Braftovi 75 mg tvrdé kapsuly cps dur (blis.PA/Al/PVC/Al) 1x42 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Braftovi 50 mg tvrdé kapsuly
Braftovi 75 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Braftovi 50 mg tvrdé kapsuly
Každá tvrdá kapsula obsahuje 50 mg enkorafenibu.

Braftovi 75 mg tvrdé kapsuly
Každá tvrdá kapsula obsahuje 75 mg enkorafenibu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula (kapsula).

Braftovi 50 mg tvrdé kapsuly

Nepriehľadné viečko oranžovej farby a nepriehľadné telo svetloružovej farby, s vytlačeným štylizovaným „A“ na viečku a „LGX 50mg“ na tele. Dĺžka kapsuly je približne 22 mm.

Braftovi 75 mg tvrdé kapsuly

Nepriehľadné viečko svetloružovej farby a nepriehľadné telo bielej farby, s vytlačeným štylizovaným „A“ na viečku a „LGX 75mg“ na tele. Dĺžka kapsuly je približne 23 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Melanóm

Enkorafenib v kombinácii s binimetinibom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s neresekovateľným alebo metastázujúcim melanómom s mutáciou V600 génu BRAF.

Kolorektálny karcinóm (colorectal cancer, CRC)

Enkorafenib v kombinácii s cetuximabom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom s mutáciou V600E génu BRAF, ktorí predtým dostávali systémovú liečbu.

Nemalobunkový karcinóm pľúc (non-small cell lung carcinoma, NSCLC)

Enkorafenib v kombinácii s binimeinibom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc s mutáciou V600E génu BRAF.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu enkorafenibom má začať a dohliadať na ňu lekár, ktorý má skúsenosti s používaním protinádorových liekov.

Testovanie na prítomnosť mutácie génu BRAF

Pred začatím užívania enkorafenibu sa musí u pacientov potvrdiť mutácia V600E génu BRAF vyhodnotená diagnostickou zdravotníckou pomôckou in vitro (IVD) s označením CE, so zodpovedajúcim účelom určenia. Ak nie je k dispozícii IVD test s označením CE, má sa použiť iný validovaný test.

Účinnosť a bezpečnosť enkorafenibu sa stanovili len u pacientov s melanómami vykazujúcimi mutácie V600E a V600K génu BRAF, s kolorektálnymi karcinómami vykazujúcimi mutácie V600E génu BRAF alebo s NSCLC vykazujúcimi mutácie V600E génu BRAF. Enkorafenib nemajú užívať pacienti s malígnym melanómom s divokým typom génu BRAF, s kolorektálnym karcinómom s divokým typom génu BRAF alebo s NSCLC s divokým typom génu BRAF.

Dávkovanie

Melanóm a NSCLC

Odporúčaná dávka enkorafenibu je 450 mg (šesť 75 mg kapsúl) jedenkrát denne, ak sa užíva v kombinácii s binimetinibom.

Kolorektálny karcinóm

Odporúčaná dávka enkorafenibu je 300 mg (štyri 75 mg kapsuly) jedenkrát denne, ak sa užíva v kombinácii s cetuximabom.

Úprava dávkovania

Melanóm a NSCLC

Zvládnutie nežiaducich reakcií môže vyžadovať zníženie dávky, dočasné prerušenie alebo ukončenie liečby enkorafenibom (pozri tabuľky č. 1, 3 a 4).

Pre informácie o dávkovaní a odporúčané úpravy dávkovania binimetinibu si pozrite časť 4.2 súhrnu charakteristických vlastností (SPC) lieku s obsahom binimetinibu.

Odporúčania na zníženie dávky pre enkorafenib sú uvedené v tabuľke č. 1.

Tabuľka č. 1: Odporúčané úpravy dávkovania pre enkorafenib, ak sa užíva v kombinácii s binimetinibom pri indikácii melanóm alebo NSCLC

Podávanie samotného enkorafenibu v dávke 450 mg jedenkrát denne sa neodporúča. Ak sa podávanie binimetinibu dočasne preruší, dávka enkorafenibu sa má znížiť na 300 mg jedenkrát denne počas obdobia prerušenia podávania binimetinibu (pozri časť 4.2 SPC lieku s obsahom binimetinibu), pretože 450 mg dávka samotného enkorafenibu sa dobre netoleruje. Ak sa podávanie binimetinibu ukončí natrvalo, podávanie enkorafenibu sa má ukončiť.

Ak sa podávanie enkorafenibu dočasne preruší (pozri tabuľky č. 3 a 4), podávanie binimetinibu sa má prerušiť. Ak sa podávanie enkorafenibu ukončí natrvalo, aj podávanie binimetinibu sa má ukončiť.

Ak sa objavia toxické účinky súvisiace s liečbou, je potrebné znížiť dávku enkorafenibu a binimetinibu, prerušiť alebo ukončiť ich podávanie. Úprava dávkovania je potrebná len v prípade binimetinibu (nežiaduce reakcie primárne súvisiace s binimetinibom) pri odlúčení pigmentového epitelu sietnice (retinal pigment epithelial detachments, RPED), oklúzii retinálnej žily (retinal vein occlusion, RVO), intersticiálnom ochorení pľúc/pneumonitíde, poruche funkcie srdca, zvýšení hladín kreatínfosfokinázy (creatine phosphokinase, CK) a rabdomyolýze a venóznej tromboembólii (venous thromboembolism, VTE).

Ak sa objaví jeden z týchto toxických účinkov, pozri pokyny pre úpravu dávkovania binimetinibu v časti 4.2 SPC lieku s obsahom binimetinibu.

Kolorektálny karcinóm

Zvládnutie nežiaducich reakcií môže vyžadovať zníženie dávky, dočasné prerušenie alebo ukončenie liečby enkorafenibom (pozri tabuľky č. 2, 3 a 4).

Pre informácie o dávkovaní a odporúčané úpravy dávkovania cetuximabu si pozrite časť 4.2 SPC lieku s obsahom cetuximabu.

Odporúčania na zníženie dávky pre enkorafenib sú uvedené v tabuľke č. 2.

Tabuľka č. 2: Odporúčané úpravy dávkovania pre enkorafenib, ak sa užíva v kombinácii s cetuximabom pri indikácii CRC

Ak sa liečba enkorafenibom natrvalo ukončí, podávanie cetuximabu sa má ukončiť. Ak sa liečba cetuximabom natrvalo ukončí, podávanie enkorafenibu sa má ukončiť.

Melanóm, kolorektálny karcinóm a NSCLC 

Úpravy dávkovania v prípade nežiaducich reakcií sú uvedené nižšie a v tabuľkách č. 3 a 4.

Pre nové primárne kožné malignity: Nevyžadujú sa žiadne úpravy dávkovania pre enkorafenib.

Pre nové primárne malignity s pozitívnou mutáciou RAS v inej ako kožnej oblasti: má sa zvážiť trvalé ukončenie podávania enkorafenibu.

Tabuľka č. 3: Odporúčané úpravy dávkovania pre enkorafenib, ak sa užíva v kombinácii s binimetinibom alebo v kombinácii s cetuximabom pri vybraných nežiaducich reakciách

^a Všeobecné kritériá pre terminológiu nežiaducich účinkov Národného onkologického inštitútu, verzia 4.03 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE)

Tabuľka č. 4: Odporúčané úpravy dávkovania pre enkorafenib, ak sa užíva v kombinácii s binimetinibom alebo v kombinácii s cetuximabom pri iných nežiaducich reakciách

Dĺžka trvania liečby

Liečba má pokračovať dovtedy, kým je pre pacienta prínosom alebo kým sa neobjavia neprijateľné toxické účinky.

Vynechanie dávky

Ak dôjde k vynechaniu dávky enkorafenibu, pacient má užiť vynechanú dávku len vtedy, ak do užitia ďalšej naplánovanej dávky zostáva viac ako 12 hodín.

Vracanie

Ak dôjde po podaní enkorafenibu k vracaniu, pacient nemá užívať dodatočnú dávku, ale má užiť ďalšiu dávku v naplánovanom čase.

Osobitné populácie

Starší pacienti

U pacientov vo veku 65 rokov a starších nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie pečene môže dôjsť k zvýšenej expozícii enkorafenibu (pozri časť 5.2).

Pacientom s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) sa má s opatrnosťou podávať dávka enkorafenibu 300 mg jedenkrát denne.

Pacientom so stredne závažnou (trieda B podľa Childa-Pugha) alebo závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) nie je možné stanoviť žiadne odporúčanie týkajúce sa dávkovania.

Porucha funkcie obličiek

Podľa populačnej farmakokinetickej (FK) analýzy nie je potrebná žiadna úprava dávky u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje s enkorafenibom u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek. Preto nie je možné presne stanoviť potenciálnu potrebu úpravy dávkovania. Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek majú enkorafenib užívať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť enkorafenibu u detí a dospievajúcich neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Liek Braftovi je určený na perorálne použitie. Kapsuly sa majú prehltnúť vcelku a zapiť vodou. Môžu sa užívať s jedlom alebo bez jedla. Je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu enkorafenibu s grapefruitovou šťavou (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Enkorafenib sa má podávať v kombinácii s binimetinibom (u pacientov s neresekovateľným alebo metastázujúcim melanómom s mutáciou V600 génu BRAF a u pacientov s pokročilým NSCLC s mutáciou V600E génu BRAF) alebo v kombinácii s cetuximabom (u pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom s mutáciou V600E génu BRAF). Ďalšie informácie o upozorneniach a opatreniach týkajúcich sa liečby binimetinibom alebo cetuximabom, pozri časť 4.4 v SPC lieku s obsahom binimetinibu alebo cetuximabu.

Enkorafenib v kombinácii s binimetinibom u pacientov s progresiou po liečbe inhibítorom BRAF

K dispozícii sú len obmedzené údaje o použití kombinácie enkorafenibu s binimetibom u pacientov, u ktorých došlo k progresii po predchádzajúcej liečbe inhibítorom BRAF podávanej na liečbu neresekovateľného alebo metastázujúceho melanómu s mutáciou V600 génu BRAF. Tieto údaje preukazujú, že účinnosť kombinácie bude u týchto pacientov nižšia.

Enkorafenib v kombinácii s binimetinibom u pacientov s metastázami v mozgu

K dispozícii sú len obmedzené údaje týkajúce sa bezpečnosti kombinácie enkorafenibu a binimetinibu u pacientov s melanómom s mutáciou V600 génu BRAF alebo s NSCLC s mutáciou V600E génu BRAF, ktorý metastázoval do mozgu (pozri časť 5.1).

Dysfunkcia ľavej komory (left ventricular dysfunction, LVD)

Pri užívaní enkorafenibu v kombinácii s binimetinibom sa hlásila LVD definovaná ako symptomatické alebo asymptomatické zníženie ejekčnej frakcie. Odporúča sa, aby sa ejekčná frakcia ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) posúdila pomocou echokardiogramu alebo rádionuklidovej ventrikulografie (multi-gated acquisition scan, MUGA scan) pred začatím podávania enkorafenibu a binimetinibu, jeden mesiac po začatí podávania a následne v priebehu liečby približne v 3-mesačných intervaloch alebo častejšie podľa klinickej indikácie. Ak sa počas liečby objaví LVD, pozri časť 4.2 v SPC lieku s obsahom binimetinibu.

Bezpečnosť enkorafenibu v kombinácii s binimetinibom nebola stanovená u pacientov s východiskovou hodnotou LVEF, ktorá je buď nižšia ako 50 % alebo nižšia ako bežná spodná hranica referenčného rozmedzia. Preto sa má binimetinib u týchto pacientov užívať s opatrnosťou a v prípade akejkoľvek symptomatickej dysfunkcie ľavej komory, zníženia 3. - 4. stupňa LVEF alebo absolútneho zníženia LVEF z východiskovej hodnoty o ≥ 10 %, sa má podávanie binimetinibu a enkorafenibu ukončiť a LVEF sa má posúdiť každé 2 týždne, kým sa hodnoty neupravia.

