CABOMETYX 20 mg filmom obalené tablety tbl flm (fľ.HDPE) 1x30 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

CABOMETYX 20 mg filmom obalené tablety

CABOMETYX 40 mg filmom obalené tablety

CABOMETYX 60 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

CABOMETYX 20 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje kabozantinib (S)-maleát, ktorý zodpovedá 20 mg kabozantinibu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 15,54 mg laktózy.

CABOMETYX 40 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje kabozantinib (S)-maleát, ktorý zodpovedá 40 mg kabozantinibu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 31,07 mg laktózy.

CABOMETYX 60 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje kabozantinib (S)-maleát, ktorý zodpovedá 60 mg kabozantinibu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 46,61 mg laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

CABOMETYX 20 mg filmom obalené tablety

Tablety sú žlté, okrúhle, bez ryhy a s vyrytým nápisom „XL“ na jednej strane a „20“ na druhej strane tablety.

CABOMETYX 40 mg filmom obalené tablety

Tablety sú žlté, trojuholníkové, bez ryhy a s vyrytým nápisom „XL“ na jednej strane a „40“ na druhej strane tablety.

CABOMETYX 60 mg filmom obalené tablety

Tablety sú žlté, oválne, bez ryhy a s vyrytým nápisom „XL“ na jednej strane a „60“ na druhej strane tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Karcinóm z renálnych buniek (renal cell carcinoma, RCC)

CABOMETYX je indikovaný ako monoterapia pokročilého karcinómu z renálnych buniek:

• u dospelých pacientov so stredným alebo vysokým rizikom ako liečba prvej línie (pozri časť 5.1),
• u dospelých, ktorá nadväzuje na predchádzajúcu terapiu cielenú proti rastovému faktoru cievneho endotelu (VEGF) (pozri časť 5.1).

CABOMETYX v kombinácii s nivolumabom je indikovaný u dospelých na liečbu pokročilého karcinómu z renálnych buniek v prvej línii (pozri časť 5.1).

Hepatocelulárny karcinóm (hepatocellular carcinoma, HCC)

CABOMETYX je indikovaný ako monoterapia na liečbu hepatocelulárneho karcinómu (HCC) dospelým, ktorí boli predtým liečení sorafenibom.

Diferencovaný karcinóm štítnej žľazy (differentiated thyroid carcinoma, DTC)

CABOMETYX je indikovaný ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým diferencovaným karcinómom štítnej žľazy (DTC), ktorí nereagujú na liečbu alebo nie sú vhodní na liečbu rádioaktívnym jódom (RAI) a u ktorých došlo k progresii ochorenia počas predchádzajúcej systémovej liečby alebo po nej.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu liekom CABOMETYX má začať lekár so skúsenosťami s podávaním liekov proti rakovine.

Dávkovanie

Tablety lieku CABOMETYX a kapsuly s obsahom kabozantinibu nie sú biologicky rovnocenné a nemajú sa pri užívaní zamieňať (pozri časť 5.2).

CABOMETYX ako monoterapia

Pri RCC, HCC a DTC je odporúčaná dávka lieku CABOMETYX 60 mg raz denne. Liečba má pokračovať dovtedy, kým pacient neprestane mať klinický prínos z liečby alebo kým sa nevyskytne neprijateľná toxicita.

CABOMETYX v kombinácii s nivolumabom pri pokročilom RCC v prvej línii

Odporúčaná dávka lieku CABOMETYX je 40 mg raz denne v kombinácii s nivolumabom podávaným intravenózne buď v dávke 240 mg každé 2 týždne alebo 480 mg každé 4 týždne. Liečba má pokračovať až do progresie ochorenia alebo výskytu neprijateľnej toxicity. Podávanie nivolumabu má pokračovať až do progresie ochorenia, výskytu neprijateľnej toxicity alebo do 24 mesiacov u pacientov bez progresie ochorenia (pre dávkovanie nivolumabu pozri súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)).

Úprava liečby

Zvládnutie podozrení na nežiaduce reakcie lieku si môže vyžadovať dočasné prerušenie liečby a/alebo zníženie jeho dávky (pozri tabuľku 1). Ak je pri monoterapii nevyhnutné znížiť dávku, odporúča sa znížiť ju na 40 mg denne a potom na 20 mg denne.

Ak sa CABOMETYX podáva v kombinácii s nivolumabom, odporúča sa znížiť dávku na 20 mg lieku CABOMETYX raz denne, a potom na 20 mg každý druhý deň (pre odporúčanú úpravu liečby nivolumabom pozri SmPC nivolumabu).

Prerušenie dávkovania sa odporúča na zvládanie toxicít 3. alebo vyššieho stupňa podľa CTCAE alebo pri netolerovateľných toxicitách 2. stupňa. Zníženie dávky sa odporúča pri takých udalostiach, ktoré sa v prípade pretrvávania môžu stať závažnými alebo netolerovateľnými.

Ak pacient vynechá dávku, vynechaná dávka sa nemá užiť, ak zostáva menej ako 12 hodín do ďalšej dávky.

Tabuľka 1: Odporúčané úpravy dávky lieku CABOMETYX v prípade nežiaducich reakcií

Poznámka: Stupne toxicity sú v súlade s bežnými terminologickými kritériami pre nežiaduce udalosti Národného inštitútu pre výskum rakoviny verzie 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events – NCI-CTCAE v4).

