Cablivi 10 mg prášok a rozpúšťadlo na inj. roztok plv iol 1x10 mg+1x1 ml solv. (liek.inj.skl. + striek.inj.napl.skl.), 1x1 set

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Cablivi 10 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka s práškom obsahuje 10 mg kaplacizumabu*.

Každá naplnená injekčná striekačka s rozpúšťadlom obsahuje 1 ml vody na injekcie.

* Kaplacizumab je humanizovaná bivalentná nanolátka vyprodukovaná v Escherichia coli technológiou rekombinantnej DNA.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok. Biely lyofilizovaný prášok.

Rozpúšťadlo je číra, bezfarebná kvapalina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Cablivi je indikovaný na liečbu dospelých a dospievajúcich pacientov vo veku od 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou väčšou ako 40 kg, s epizódou získanej trombotickej trombocytopenickej purpury (acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, aTTP) v spojení s výmenou plazmy a imunosupresiou.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu liekom Cablivi majú začať a sledovať lekári so skúsenosťami s liečbou pacientov s trombotickými mikroangiopatiami.

Dávkovanie

Prvá dávka

Intravenózne injekčné podanie 10 mg kaplacizumabu pred výmenou plazmy.

Následné dávky

Subkutánne podávanie 10 mg kaplacizumabu denne vždy po dokončení výmeny plazmy počas celej liečby každodennou výmenou plazmy a následne subkutánne podávanie 10 mg kaplacizumabu denne po dobu 30 dní od ukončenia liečby každodennou výmenou plazmy.

Ak sa na konci tohto obdobia prejavuje pretrvávanie imunologického ochorenia, odporúča sa optimalizovať imunosupresívny režim a pokračovať v subkutánnom podávaní 10 mg kaplacizumabu denneaž do vymiznutia prejavov základného imunologického ochorenia (napr. trvalé normalizovanie miery aktivity ADAMTS13).

V programe klinického vývoja sa kaplacizumab podával denne až 71 dní po sebe. Sú dostupné údaje o opakovanej liečbe kaplacizumabom (pozri časť 5.1).

Vynechaná dávka

Prvá dávka kaplacizumabu sa má podať intravenózne pred úvodnou výmenou plazmy. Ak sa vynechá podanie prvej intravenóznej dávky kaplacizumabu a výmena plazmy sa už vykonala, prvá dávka kaplacizumabu sa má podať intravenózne aj po dokončení výmeny plazmy a nasledujúca dávka sa má podať subkutánne nasledujúci deň vo zvyčajnom plánovanom čase.

Prípadnú vynechanú dávku lieku Cablivi možno podať do 12 hodín. Ak uplynie viac ako 12 hodín od času, kedy mala byť dávka podaná, NEMOŽNO podať túto vynechanú dávku, a má sa podať najbližšia dávka vo zvyčajnom plánovanom čase.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2). V časti 4.4 sú uvedené špeciálne opatrenia týkajúce sa pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene.

Starší pacienti

Hoci sú skúsenosti s podávaním kaplacizumabu u starších pacientov obmedzené, nepotvrdilo sa, že je potrebná úprava dávkovania alebo osobitné opatrenia u starších pacientov (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kaplacizumabu u pediatrických pacientov nebola skúmaná v klinických štúdiach. Dávkovanie Cablivi u dospievajúcich vo veku od 12 rokov a starších a s telesnou hmotnosťou väčšou ako 40 kg je rovnaké ako u dospelých (pozri časť 5.2). Pre pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg nie je možné dať žiadne odporúčania pre dávkovanie Cablivi.

Spôsob podávania

Prvá dávka lieku Cablivi má byť podaná prostredníctvom intravenóznej injekcie. Následné dávky majú byť podané prostredníctvom subkutánnej injekcie do brucha.

Injekcie sa nemajú podávať do oblasti pupka a po sebe nasledujúce injekcie sa nemajú podávať do toho istého kvadrantu oblasti brucha.

Pacienti alebo opatrovatelia môžu podávať injekcie po absolvovaní príslušného školenia týkajúceho sa postupov podávania subkutánnych injekcií.