Krvácanie

Pri užívaní enkorafenibu sa môže objaviť krvácanie, vrátane závažných hemoragických udalostí (pozri časť 4.8). Riziko krvácania sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní antikoagulancií a antiagregancií.

Výskyt hemoragických udalostí ≥ 3. stupňa sa dá zvládnuť vysadením dávky alebo ukončením liečby (pozri tabuľku č. 4 v časti 4.2), podľa klinickej indikácie.

Toxické účinky na zrak

Pri podávaní enkorafenibu sa môžu objaviť toxické účinky na zrak vrátane uveitídy, iritídy a iridocyklitídy. U pacientov liečených enkorafenibom v kombinácii s binimetinibom bol tiež hlásený RPED (pozri časť 4.8).

U pacientov je potrebné pri každej kontrole zhodnotiť výskyt príznakov novovzniknutých porúch zraku alebo zhoršenie porúch zraku. Ak sa identifikujú novovzniknuté poruchy zraku alebo zhoršenie porúch zraku vrátane zníženého centrálneho videnia, rozmazaného videnia alebo straty zraku, odporúča sa okamžité oftalmologické vyšetrenie.

Ak sa počas liečby objaví uveitída vrátane iridocyklitídy a iritídy, pozri časť 4.2.

Ak sa u pacienta počas liečby vyskytne RPED alebo RVO, pozri pokyny v časti 4.2 SPC lieku s obsahom binimetinibu (časti 4.2).

Predĺženie intervalu QT

U pacientov liečených inhibítormi BRAF sa pozorovalo predĺženie intervalu QT. Podrobná QT štúdia na hodnotenie potenciálu enkorafenibu vyvolať predĺženie intervalu QT sa nevykonala.

Vo všeobecnosti výsledky užívania samotného enkorafenibu naznačujú, že enkorafenib má potenciál mierne zvýšiť srdcovú frekvenciu. Výsledky zo združených štúdií kombinácie enkorafenibu a binimetinibu v odporúčaných dávkach a štúdia so samotným enkorafenibom naznačujú, že enkorafenib má potenciál mierne predlžovať interval QTc (pozri časť 5.1).

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje, na základe ktorých by sa vylúčilo predĺženie intervalu QT závislé od klinicky významnej expozície.

Kvôli možnému riziku predĺženia intervalu QT sa odporúča, aby sa pred začiatkom liečby a počas liečby upravili zmeny v sérových hladinách elektrolytov, vrátane horčíka a draslíka a skontrolovali rizikové faktory pre predĺženie intervalu QT (napr. kongestívne zlyhanie srdca, bradyarytmia).

Odporúča sa vyhodnotiť elektrokardiogram (EKG) pred začatím podávania enkorafenibu, jeden mesiac po začatí podávania a následne v priebehu liečby približne v 3- mesačných intervaloch alebo častejšie podľa klinickej indikácie. Výskyt predĺženia intervalu QTc sa dá zvládnuť znížením dávky, prerušením alebo ukončením liečby s úpravou zmenených hladín elektrolytov a kontrolou rizikových faktorov (pozri časť 4.2).

Nové primárne malignity

U pacientov liečených inhibítormi BRAF boli pozorované nové primárne malignity, kožné malignity a malignity v inej ako kožnej oblasti, ktoré sa môžu objaviť pri podávaní enkorafenibu (pozri časť 4.8).

Kožné malignity

U pacientov liečených inhibítormi BRAF vrátane enkorafenibu bol pozorovaný výskyt kožných malignít, ako je skvamocelulárny karcinóm kože (cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) vrátane keratoakantómu.

U pacientov liečených inhibítormi BRAF vrátane enkorafenibu sa pozoroval výskyt nového primárneho melanómu (pozri časť 4.8).

Dermatologické vyšetrenia sa majú vykonať pred začatím liečby enkorafenibom, každé 2 mesiace v priebehu liečby a počas obdobia 6 mesiacov po ukončení liečby. Podozrivé kožné lézie sa majú riešiť dermatologickým odstránením a dermatopatologicky vyšetriť. Pacientov je potrebné poučiť, aby ihneď informovali svojich lekárov, ak sa objavia nové kožné lézie. Liečba enkorafenibom má pokračovať bez akejkoľvek úpravy dávky.

Malignity v inej ako kožnej oblasti

Na základe mechanizmu účinku môže enkorafenib podporovať vznik malignít spojených s aktiváciou RAS prostredníctvom mutácie alebo iných mechanizmov. Pacienti užívajúci enkorafenib sa majú podrobiť vyšetreniu hlavy a krku, CT vyšetreniu hrudníka/brucha, vyšetreniu v análnej a panvovej oblasti (u žien) a vyšetreniu kompletného krvného obrazu pred začatím, počas a na konci liečby, podľa klinického posúdenia. Ak sa u pacientov objavia malignity v inej ako kožnej oblasti s pozitívnou mutáciou RAS, má sa zvážiť trvalé ukončenie liečby enkorafenibom. Pred podaním enkorafenibu pacientom s predchádzajúcim alebo súčasným nádorom spojeným s mutáciou RAS sa majú starostlivo zvážiť prínosy a riziká.

Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS)

Výskyt TLS, ktorý môže byť smrteľný, bol spojený s užívaním enkorafenibu spolu s binimetinibom (pozri časť 4.8). Rizikové faktory pre TLS zahŕňajú vysokú nádorovú záťaž, už existujúcu chronickú renálnu insuficienciu, oligúriu, dehydratáciu, hypotenziu a kyslý moč. Títo pacienti majú byť starostlivo sledovaní a promptne liečení podľa klinickej indikácie a má sa zvážiť profylaktická hydratácia.

Abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pečene

Pri podávaní enkorafenibu sa pozorovali abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pečene vrátane zvýšených hladín AST a ALT (pozri časť 4.8). Pred začatím podávania enkorafenibu sa majú skontrolovať hodnoty laboratórnych vyšetrení pečene a majú sa sledovať najmenej každý mesiac počas prvých 6 mesiacov liečby a následne podľa klinickej indikácie. Abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pečene sa dajú zvládnuť prerušením liečby, znížením dávky alebo ukončením liečby (pozri časť 4.2).

Poruchy funkcie pečene

U pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie pečene môže dôjsť k zvýšenej expozícii enkorafenibu presahujúcej rozsah variability expozície medzi jedincami, pretože enkorafenib sa primárne metabolizuje a eliminuje prostredníctvom pečene (pozri časť 5.2).

Kvôli nedostatku klinických údajov sa užívanie enkorafenibu u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene neodporúča.

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa majú s opatrnosťou podávať dávky enkorafenibu 300 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.2).

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa počas liečby odporúča starostlivé sledovanie toxických účinkov súvisiacich s enkorafenibom vrátane klinického vyšetrenia a vyšetrenia funkcie pečene, so stanovením EKG podľa klinického posúdenia.

Poruchy funkcie obličiek

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časti 4.2 a 5.2).

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa má enkorafenib užívať s opatrnosťou. Zvýšenie hladiny kreatinínu sa často hlásilo pri užívaní samotného enkorafenibu alebo v kombinácii s binimetinibom alebo cetuximabom. Pozorované prípady zlyhania obličiek vrátane akútneho poškodenia obličiek a poruchy funkcie obličiek sa zvyčajne spájali s vracaním a dehydratáciou.

Medzi ďalšie faktory, ktoré prispeli ku vzniku tohto stavu, patrili diabetes a hypertenzia. Krvná hladina kreatinínu sa má sledovať podľa klinickej indikácie a zvýšenie hladiny kreatinínu sa dá zvládnuť úpravou dávkovania alebo ukončením liečby (pozri tabuľku č. 4 v časti 4.2). Počas liečby sa má u pacientov zabezpečiť dostatočný príjem tekutín.

Účinky iných liečiv na enkorafenib.

Počas liečby enkorafenibom je potrebné predísť súbežnému užívaniu silných inhibítorov CYP3A. Ak je súbežné užívanie so silným inhibítorom CYP3A nevyhnutné, pacientov je potrebné starostlivo sledovať pre bezpečnosť (pozri časť 4.5).

Opatrnosť sa vyžaduje pri súbežnom užívaní stredne silného inhibítora CYP3A s enkorafenibom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liečiv na enkorafenib

Enkorafenib je primárne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4.

Inhibítory CYP3A4

Súbežné užívanie stredne silných (diltiazem) a silných (posakonazol) inhibítorov CYP3A4 s jednorazovými dávkami enkorafenibu u zdravých dobrovoľníkov viedlo k 2-násobnému zvýšeniu hodnoty plochy pod krivkou koncentrácie a času (AUC) pri stredne silných inhibítoroch CYP3A a 3- násobnému zvýšeniu hodnoty plochy pod krivkou koncentrácie a času (AUC) pri silných inhibítoroch CYP3A4 a k 44,6 % zvýšeniu maximálnej koncentrácie enkorafenibu (C_max) pri stredne silných inhibítoroch CYP3A4 a k 68,3 % zvýšeniu maximálnej koncentrácie enkorafenibu (C_max) pri silných inhibítoroch CYP3A4.

Predpovede založené na modeloch naznačujú, že účinok posakonazolu po opakovanom podávaní môže byť podobný s ohľadom na AUC (3-násobné zvýšenie) a mierne silnejší s ohľadom na C_max (2,7-násobné zvýšenie). Predpovede založené na modeloch v prípade ketokonazolu svedčia o približne 5-násobnom zvýšení hodnoty AUC enkorafenibu, 3-násobnom zvýšení C_max enkorafenibu po podaní 450 mg enkorafenibu denne a 4-násobnom zvýšení C_max enkorafenibu po podaní 300 mg enkorafenibu denne.

Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu enkorafenibu so silnými inhibítormi CYP3A4 (z dôvodu zvýšenej expozície enkorafenibu a potenciálneho nárastu toxických účinkov, pozri časť 5.2). Medzi silné inhibítory CYP3A4 patria (nejedná sa však výhradne o tieto) ritonavir, itrakonazol, klaritromycín, telitromycín, posakonazol a grapefruitová šťava. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému užívaniu so silným inhibítorom CYP3A, pacientov je potrebné starostlivo sledovať pre bezpečnosť.

Stredne silné inhibítory CYP3A4 sa majú súbežne podávať s opatrnosťou. Medzi stredne silné inhibítory CYP3A4 patria (nejedná sa však výhradne o tieto) amiodarón, erytromycín, flukonazol, diltiazem, amprenavir a imatinib. Ak sa enkorafenib súbežne užíva so stredne silným inhibítorom CYP3A, pacientov je potrebné starostlivo sledovať pre bezpečnosť.

Induktory CYP3A4

Súbežné užívanie enkorafenibu so silnými induktormi CYP3A4 sa v klinickej štúdii nehodnotilo. Zníženie expozície enkorafenibu je však pravdepodobné a môže ohroziť účinnosť enkorafenibu. Medzi silné induktory CYP3A4 patria (nejedná sa však výhradne o tieto) karbamazepín, rifampicín, fenytoín a Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný). Má sa zvážiť užívanie alternatívnych liečiv, ktoré nemajú žiadny alebo mierny potenciál indukovať enzým CYP3A.

Účinky enkorafenibu na iné liečivá

Substráty CYP

Enkorafenib je silný induktor CYP3A4. Súbežné užívanie s liečivami, ktoré sú substrátmi CYP3A4 (napr. hormonálna antikoncepcia), môže viesť k strate účinnosti týchto liečiv. Ak sa nemožno vyhnúť súbežnému podávaniu substrátov CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom, upravte dávku týchto substrátov v súlade s ich schváleným SPC.