Súčasne užívané lieky

Súčasne užívané lieky, ktoré sú silnými inhibítormi CYP3A4, sa majú užívať s opatrnosťou a dlhodobému užívaniu súčasne užívaných liekov, ktoré sú silnými induktormi CYP3A4, sa treba vyhnúť (pozri časti 4.4 a 4.5).

Treba zvážiť voľbu alternatívnych súčasne užívaných liekov, ktoré nemajú žiadny alebo majú minimálny potenciál indukovať či inhibovať CYP3A4.

Osobitné populácie

Staršie osoby

Pri použití kabozantinibu u starších pacientov (≥ 65 rokov) sa neodporúča žiadna osobitná úprava dávky.

Rasa

Úprava dávky nie je potrebná na základe etnickej príslušnosti (pozri časť 5.2)

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa má kabozantinib používať opatrne.

Kabozantinib sa neodporúča používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, pretože v tejto populácii nebola dosiaľ stanovená jeho bezpečnosť a účinnosť.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky. Pretože pre pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child Pugh B) sú k dispozícii iba obmedzené údaje, nemožno poskytnúť žiadne odporúčania pre dávkovanie. Odporúča sa dôkladné monitorovanie celkovej bezpečnosti (pozri časti 4.4 a 5.2). Neexistujú žiadne klinické skúsenosti u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child Pugh C), preto sa u týchto pacientov neodporúča používať kabozantinib (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie srdca

O pacientoch s poruchou funkcie srdca sú len obmedzené údaje. K dávkovaniu nie je možné dať žiadne osobitné odporúčania.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kabozantinibu u detí a dospievajúcich vo veku < 18 rokov neboli doteraz stanovené. Údaje dostupné v súčasnosti sú uvedené v častiach 4.8, 5,1 a 5.2, ale odporúčanie týkajúce sa dávkovania nie je možné vykonať.

Spôsob podávania

CABOMETYX je určený na perorálne použitie. Tablety sa majú prehltnúť celé a nerozdrvené. Pacienti majú byť poučení, aby nič nejedli aspoň 2 hodiny pred užitím a 1 hodinu po užití lieku CABOMETYX.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Keďže väčšina nežiaducich reakcií sa môže vyskytnúť na začiatku liečby, lekár má počas prvých ôsmich týždňov liečby pozorne vyhodnocovať stav pacienta s cieľom stanoviť, či je potrebná úprava dávky. Nežiaduce reakcie, ktoré sa zvyčajne prejavia na začiatku liečby, zahŕňajú hypokalciémiu, hypokaliémiu, trombocytopéniu, hypertenziu, palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm (PPES), proteinúriu a gastrointestinálne (GI) udalosti (abdominálnu bolesť, zápal sliznice, zápchu, hnačku, vracanie).

Zvládnutie podozrení na nežiaduce reakcie si môže vyžadovať dočasné prerušenie liečby alebo zníženie dávky kabozantinibu (pozri časť 4.2):

Pri karcinóme z renálnych buniek po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF) došlo k zníženiu dávky u 59,8 % a k prerušeniu dávkovania z dôvodu výskytu nežiaducej udalosti (adverse event, AE) u 70 % pacientov liečených kabozantinibom v pivotnej klinickej štúdii (METEOR). Dve zníženia dávky boli potrebné u 19,3 % pacientov. Medián času do prvého zníženia dávky bol 55 dní a do prvého prerušenia dávky 38 dní.

Pri karcinóme z renálnych buniek bez predchádzajúcej terapie sa dávkovanie znížilo u 46 % a prerušilo u 73 % pacientov liečených kabozantinibom v klinickej štúdii (CABOSUN).

Pri podávaní kabozantinibu v kombinácii s nivolumabom pri pokročilom karcinóme z renálnych buniek v prvej línii sa v klinickej štúdii (CA2099ER) v dôsledku AE dávka znížila u 54,1 % pacientov a k prerušeniu dávkovania došlo u 73,4 % pacientov. Dve zníženia dávky boli potrebné u 9,4 % pacientov. Medián času do prvého zníženia dávky bol 106 dní a do prvého prerušenia dávky 68 dní.

Pri hepatocelulárnom karcinóme po predchádzajúcej systémovej terapii v klinickej štúdii (CELESTIAL) došlo k zníženiu dávky u 62 % a k prerušeniu dávky u 84 % pacientov liečených kabozantinibom. U 33 % pacientov boli potrebné dve zníženia dávky. Medián času do prvého zníženia dávky bol 38 dní a do prvého prerušenia dávky bol 28 dní. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča podrobnejšie sledovanie.

Pri diferencovanom karcinóme štítnej žľazy v klinickom skúšaní (COSMIC-311) došlo k zníženiu dávky u 67 % a prerušeniu dávky u 71 % pacientov liečených kabozantinibom. U 33 % pacientov boli potrebné dve zníženia dávky. Medián času do prvého zníženia dávky bol 57 dní a do prvého prerušenia dávky bol 38,5 dní.

Hepatotoxicita

U pacientov liečených kabozantinibom sa často pozorovali abnormality výsledkov vyšetrení funkcie pečene (zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubínu). Odporúča sa vykonať vyšetrenia funkcie pečene (ALT, AST a bilirubínu) pred začiatkom liečby kabozantinibom a starostlivo ich sledovať počas liečby. U pacientov so zhoršením pečeňových funkčných testov, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou kabozantinibom (to znamená, že nie je zrejmá žiadna alternatívna príčina), treba dodržať odporúčania týkajúce sa úpravy dávky v tabuľke 1 (pozri časť 4.2).