Pokyny na rekonštitúciu lieku Cablivi pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Krvácanie

Cablivi zvyšuje riziko krvácania. U pacientov, ktorí dostávali kaplacizumab, sa hlásili prípady závažného krvácania vrátane život ohrozujúceho a smrteľného krvácania, najmä u tých, ktorí súbežne užívali antitrombotiká alebo antikoagulanciá. Kaplacizumab sa má používať s opatrnosťou u pacientov s existujúcimi ochoreniami, ktoré u nich môžu spôsobiť náchylnosť na vyššie riziko krvácania.

V prípade klinicky významného krvácania sa musí prerušiť liečba liekom Cablivi. V prípade potreby sa môže zvážiť podanie koncentrátu von Willebrandovho faktora na korekciu hemostázy. Liečba liekom Cablivi sa môže obnoviť iba na pokyn lekára so skúsenosťami s liečbou trombotických mikroangiopatií. Ak sa liečba liekom Cablivi obnoví, je potrebné pozorne sledovať prejavy krvácania.

V prípade súbežného užívania perorálnych antikoagulancií, antiagregancií, trombolytík alebo heparínu

Riziko krvácania je pri súbežnom používaní lieku Cablivi s inými liekmi ovplyvňujúcimi hemostázu a koaguláciu zvýšené. Začatie alebo pokračovanie liečby perorálnymi antikoagulanciami (napr. antagonistami vitamínu K alebo priamymi perorálnymi antikoagulanciami [direct oral anticoagulants, DOAC], ako sú inhibítory trombínu alebo inhibítory faktora Xa), antiagreganciami, trombolytikami, ako je urokináza, tkanivový aktivátor plazminogénu (tissue plasminogen activator, t-PA) (napr. altepláza) alebo heparínom sa musí starostlivo zvážiť a musí sa zaviesť dôkladné klinické monitorovanie.

U pacientov s koagulopatiami

Vzhľadom na potenciálne zvýšené riziko krvácania sa pri podávaní lieku Cablivi pacientom s existujúcimi koagulopatiami (napr. hemofília, iné deficiencie koagulačného faktoru) musí zaviesť dôkladné klinické monitorovanie.

U pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok

Ak má pacient podstúpiť elektívny chirurgický zákrok, invazívny dentálny zákrok alebo iné invazívne zákroky, pacient musí byť poučený, že má informovať lekára alebo zubného lekára o tom, že sa lieči kaplacizumabom. Liečbu kaplacizumabom sa odporúča prerušiť najmenej 7 dní pred plánovaným zákrokom. Pacient musí takisto upozorniť lekára vykonávajúceho dohľad nad liečbou kaplacizumabom na tento plánovaný zákrok. Po vyriešení rizika chirurgického krvácania a obnovení liečby kaplacizumabom sa musia u pacienta pozorne sledovať prejavy krvácania.

V prípade potreby urgentného chirurgického zákroku sa odporúča zvážiť podanie koncentrátu von Willebrandovho faktora na korekciu hemostázy.

Závažná porucha funkcie pečene

Neuskutočnila sa žiadna oficiálna štúdia s kaplacizumabom u pacientov so závažnou akútnou poruchou funkcie pečene alebo s chronickou poruchou funkcie pečene a nie sú dostupné žiadne údaje o používaní kaplacizumabu u týchto populácií. V prípade používania lieku Cablivi u tejto populácie sa musí zhodnotiť pomer prínosu a rizika a zaviesť dôkladné klinické monitorovanie.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5. Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie na vyhodnotenie používania kaplacizumabu súbežne s perorálnymi antikoagulanciami (napr. antagonisty vitamínu K, priame perorálne antikoagulanciá [direct oral anticoagulatns, DOAC] ako sú inhibítory trombínu alebo inhibítory faktoru Xa), antiagreganciami, trombolytikami, ako je urokináza, tPA (napr. altepláza) alebo heparínom (pozri časť 4.4 V prípade súbežného užívania perorálnych antikoagulancií, antiagregancií, trombolytík alebo heparínu).