Enkorafenib je inhibítor UGT1A1. Pri súbežnom podávaní liečiv, ktoré sú substrátmi UGT1A1 (napr. raltegravir, atorvastatín, dolutegravir), môže dôjsť k ich zvýšenej expozícii, a preto sa majú podávať s opatrnosťou.

Účinok enkorafenibu na binimetinib

Hoci je enkorafenib relatívne silný reverzibilný inhibítor UGT1A1, pri súbežnom užívaní binimetinibu s enkorafenibom sa klinicky nepozorovali žiadne rozdiely v expozícii binimetinibu.

Substráty transportných bielkovín

Enkorafenib je in vivo inhibítorom OATP1B1, OATP1B3 a/alebo BCRP. Súbežné podávanie enkorafenibu so substrátmi OATP1B1, OATP1B3 alebo BCRP (ako je napríklad rosuvastatín, atorvastatín, metotrexát) môže spôsobiť zvýšenie koncentrácií (pozri časť 5.2).

Enkorafenib potenciálne inhibuje in vitro množstvo iných transportérov. Pri liečivách, ktoré sú substrátmi renálnych transportérov OAT1, OAT3, OCT2 (ako je furosemid, penicilín) alebo liečivá, ktoré sú substrátmi transportérov OCT1 v pečeni (ako je bosentan) alebo substrátmi P-glykoproteínu (napr. posakonazol), môže tiež dôjsť k ich zvýšenej expozícii.

Preto je pri súbežnom podávaní týchto liečiv, substrátov transportných bielkovín, potrebná opatrnosť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u žien

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby enkorafenibom a minimálne počas 1 mesiaca po podaní poslednej dávky používať účinnú antikoncepciu. Enkorafenib môže znižovať účinnosť hormonálnej antikoncepcie (pozri časť 4.5). Preto sa ženám užívajúcim hormonálnu antikoncepciu odporúča, aby počas liečby enkorafenibom a minimálne počas 1 mesiaca po podaní poslednej dávky, používali ďalšiu alebo alternatívnu metódu, ako je bariérová metóda (napr. prezervatív).

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o užívaní enkorafenibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Enkorafenib sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Ak sa enkorafenib užíva počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas užívania enkorafenibu, pacientku je potrebné informovať o potenciálnom riziku pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa enkorafenib alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat sa nedá vylúčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu enkorafenibom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre matku.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch enkorafenibu na fertilitu u ľudí. Na základe zistení u zvierat môže užívanie enkorafenibu ovplyvniť fertilitu mužov s reprodukčným potenciálom (pozri časť 5.3). Keďže klinický význam tohto zistenia nie je známy, pacientov mužského pohlavia je potrebné informovať o potenciálnom riziku poškodenia spermatogenézy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Enkorafenib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas klinických štúdií sa u niektorých pacientov liečených enkorafenibom hlásili poruchy zraku. Pacientov je potrebné poučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa u nich objavia poruchy zraku alebo akékoľvek iné nežiaduce reakcie, ktoré môžu ovplyvniť ich schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Bezpečnosť enkorafenibu (450 mg perorálne jedenkrát denne) v kombinácii s binimetinibom (perorálna dávka 45 mg dvakrát denne) sa hodnotila v integrovanej populácii pre analýzu bezpečnosti (integrated safety population, ISP) pozostávajúcej z 372 pacientov vrátane pacientov s neresekovateľným alebo metastázujúcim melanómom s mutáciou V600 génu BRAF a pacientov s pokročilým NSCLC s mutáciou V600E génu BRAF (ďalej sa uvádza ako ISP Combo 450). V ISP Combo 450 dostávalo 274 pacientov kombináciu liečiv na liečbu neresekovateľného alebo metastázujúceho melanómu s mutáciou V600 génu BRAF (v dvoch štúdiách fázy II (CMEK162X2110 a CLGX818X2109) a v jednej štúdii fázy III (1. časť štúdie CMEK162B2301)) a 98 pacientov dostávalo kombináciu liečiv na liečbu pokročilého NSCLC s mutáciou V600E génu BRAF (v jednej štúdii fázy II (ARRAY-818-202)) (pozri časť 5.1). 

Najčastejšími nežiaducimi reakciami (> 25 %), ktoré sa vyskytli u pacientov liečených enkorafenibom podávaným súbežne s binimetinibom boli únava, nauzea, hnačka, vracanie, bolesť brucha, myopatia/porucha svalov a artralgia.

Bezpečnosť enkorafenibu (perorálna dávka 300 mg jedenkrát denne) v kombinácii s binimetinibom (perorálna dávka 45 mg dvakrát denne) sa hodnotila u 257 pacientov s neresekovateľným alebo metastázujúcim melanómom s mutáciou V600 génu BRAF (ďalej sa uvádza ako populácia Combo 300) na základe štúdie fázy III (2. časť štúdie CMEK162B2301). Najčastejšími nežiaducimi reakciami (> 25 %), ktoré sa objavili u pacientov liečených 300 mg enkorafenibu podávaným s binimetinibom, boli únava, nauzea a hnačka.

Profil bezpečnosti samotného enkorafenibu (perorálna dávka 300 mg jedenkrát denne) je založený na údajoch od 217 pacientov s neresekovateľným alebo metastázujúcim melanómom s mutáciou V600 génu BRAF (ďalej sa uvádza ako združená populácia s enkorafenibom v dávke 300 mg). Najčastejšími nežiaducimi reakciami (> 25 %), ktoré sa hlásili pri užívaní enkorafenibu 300, boli hyperkeratóza, alopécia, PPES, únava, vyrážka, artralgia, suchá pokožka, nauzea, myalgia, bolesť hlavy, vracanie a pruritus.

Bezpečnosť enkorafenibu (perorálna dávka 300 mg jedenkrát denne) v kombinácii s cetuximabom (dávkovanie ako je uvedené v SPC) sa hodnotila u 216 pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom s mutáciou V600E génu BRAF na základe štúdie fázy III ARRAY-818-302.

Najčastejšími nežiaducimi reakciami (> 25 %), ktoré sa hlásili v tejto populácii boli únava, nauzea, hnačka, akneiformná dermatitída, bolesť brucha, artralgia/muskuloskeletárna bolesť, znížená chuť do jedla, vyrážka a vracanie.

U pacientov liečených enkorafenibom v dávke 300 mg v kombinácii s cetuximabom bola miera ukončenia podávania všetkých skúmaných liečiv z dôvodu akejkoľvek nežiaducej reakcie 1,9 %.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie zoradené podľa tried orgánových systémov podľa MedDRA a nasledujúcej konvencie výskytu: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci každej skupiny frekvencie výskytu sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka č. 5: Nežiaduce reakcie

* zložené výrazy, ktoré zahŕňajú viac ako jeden preferovaný termín
^a zahŕňa keratoakantóm, skvamocelulárny karcinóm a skvamocelulárny karcinóm kože
^b zahŕňa, ale netýka sa len angioedému, precitlivenosti na liečivo, precitlivenosti, hypersenzitívnej vaskulitídy a urtikárie
^c zahŕňa ochorenie faciálneho nervu, faciálnu paralýzu, faciálnu parézu, Bellovu obrnu
^d zahŕňa, ale netýka sa len extrasystoly a sínusovej tachykardie
^e zahŕňa erytém, generalizovaný erytém, plantárny erytém
^f zahŕňa exfoliatívnu dermatitídu, exfoliáciu kože, exfoliatívnu vyrážku
^g zahŕňa myalgiu, svalovú únavu, svalové zranenie, kŕč svalstva, svalovú slabosť
^h zahŕňa dysfunkciu ľavej komory, zníženie ejekčnej frakcie, zlyhanie srdca a abnormálne hodnoty ejekčnej frakcie
ⁱ zahŕňa krvácanie na rôznych miestach vrátane, ale netýka sa len krvácania do mozgu, intrakraniálneho krvácania, vaginálneho krvácania, silného menštruačného krvácania, intermenštruačného krvácania, hematochézie, hemoptýzy, hemotoraxu, gastrointestinálneho krvácania a hematúrie
^j zahŕňa, ale netýka sa len pľúcnej embólie, hlbokej žilovej trombózy, embólie, tromboflebitídy, povrchovej tromboflebitídy, trombózy, flebitídy, syndrómu hornej dutej žily, trombózy mezenterickej žily a trombózy dutej žily
^k zahŕňa kolitídu, ulceróznu kolitídu, enterokolitídu a proktitídu
^l zahŕňa myalgiu, svalovú slabosť, kŕč svalstva, svalové zranenie, myopatiu, myozitídu
^m zahŕňa, ale netýka sa len zadržiavania tekutín, periférneho edému, lokalizovaného edému, generalizovaného edému a opuchu

Pri užívaní 300 mg dávky enkorafenibu jedenkrát denne v kombinácii s 45 mg binimetinibu dvakrát denne (Combo 300) v 2. časti štúdie CMEK162B2301 bola kategória frekvencie nasledujúcich nežiaducich účinkov nižšia v porovnaní so združenou populáciou Combo 450: anémia, periférna neuropatia, krvácanie, hypertenzia, pruritus (časté) a kolitída, zvýšená hladina amylázy a lipázy (menej časté).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Kožné malignity

Skvamocelulárny karcinóm kože

Melanóm a NSCLC

V ISP Combo 450 bol pozorovaný cuSCC vrátane keratoakantómu u 3,0 % (11/372) pacientov. Medián času do prvého výskytu cuSCC (všetkých stupňov) bol 6,5 mesiaca (v rozmedzí 1,0 až 22,8 mesiaca).

V združenej populácii s enkorafenibom v dávke 300 mg sa pozoroval cuSCC u 7,4 % (16/217) pacientov. U pacientov v štúdii fázy III (CMEK162B2301), u ktorých sa objavil cuSCC, bol medián času do prvého výskytu cuSCC (všetkých stupňov) 2,3 mesiaca (v rozmedzí 0,3 až 12,0 mesiaca).

Kolorektálny karcinóm

U pacientov liečených enkorafenibom v dávke 300 mg v kombinácii s cetuximabom sa cuSCC vrátane keratoakantómu pozoroval u 1,4 % (3/216) pacientov. Čas do prvého výskytu cuSCC (všetkých stupňov) bol u týchto 3 pacientov 0,5; 0,6 a 3,6 mesiacov.

Nové primárne melanómy Melanóm

V združenej populácii s enkorafenibom v dávke 300 mg sa objavil nový primárny melanóm u 4,1 % pacientov (9/217) a ako 1. stupeň sa hlásil u 1,4 % (3/217) pacientov, 2. stupeň u 2,1 % (4/217) pacientov, 3. stupeň u 0,5 % (1/217) pacientov a 4. stupeň u 0,5 % (1/217) pacientov.

Kolorektálny karcinóm

U pacientov liečených enkorafenibom v dávke 300 mg v kombinácii s cetuximabom sa objavil nový primárny melanóm u 1,9 % pacientov (4/216) a ako 2. stupeň sa hlásil u 0,9 % (2/216) pacientov a 3. stupeň u 0,9 % (2/216) pacientov.

Poruchy zraku

Melanóm a NSCLC

V ISP Combo 450 sa hlásila uveitída u 3,5 % (13/372) pacientov a 1. stupeň sa vyskytol u 0,5 % (2/372), 2. stupeň u 2,7 % (10/372) a 3. stupeň u 0,3 % (1/372). Poruchy zraku vrátane rozmazaného videnia a zníženej ostrosti zraku sa objavili u 23,1 % (86/372) pacientov. Uveitída a poruchy zraku boli zvyčajne reverzibilné.

