žiadna metabolická aktivita bosutinibu s CYP izoenzýmami 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A5.

Eliminácia

U zdravých jedincov, ktorým sa podala jednotlivá intravenózna dávka 120 mg bosutinibu, bol priemerný terminálny polčas vylučovania 35,5 hodín (CV 24%) a priemerný klírens bol 61,9 l/h (CV 26%). V skúšaní hmotnostnej rovnováhy s perorálnym bosutinibom sa počas 9 dní zaznamenalo priemerne 94,6 % celkovo podanej dávky; stolica (91,3 %) bola hlavnou cestou vylučovania a 3,29 % dávky sa zistilo v moči. Sedemdesiatpäť percent dávky sa zaznamenalo počas 96 hodín. Vylučovanie nezmeneného bosutinibu do moču bolo nízke, tvorilo približne 1 % podanej dávky, ako u zdravých subjektov, tak aj pacientov s pokročilými malígnymi solídnymi nádormi.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

V klinickom skúšaní s podaním jednej perorálnej dávky bosutinibu (200 mg) spolu s jedlom bola hodnotená kohorta 18 subjektov s poruchou funkcie pečene (klasifikácia triedy A, B a C podľa Childa-Pugha) a 9 zhodných zdravých subjektov. C_max bosutinibu v plazme sa zvýšila 2,4-násobne, 2-násobne a 1,5-násobne v Childových-Pughových triedach A, B a C; AUC bosutinibu v plazme sa zvýšila 2,3-násobne, 2-násobne a 1,9-násobne v uvedenom poradí. t½ bosutinibu sa predĺžil u pacientov s poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými subjektmi.

Porucha funkcie obličiek

V klinickom skúšaní s pacientami s poruchou funkcie obličiek bola jedna dávka 200 mg bosutinibu podávaná s jedlom 26 subjektom s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek a 8 porovnateľným zdravým dobrovoľníkom. Porucha funkcie obličiek bola hodnotená na základe Cl_Cr (výpočet podľa Cockcroft-Gaultovho vzorca) < 30 ml/min. (závažná porucha funkcie obličiek), 30 ≤ Cl_Cr ≤ 50 ml/min. (stredne závažná porucha funkcie obličiek) alebo 50 < Cl_Cr ≤ 80 ml/min. (mierna porucha funkcie obličiek). Subjekty so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek mali v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi zvýšenie AUC o 35 % resp. 60 %. Maximálna expozícia C_max sa v skupinách so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek zvýšila o 28 % resp. o 34 %. Expozícia bosutinibu sa nezvýšila u subjektov s miernou poruchou funkcie obličiek. Polčas eliminácie bosutinibu u subjektov s poruchou funkcie obličiek bol podobný ako u zdravých subjektov.

Úpravy dávkovania pri poruche funkcie obličiek boli založené na výsledkoch tohto klinického skúšania a známej lineárnej farmakokinetike bosutinibu v rozmedzí dávok 200 až 600 mg.

Vek, pohlavie a rasa

Neuskutočnili sa žiadne formálne skúšania na hodnotenie vplyvu týchto demografických faktorov. Populačné farmakokinetické analýzy u pacientov s Ph+ leukémiou alebo malígnym solídnym nádorom a u zdravých subjektov naznačujú, že neexistujú žiadne klinicky relevantné vplyvy veku, pohlavia alebo telesnej hmotnosti. Populačné farmakokinetické analýzy odhalili, že Aziati mali o 18 % nižší klírens, čo zodpovedá približne 25 % zvýšeniu expozície bosutinibu (AUC).

Pediatrická populácia

Bosulif sa doteraz neskúmal u detí a mladistvých do 18 rokov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Bosutinib sa hodnotil v rámci štúdií bezpečnostnej farmakológie, toxicity opakovaného podávania dávky, genotoxicity, reprodukčnej toxicity a fototoxicity.