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití kaplacizumabu u gravidných žien. V štúdiách vykonaných na morčatách sa nepreukázal žiaden účinok kaplacizumabu na chovné samice ani na plod (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu lieku Cablivi počas gravidity.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití kaplacizumabu u dojčiacich žien. Nie je známe, či sa kaplacizumab vylučuje do ľudského mlieka. Riziko u dieťaťa nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu sa musí urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Účinky kaplacizumabu na fertilitu u ľudí nie sú známe. V toxikologických štúdiách vykonaných na zvieratách neboli pozorované žiadne účinky kaplacizumabu na parametre fertility u samcov a samíc (pozri časť 5.3).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Cablivi nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami v klinických štúdiách TITAN a HERCULES boli epistaxa, bolesť hlavy a krvácanie ďasien. Najčastejšou závažnou nežiaducou reakciou bola epistaxa.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú nižšie zoradené podľa tried orgánových systémov podľa databázy MedDRA a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1 Zoznam nežiaducich reakcií v štúdiách TITAN a HERCULES

*Krvácavé príhody: pozri nižšie

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Krvácanie

V klinických štúdiách sa krvácavé príhody vyskytli v rôznych telesných systémoch nezávisle od dĺžky trvania liečby. Po uvedení lieku na trh sa hlásili prípady závažného krvácania vrátane život ohrozujúceho a smrteľného krvácania u pacientov, ktorí dostávali kaplacizumab, najmä u tých, ktorí súbežne dostávali antitrombotiká alebo antikoagulanciá. V prípade klinicky významného krvácania zvážte opatrenia uvedené v časti 4.4 a 4.9.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

V prípade predávkovania sa môže na základe farmakologického účinku kaplacizumabu zvýšiť riziko krvácania. Odporúča sa dôkladné monitorovanie prejavov a príznakov krvácania (pozri časť 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antitrombotiká, ATC kód: B01AX07.

Mechanizmus účinku

Kaplacizumab je humanizovaná bivalentná nanolátka, ktorá sa skladá z dvoch identických humanizovaných stavebných jednotiek (PMP12A2hum1) geneticky spojených tri-alanínovým spojivom, je zameraná na A1-domému von Willebrandovho faktora a inhibuje interakciu von Willebrandovho faktora a trombocytov. Takto kaplacizumab zabraňuje ultra veľkej adhézii trombocytov sprostredkovanej von Willebrandovým faktorom, čo je príznačné pre aTTP. Takisto ovplyvňuje dispozíciu von Willebrandovho faktora, a tým spôsobuje prechodné redukcie všetkých hladín antigénov von Willebrandovho faktora a súbežnú redukciu hladín faktoru VIII:C počas liečby.

Farmakodynamické účinky

Cieľová inhibícia

Farmakologický účinok kaplacizumabu na cieľovú inhibíciu sa hodnotil u dvoch biomarkerov aktivity von Willebrandovho faktora; zhlukovanie trombocytov vyvolané ristocetínom (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) a ristocetínový kofaktor (ristocetin cofactor, RICO). To, že kaplacizumab vyvoláva úplnú inhibíciu zhlukovania trombocytov sprostredkovaného von Willebrandovým faktorom naznačuje 10 % pokles hladiny RIPA a 20 % pokles hladiny RICO. Vo všetkých klinických štúdiách kaplacizumabu sa preukázal rýchly pokles hladiny RIPA a/alebo RICO po začatí liečby a obnovenie východiskových hladín v intervale 7 dní od prerušenia liečby. Subkutánna dávka 10 mg u pacientov s aTTP vyvolala úplnú inhibíciu zhlukovania trombocytov sprostredkovaného von Willebrandovým faktorom, čo sa potvrdilo hladinami RICO < 20 % počas celého liečebného obdobia.

Cieľová dispozícia

Farmakologický účinok kaplacizumabu na cieľovú dispozíciu sa meral prostredníctvom antigénu von Willebrandovho faktora a zrážacej aktivity faktora VIII (faktor VIII:C), ktoré boli biomarkermi.