RPED sa vyskytlo u 22,3 % (83/372) pacientov, pričom väčšina z týchto udalostí bola 1. – 2. stupňa a 3. stupeň sa vyskytol u 1,6 % (6/372) pacientov.

V 2. časti štúdie CMEK162B2301 v skupine Combo 300 sa výskyt RPED pozoroval u 12,5 % (32/257) pacientov, u 0,4 % (1/257) pacientov bol 4. stupňa.

Dysfunkcia ľavej komory

Pri užívaní enkorafenibu v kombinácii s binimetinibom u pacientov s melanómom a NSCLC sa hlásila LVD (pozri časť 4.8 v SPC lieku s obsahom binimetinibu).

Krvácanie

Melanóm a NSCLC

V ISP Combo 450 sa pozorovali hemoragické udalosti u 16,7 % (62/372) pacientov. Väčšina z týchto udalostí bola 1. alebo 2. stupňa: 13,2 % (49/372) a 3,5 % (13/372) malo udalosti ≥ 3. stupňa. U niekoľkých pacientov bolo potrebné prerušenie dávkovania alebo zníženie dávky (2,4 % alebo 9/372). Hemoragické udalosti viedli k ukončeniu liečby u 0,8 % (3/372) pacientov. Najčastejšími hemoragickými udalosťami boli hematúria u 2,7 % (10/372) pacientov, hematochézia u 2,7 % (10/372) a rektálna hemorágia u 2,2 % (8/372) pacientov. U jedného pacienta sa objavil fatálny prípad krvácania zo žalúdočných vredov s multiorgánovým zlyhaním ako súbežne sa vyskytujúcou príčinou smrti.
Krvácanie do mozgu/intrakraniálne krvácanie sa hlásilo u 1,3 % (5/372) pacientov s fatálnymi následkami u 4 pacientov. Všetky udalosti sa objavili pri nových alebo progresívnych metastáz do mozgu.

V 2. časti štúdie CMEK162B2301 v skupine Combo 300 sa hemoragické udalosti pozorovali u 6,6 % (17/257) pacientov a 1,6 % (4/257) pacientov malo udalosti 3. - 4. stupňa.

Kolorektálny karcinóm

Hemoragické udalosti sa pozorovali u 21,3 % (46/216) pacientov liečených enkorafenibom v dávke 300 mg v kombinácii s cetuximabom; 1,4 % (3/216) pacientov malo udalosti 3. stupňa a jeden prípad bol fatálny. Prerušenie dávkovania alebo zníženie dávky bolo potrebné u 1,9 % (4/216) pacientov.

Hemoragické udalosti viedli u 1 pacienta (0,5 %) k ukončeniu liečby.

Najčastejšími hemoragickými udalosťami boli epistaxa u 6,9 % (15/216) pacientov, hematochézia u 2,8 % (6/216) pacientov, rektálna hemorágia u 2,8 % (6/216) pacientov a hematúria u 2,8 % (6/216) pacientov.

Hypertenzia

Pri užívaní enkorafenibu v kombinácii s binimetinibom u pacientov s melanómom a NSCLC bola hlásená hypertenzia (pozri časť 4.8 v SPC lieku s obsahom binimetinibu).

Venózna tromboembólia

Pri užívaní enkorafenibu v kombinácii s binimetinibom u pacientov s melanómom a NSCLC sa hlásilo VTE (pozri časť 4.8 v SPC lieku s obsahom binimetinibu).

Pankreatitída

Melanóm a NSCLC

Prevažne asymptomatické zvýšenie pankreatických enzýmov bolo hlásené v ISP Combo 450. Zvýšenie hladín amyláz sa hlásilo u 4,0 % (15/372) a zvýšenie hladín lipáz sa hlásilo u 7,8 % (29/372) pacientov. Pankreatitída sa hlásila u 0,8 % (3/372) pacientov. U všetkých 3 pacientov sa zaznamenali udalosti 3. stupňa. Pankreatitída viedla k prerušeniu dávkovania u 0,3 % (1/372) pacientov.

Kolorektálny karcinóm

V populácii liečenej enkorafenibom v dávke 300 mg v kombinácii s cetuximabom sa u 1 pacienta (0,5 %) hlásila pankreatitída 3. stupňa so zvýšením hladín lipáz a amyláz, ktorá viedla k prerušeniu dávkovania.

Dermatologické reakcie

Vyrážka

Melanóm a NSCLC

V ISP Combo 450 sa vyskytla vyrážka u 20,4 % (76/372) pacientov. Väčšina udalostí bola mierna, 3. alebo 4. stupeň sa hlásil u 1,1 % (4/372) pacientov. Vyrážka viedla k ukončeniu liečby u 0,8 % (3/372) pacientov a k prerušeniu dávkovania alebo úprave dávkovania u 2,4 % (9/372) pacientov.

V združenej populácii s enkorafenibom v dávke 300 mg sa vyrážka hlásila u 43,3 % (94/217) pacientov. Väčšina udalostí bola mierna, 3. alebo 4. stupeň sa hlásil u 4,6 % (10/217) pacientov. Vyrážka viedla k ukončeniu liečby u 0,5 % (1/217) pacientov a k prerušeniu dávkovania alebo úprave dávkovania u 7,4 % (16/217) pacientov.

Kolorektálny karcinóm

U pacientov liečených enkorafenibom v dávke 300 mg v kombinácii s cetuximabom sa vyskytla vyrážka u 30,6 % (66/216) pacientov. Väčšina udalostí bola mierna, udalosť 3. stupňa sa hlásila u 0,5 % (1/216) pacientov Vyrážka viedla k prerušeniu dávkovania u 0,5 % (1/216) pacientov.

Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (PPES)

Melanóm a NSCLC

PPES bol hlásený u 5,1 % (19/372) pacientov v ISP Combo 450. Všetky nežiaduce reakcie spojené s PPES boli 1. stupňa (2,7 %) alebo 2. stupňa (2,4 %). U 1,1 % (4/372) pacientov došlo k prerušeniu alebo úprave dávkovania.

V skupine Combo 300 v 2. časti pivotnej štúdie sa PPES pozoroval u 3,9 % (10/257) pacientov, pričom 3. stupeň sa hlásil u 0,4 % (1/257) pacientov.

V združenej populácii s enkorafenibom v dávke 300 mg bol PPES hlásený u 51,6 % (112/217) pacientov. Väčšina udalostí bola mierna až stredne závažná: 1. stupeň u 12,4 % (27/217) pacientov; 2. stupeň u 26,7 % (58/217) a 3. stupeň u 12,4 % (27/217) pacientov. PPES viedol k ukončeniu liečby u 4,1 % (9/217) pacientov a prerušeniu a úprave dávkovania u 23,0 % (50/217) pacientov.

Kolorektálny karcinóm

V populácii liečenej enkorafenibom v dávke 300 mg v kombinácii s cetuximabom sa PPES hlásil u 5,1 % (11/216) pacientov. Väčšina nežiaducich reakcií PPES boli udalosti 1. stupňa u 3,7 % (8/216) pacientov. Udalosti 2. stupňa sa hlásili u 0,9 % (2/216) pacientov a 3. stupňa u 0,5 % (1/216) pacientov. Nevyžadovalo sa žiadne ukončenie liečby, prerušenie alebo úprava dávkovania.

Akneiformná dermatitída

Melanóm a NSCLC

Pri užívaní enkorafenibu v kombinácii s binimetinibom bola hlásená akneiformná dermatitída (pozri časť 4.8 v SPC lieku s obsahom binimetinibu).

Kolorektálny karcinóm

U pacientov liečených enkorafenibom v dávke 300 mg v kombinácii s cetuximabom sa akneiformná dermatitída vyskytla u 33,3 % (72/216) pacientov a bola prevažne 1. stupňa u 25,5 % (55/216) pacientov alebo 2. stupňa u 6,9 % (15/216) pacientov. Zníženie alebo prerušenie dávkovania sa hlásilo u 2,3 % (5/216) pacientov. Nehlásilo sa žiadne ukončenie liečby. Akneiformná dermatitída bola zvyčajne reverzibilná.

Fotosenzitivita

Melanóm a NSCLC

V ISP Combo 450 sa fotosenzitivita vyskytla u 4,3 % (16/372) pacientov. Väčšina udalostí bola 1. - 2. stupňa, pričom 3. stupeň sa hlásil u 0,3 % (1/372) pacientov a žiadna udalosť neviedla k ukončeniu liečby. Prerušenie alebo úprava dávkovania sa hlásili u 0,3 % (1/372) pacientov.

V združenej populácii s enkorafenibom v dávke 300 mg bola fotosenzitivita hlásená u 4,1 % (9/217) pacientov. Všetky udalosti boli 1. - 2. stupňa. Žiadna udalosť nevyžadovala ukončenie liečby, úpravu alebo prerušenie dávkovania.

Faciálna paréza Melanóm a NSCLC

V ISP Combo 450 sa faciálna paréza vyskytla u 0,8 % (3/372) pacientov vrátane 0,3 % (1/372) pacientov s 3. stupňom. Udalosti boli reverzibilné a žiadna udalosť neviedla k ukončeniu liečby. Prerušenie alebo úprava dávkovania boli hlásené u 0,3 % (1/372) pacientov.

V združenej populácii s enkorafenibom v dávke 300 mg sa faciálna paréza vyskytla u 7,4 % (16/217) pacientov. Väčšina udalostí bola mierna až stredne závažná: 1. stupeň u 2,3 % (5/217) pacientov; 2. stupeň u 3,7 % (8/217) a 3. stupeň u 1,4 % (3/217) pacientov. Medián času do prvého výskytu faciálnej parézy bol 0,3 mesiaca (rozmedzie 0,1 až 12,1 mesiaca). Faciálna paréza bola zvyčajne reverzibilná a viedla k ukončeniu liečby u 0,9 % (2/217). Prerušenie alebo úprava dávkovania boli hlásené u 3,7 % (8/217) a symptomatická liečba zahŕňajúca kortikosteroidy bola hlásená u 5,1 % (11/217) pacientov.

Zvýšenie hladiny CK a rabdomyolýza

Pri užívaní enkorafenibu v kombinácii s binimetinibom u pacientov s melanómom a NSCLC bolo hlásené zvýšenie hladín CK a rabdomyolýza (pozri časť 4.8 v SPC lieku s obsahom binimetinibu).

Porucha funkcie obličiek

Melanóm a NSCLC

V ISP Combo 450 bolo zaznamenané mierne asymptomatické zvýšenie kreatinínu v krvi prevažne 1. stupňa u 9,4 % (35/372) pacientov liečených Combo 450. Výskyt zvýšenia na 3. alebo 4. stupeň bol 0,8 % (3/372). Udalosti zlyhania obličiek vrátane akútneho poškodenia obličiek, zlyhania obličiek a poruchy funkcie obličiek boli hlásené u 3,5 % (13/372) pacientov liečených enkorafenibom a binimetinibom, s 3. alebo 4. stupňom u 1,9 % (7/372) pacientov. Zlyhanie obličiek bolo zvyčajne po prerušení dávkovania, rehydratácii a iných všeobecných podporných opatreniach reverzibilné.

Kolorektálny karcinóm

Zvýšenie kreatinínu v krvi sa hlásilo u 2,8 % (6/216) pacientov liečených enkorafenibom v dávke 300 mg v kombinácii s cetuximabom. Všetky boli mierne okrem jednej udalosti 4. stupňa. Udalosti zlyhania obličiek boli 3. alebo 4. stupňa a hlásili sa ako akútne poškodenie obličiek u 1,9 % (4/216) pacientov a zlyhanie obličiek u 0,5 % (1/216) pacientov.

Abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pečene

Melanóm a NSCLC

Výskyt abnormálnych výsledkov laboratórnych vyšetrení pečene hlásených v ISP Combo 450 je uvedený nižšie:

• Zvýšenie hladín transamináz: 16,4 % (61/372) celkovo, z toho 3. stupeň: 6,5 % (24/372)
• Zvýšenie hladín GGT: 11,3 % (42/372) celkovo, z toho 3. - 4. stupeň: 6,7 % (25/372)

Výskyt abnormálnych výsledkov laboratórnych vyšetrení pečene v 2. časti štúdie CMEK162B2301 v skupine Combo 300 je uvedený nižšie:

• Zvýšenie hladín transamináz: 13,2 % (34/257) celkovo, z toho 3. - 4. stupeň: 5,4 % (14/257)
• Zvýšenie hladín GGT: 14,0 %(36/257) celkovo, z toho 3. - 4. stupeň: 4,7 % (12/257)

Kolorektálny karcinóm

Výskyt zvýšených hladín transamináz u pacientov liečených enkorafenibom v dávke 300 mg v kombinácii s cetuximabom bol 8,8 % (19/216) pacientov, pričom 3. stupeň sa vyskytol u 1,4 % (3/216) pacientov.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Melanóm a NSCLC

V ISP Combo 450 bola hnačka pozorovaná u 41,7 % (155/372) pacientov a bola 3. - 4. stupňa u 3,8 % (14/372) pacientov. Hnačka viedla k ukončeniu liečby u 0,8 % pacientov a k prerušeniu alebo úprave dávkovania u 8,1 % pacientov.

Zápcha sa vyskytla u 24,7 % (92/372) pacientov a bola 1. alebo 2. stupňa. Bolesť brucha bola hlásená u 28,5 % (106/372) pacientov a bola 3. stupňa u 2,2 % (8/372) pacientov. Nauzea sa objavila u 46,0 % (171/372) s 3. stupňom u 3,0 % (11/372) pacientov. Vracanie sa vyskytlo u 31,2 % (116/372) pacientov, pričom 3. stupeň bol zaznamenaný u 1,9 % (7/372) pacientov.

V 2. časti štúdie CMEK162B2301 v skupine Combo 300 bola nauzea pozorovaná u 27,2 % (70/257) pacientov a bola 3. stupňa u 1,6 % (4/257) pacientov. Vracanie sa vyskytlo u 15,2 % (39/257) pacientov, pričom 3. stupeň sa hlásil u 0,4 % (1/257) pacientov. Hnačka sa vyskytla u 28,4 % (73/257) pacientov, pričom 3. stupeň sa hlásil u 1,6 % (4/257) pacientov.

Kolorektálny karcinóm

U pacientov liečených enkorafenibom v dávke 300 mg v kombinácii s cetuximabom bola hnačka pozorovaná u 38,4 % (83/216) pacientov a bola 3. stupňa u 2,8 % (6/216) pacientov. Hnačka viedla k ukončeniu liečby u 0,5 % (1/216) pacientov a k úprave alebo prerušeniu dávkovania u 3,7 % (8/216) pacientov.

Bolesť brucha sa hlásila u 36,6 % (79/216) pacientov a bola 3. stupňa u 5,1 % (11/216) pacientov. Nauzea sa objavila u 38,0 % (82/216) pacientov, pričom 3. stupeň bol pozorovaný u 0,5 % (1/216) pacientov. Vracanie sa vyskytlo u 27,3 % (59/216) pacientov, pričom 3. stupeň sa hlásil u 1,4 % (3/216) pacientov. Zápcha sa objavila u 18,1 % (39/216) pacientov a bola 1. alebo 2. stupňa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu boli zvládnuté pomocou zvyčajnej štandardnej liečby.

Anémia

Melanóm a NSCLC

V ISP Combo 450 bola anémia hlásená u 23,1 % (86/372) pacientov, pričom 7,0 % (26/372) pacientov malo anémiu 3. alebo 4. stupňa. U žiadneho pacienta nebola liečba ukončená z dôvodu anémie. Prerušenie alebo úprava dávkovania boli potrebné u 3,2 % (12/372) pacientov.

V 2. časti štúdie CMEK162B2301 v skupine Combo 300 bola anémia pozorovaná u 9,7 % (25/257) pacientov, pričom 3. – 4. stupeň bol hlásený u 2,7 % (7/257) pacientov.

Bolesť hlavy

Melanóm a NSCLC

V ISP Combo 450 sa bolesť hlavy vyskytla u 18,8 % (70/372) pacientov vrátane výskytu 3. stupňa u 1,1 % (4/372) pacientov.

V 2. časti štúdie CMEK162B2301 v skupine Combo 300 bola bolesť hlavy hlásená u 12,1 % (31/257) pacientov a bola 3. stupňa u 0,4 % (1/257) pacientov.

Kolorektálny karcinóm

U pacientov liečených enkorafenibom v dávke 300 mg v kombinácii s cetuximabom sa bolesť hlavy vyskytla u 20,4 % (44/216) pacientov a bola 1. alebo 2. stupňa.

Únava

Melanóm a NSCLC

V ISP Combo 450 sa únava vyskytla u 48,1 % (179/372) pacientov vrátane výskytu 3. alebo 4. stupňa u 4,3 % (16/372) pacientov.

V 2. časti štúdie CMEK162B2301 v skupine Combo 300 bola únava pozorovaná u 33,5 % (86/257) pacientov vrátane výskytu únavy 3. - 4. stupňa u 1,6 % (4/257) pacientov.

Kolorektálny karcinóm

U pacientov liečených enkorafenibom v dávke 300 mg v kombinácii s cetuximabom sa únava hlásila u 56,9 % (123/216) pacientov vrátane 3. stupňa u 7,9 % (17/216) pacientov.

Osobitné populácie

Starší pacienti

Melanóm a NSCLC

U pacientov v ISP liečených Combo 450 (n = 372) malo 230 pacientov (61,8 %) < 65 rokov, 107 pacientov (28,8 %) malo 65 - 74 rokov a 35 pacientov (9,4 %) malo > 75 rokov. Medzi staršími (≥ 65) a mladšími pacientmi sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti s výnimkou hnačky a pruritu, ktoré sa u starších pacientov hlásili častejšie.

V podskupine pacientov vo veku ≥ 75 rokov sa v porovnaní s pacientmi vo veku < 75 rokov častejšie hlásili nežiaduce reakcie ≥ 3. stupňa (62,9 % oproti 47,5 %), nežiaduce reakcie (všetkých stupňov) vyžadujúce úpravu dávky ktoréhokoľvek skúšaného lieku (60 % oproti 48,1 %) alebo vedúce k prerušeniu liečby (25,7 % oproti 7,4 %). Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie s vyšším výskytom u pacientov vo veku ≥ 75 rokov v porovnaní s pacientmi vo veku < 75 rokov patrili únava, nevoľnosť, hnačka, vracanie a anémia.

Kolorektálny karcinóm

U pacientov liečených enkorafenibom v dávke 300 mg v kombinácii s cetuximabom (n = 216) malo 134 pacientov (62 %) < 65 rokov, 62 pacientov (28,7 %) malo 65 - 74 rokov a 20 pacientov (9,3 %) malo ≥ 75 rokov. Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa hlásili s vyššou incidenciou u pacientov vo veku ≥ 65 rokov v porovnaní s pacientmi vo veku < 65 rokov, zahŕňali vracanie, bolesť v končatinách a závraty.

V populácii s kolorektálnym karcinómom sa kvôli veľmi malému počtu pacientov v podskupine pacientov vo veku ≥ 75 rokov nemohli hodnotiť rozdiely vo výskyte nežiaducich reakcií v porovnaní s pacientmi vo veku < 75 rokov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Pri užívaní enkorafenibu v rozmedzí dávok 600 až 800 mg jedenkrát denne sa u 3 zo 14 pacientov pozorovala porucha funkcie obličiek (hyperkreatinémia 3. stupňa). K užitiu najvyššej dávky došlo v dôsledku chyby pri dávkovaní, kedy jeden pacient dvakrát užil 600 mg dávku enkorafenibu počas jedného dňa (celková dávka 1 200 mg). Nežiaduce reakcie, ktoré tento pacient hlásil, boli 1. stupňa a zahŕňali nauzeu, vracanie a rozmazané videnie. Všetky boli následne vyriešené.

Liečba

Neexistuje žiadna špecifická liečba predávkovania.

Je pravdepodobné, že hemodialýza bude v liečbe predávkovania enkorafenibom neúčinná, pretože enkorafenib sa strednej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Nie je známe antidotum pre enkorafenib. V prípade predávkovania sa má liečba enkorafenibom prerušiť a musí sa sledovať funkcia obličiek ako aj výskyt nežiaducich reakcií. Podľa potreby sa má poskytnúť symptomatická liečba a podporná starostlivosť.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EC03

Mechanizmus účinku

Enkorafenib je silný a vysoko selektívny ATP-kompetitívny inhibítor malej molekuly kinázy RAF. Stanovené hodnoty polovičnej maximálnej inhibičnej koncentrácie (inhibitory concentration, IC50) enkorafenibu boli nasledovné: 0,35 nM pre BRAF V600E, 0,47 nM pre BRAF a 0,30 nM pre CRAF. Polčas disociácie enkorafenibu bol > 30 hodín a viedol k predĺženiu inhibície pERK. Enkorafenib potláča signálnu dráhu RAF/MEK/ERK v nádorových bunkách vykazujúcich niekoľko zmutovaných foriem kinázy BRAF (V600E, D a K). Enkorafenib špecificky inhibuje in vitro a in vivo rast buniek melanómu s mutáciami BRAF V600E, D a K a rast buniek kolorektálneho karcinómu s mutáciou BRAF V600E. Enkorafenib neinhibuje signálnu dráhu RAF/MEK/ERK v bunkách vykazujúcich divoký typ génu BRAF.

Kombinácia s binimetinibom

Enkorafenib ako aj binimetinib (inhibítor MEK, pozri časť 5.1 v SPC lieku s obsahom binimetinibu) inhibujú signálnu dráhu MAPK, čo vedie k zvýšeniu protinádorovej aktivity v porovnaní s liečbou jedným z týchto liekov.

Kombinácia s cetuximabom

Jeden z hlavných mechanizmov rezistencie CRC s mutáciou BRAF voči inhibítorom RAF bol identifikovaný ako reaktivácia EGFR s premostením transdukcie signálu prostredníctvom BRAF. Preukázalo sa, že kombinácie inhibítora BRAF, napr. enkorafenib a liečiv cielených voči EGFR, napr. cetuximab zlepšujú protinádorovú účinnosť v neklinických modeloch.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Neresekovateľný a metastázujúci melanóm s mutáciou V600 génu BRAF

Bezpečnosť a účinnosť enkorafenibu v kombinácii s binimetinibom sa hodnotili vo fáze III, randomizovanej (1:1:1) aktívne kontrolovanej, otvorenej, multicentrickej štúdie pozostávajúcej z 2 častí u pacientov s neresekovateľným alebo metastázujúcim melanómom s mutáciou V600 E alebo K génu BRAF (štúdia CMEK162B2301) na základe detekcie pomocou testu BRAF. Pacienti mali histologicky potvrdený výskyt kožného alebo neznámeho primárneho melanómu, ale títo pacienti s uveálnym alebo mukozálnym melanómom boli zo štúdie vylúčení. Pacienti mohli absolvovať predchádzajúcu adjuvantnú liečbu a jednu predchádzajúca líniu imunoterapie kvôli neresekovateľnému lokálne pokročilému alebo metastázujúcemu ochoreniu. Predchádzajúca liečba inhibítormi BRAF/ MEK nebola povolená.