U pacientov s pokročilým RCC sa pri podávaní kabozantinibu v kombinácii s nivolumabom hlásili vyššie miery výskytu zvýšených hladín ALT a AST 3. a 4. stupňa v porovnaní s monoterapiou kabozantinibom (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby a pravidelne počas liečby sa majú sledovať hladiny pečeňových enzýmov. Je potrebné dodržiavať usmernenia týkajúce sa manažmentu liečby týmito dvomi liekmi (pozri časť 4.2 a pozri SmPC nivolumabu).

Boli hlásené zriedkavé prípady syndrómu miznúcich žlčovodov. Všetky prípady sa vyskytli u pacientov, ktorí dostávali inhibítory imunitných kontrolných bodov, buď pred alebo súbežne s liečbou kabozantinibom.

Kabozantinib sa eliminuje hlavne cestou pečene. U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča dôkladnejšie monitorovanie celkovej bezpečnosti (pozri tiež časti 4.2 a 5.2). U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) liečených kabozantinibom sa vyvinul vyšší relatívny podiel pacientov s hepatálnou encefalopatiou. Kabozantinib sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C, pozri časť 4.2).

Hepatálna encefalopatia

V štúdii HCC (CELESTIAL) bola hepatálna encefalopatia hlásená častejšie v skupine pacientov užívajúcich kabozantinib v porovnaní so skupinou s placebom. Kabozantinib sa spája s hnačkou, vracaním, zníženou chuťou do jedla a abnormalitami v rovnováhe elektrolytov. U pacientov s HCC so zhoršenou pečeňovou funkciou môžu mať tieto účinky mimo pečene urýchľujúci vplyv na vývoj hepatálnej encefalopatie. Pacienti majú byť sledovaní na prejavy hepatálnej encefalopatie.

Perforácie a fistuly

Pri užívaní kabozantinibu boli pozorované závažné perforácie a fistuly GI traktu, ktoré boli niekedy smrteľné. Pred začatím liečby kabozantinibom je potrebné starostlivo vyhodnotiť pacientov, ktorí majú zápalové črevné ochorenie (napr. Crohnovu chorobu, ulceróznu kolitídu, peritonitídu, divertikulitídu alebo apendicitídu), infiltrácie tumoru do GI traktu alebo komplikácie z predchádzajúceho chirurgického zákroku v GI trakte (najmä ak sú spojené s predĺženým alebo neúplným hojením). Následne je nutné týchto pacientov pozorne sledovať, či sa u nich nevyskytnú príznaky perforácií a fistúl vrátane abscesov a sepsy. Pretrvávajúca alebo recidivujúca hnačka počas liečby môže byť rizikovým faktorom tvorby análnej fistuly. Kabozantinib sa má vysadiť u pacientov s perforáciou GI traktu alebo fistulou, ktorá sa nedá primerane zvládnuť.

Poruchy gastrointestinálneho (GI) traktu

Hnačka, nevoľnosť/vracanie, znížená chuť do jedla a stomatitída/bolesť ústnej dutiny boli jednými z najčastejšie hlásených udalostí GI (pozri časť 4.8). Je potrebný okamžitý zásah lekára, vrátane podpornej starostlivosti antiemetikami, antidiaroikmi alebo antacidami, aby sa zabránilo dehydratácii, elektrolytovej nerovnováhe a úbytku telesnej hmotnosti. Prerušenie, zníženie dávky alebo trvalé prerušenie podávania kabozantinibu sa má zvážiť v prípade pretrvávajúcich alebo opakujúcich sa závažných nežiaducich reakcií GI (pozri tabuľku 1).

Tromboembolické príhody

Pri užívaní kabozantinibu boli pozorované príhody venóznej tromboembólie,vrátane pľúcnej embólie a príhody arteriálnej tromboembólie, niektoré smrteľné. Kabozantinib sa má používať s opatrnosťou u pacientov s rizikom takýchto príhod alebo u pacientov, ktorí majú takéto príhody v anamnéze.

V štúdii HCC (CELESTIAL) bola pri užívaní kabozantinibu pozorovaná trombóza portálnej žily, vrátane jednej smrteľnej príhody. U pacientov s inváziou portálnej žily v anamnéze sa javilo vyššie riziko vzniku trombózy portálnej žily. Podávanie kabozantinibu sa má zastaviť u pacientov, u ktorých došlo k akútnemu infarktu myokardu alebo inej klinicky významnej tromboembolickej komplikácii.

Hemorágia

Pri užívaní kabozantinibu sa pozorovala závažná hemorágia, v niektorých prípadoch smrteľná. Pacientov, ktorí majú pred začiatkom liečby v anamnéze závažné krvácanie, je nutné pred začiatkom liečby kabozantinibom dôkladne vyhodnotiť. Kabozantinib sa nemá podávať pacientom so závažnou hemorágiou alebo s rizikom závažnej hemorágie.

V štúdii HCC (CELESTIAL) boli hlásené fatálne krvácavé príhody s vyššou incidenciou s kabozantinibom ako s placebom. Rizikové faktory závažného krvácania populácie s pokročilým HCC môžu zahŕňať inváziu nádorov hlavných krvných ciev a prítomnosť základnej cirhózy pečene, ktorá má za následok varixy pažeráka, portálnu hypertenziu a trombocytopéniu. V štúdii CELESTIAL boli vylúčení pacienti so súbežnou antikoagulačnou liečbou alebo antiagregačnými látkami. Subjekty s neliečenými alebo neúplne liečenými varixami s krvácaním alebo s vysokým rizikom krvácania boli tiež vylúčené z tejto štúdie.