V klinických štúdiách bol po opakovanom podávaní kaplacizumabu pozorovaný 30 – 50 % pokles hladiny antigénu von Willebrandovho faktora a dosiahnutie maxima do 1 – 2 dní od liečby. Keďže von Willebrandov faktor slúži ako nosič faktora VIII, pokles hladín antigénu von Willebrandovho faktora spôsobuje podobný pokles hladín faktora VIII:C. Pokles hladiny antigénu von Willebrandovho faktora a faktora VIII:C bol prechodný a hladiny sa vrátili na východiskové hodnoty po zastavení liečby.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť kaplacizumabu u dospelých s epizódou aTTP bola stanovená v 3 randomizovaných, kontrolovaných štúdiách: v štúdii ALX0681-C301 vo fáze III „HERCULES“, v štúdii ALX0681-C302 vo fáze III „Post-HERCULES“ a v štúdii ALX-0681-2.1/10 vo fáze II „TITAN“.

Účinnosť

Štúdia ALX0681-C301 (HERCULES)

V tejto dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii boli pacienti s epizódou aTTP boli randomizovaní v pomere 1:1 pre používanie kaplacizumabu alebo placeba v spojení sa každodennou výmenou plazmy a imunosupresiou. Pred prvou výmenou plazmy v rámci štúdie bola pacientom podaná jednorazová intravenózna bolusová injekcia 10 mg kaplacizumabu alebo placeba. Nasledovalo subkutánne podávanie 10 mg kaplacizumabu alebo placeba denne vždy po dokončení výmeny plazmy počas celého obdobia každodennej výmeny plazmy a po dobu nasledujúcich 30 dní. Ak na konci tohto liečebného obdobia bolo potvrdené pretrvávanie aktivity existujúceho ochorenia (naznačujúce bezprostredné riziko recidívy), liečba sa mohla každý týždeň predĺžiť maximálne na 4 týždne spolu s optimalizovaním imunosupresie. Ak k recidíve došlo počas liečby skúšaným liekom, pacienti prešli na užívanie nezaslepeného kaplacizumabu. Boli opäť liečení počas trvania každodennej výmeny plazmy a po dobu nasledujúcich 30 dní. Ak na konci tohto liečebného obdobia bolo potvrdené pretrvávanie existujúceho ochorenia, nezaslepená liečba kaplacizumabom sa mohla každý týždeň predĺžiť maximálne na 4 týždne spolu s optimalizovaním imunosupresie. Pacienti boli ďalej sledovaní po dobu 1 mesiaca od prerušenia liečby. V prípade recidívy počas obdobia ďalšieho sledovania (t. j. po zastavení celej liečby skúšaným liekom), podávanie skúšaného lieku nebolo obnovené a recidíva mala byť liečená v súlade so štandardnou starostlivosťou.

V tejto štúdii bolo randomizovaných 145 pacientov s epizódou aTTP (72 pre užívanie kaplacizumabu a 73 pre užívanie placeba). Pacienti boli vo veku od 18 do 79 rokov a priemerný vek bol 46 rokov.

Polovica pacientov mala svoju prvú epizódu aTTP. Východiskové charakteristiky ochorenia boli príznačné pre aTTP.

Priemerná dĺžka liečby kaplacizumabom v dvojito zaslepenom období bola 35 dní.

Výsledkom liečby kaplacizumabom bola štatisticky významná redukcia času uplynutého do odpovede trombocytov (p < 0,01). V ktoromkoľvek časovom bode bola pravdepodobnosť dosiahnutia odpovede trombocytov u pacientov liečených kaplacizumabom 1,55-násobne vyššia než u pacientov liečených placebom.

Podľa kombinovaného výsledku z klinickej štúdie pri liečbe kaplacizumabom došlo ku 74 % redukcii percentuálneho podielu pacientov s úmrtím súvisiacim s aTTP (0/72; placebo 3/73), s exacerbáciou aTTP (3/72; placebo 28/73) alebo najmenej s jednou závažnou tromboembolickou udalosťou počas liečby skúšaným liekom (6/72; placebo 6/73) (p < 0,0001). Počas obdobia liečby skúšaným liekom nedošlo v skupine užívajúcej kaplacizumab nedošlo k žiadnemu úmrtiu a v skupine užívajúcej placebo došlo k 3 úmrtiam.