1. časť štúdie CMEK162B2301

V 1. časti štúdie boli pacienti randomizovaní do skupiny liečenej perorálne dávkou enkorafenibu 450 mg jedenkrát denne a binimetinibom 45 mg perorálne dvakrát denne (Combo 450, n = 192), do skupiny liečenej perorálne dávkou enkorafenibu 300 mg denne (Enco 300, n = 194) alebo do skupiny liečenej perorálne dávkou vemurafenibu 960 mg dvakrát denne (ďalej sa uvádza ako Vem, n = 191). Liečba pokračovala až do progresie ochorenia alebo výskytu neprijateľných toxických účinkov.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa štádia AJCC (American Joint Committee on Cancer) (IIIB, IIIC, IVM1a alebo IVM1b, oproti IVM1c) a výkonnostného stavu ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 oproti 1) a predchádzajúcej imunoterapie pre neresekovateľné alebo metastázujúce ochorenie (áno oproti nie).

Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bolo prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) v skupine Combo 450 v porovnaní s vemurafenibom hodnotené zaslepenou nezávislou revíznou komisiou (blinded independent review committee, BIRC). PFS na základe hodnotenia skúšajúcimi predstavovala podpornú analýzu. Doplnkový sekundárny koncový ukazovateľ zahŕňal PFS v skupine Combo 450 v porovnaní s Enco 300. Ďalšie sekundárne porovnania účinnosti medzi Combo 450 a vemurafenibom alebo Enco 300 zahŕňali celkové prežívanie (overall survival, OS), mieru objektívnej odpovede (objective response rate, ORR), dĺžku trvania odpovede (duration of response, DoR) a mieru kontroly ochorenia (disease control rate, DCR) na základe hodnotenia pomocou BIRC a hodnotenia skúšajúcim.

Medián veku pacientov bol 56 rokov (v rozmedzí 20 - 89), 58 % bolo mužov, 90 % bolo belochov a 72 % pacientov malo východiskový výkonnostný stav ECOG 0. Väčšina pacientov mala metastázujúce ochorenie (95 %) a stupeň IVM1c (64 %); 27 % pacientov malo zvýšenú východiskovú sérovú hladinu laktátdehydrogenázy (lactate dehydrogenase, LDH) a 45 % pacientov malo minimálne 3 orgány s výskytom nádoru na začiatku a 3,5 % malo metastázy do mozgu. 27 pacientov (5 %) užívalo inhibítory imunitných kontrolných bodov (tzv. checkpoint inhibítory, anti-PD1/PDL1 alebo ipilimumab) (8 pacientov v skupine Combo 450 (4 %); 7 pacientov v skupine s vemurafenibom (4 %); 12 pacientov v skupine Enco 300 (6 %)) vrátane 22 pacientov s metastázami (6 pacientov v skupine Combo 450; 5 pacientov v skupine s vemurafenibom; 11 pacientov v skupine Enco 300) a 5 pacientov s podpornou liečbou (2 pacienti v skupine Combo 450; 2 pacienti v skupine s vemurafenibom; 1 pacient v skupine Enco 300).

Medián dĺžky trvania expozície bol 11,7 mesiaca u pacientov liečených Combo 450; 7,1 mesiaca u pacientov liečených Enco 300 a 6,2 mesiaca u pacientov liečených vemurafenibom. Medián relatívnej intenzity dávky (relative dose intensity, RDI) pre Combo 450 bol 100 % pre enkorafenib a 99,6 % pre binimetinib; medián RDI bol 86,2 % pre Enco 300 a 94,5 % pre vemurafenib.

1. časť štúdie CMEK162B2301 preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS u pacientov liečených Combo 450 v porovnaní s pacientmi liečenými vemurafenibom. V tabuľke č. 6 je uvedený súhrn PFS a iných výsledkov účinnosti založených na centrálnej revízii údajov zaslepenou nezávislou röntgenologickou komisiou.

Výsledky účinnosti založené na hodnotení skúšajúcimi boli konzistentné s výsledkami nezávislej centrálnej revízie. Nestratifikované analýzy podskupín pacientov preukázali odhady v prospech Combo 450 vrátane LDH na začiatku liečby, výkonnostného stavu podľa ECOG a štádia podľa AJCC.

Tabuľka č. 6: 1. časť štúdie CMEK162B2301: Prežívanie bez progresie a potvrdené výsledky celkovej odpovede (nezávislá centrálna revízia)

IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; DCR = miera kontroly ochorenia (CR+PR+SD+NonCR/Non-PD; Non-CR/Non-PD platí len pre pacientov bez cieľovej lézie, ktorí nedosiahli CR alebo majú PD); HR = pomer rizika; NE = nevypočitateľný; PFS = prežívanie bez progresie; PR = parciálna odpoveď; SD = stabilné ochorenie. Vem = vemurafenib.
^a Pomer rizika založený na stratifikovanom Coxovom modeli proporcionálnych rizík
^b p-hodnota na základe log-rank testu (2-stranná)

Kvalita života (quality of life, QoL) (dátum ukončenia zberu údajov: 19. máj 2016)
Na hodnotenie výsledkov hlásených pacientmi (patient-reported outcomes, PRO) so zameraním na zisťovanie kvality života spojenej so zdravím, funkčnosti, príznakov melanómu a nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou sa použil dotazník FACT-M (funkčné hodnotenie pacientov s protinádorovou liečbou melanómu, Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma, dotazník EORTC QLQ-C30 zostavený Európskou organizáciou pre výskum a liečbu rakoviny a dotazník kvality života s päťstupňovým ohodnotením vypracovaný skupinou EuroQoL (EuroQoL-5 Dimension-5 Level examination, EQ-5D-5L). Podľa FACT-M a EORTC QLQ-C30 došlo u pacientov liečených Combo 450 k 10 % definitívnemu zhoršeniu významne oneskorene v porovnaní s inými liečbami. Medián času do definitívneho 10 % zhoršenia sa vo výsledku hodnotenia FACT-M nedosiahol v skupine s Combo 450, a v skupine s vemurafenibom bol 22,1 mesiaca (95 % IS 15,2; NE) s HR pre rozdiel 0,46 (95 % IS 0,29; 0,72). Analýza času do definitívneho 10 % zhoršenia v dotazníku EORTC QLQ-C30 poskytla podobné výsledky. Pacienti užívajúci Combo 450 nehlásili žiadnu zmenu alebo hlásili mierne zlepšenie priemernej zmeny od východiskových hodnôt EQ-5D-5L pri všetkých kontrolách, zatiaľ čo pacienti užívajúci vemurafenib alebo enkorafenib hlásili pri všetkých kontrolách pokles (so štatisticky významnými rozdielmi). Hodnotenie zmeny skóre v čase prinieslo rovnaký trend v EORTC QLQ-C30 a FACT-M pri všetkých kontrolách.

2. časť štúdie CMEK162B2301

2. časť štúdie CMEK162B2301 bola navrhnutá na hodnotenie prínosu binimetinibu oproti kombinácii binimetinibu a enkorafenibu. PFS v skupine liečenej perorálnou dávkou enkorafenibu 300 mg denne užívaného v kombinácii s perorálnou dávkou binimetinibu 45 mg dvakrát denne (Combo 300, n = 258) sa porovnávalo s PFS pre Enco 300 (n = 280, vrátane 194 pacientov z 1. časti a 86 pacientov z 2. časti). Zaradenie do 2. časti začalo po tom, ako boli všetci pacienti z 1. časti randomizovaní.

Finálna analýza účinnosti v štúdii CMEK162B2301, 1. a 2. časti (dátum ukončenia zberu údajov: 31. marec 2023)

Finálna analýza účinnosti bola v súlade s výsledkami priebežnej analýzy a preukázala prínos v OS pre Combo 450 v porovnaní s vemurafenibom (HR 0,67 [95 % IS:0,53; 0,84] s mediánom OS 33,6 mesiaca oproti 16,9 mesiaca). Výsledky PFS a ORR (podľa BIRC) tiež potvrdili numerický prínos v prospech Combo 450, pričom v skupine Combo 450 bol medián PFS o 7,6 mesiaca dlhší v porovnaní so skupinou s vemurafenibom, všetky detaily finálnych výsledkov účinnosti pozri v tabuľke č. 7 a na obrázkoch č. 1 a 2 nižšie.

Finálna analýza 2. časti tiež preukázala numerický rozdiel v OS pre Combo 300 (2. časť) oproti monoterapii Enco 300 (1. + 2. časť) (HR 0,89 [95 % IS: 0,72; 1,09] s mediánom OS 27,1 mesiaca [95 % IS: 21,6 – 33,3] oproti 22,7 mesiaca [95 % IS: 19,3 – 29,3]). Medián PFS ostal dlhší v skupine Combo 300 (2. časť) ako v skupine Enco 300 (1. + 2. časť), s mediánom odhadov PFS 12,9 mesiaca (95 % IS: 10,9; 14,9) v skupine Combo 300 a 9,2 mesiaca (95 % IS: 7,4; 11,1) v skupine Enco 300. Potvrdená ORR (podľa BIRC) bola 67,8 % (95 % IS: 61,8; 73,5) v skupine Combo 300 (2. časť) a 51,4 % (95 % IS 45,4; 57,4) v skupine Enco 300 (1. + 2. časť). Podobné výsledky sa pozorovali podľa hodnotenia skúšajúcimi.

Tabuľka č. 7: Štúdia CMEK162B2301: Finálne výsledky PFS, OS a potvrdenej ORR (dátum ukončenia zberu údajov: 31. marec 2023)

Obrázok č.1 a č.2 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 26.

Metastázujúci kolorektálny karcinóm s mutáciou V600E génu BRAF - štúdia ARRAY-818-302

Enkorafenib v kombinácii s cetuximabom bol hodnotený v randomizovanej, aktívne kontrolovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii (ARRAY 818-302 BEACON CRC). U vhodných pacientov sa vyžadovala prítomnosť metastázujúceho kolorektálneho karcinómu s mutáciou V600E génu BRAF s progresiou ochorenia po 1 alebo 2 predchádzajúcich režimoch. Zahrnutí pacienti boli vhodní na užívanie cetuximabu v súlade s lokálne schválenými údajmi s ohľadom na stav RAS nádoru.

Predchádzajúce použitie inhibítorov RAF, inhibítorov MEK alebo inhibítorov EGFR bolo zakázané. Randomizácia bola stratifikovaná podľa výkonnostného stavu ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), predchádzajúceho použitia irinotekanu a cetuximabu.

Celkovo 665 pacientov bolo randomizovaných (1:1:1) na užívanie perorálnej dávky enkorafenibu 300 mg denne v kombinácii s cetuximabom, ktorého dávka je uvedená v schválenom SPC (n = 220) alebo na užívanie perorálnej dávky enkorafenibu 300 mg denne v kombinácii s perorálnou dávkou binimetinibu 45 mg dvakrát denne a cetuximabu, ktorého dávka je uvedená v schválenom SPC (n = 224) alebo na kontrolu (irinotekan s cetuximabom alebo irinotekan/5-fluórouracil/kyselina folínová (FOLFIRI) s cetuximabom, n = 221). Liečba pokračovala až do progresie ochorenia alebo do výskytu neprijateľných toxických účinkov.

Koncové ukazovatele účinnosti boli celkové prežívanie (overall survival, OS) a miera celkovej odpovede (overall response rate, ORR) hodnotené zaslepenou nezávislou revíznou komisiou (blinded independent review committee, BIRC), ktorá porovnávala enkorafenib v dávke 300 mg v kombinácii s cetuximabom oproti kontrole. Iné ukazovatele účinnosti sú zosumarizované v nižšie uvedenej tabuľke č. 8.