Zo štúdie kabozantinibu v kombinácii s nivolumabom pri pokročilom RCC v prvej línii (CA2099ER) boli vylúčení pacienti, ktorí užívali terapeutické dávky antikoagulancií.

Aneuryzmy a arteriálne disekcie

Používanie inhibítorov dráhy vaskulárneho endotelového rastového faktora (vascular endothelial growth factor, VEGF) u pacientov s hypertenziou alebo bez hypertenzie môže podporovať tvorbu aneuryziem a/alebo arteriálnych disekcií. Pred začatím liečby kabozantinibom je potrebné toto riziko dôkladne zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi, ako je hypertenzia alebo aneuryzma v anamnéze.

Trombocytopénia

V štúdii HCC (CELESTIAL) a v štúdii DTC (COSMIC-311) bola hlásená trombocytopénia a znížená hladina krvných doštičiek. Počas liečby kabozantinibom sa majú sledovať hladiny trombocytov a dávka má byť upravená podľa závažnosti trombocytopénie (pozri tabuľku 1).

Komplikácie hojenia rán

Pri užívaní kabozantinibu boli pozorované komplikácie hojenia rán. Ak je to možné, liečba kabozantinibom sa má zastaviť aspoň 28 dní pred plánovaným chirurgickým zákrokom vrátane stomatochirurgie alebo invazívnych stomatologických výkonov. Rozhodnutie o pokračovaní v liečbe kabozantinibom po chirurgickom zákroku sa má urobiť na základe klinického posúdenia dostatočného hojenia rany. Kabozantinib sa má vysadiť u pacientov s komplikáciami hojenia rán, ktoré si vyžadujú lekársky zásah.

Hypertenzia

Pri užívaní kabozantinibu bola pozorovaná hypertenzia vrátane hypertenznej krízy. Pred začatím liečby kabozantinibom je nutné riadne kontrolovať krvný tlak. Po začatí liečby kabozantinibom sa má krvný tlak všas a pravidelne monitorovať a podľa potreby liečiť vhodnou antihypertenzívnou liečbou. Ak napriek použitiu antihypertenzív hypertenzia pretrváva, liečba kabozantinibom sa má prerušiť do získania kontroly krvného tlaku, po ktorom sa kabozantinib môže začať opätovne podávať v zníženej dávke. Ak je hypertenzia závažná a pretrváva aj napriek antihypertenznej liečbe a zníženiu dávky kabozantinibu, kabozantinib sa má vysadiť. V prípade hypertenznej krízy sa má kabozantinib vysadiť.

Osteonekróza

Pri kabozantinibe boli pozorované prípady osteonekrózy (osteonecrosis of the jaw, ONJ). Pred začatím liečby kabozantinibom a pravidelne počas liečby sa má vykonávať vyšetrenie ústnej dutiny. Pacienti majú byť poučení o postupoch pri vykonávaní ústnej hygieny. Ak je to možné, má sa kabozantinib vysadiť aspoň 28 dní pred plánovanou stomatologickou operáciou alebo pri invazívnych stomatologických výkonoch. U pacientov, ktorí užívajú liečivá spájané s ONJ ako napríklad bisfosfonáty, je potrebná opatrnosť. U pacientov s ONJ prerušte užívanie kabozantinibu.

Palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm

Pri užívaní kabozantinibu bol pozorovaný palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm (PPES). V prípade závažného PPES sa má zvážiť prerušenie liečby kabozantinibom. Liečba s nižšou dávkou kabozantinibu sa má znovu začať až po zlepšení PPES na 1. stupeň.

Proteinúria

Pri užívaní kabozantinibu bola pozorovaná proteinúria. Počas liečby kabozantinibom sa majú pravidelne sledovať proteíny v moči. Ak sa u pacienta vyvinie nefrotický syndróm, kabozantinib sa má vysadiť.

Syndróm posteriórnej reverzibilnej leukoencefalopatie

Pri užívaní kabozantinibu bol pozorovaný syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (PRES). O tomto syndróme je nutné uvažovať u všetkých pacientov s viacerými príznakmi, ako sú záchvaty, bolesť hlavy, poruchy videnia, zmätenosť alebo zmenená duševná funkcia. U pacientov s PRES sa má kabozantinib vysadiť.

Predĺženie QT intervalu

Kabozantinib sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou predĺženia QT intervalu, u pacientov užívajúcich antiarytmiká alebo u pacientov s relevantným preexistujúcim srdcovým ochorením, bradykardiou alebo výkyvmi hladín elektrolytov. Počas používania kabozantinibu sa má zvážiť pravidelné sledovanie EKG a elektrolytov (sérového vápnika, draslíka a horčíka).

Porucha funkcie štítnej žľazy

U všetkých pacientov sa na začiatku liečby odporúča laboratórne vyšetrenie funkcie štítnej žľazy. Pacienti s už existujúcou hypotyreózou alebo hypertyreózou sa majú pred začatím liečby kabozantinibom liečiť podľa štandardných lekárskych postupov. Všetci pacienti majú byť počas liečby kabozantinibom pozorne sledovaní kvôli prejavom a príznakom poruchy funkcie štítnej žľazy. Funkcia štítnej žľazy sa má počas liečby kabozantinibom pravidelne sledovať. Pacienti, u ktorých sa objaví porucha funkcie štítnej žľazy, sa majú liečiť podľa štandardných lekárskych postupov.