Podiel pacientov s recidívou aTTP (exacerbácia alebo relaps) za celkové obdobie štúdie (vrátane 28- dňového obdobia ďalšieho sledovania po prerušení liečby skúšaným liekom) bol o 67 % nižší v skupine užívajúcej kaplacizumab (9/72; relaps 6/72) oproti skupine užívajúcej placebo (28/73; relaps 0/73) (p < 0,001).

Žiadni pacienti liečení kaplacizumabom (0/72) neboli refraktérny voči liečbe (definované ako neprítomnosť dvojnásobného počtu trombocytov po 4 dňoch štandardnej liečby a zvýšená hladina LDH) na rozdiel od troch pacientov liečených placebom (3/73).

Výsledkom liečby kaplacizumabom bolo zníženie priemerného počtu dní výmeny plazmy, zníženie objemu použitej plazmy, zníženie priemernej dĺžky pobytu na jednotke intenzívnej starostlivosti a zníženie priemernej dĺžky hospitalizácie počas obdobia liečby skúšaným liekom.

Tabuľka 2 Súhrn počtu dní výmeny plazmy (plasma exchange, PE), celkový objem použitej PE, počet dní v nemocnici a na JIS v ITT populácii

N: počet vyhodnotených pacientov; SE: Štandardná Chyba; JIS: Jednotka intenzívnej starostlivosti

Štúdia ALX0681-C302 (Post-HERCULES)

Štúdia Post-HERCULES bola 36-mesačná štúdia s následným sledovaním fázy III po štúdii HERCULES (rodičovská štúdia) na vyhodnotenie dlhodobých výsledkov, ako aj bezpečnosti a účinnosti opakovaného použitia kaplacizumabu u pacientov, u ktorých došlo k recidíve aTTP. Celkovo 104 zo 108 pacientov, ktorí ukončili rodičovskú štúdiu (75 pacientov, ktorí dostávali kaplacizumab v štúdii HERCULES, z nich 49 nemalo recidívy aTTP pred zaradením do štúdie Post-HERCULES a 29 pacientov dostalo iba štandardnú starostlivosť (standard of care, SoC) v štúdii HERCULES), vstúpilo do štúdie Post-HERCULES, v ktorej pacienti absolvovali návštevy dvakrát ročne. Na liečbu recidívy aTTP spolu so SoC mohli pacienti dostať kaplacizumab v otvorenej časti štúdie (open-label, OL).

Celkovo 19 pacientov malo minimálne 1 recidívu aTTP a šesť pacientov malo 2. recidívu. U pacientov liečených kaplacizumabom z dôvodu recidívy sa všetky udalosti aTTP z prvej epizódy recidívy vyriešili alebo boli vyriešené do konca štúdie.

Celkový bezpečnostný profil opakovanej liečby kaplacizumabom bol v súlade s profilom pozorovaným v iných klinických štúdiách s aTTP.

Imunogenita

V klinických štúdiách sa najviac u 11 % pacientov vyskytli protilátky proti lieku vyvolané liečbou (anti-drug antibodies, ADA). Nebol pozorovaný žiaden vplyv na klinickú účinnosť a neboli zistené žiadne závažné nežiaduce udalosti, ktoré súviseli s týmito odpoveďami ADA.

Pediatrická populácia

Informácie o pediatrickom použití pozri v časti 4.2 a výsledky modelových a simulačných štúdií pre pediatrických pacientov pozri v časti 5.2. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o pediatrických pacientoch.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kaplacizumabu bola skúmaná u zdravých účastníkov po podaní jednorazovej intravenóznej infúzie a po podaní jednorazovej a opakovanej subkutánnej injekcie. Farmakokinetika u pacientov s aTTP bola skúmaná po podaní jednorazovej intravenóznej a opakovanej subkutánnej injekcie.

Farmakokinetika kaplacizumabu sa preukázala ako neúmerná dávke, čo je charakterizované dispozíciou podľa cieľa. U zdravých dobrovoľníkov užívajúcich 10 mg kaplacizumabu subkutánne jedenkrát denne bola maximálna koncentrácia pozorovaná po 6 – 7 hodinách od podania dávky a ustálený stav (steady state) bol dosiahnutý po podaní prvej dávky, pričom akumulácia bola minimálna.