Medián veku pacientov bol 61 rokov (v rozmedzí 26 – 91), 47 % bolo mužov a 83 % bolo belochov. 51 % pacientov malo východiskový výkonnostný stav ECOG 0 a 51 % dostávalo predchádzajúcu liečbu irinotekanu. 46,8 % pacientov malo minimálne 3 orgány s výskytom nádoru na začiatku.

Medián dĺžky trvania expozície bol 3,2 mesiaca u pacientov liečených enkorafenibom v dávke 300 mg v kombinácii s cetuximabom a 1,4 mesiaca u pacientov liečených irinotekanom/cetuximabom alebo FOLFIRI/cetuximabom (kontrolná skupina). U pacientov liečených kombináciou enkorafenibu v dávke 300 mg a cetuximabu bol medián relatívnej intenzity dávky (relative dose intensity, RDI) 98 % pre enkorafenib a 93,5 % pre cetuximab. V kontrolnej skupine bol medián RDI 85,4 % pre cetuximab; 75,7 % pre irinotekan a v podskupine pacientov, ktorí dostávali kyselinu folínovú a 5-FU, bol medián RDI 75,2 % pre kyselinu folínovú a 75 % pre 5-FU.

Enkorafenib v dávke 300 mg v kombinácii s cetuximabom preukázal štatisticky signifikantné zlepšenie hodnôt OS, ORR a PFS v porovnaní s kontrolou. Výsledky účinnosti sú zosumarizované v tabuľke č. 8 a na obrázkoch č. 3 a 4.

Výsledky účinnosti založené na hodnotení skúšajúceho boli v súlade s nezávislým centrálnym hodnotením.

Tabuľka č. 8: Štúdia ARRAY-818-302: Výsledky účinnosti

IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; HR = pomer rizika; ORR = miera celkovej odpovede; OS = celkové prežívanie; PR = parciálna odpoveď; SD = stabilné ochorenie, DCR = miera kontroly ochorenia (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD platí len pre pacientov s nemerateľným ochorením, ktoré nedosiahlo CR alebo má PD)
^a randomizovaná fáza 3, kompletný súbor analýz
^b stratifikovaná podľa výkonnostného stavu ECOG, zdroja cetuximabu a predchádzajúceho použitia irinotekanu pri randomizácii
^c opakované IS odvodené použitím Lan DeMetsovho O’Brien-Flemingovho rozmedzia súvisiaceho s časťou pozorovaných informácií v dočasnej analýze
^d 1-stranná
^e medzi prvými 331 randomizovanými pacientmi
^f Clopper-Pearsonova metóda
^g Cochran Mantel-Haenszelov test
^h nominálna hodnota p

Obrázok č. 3: Štúdia ARRAY-818-302: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania (dátum ukončenia zberu údajov: 11. február 2019)

Obrázok č. 4: Štúdia ARRAY-818-302: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania (dátum ukončenia zberu údajov: 15. august 2019)

Obrázky č. 3 a č.4 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 29.

Pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc s mutáciou V600E génu BRAF - štúdia ARRAY-818-202

Bezpečnosť a účinnosť enkorafenibu v kombinácii s binimetinibom sa skúmali v otvorenej, multicentrickej, štúdii bez komparátora fázy II (štúdia ARRAY-818-202, PHAROS). Pacienti museli mať histologicky potvrdený metastázujúci NSCLC s mutáciou V600E génu BRAF, výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1 a merateľné ochorenie. Pacienti dostali 0 alebo 1 predchádzajúcu líniu systémovej liečby metastázujúceho ochorenia. Predchádzajúce použitie inhibítorov BRAF alebo inhibítorov MEK bolo zakázané.

Pacienti boli zaradení na základe stanovenia mutácie V600E génu BRAF v nádorovom tkanive alebo krvi (napr. genetické testovanie ctDNA) testom v miestnom laboratóriu. Centrálne potvrdenie stavu mutácie V600E génu BRAF (t. j. ktoréhokoľvek krátkeho variantu V600E s účinkom na proteíny) sa urobilo na archívnej alebo čerstvej vzorke nádorového tkaniva odobratej pri zaradení do štúdie s použitím testu FoundationOne CDx - F1CDx (tkanivo).

Analytická citlivosť sa hodnotila v štúdii limitu detekcie (Limit of Detection, LoD) pre F1CDx použitím testu miery úspešnosti (tzv. hit rate) (definovaná ako najnižšia úroveň detekcie ≥ 95 %) vyhodnotením frekvencie variantných alel (variant allele frequency, VAF) pre krátke varianty. Pri F1CDx bol medián LoD pre substitúciu stanovený na 3,2 % VAF.

Celkovo bolo zaradených 98 pacientov, ktorí boli liečení enkorafenibom 450 mg perorálne jedenkrát denne a binimetinibom 45 mg perorálne dvakrát denne. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia alebo do výskytu neprijateľných toxických účinkov.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera objektívnej odpovede (ORR) podľa RECIST v1.1 a vyhodnotená nezávislým rádiologickým posúdením (Independent Radiology Review, IRR).

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali dĺžku trvania odpovede (DoR), mieru kontroly ochorenia (DCR), PFS a OS. Výsledky primárnej analýzy 18,2 mesiacov liečby doteraz neliečených pacientov a 12,8 mesiacov predtým liečených pacientov sú uvedené nižšie.

Z 98 pacientov zaradených do tejto štúdie bolo 59 (60,2 %) pacientov doteraz neliečených. Medián veku pacientov bol 70 rokov (47 – 86), 53 % boli ženy, 88 % bolo bielej pleti a 30 % pacientov nikdy nefajčilo. 74 % malo východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 1 (východiskový výkonnostný stav 1 malo v populácii doteraz neliečených pacientov 67,8 % a v populácii predtým liečených pacientov 82,1 %). Všetci pacienti mali metastázujúce ochorenie, z toho 8 % malo na začiatku liečby metastázy v mozgu a 97 % malo adenokarcinóm.

V čase primárnej analýzy bol medián trvania expozície 15,1 mesiacov u doteraz neliečených pacientov a 5,4 mesiacov u predtým liečených pacientov. V celkovej populácii bol medián relatívnej intenzity dávky (RDI) 99,2 % pre enkorafenib a 95,4 % pre binimetinib.

V čase primárnej analýzy bol primárny koncový ukazovateľ ORR hodnotený IRR v populácii doteraz neliečených pacientov 74,6 % (95 % IS: 61,6; 85,0), vrátane 9 (15,3 %) s CR a 35 (59,3 %) s PR.
ORR podľa IRR v predtým liečenej populácii bola 46,2 % (95 % IS: 30,1; 62,8), vrátane 4 (10,3 %) s CR a 14 (35,9 %) s PR.

Výsledky aktualizované po dodatočnom 10-mesačnom sledovaní (medián trvania expozície 16,3 mesiacov u doteraz neliečených pacientov a 5,5 mesiacov u predtým liečených pacientov) sú uvedené v tabuľke 9.

Tabuľka č. 9: Štúdia ARRAY-818-302: Výsledky účinnosti

* Výsledky z analýzy citlivosti, v ktorej sa ako udalosť okrem progresie a úmrtia berie do úvahy aj nová protinádorová liečba, sú 23,1 mesiacov u doteraz neliečených pacientov (14,8; NE) a 12,0 mesiacov (6,3; NE) u predtým liečených pacientov.
n = počet pacientov; ORR = miera objektívnej odpovede; IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; PR = parciálna odpoveď; DoR = dĺžka trvania odpovede, IRR = nezávislé rádiologické posúdenie, NE = nevypočitateľný

Elektrofyziológia srdca

V združenej analýze štúdie bezpečnosti bol výskyt nového predĺženia intervalu QTcF > 500 ms u 1,1 % (4/363) pacientov s melanómom v ISP Combo 450 (n = 372) a u 2,5 % (5/203) pacientov s melanómom v skupine so samotným enkorafenibom. Predĺženie intervalu QTcF > 60 ms v porovnaní s hodnotami pred liečbou sa pozorovalo u 6,0 % (22/364) pacientov v ISP Combo 450 a u 3,4 % (7/204) v skupine so samotným enkorafenibom (pozri časti 4.2 a 4.4).

V analýze bezpečnosti súboru bezpečnosti fázy 3 (ARRAY-818-302) v indikácii kolorektálny karcinóm bol výskyt nového predĺženia QTcF > 500 ms 3,2 % (7/216) a predĺženie QTcF > 60 ms v porovnaní s hodnotami pred liečbou pozorované u 8,8 % (19/216) pacientov v skupine s enkorafenibom + cetuximabom (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s enkorafenibom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe melanómu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s enkorafenibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe kolorektálneho karcinómu a karcinómu pľúc (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika enkorafenibu sa skúmala u zdravých jedincov a pacientov so solídnymi nádormi.

Preukázalo sa, že farmakokinetika enkorafenibu je približne lineárna po jednorazovom a viacnásobnom podaní. Po opakovanom podávaní dávok jedenkrát denne sa podmienky

v rovnovážnom stave dosiahli do 15 dní. Podiel kumulácie približne 0,5 je pravdepodobne v dôsledku autoindukcie enzýmu CYP3A4. Intersubjektívna variabilita (CV %) hodnoty AUC sa pohybuje v rozmedzí 12,3 % až 68,9 %.

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa enkorafenib rýchlo absorbuje s mediánom T_max 1,5 až 2 hodiny. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 100 mg [¹⁴C] enkorafenibu zdravým jedincom sa absorbovalo minimálne 86 % dávky enkorafenibu. Podanie jednorazovej dávky 100 mg enkorafenibu s jedlom s vysokým obsahom tukov a kalórií znižovalo C_max o 36 %, pričom hodnota AUC zostala nezmenená. Štúdia liekových interakcií u zdravých jedincov preukázala, že rozsah expozície enkorafenibu sa nezmenil v prítomnosti liečiva, ktorý ovplyvňuje pH v žalúdku (rabeprazol).

Distribúcia

Enkorafenib sa v strednej miere (86,1 %) viaže na ľudské plazmatické bielkoviny in vitro. Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 100 mg [¹⁴C] enkorafenibu u zdravých jedincov bol pomer priemernej (SD) koncentrácie krv-plazma 0,58 (0,02) a priemernej hodnoty (CV %) zdanlivého distribučného objemu (Vz/F) enkorafenibu 226 l (32,7 %).

Biotransformácia

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 100 mg [¹⁴C] enkorafenibu u zdravých jedincov sa zistilo, že hlavnou cestou klírensu enkorafenibu je metabolizmus (približne 88 % znovu získanej rádioaktívne značenej dávky). N-dealkylácia bola hlavná biotransformačná reakcia enkorafenibu. Medzi ďalšie významné metabolické cesty patria hydroxylácia, hydrolýza karbamátu, nepriama glukuronidácia a tvorba konjugátu glukózy.

Eliminácia

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 100 mg [¹⁴C] enkorafenibu u zdravých jedincov sa rádioaktivita eliminovala rovnomerne stolicou a močom (v priemere 47,2 %). V moči sa 1,8 % rádioaktivity vylučovalo vo forme enkorafenibu. Priemerný (CV %) zdanlivý klírens (CL/F) enkorafenibu bol 27,9 l/h (9,15 %). Medián (rozsah) terminálneho polčasu (T_1/2) enkorafenibu bol 6,32 h (3,74 až 8,09 h).

Interakcie lieku

Medzi enkorafenibom a cetuximabom sa nedokázala žiadna lieková interakcia.

Účinok enzýmov CYP na enkorafenib

Enkorafenib sa metabolizuje pomocou enzýmov CYP3A4, CYP2C19 a CYP2D6. Predpokladá sa, že enzým CYP3A4 in vitro je hlavným enzýmom, ktorý prispieva k celkovému oxidatívnemu klírensu enkorafenibu v ľudských pečeňových mikrozómoch (~83,3 %), nasledovaný enzýmom CYP2C19 a CYP2D6 (~16,0 % v prípade enzýmu CYP2C19 a 0,71 % v prípade enzýmu CYP2D6).