Biochemické laboratórne abnormality

Kabozantinib sa spája so zvýšeným výskytom abnormalít elektrolytov (vrátane hypo- a hyperkaliémie, hypomagneziémie, hypokalciémie, hyponatrémie). Pri kabozantinibe sa pozorovala vyššia frekvencia výskytu a/alebo zvýšený stupeň závažnosti (vrátane 3. a 4. stupňa) hypokalciémie u pacientov s karcinómom štítnej žľazy v porovnaní s pacientmi s inými karcinómami. Počas liečby kabozantinibom sa odporúča sledovať biochemické parametre a podľa potreby zaviesť vhodnú substitučnú liečbu podľa štandardnej klinickej praxe. Prípady hepatálnej encefalopatie u pacientov s HCC možno pripísať vývoju elektrolytových porúch. Prerušenie, zníženie dávky alebo trvalé prerušenie podávania kabozantinibu sa má zvážiť v prípade pretrvávajúcich alebo opakujúcich sa významných abnormalít (pozri tabuľku 1).

Induktory a inhibítory CYP3A4

Kabozantinib je substrátom pre CYP3A4. Súbežné podávanie kabozantinibu so silným inhibítorom CYP3A4 ketokonazolom viedlo k zvýšeniu expozície kabozantinibu v plazme. Pri podávaní kabozantinibu spolu so silnými inhibítormi CYP3A4 sa vyžaduje opatrnosť. Súbežné podávanie kabozantinibu so silným induktorom CYP3A4 rifampicínom viedlo k zníženiu expozície kabozantinibu v plazme. Preto sa treba vyhnúť dlhodobému podávaniu liekov, ktoré sú silnými induktormi CYP3A4, spolu s kabozantinibom (pozri časti 4.2 a 4.5).

Substráty P-glykoproteínu

Kabozantinib bol inhibítorom (IC50 = 7,0 μM), ale nie substrátom P-glykoproteínových (P-gp) transportných aktivít v dvojsmernom testovacom systéme, ktorý používal bunky MDCK-MDR1.

Kabozantinib preto môže mať potenciál zvýšiť koncentrácie súbežne podávaných substrátov P-gp v plazme. Pri užívaní kabozantinibu musia byť pacienti upozornení na užívanie substrátov P-gp (ako je fexofenadín, aliskirén, ambrisentan, dabigatran etexilát, digoxín, kolchicín, maravirok, posakonazol, ranolazín, saxagliptín, sitagliptín, talinolol, tolvaptan) (pozri časť 4.5).

Inhibítory MRP2

Podávanie inhibítorov MRP2 môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie kabozantinibu v plazme. Preto sa má k súčasnému užívaniu inhibítorov MRP2 (napr. cyklosporínu, efavirenzu, emtricitabínu) pristupovať s opatrnosťou (pozri časť 4.5).

Pomocná látka

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5. Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekov na kabozantinib

Inhibítory a induktory CYP3A4

Podávanie silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu (400 mg denne počas 27 dní) zdravým dobrovoľníkom znížilo klírens kabozantinibu (o 29 %) a zvýšilo expozíciu kabozantinibu v plazme po jednorazovej dávke (AUC) o 38 %. Preto sa má k súčasnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. ritonaviru, itrakonazolu, erytromycínu, klaritromycínu, grapefruitového džúsu) s kabozantinibom pristupovať opatrne.

Podávanie silného induktora CYP3A4 rifampicínu (600 mg denne počas 31 dní) zdravým dobrovoľníkom zvýšilo klírens kabozantinibu (4,3-krát) a znížilo expozíciu kabozantinibu v plazme po jednorazovej dávke (AUC) o 77 %. Preto sa treba vyhnúť dlhodobému súbežnému podávaniu induktorov CYP3A4 (napr. fenytoínu, karbamazepínu, rifampicínu, fenobarbitalu alebo rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum]) s kabozantinibom.

Látky meniace pH žalúdka

Súbežné podávanie inhibítora protónovej pumpy (PPI) ezomeprazolu (40 mg denne počas 6 dní) spolu s jednorazovou dávkou kabozantinibu 100 mg zdravým dobrovoľníkom neviedlo ku klinicky významnému účinku na expozíciu kabozantinibu v plazme (AUC). Pri podávaní látok meniacich pH žalúdka (t. j. PPI, antagonistov H2-receptorov a antacíd) súbežne s kabozantinibom nie je indikovaná úprava dávky.

Inhibítory MRP2

Údaje in vitro preukázali, že kabozantinib je substrátom MRP2. Podávanie inhibítorov MRP2 preto môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie kabozantinibu v plazme.

Sekvestranty žlčových solí

Sekvestranty žlčových solí, napríklad cholestyramín a cholestagel, môžu interagovať s kabozantinibom a môžu ovplyvniť absorpciu (alebo reabsorpciu), čo môže viesť k zníženej expozícii (pozri časť 5.2). Klinický význam týchto potenciálnych interakcií nie je známy.

Účinok kabozantinibu na iné lieky

Účinok kabozantinibu na farmakokinetiku antikoncepčných steroidov sa neskúmal. Keďže nie je možné zaručiť nezmenený antikoncepčný účinok, odporúča sa používať ďalšiu antikoncepčnú metódu, napríklad bariérovú.