Bezpečnostná farmakológia

Bosutinib nemal účinky na respiračné funkcie. Pri skúmaní centrálneho nervového systému (CNS) bosutinibom liečené potkany vykazovali zmenšenú veľkosť zreníc a poruchy chôdze. Hladina bez pozorovaného účinku (no observed effect level, NOEL) sa pre veľkosť zreníc nestanovila, ale NOEL pre poruchu chôdze bola pri expozícii približne 11-násobku expozície u ľudí po podaní klinickej dávky 400 mg a 8-násobku expozície u ľudí po podaní klinickej dávky 500 mg (podľa C_max voľnej formy u príslušných druhov). Aktivita bosutinibu in vitro v hERG pokusoch naznačovala jeho potenciál v predlžovaní srdcovej ventrikulárnej repolarizácie (QTc). V štúdii s perorálnym podaním bosutinibu u psov neviedol bosutinib k zmenám krvného tlaku, abnormálnym predsieňovým alebo komorovým arytmiám alebo predĺženiu PR, QRS alebo QTc na EKG pri expozíciách na úrovni 3-násobku expozície u ľudí po podaní klinickej dávky 400 mg a 2-násobku expozície u ľudí po podaní klinickej dávky 500 mg (podľa C_max voľnej formy u príslušných druhov). Bol pozorovaný oneskorený vzostup srdcovej frekvencie. V štúdii s intravenóznym podaním u psov boli pozorované prechodné zvýšenie srdcovej frekvencie a poklesy krvného tlaku a minimálne predĺženie QTc (< 10 ms) pri expozíciách v rozmedzí približne 6- až 20-násobku expozície u ľudí po podaní klinickej dávky 400 mg a v rozmedzí 4- až 15-násobku expozície u ľudí po podaní klinickej dávky 500 mg (podľa C_max voľnej formy u príslušných druhov). Vzťah medzi pozorovanými účinkami a liečbou nebol presvedčivý.

Toxicita pri opakovanom podávaní

Štúdie toxicity pri opakovanom podávaní u potkanov až do 6 mesiacov trvania a u psov až do 9 mesiacov trvania odhalili, že primárnym cieľovým orgánom toxicity bosutinibu je gastrointestinálny systém. Klinické známky toxicity zahŕňali zmeny stolice a boli spojené s obmedzením konzumácie jedla a stratou telesnej hmotnosti, čo príležitostne viedlo k úhynu alebo elektívnej eutanázii.

Histopatologicky boli pozorované dilatácia lúmenu, hyperplázia pohárikových buniek, hemorágie, erózie a edém črevného traktu a sínusová erytrocytóza a hemorágia v mezenterických lymfatických uzlinách. Pečeň bola tiež identifikovaná ako cieľový orgán u potkanov. Toxicity boli charakterizované zvýšenou hmotnosťou pečene v korelácii s hepatocelulárnou hypertrofiou, ktorá sa vyskytla počas neprítomnosti zvýšených hladín pečeňových enzýmov alebo mikroskopických znakov hepatocelulárnej cytotoxicity, relevantnosť u ľudí nie je známa. Porovnanie úrovne expozície medzi druhmi ukazuje, že expozície, ktoré nevyvolali nežiaduce udalosti v 6-mesačných štúdiách toxicity u potkanov a 9-mesačných štúdiách toxicity u psov boli podobné expozícii u ľudí po podaní klinickej dávky 400 mg alebo 500 mg (podľa AUC voľnej formy u príslušných druhov).

Genotoxicita

Štúdie genotoxicity na bakteriálnych systémoch in vitro a na mamálnych systémoch in vitro a in vivo, s metabolickou aktiváciou alebo bez nej, nepreukázali mutagénny potenciál bosutinibu.

Reprodukčná a vývojová genotoxicita

V štúdii fertility u potkanov bola u samcov plodnosť ľahko znížená. U samičích jedincov bolo pozorované zvýšenie embryonálnej resorpcie a pokles počtu implantácií vajíčok a pokles počtu životaschopných embryí. Dávka, pri ktorej neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na reprodukciu u samcov (30 mg/kg/deň) a samičiek (3 mg/kg/deň) viedla v uvedenom poradí k expozícii rovnajúcej sa 0,6- a 0,3-násobku expozície u ľudí po podaní klinickej dávky 400 mg a 0,5- a 0,2-násobku expozície u ľudí po podaní klinickej dávky 500 mg (podľa AUC voľnej formy u príslušných druhov). Vplyv na fertilitu u mužov sa nedá vylúčiť (pozri časť 4.6).