Absorpcia

Po subkutánnom podaní sa kaplacizumab rýchlo a takmer úplne absorbuje (odhadovaná hodnota F > 0,901) v systémovej cirkulácii.

Distribúcia

Po absorbovaní sa kaplacizumab viaže na cieľ a distribuuje sa do orgánov s dobrou perfúziou. U pacientov s aTTP bol odhad centrálneho objemu distribúcie 6,33 l.

Biotransformácia/Eliminácia

Farmakokinetika kaplacizumabu závisí od expresie cieľového von Willebrandovho faktoru. Pri vyšších hladinách antigénu von Willebrandovho faktoru, napríklad u pacientov s aTTP, sa zvyšuje frakcia cieľového komplexu liečiva, ktorý zostáva v cirkulácii. T1/2 kaplacizumabu preto závisí od hladiny koncentrácie a cieľovej úrovne. Predpokladá sa, že kaplacizumab viazaný na cieľ sa katabolizuje v pečeni, a že neviazaný kaplacizumab sa vylučuje obličkami.

Charakteristiky v osobitných skupinách

Farmakokinetika kaplacizumabu bola stanovená pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy. Telesná hmotnosť ovplyvnila farmakokinetiku kaplacizumabu (pozri nižšie, Pediatrická populácia). Preskúmali sa rozdiely v jednotlivých subpopuláciách. V analyzovaných populáciách neovplyvňovalo pohlavie, vek, krvná skupina a rasa farmakokinetiku kaplacizumabu v klinicky významnom rozsahu.

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

Neboli vykonané žiadne oficiálne štúdie skúmajúce vplyv poruchy funkcie obličiek alebo pečene na farmakokinetiku kaplacizumabu. V FK/FD modeli populácie mala renálna funkcia (CRCL) štatisticky významný vplyv a spôsobovala obmedzené zvýšenie predpokladanej expozície (AUCss) pri závažnej poruche funkcie obličiek. V klinických štúdiách sa u pacientov s TTP, ktorí mali poruchu funkcie obličiek nepreukázalo dodatočné riziko vzniku nežiaducich udalostí.

Pediatrická populácia

Na základe údajov získaných zo združených klinických štúdií u dospelých bol vypracovaný farmakokinetický-farmakodynamický (PK/PD) populačný model, ktorý popisuje interakciu medzi kaplacizumabom a antigénom von Willebrandovho faktora (vWF:Ag), v rôznych dospelých populáciách po intravenóznom a subkutánnom podaní kaplacizumabu pri rôznych úrovniach dávok. U detí vo veku od 2 do 18 rokov boli vykonané simulácie na základe tohto PK/PD modelu prediktujúce očakávanie, že expozícia a potlačenie vWF:Ag sú podobné ako u dospelých, keď sa dávka 10 mg/deň používa u detí s telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg a keď sa dávka 5 mg/deň používa u detí s telesnou hmotnosťou < 40 kg.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

V súlade s mechanizmom účinku sa v toxikologických štúdiách kaplacizumabu preukázala vyššia tendencia krvácania u morčiat (hemoragické subkutánne tkanivo v miestach podania injekcie) a u makakov dlhochvostých (hemoragické subkutánne tkanivo v miestach podania injekcie, krvácanie z nosa, nadmerné menštruačné krvácanie, hematóm v miestach manipulovania so zvieraťom alebo vykonávania experimentálnych procedúr, dlhšie krvácanie v miestach podania injekcie). Okrem toho pokles hladiny antigénu von Willebrandovho faktora a následne faktora VIII:C v súvislosti s farmakológiou bol pozorovaný u makakov dlhochvostých a v menšej miere pri faktore VIII:C u morčiat.

Vo vykonanej štúdii embryo-fetálneho vývinu u morčiat neboli hlásené žiadne prejavy toxicity.

V toxikokinetickej štúdii sa u gravidných morčiatv rámci ďalšieho sledovania hodnotila expozícia kaplacizumabu u chovných samíc a plodov. Výsledky naznačovali expozíciu kaplacizumabu u chovných samíc a v menšej miere u plodov, pričom neboli hlásené žiadne účinky na vývin plodu. Expozícia kaplacizumabu u plodu u primátov a u ľudí ostáva neistá, nakoľko sa predpokladá, že proteíny s chýbajúcim Fc podielom neprechádzajú voľne placentárnou bariérou.