Účinok kabozantinibu na farmakokinetiku warfarínu sa neskúmal. Interakcia s warfarínom je možná. V prípade takejto kombinácie sa majú sledovať hodnoty INR.

Substráty P-glykoproteínu

Kabozantinib bol inhibítorom (IC50 = 7,0 μM), ale nie substrátom transportných aktivít P-gp v dvojsmernom testovacom systéme, ktorý používal bunky MDCK-MDR1. Kabozantinib preto môže mať potenciál zvýšiť koncentrácie súbežne podávaných substrátov P-gp v plazme. Pri užívaní kabozantinibu musia byť pacienti upozornení na užívanie substrátov P-gp (ako je fexofenadín, aliskirén, ambrisentan, dabigatran etexilát, digoxín, kolchicín, maravirok, posakonazol, ranolazín, saxagliptín, sitagliptín, talinolol, tolvaptan).

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/mužská a ženská antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené, aby sa vyhli tehotenstvu, kým užívajú kabozantinib. Partnerky pacientov užívajúcich kabozantinib sa takisto musia vyhnúť tehotenstvu. Pacienti aj pacientky a ich partneri a partnerky majú počas liečby a aspoň 4 mesiace po jej skončení používať účinné metódy antikoncepcie. Keďže perorálnu antikoncepciu nie je možné považovať za „účinnú metódu antikoncepcie“, je nutné ju používať spolu s ďalšou metódou, napríklad bariérovou (pozri časť 4.5).

Gravidita

Štúdie s tehotnými ženami užívajúcimi kabozantinib sa neuskutočnili. Štúdie na zvieratách preukázali embryofetálne a teratogénne účinky (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.

Kabozantinib sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu kabozantinibom.

Dojčenie

Nie je známe, či sa kabozantinib a/alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Z dôvodu možného poškodenia dieťaťa má matka prerušiť dojčenie počas liečby kabozantinibom a počas aspoň 4 mesiacov po jej skončení.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o fertilite u človeka. Podľa neklinických zistení týkajúcich sa bezpečnosti sa fertilita mužov aj žien môže liečbou kabozantinibom zhoršiť (pozri časť 5.3). Muži aj ženy musia byť poučení, aby vyhľadali odborníka a pred liečbou zvážili zachovanie fertility.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kabozantinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. S kabozantinibom sa spájajú nežiaduce reakcie ako únava a slabosť. Preto sa odporúča opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov.

4.8. Nežiaduce účinky

Kabozantinib ako monoterapia

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími závažnými nežiaducimi účinkami liekov v populácii RCC (≥ 1 % výskytu) sú pneumónia, bolesť brucha, hnačka, nauzea, hypertenzia, embólia, hyponatrémia, embólia pľúc, vracanie, dehydratácia, únava, asténia, znížená chuť do jedla, hlboká žilová trombóza, závrat, hypomagneziémia a palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm (PPES).

Najčastejšie nežiaduce reakcie všetkých stupňov (postihujúce aspoň 25 % pacientov) v populácii RCC zahŕňali hnačku, únavu, nauzeu, zníženú chuť do jedla, PPES, hypertenziu, zníženú telesnú hmotnosť, vracanie, dysgeúziu, zápchu a zvýšenú hladinu AST. Hypertenzia bola pozorovaná častejšie v skupine bez predchádzajúcej liečby RCC (67 %) v porovnaní s pacientmi s RCC po predchádzajúcej cielenej liečbe VEGF (37 %).

Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie na liek v populácii HCC (≥ 1 % výskytu) sú hepatálna encefalopatia, asténia, únava, PPES, hnačka, hyponatrémia, vracanie, bolesť brucha a trombocytopénia.

Najčastejšie nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa (vyskytujúce sa najmenej u 25 % pacientov) v populácii HCC zahŕňali hnačku, PPES, únavu, nauzeu, hypertenziu a vracanie.

Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami na liek v populácii DTC (≥ 1 % výskytu) sú hnačka, pleurálny výpotok, penumónia, pľúcna embólia, hypertenzia, anémia, hlboká žilová trombóza, hypokalciémia, osteonekróza čeluste, bolesť, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, vracanie a porucha funkcie obličiek.

Najčastejšie nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa (vyskytujúce sa najmenej u 25 % pacientov) v populácii DTC zahŕňali hnačku, PPES, hypertenziu, únavu, znížený apetít, nevoľnosť, zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy, zvýšenú hladinu aspartátaminotransferázy a hypokalciémiu.

Tabuľka nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené v združenom súbore údajov od pacientov liečených kabozantibibom v monoterapii pri RCC, HCC a DTC (n = 1 128) alebo hlásené po uvedení lieku trhu sú uvedené v tabuľke 2. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov podľa databázy

MedDRA a frekvencie výskytu. Frekvencie sú založené na všetkých stupňoch a sú definované takto: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie na liek hlásené pri klinických štúdiách alebo po uvedení na trh u pacientov liečených kabozantinibom v monoterapii

^* Pre ďalšiu charakterizáciu pozri časť 4.8 Opis vybraných nežiaducich reakcií.
^a Vrátane polyneuropatie; periférna neuropatia je najmä senzorická.
^b Vrátane epistaxy ako najčastejšie hlásenej nežiaducej reakcie.
^c Všetky žilové trombózy vrátane hlbokej žilovej trombózy.
^d Na základe hlásených nežiaducich reakcií.
^e Zhoršené hojenie, komplikácie v mieste rezu, otvorenie rany.