Účinok súbežného podávania silného induktora CYP3A4 na expozíciu enkorafenibu sa neskúmal v osobitnej štúdii. U pacientov s melanómom opakované podávanie enkorafenibu 450 mg jedenkrát denne a binimetinibu 45 mg dvakrát denne s modafinilom, stredne silným induktorom CYP3A4, znížilo AUC enkorafenibu v rovnovážnom stave o 24 % a C_max o 20 % v porovnaní so samotným enkorafenibom.

Účinok enkorafenibu na substráty CYP

In vitro pokusy naznačujú, že enkorafenib je relatívne silný reverzibilný inhibítor UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 a CYP3A4/5, ako aj od času závislý inhibítor CYP3A4. Enkorafenib indukuje enzýmy CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 a CYP3A4 v ľudských primárnych hepatocytoch.

U pacientov s melanómom opakované podávanie enkorafenibu 450 mg jedenkrát denne a binimetinibu 45 mg dvakrát denne s jednorazovou dávkou kokteilu skúmaných substrátov CYP znížilo AUC midazolamu 2 mg (substrát CYP3A4) o 82 % a C_max o 74 %. AUC omeprazolu 20 mg (substrát CYP2C19) znížilo o 17 % a nezmenilo C_max a AUC kofeínu 50 mg (substrát CYP1A2) znížilo o 27 % a C_max o 13 %. Pomer koncentrácií metabolitu losartanu E3174 k losartanu (substrát CYP2C9) v moči znížilo o 28 % a nezmenilo pomer koncentrácií metabolitu dextrometorfánu (dextrorphan) k dextrometorfánu (substrát CYP2D6) v moči. Tieto výsledky naznačujú silnú indukciu CYP3A4, miernu inhibíciu CYP1A2 a žiadny vplyv na farmakokinetiku substrátov CYP2C19. Z údajov získaných z moču nie je možné definitívne vyvodiť inhibičnú účinnosť na CYP2C9 a CYP2D6. K dispozícii nie sú žiadne údaje o slabých metabolizéroch CYP2D6.

Jednorazová dávka enkorafenibu 450 mg a binimetinibu 45 mg znížila AUC a C_max bupropiónu 75 mg (substrát CYP2B6) o ≤ 25 %. Opakované podávanie enkorafenibu 450 mg denne a binimetinibu 45 mg dvakrát denne znížilo AUC a C_max bupropiónu o ≤ 26 % a zvýšilo AUC aktívneho metabolitu hydroxybupropiónu o 49 %, čo naznačuje miernu indukciu.

Pri súbežnom podávaní so substrátmi UGT1A1, ktoré podliehajú extrakcii v čreve, sa očakávajú len mierne alebo stredne závažné interakcie. Keďže binimetinib je substrátom UGT1A1, nepodlieha extrakcii v čreve a preto sa neočakáva žiadna DDI s enkorafenibom. Navyše sa klinicky nepozorovali žiadne rozdiely v expozícii, keď sa binimetinib súbežne podával s enkorafenibom.

Účinok transportérov na enkorafenib

Zistilo sa, že enkorafenib je substrátom transportérov P-glykoproteínu (P-gp). Je nepravdepodobné, že by inhibícia P-gp spôsobila klinicky dôležité zvýšenie koncentrácií enkorafenibu, nakoľko enkorafenib prejavuje vysokú vnútornú permeabilitu. Účasť niekoľkých skupín transportérov vychytávania (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 a OATPB1) sa skúmala in vitro použitím relevantných inhibítorov transportérov. Údaje naznačujú, že transportéry vychytávania v pečeni nie sú zahrnutí v distribúcii enkorafenibu do primárnych ľudských hepatocytov.

Účinok enkorafenibu na transportéry

Opakované podávanie enkorafenibu 450 mg jedenkrát denne a binimetinibu 45 mg dvakrát denne s jednorazovou dávkou rosuvastatínu (substrát OATP1B1, OATP1B3 a BCRP) zvyšuje hodnotu C_max 2,7-násobne a hodnotu AUC 1,6-násobne, čo naznačuje miernu inhibíciu transportérov OATP1B1, OATP1B3 a/alebo BCRP.

Enkorafenib inhibuje pečeňové transportéry OCT1 in vitro, ale je nepravdepodobné, že je klinicky účinný inhibítor. Na základe štúdií in vitro existuje potenciál enkorafenibu inhibovať renálne transportéry OCT2, OAT1, OAT3 pri klinických koncentráciách. Navyše enkorafenib môže inhibovať P-glykoproteín v čreve pri očakávaných klinických koncentráciách.

Osobitné populácie

Vek

Na základe populačných farmakokinetických analýz sa zistilo, že vek je signifikantným kovariantom distribučného objemu enkorafenibu, avšak s vysokou variabilitou. Vzhľadom na malý význam týchto zmien a vysokú variabilitu je ich klinický význam nepravdepodobný a u starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Pohlavie

Na základe populačných farmakokinetických analýz sa zistilo, že pohlavie nie je signifikantným modelovým kovariantom klírensu alebo distribučného objemu. Výsledkom je, že sa neočakávajú žiadne významné zmeny v expozícii enkorafenibu vzhľadom na pohlavie.

Telesná hmotnosť

Na základe populačných farmakokinetických analýz sa zistilo, že telesná hmotnosť je signifikantným modelovým kovariantom klírensu alebo distribučného objemu. Avšak vzhľadom na malý význam týchto zmien v klírense a vysokú variabilitu predpokladaného distribučného objemu v modeli, je nepravdepodobné, že by telesná hmotnosť mala klinicky významný vplyv na expozíciu enkorafenibu.

Rasa

Medzi FK enkorafenibu v ázijskej populácii a v inej populácii ako ázijskej neexistujú žiadne klinicky relevantné rozdiely. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na zhodnotenie potenciálnych rozdielov v expozícii enkorafenibu v iných rasách alebo etnickej príslušnosti.

Porucha funkcie pečene

Výsledky špecializovanej klinickej štúdie naznačujú, že celková expozícia enkorafenibu u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) je o 25 % vyššia v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene. Toto znamená 55 % nárast expozície neviazaného enkorafenibu.

Farmakokinetika enkorafenibu sa nehodnotila u pacientov so stredne závažnou (trieda B podľa Childa-Pugha) alebo závažnou (trieda C podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene. Keďže sa enkorafenib primárne metabolizuje a eliminuje pečeňou, na základe farmakokinetického PBPK modelu môžu mať pacienti so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene významnejšie zvýšenia v expozícii ako pacienti s miernou poruchou funkcie pečene. U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene nie je možné stanoviť žiadne odporúčanie týkajúce sa dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Enkorafenib podlieha minimálnej eliminácii obličkami. Neuskutočnila sa žiadna oficiálna klinická štúdia, ktorá by hodnotila účinok poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku enkorafenibu.

V populačnej farmakokinetickej analýze sa nepozoroval žiadny jasný trend v CL/F enkorafenibu u pacientov s miernou (eGFR 60 až 90 ml/min/1,73 m²) alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR 30 až 59 ml/min/1,73 m²) v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Je nepravdepodobné, že by malé zníženie CL/F (≤ 5 %), ktoré sa predpovedalo u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek, bolo klinicky relevantné. Farmakokinetika enkorafenibu sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V 4-týždňovej a 13-týždňovej štúdii toxicity u potkanov sa zaznamenali klinické prejavy, znížená telesná hmotnosť, znížená hmotnosť nadsemenníkov a prostaty a mikroskopické nálezy v semenníkoch, nadsemenníkoch, žalúdku a koži. Čiastočná reverzibilita týchto zistení sa zaznamenala po 4-týždňovom liečebnom období. V 4-týždňovej štúdii sa nemohla stanoviť žiadna hodnota NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, hladina bez pozorovaného nepriaznivého účinku). Hodnota NOAEL stanovená v 13-týždňovej štúdii bola na úrovni viac ako 10-násobku terapeutickej expozície u ľudí.

V 4-týždňovej a 13-týždňovej štúdii toxicity u opíc sa pozorovali pri mierne vyšších expozíciách ako sú expozície u ľudí izolované/sporadické epizódy vracania a hnačky ako aj očné lézie. Očné lézie boli čiastočne reverzibilné a pozostávali z odlúčenia alebo odlúpenia v sietnici medzi vrstvou vonkajších výbežkov tyčiniek a čapíkov a pigmentovým epitelom sietnice v centrálnej jamke v žltej škvrne sietnice. Toto pozorovanie bolo podobné ako to, ktoré sa opísalo u ľudí ako centrálna serózna chorioretinopatia alebo centrálna serózna retinopatia.

Enkorafenib nebol genotoxický.

Štúdie fertility sa s enkorafenibom neuskutočnili. V 13-týždňovej toxikologickej štúdii u potkanov spôsobila liečba enkorafenibom v dávke 6 mg/kg/deň (dávka približne 5-násobne vyššia ako expozícia u ľudí pri terapeutickej dávke) zníženie hmotnosti semenníkov a nadsemenníkov s degeneráciou trubice a oligospermiou. V 13-týždňovej štúdii sa zaznamenala čiastočná reverzibilita pri najvyššej úrovni dávky (60 mg/kg/deň).

Štúdia embryo-fetálneho vývoja u potkanov naznačuje, že enkorafenib indukuje fetálnu toxicitu so zníženou hmotnosťou plodu a oneskorením vývoja kostry.

Štúdia embryo-fetálneho vývoja u králikov naznačuje, že enkorafenib indukuje fetálnu toxicitu so zníženou hmotnosťou plodu a prechodné zmeny vo vývoji kostry. U niektorých plodov sa pozorovala dilatácia oblúka aorty.

Enkorafenib bol fototoxický v teste neutrálnou červeňou in vitro (3T3 Neutral Red Uptake Test). Enkorafenib nezvyšoval citlivosť v skúšaní senzibilizácie u myší in vivo. Tieto údaje súhrnne naznačujú, že u pacientov, ktorým sa enkorafenib podáva v terapeutických dávkach, je riziko fototoxického potenciálu a minimálne riziko senzibilizácie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

kopovidón (E1208)
poloxamér 188
celulóza, mikrokryštalická (E460i)
kyselina jantárová (E363)
krospovidón (E1202)
oxid kremičitý, koloidný, bezvodý (E551)
stearát horečnatý (E470b)

Obal kapsuly

želatína (E441)
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)
čierny oxid železitý (E172)

Tlačiarenská farba

šelak (E904)
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol (E1520)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Braftovi 50 mg tvrdé kapsuly

Každé balenie obsahuje 28x1 alebo 112x1 tvrdých kapsúl v polyamid/Al/PVC/Al/PET/papierovom perforovanom blistri s jednotlivými dávkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Braftovi 75 mg tvrdé kapsuly

Každé balenie obsahuje 42x1 alebo 168x1 tvrdých kapsúl v polyamid/Al/PVC/Al/PET/papierovom perforovanom blistri s jednotlivými dávkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PIERRE FABRE MEDICAMENT
Les Cauquillous
81500 Lavaur
Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Braftovi 50 mg tvrdé kapsuly

EU/1/18/1314/001 28x1 tvrdá kapsula
EU/1/18/1314/003 112x1 tvrdá kapsula

Braftovi 75 mg tvrdé kapsuly

EU/1/18/1314/002 42x1 tvrdá kapsula
EU/1/18/1314/004 168x1 tvrdá kapsula

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. septembra 2018

Dátum posledného predlženia registrácie: 23. júna 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu <a na internetovej stránke Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv http://www.sukl.sk>.

Posledná zmena: 10/12/2024