Nevykonali sa žiadne štúdie na zhodnotenie mutagénneho potenciálu kaplacizumabu, nakoľko tieto testy nie sú relevantné pre biologiká. Na základe hodnotenia rizika karcinogenicity sa špecializované štúdie nepokladali za nevyhnutné.

Neboli vykonané špecializované štúdie na zvieratách na zhodnotenie účinku kaplacizumabu na fertilitu u samcov a samíc. V testoch zameraných na toxicitu pri opakovaných dávkach u makakov dlhochvostých nebol pozorovaný žiaden vplyv kaplacizumabu na parametre fertility u samcov (veľkosť semenníkov, fungovanie spermií, histopatologická analýza semenníka a nadsemenníka) a u samíc (histopatologická analýza reprodukčných orgánov, periodická vaginálna cytológia).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Prášok sacharóza

bezvodá kyselina citrónová (E 330)
dihydrát citronanu trisodného (E 331)
polysorbát 80

Rozpúšťadlo

voda na injekcie

6.2. Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Cablivi nesmie miešať s inými liekmi.

6.3. Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka 5 rokov.

Rekonštituovaný roztok

Bolo preukázané, že liek má počas používania chemickú a fyzikálnu stabilitu 4 hodiny pri teplote 25ºC.

Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť ihneď, pokiaľ spôsob rekonštituovania vopred nevylučuje riziko vzniku mikrobiálnej kontaminácie.

Ak sa nepoužije ihneď, za dĺžku uchovávania počas používania a za podmienky uchovávania zodpovedá používateľ.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Cablivi sa môže uchovávať pri teplote do 25°C jednorazovo najviac po dobu 2 mesiacov, nie však po uplynutí dátumu exspirácie. Cablivi neuchovávajte znova v chladničke potom, čo bol liek uchovávaný pri izbovej teplote.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Prášok

Injekčná liekovka (sklo typu I) so zátkou (butylová guma), plombou (hliník) a uzáverom (polypropylén) obsahujúca 10 mg kaplacizumabu.

Rozpúšťadlo

Naplnená injekčná striekačka (náplň zo skla typu I uzavretá brombutylovou gumenou zátkou) s obsahom 1 ml vody na injekcie.

Veľkosť balenia

• jednorazové balenie obsahujúce 1 injekčnú liekovku s práškom, 1 naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom, 1 adaptér injekčnej liekovky, 1 hypodermickú ihlu (veľkosť 30) a 2 tampóny namočené v alkohole
• multibalenie obsahujúce 7 jednorazových balení
• viacdávkové balenie obsahujúce 7 injekčných liekoviek s práškom, 7 naplnených injekčných striekačiek s rozpúšťadlom, 7 adaptérov injekčnej liekovky, 7 hypodermických ihiel (veľkosť 30) a 14 tampónov namočených v alkohole

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Na intravenózne a subkutánne podávanie rekonštituujte prášok v injekčnej liekovke použitím adaptéra injekčnej liekovky a všetkého rozpúšťadla v naplnenej injekčnej striekačke. Rozpúšťadlo sa musí pridávať pomaly a opatrne miešať, aby sa roztok nespenil. Nechajte injekčnú liekovku s nasadenou injekčnou striekačkou stáť na rovnom povrchu po dobu 5 minút pri izbovej teplote.

Rekonštituovaný roztok je číry, bezfarebný alebo mierne žltkastý. Musí sa vizuálne skontrolovať, či sa v ňom nenachádzajú častice. Nepoužívajte roztok, v ktorom sa nachádzajú častice.

Preložte celý objem rekonštituovaného roztoku späť do sklenenej injekčnej striekačky a ihneď podajte celý objem injekčnej striekačky (pozri časť 6.3).

Cablivi je určený len na jednorazové použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ablynx NV
Technologiepark 21
9052 Zwijnaarde
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/18/1305/001
EU/1/18/1305/002
EU/1/18/1305/003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 31. augusta 2018
Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. apríla 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 02/12/2024