Kabozantinib v kombinácii s nivolumabom pri pokročilom RCC v prvej línii

Súhrn bezpečnostného profilu

Ak sa kabozantinib podáva v kombinácii s nivolumabom, pred začatím liečby si prečítajte SmPC nivolumabu. Ďalšie informácie týkajúce sa bezpečnostného profilu monoterapie nivolumabom si prečítajte v SmPC nivolumabu.

V súbore údajov o kabozantinibe v dávke 40 mg jedenkrát denne v kombinácii s nivolumabom v dávke 240 mg každé dva týždne pri RCC (n = 320), s následným sledovaním minimálne 16 mesiacov, sú najčastejšími závažnými nežiaducimi účinkami liekov (≥ 1 % výskytu) hnačka, pneumonitída, pľúcna embólia, pneumónia, hyponatriémia, pyrexia, nedostatočnosť nadobličiek, vracanie, dehydratácia.

Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 25 %) boli hnačka, únava, palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm, stomatitída, muskuloskeletálna bolesť, hypertenzia, vyrážka, hypotyreóza, znížená chuť do jedla, nevoľnosť, bolesť brucha. Väčšina nežiaducich reakcií bola mierna až stredne závažná (1. alebo 2. stupeň).

Tabuľka nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie zistené v klinických štúdiách s kabozantinibom v kombinácii s nivolumabom sú uvedené v tabuľke 3 podľa triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA a frekvencií výskytu. Frekvencie sú založené na všetkých stupňoch a sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie pri kabozantinibe v kombinácii s nivolumabom

Frekvencie výskytu nežiaducich reakcií uvedené v tabuľke 3 nemusia byť úplne pripisované samotnému kabozantinibu, ale môže k nim prispievať základné ochorenie alebo nivolumab používaný v kombinácii.
^a Trombóza je kompozitný názov, ktorý zahŕňa trombózu portálnej žily, pľúcnu žilovú trombózu, pľúcnu trombózu, aortálnu trombózu, arteriálnu trombózu, hlbokú žilovú trombózu, trombózu panvovej žily, trombózu dutej žily, žilovú trombózu, žilovú trombózu v končatinách.
^b Hlásili sa smrteľné prípady.
^c Pri predchádzajúcej alebo súbežnej expozícii inhibítorom imunitných kontrolných bodov.
^d Vyrážka je kompozitný názov, ktorý zahŕňa dermatitídu, akneiformnú dermatitídu, bulóznu dermatitídu, exfoliatívnu vyrážku, erytematóznu vyrážku, folikulárnu vyrážku, makulárnu vyrážku, makulopapulárnu vyrážku, papulárnu vyrážku, svrbiacu vyrážku a liekový výsev.
^e Muskuloskeletálna bolesť je kompozitný názov, ktorý zahŕňa bolesť chrbta, bolesť kosti, muskuloskeletálnu bolesť na hrudi, muskuloskeletálny diskomfort, myalgiu, bolesť šije, bolesť v končatine, spinálnu bolesť.
^f Frekvencie laboratórnych názvov vyjadrujú podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo zhoršenie v laboratórnych meraniach oproti východiskovým hodnotám (s výnimkou poklesu telesnej hmotnosti, zvýšenej hladiny cholesterolu v krvi a hypertriglyceridémie).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Údaje o nasledujúcich reakciách pochádzajú od pacientov, ktorí dostávali CABOMETYX 60 mg perorálne raz denne ako monoterapia v pivotných štúdiách RCC po predchádzajúcej cielenej liečbe VEGF bez predchádzajúcej liečby RCC, pri HCC po predchádzajúcej systémovej liečbe a pri DTC u pacientov nereagujúcich na liečbu alebo nevhodných na liečbu rádioaktívnym jódom (RAI) s progresiou ochorenia počas predchádzajúcej systémovej liečby alebo po nej alebo od pacientov, ktorí dostávali CABOMETYX 40 mg perorálne raz denne v kombinácii s nivolumabom v prvej línii liečby pokročilého RCC (časť 5.1).

Perforácia gastrointestinálneho (GI) traktu (pozri časť 4.4)

V štúdii v RCC po predchádzajúcej cielenej liečbe VEGF (METEOR) boli perforácie gastrointestinálneho traktu hlásené u 0,9 % pacientov s RCC liečených kabozantinibom (3/331). Udalosti boli 2. alebo 3. stupňa. Medián času do nástupu bol 10,0 týždňa.

V štúdii v RCC, ktorá sa predtým neliečila (CABOSUN), boli perforácie gastrointestinálneho traktu hlásené u 2,6 % (2/78) pacientov liečených kabozantinibom. Udalosti boli 4. a 5. stupňa.

V štúdii HCC (CELESTIAL) boli perforácie gastrointestinálneho traktu hlásené u 0,9 % pacientov liečených kabozantinibom (4/467). Všetky udalosti boli 3. alebo 4.stupňa. Medián času do nástupu bol 5,9 týždňov.

V štúdii DTC (COSMIC-311) bola perforácia gastrointestinálneho traktu 4. stupňa hlásená u jedného pacienta (0,6 %) z pacientov liečených kabozantinibom a objavila sa po 14. týždňoch liečby.

V kombinácii s nivolumabom v prvej línii liečby pokročilého RCC (CA2099ER) došlo k perforácií GI traktu u 1,3 % (4/320) liečených pacientov. Jedna udalosť bola 3. stupňa, dve udalosti boli 4. stupňa a jedna udalosť bola 5. stupňa (smrteľná).