Expozícia plodu rádioaktivitou pochádzajúcou z bosutinibu počas tehotenstva bola preukázaná pri placentárnej transferovej štúdii u gravidných potkanov Sprague-Dawley. V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov sa znížil počet narodených mláďat pri dávke ≥ 30 mg/kg/deň, zvýšila sa incidencia straty celého vrhu a znížil sa rast mláďat po narodení pri dávke 70 mg/kg/deň.

Dávka, pri ktorej sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na vývoj (10 mg/kg/deň) viedla k expozíciám rovnajúcim sa 1,3-násobku expozície u ľudí po podaní klinickej dávky 400 mg a 1,0- násobku expozície u ľudí po podaní klinickej dávky 500 mg (podľa AUC voľnej formy u príslušných druhov). V štúdii vývojovej toxicity u králikov na úrovni toxickej dávky pre matku boli pozorované anomálie plodu (spojené sternebrae a 2 plody mali rôzne orgánové nálezy) a ľahko znížená telesná hmotnosť plodov. Expozícia pri najvyššej dávke testovanej na králikoch (10 mg/kg/deň), ktorá neviedla k nežiaducim účinkom na plod bola 0,9- a 0,7-násobkom expozície u ľudí po podaní klinickej dávky 400 mg alebo 500 mg (podľa AUC voľnej formy u príslušných druhov).

Po jednotlivom perorálnom (10 mg/kg) podaní rádioizotopom [¹⁴C] značeného bosutinibu dojčiacim potkanom Sprague-Dawley, bola rádioaktivita zreteľne vylučovaná do mlieka už 0,5 hodiny po podaní. Koncentrácia rádioaktivity v mlieku bola 8-násobne vyššia než v plazme. To viedlo k merateľným koncentráciám rádioaktivity, ktorá sa objavila v plazme dojčených mláďat.

Karcinogenicita

V 2-ročnej štúdii karcinogenicity na potkanoch a v 6-mesačnej štúdii na rasH2 myšiach nebol bosutinib karcinogénny.

Fototoxicita

Bosutinib preukázal schopnosť absorbovať svetlo v rozsahu UV-B a UV-A a je distribuovaný do kože a uveálneho traktu pigmentovaných potkanov. Bosutinib však nepreukázal potenciál pre fototoxicitu týkajúcu sa kože alebo očí u pigmentovaných potkanov vystavených bosutinibu v prítomnosti UV žiarenia pri expozíciách do 3-násobku expozície u ľudí po podaní klinickej dávky 400 mg a do 2- násobku expozície u ľudí po podaní klinickej dávky 500 mg (podľa C_max voľnej formy u príslušných druhov).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza (E460)
sodná soľ kroskarmelózy (E468)
poloxamér 188
povidón (E1201)
stearan horečnatý (E470b)

Obal tablety

Bosulif 100 mg filmom obalené tablety

polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171)
makrogol 3350
mastenec (E553b)
žltý oxid železitý (E172)

Bosulif 400 mg filmom obalené tablety

polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogol 3350
mastenec (E553b)
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

Bosulif 500 mg filmom obalené tablety

polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogol 3350
mastenec (E553b)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biely nepriehľadný 3-vrstvový PVC/polychlorotrifluoroetylén/PVC blister so zatavenou fóliou na zadnej strane obsahujúci 14 alebo 15 tabliet.

Bosulif 100 mg filmom obalené tablety

Každé balenie obsahuje 28, 30 alebo 112 tabliet.

Bosulif 400 mg filmom obalené tablety

Každé balenie obsahuje 28 alebo 30 tabliet.

Bosulif 500 mg filmom obalené tablety

Každé balenie obsahuje 28 alebo 30 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Bosulif 100 mg filmom obalené tablety

EU/1/13/818/001
EU/1/13/818/002
EU/1/13/818/005

Bosulif 400 mg filmom obalené tablety

EU/1/13/818/006
EU/1/13/818/007

Bosulif 500 mg filmom obalené tablety

EU/1/13/818/003
EU/1/13/818/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. marca 2013
Dátum posledného predĺženia registrácie: 31. marca 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 16/01/2025