V klinickom programe s kabozantinibom sa vyskytli aj smrteľné perforácie.

Hepatálna encefalopatia (pozri časť 4.4)

V štúdii HCC (CELESTIAL) bola hlásená hepatálna encefalopatia (hepatálna encefalopatia, encefalopatia, hyperamonemická encefalopatia) u 5,6 % pacientov liečených kabozantinibom (26/467); udalosti 3. – 4 stupňa v prípade 2,8 % a jedna (0,2 %) udalosti 5. stupňa. Priemerný čas do nástupu bol 5,9 týždňov.

V štúdiách RCC (METEOR a CABOSUN a CA2099ER) a v štúdii DTC (COSMIC-311) neboli hlásené žiadne prípady hepatálnej encefalopatie.

Hnačka (pozri časť 4.4)

V štúdii v RCC po predchádzajúcej cielenej liečbe VEGF (METEOR) bola hlásená hnačka u 74 % pacientov s RCC liečených kabozantinibom (245/331); v 11 % udalostí 3. – 4. stupňa. Priemerný čas do nástupu bol 4,9 týždňov.

V štúdii RCC (CABOSUN), ktorá sa predtým neliečila, bola hlásená hnačka u 73 % pacientov liečených kabozantinibom (57/78); v 10 % udalostí 3. – 4. stupňa.

V štúdii HCC (CELESTIAL) bola hlásená hnačka u 54 % pacientov liečených kabozantinibom (251/467); v 9,9 % udalostí 3. – 4. stupňa. Priemerný čas do nástupu všetkých udalostí bol 4,1 týždňov. Hnačka viedla k úpravám dávok a prerušeniam u 84/467 (18 %), 69/467 (15 %) a 5/467 (1 %) jedincov.

V štúdii DTC (COSMIC-311) bola hlásená hnačka u 62 % pacientov liečených kabozantinibom (105/170); v 7,6 % udalostí 3. – 4. stupňa. Hnačka viedla k zníženiu dávok a prerušeniam u 24/170 (14 %) a 36/170 (21 %) pacientov.

V kombinácii s nivolumabom v prvej línii liečby pokročilého RCC (CA2099ER) bol výskyt hnačky hlásený u 64,7 % (207/320) liečených pacientov; udalosti 3. – 4. stupňa u 8,4 % (27/320). Medián času do nástupu všetkých udalostí bol 12,9 týždňov. Oddialenie alebo zníženie dávky sa vyskytlo u 26,3 % (84/320) a prerušenie u 2,2 % (7/320) pacientov s hnačkou.

Fistuly (pozri časť 4.4)

V štúdii v RCC po predchádzajúcej cielenej liečbe VEGF (METEOR) boli fistuly boli hlásené u 1,2 % (4/331) pacientov liečených kabozantinibom a análne fistuly zahŕňali 0,6 % (2/331) pacientov liečených kabozantinibom. Jedna udalosť bola 3. stupňa, ostatné boli 2. stupňa. Medián času do nástupu bol 30,3 týždňa.

V štúdii predtým neliečeného RCC (CABOSUN) neboli hlásené žiadne prípady fistúl.

V štúdii HCC (CELESTIAL) boli fistuly hlásené u 1,5 % (7/467) pacientov s HCC. Priemerný čas do nástupu bol 14 týždňov.

V štúdii DTC (COSMIC-311) boli hlásené prípady fistúl (dve análne a jedna faryngeálna fistula) u 1,8 % (3/170) pacientov liečených kabozantinibom.

V kombinácii s nivolumabom v prvej línii liečby pokročilého RCC (CA2099ER) bol výskyt fistuly hlásený u 0,9 % (3/320) liečených pacientov a závažnosť bola 1. stupňa.

V klinickom programe s kabozantinibom sa vyskytli smrteľné fistuly.

Hemorágia (pozri časť 4.4)

V štúdii v RCC po predchádzajúcej cielenej liečbe VEGF (METEOR) bol výskyt závažných hemoragických udalostí ( ≥ 3. stupeň) 2,1 % (7/331) u pacientov s RCC liečených kabozantinibom. Medián času do nástupu bol 20,9 týždňa.

V štúdii predtým neliečeného RCC (CABOSUN), bol výskyt závažných hemoragických príhod u pacientov s RCC liečených kabozantinibom (≥ 3. stupňa) 5,1 % (4/78).

V štúdii HCC (CELESTIAL) bol výskyt ťažkých hemoragických príhod (≥ 3. stupňa) 7,3 % u pacientov liečených kabozantinibom (34/467). Priemerný čas do nástupu bol 9,1 týždňov.

V kombinácii s nivolumabom v prvej línii liečby pokročilého RCC (CA2099ER) bol výskyt krvácania ≥ 3. stupňa u 1,9 % (6/320) liečených pacientov.

V štúdii DTC (COSMIC-311) bol výskyt ťažkých hemoragických príhod (≥ 3. stupňa) 2,4 % u pacientov liečených kabozantinibom (4/170). Medián času do nástupu bol 80,5 dní. V klinickom programe s kabozantinibom sa vyskytli aj smrteľné hemorágie.

Syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (PRES) (pozri časť 4.4)

V štúdiách METEOR, CABOSUN, CA2099ER alebo CELESTIAL nebol hlásený žiaden prípad PRES, ale PRES bol hlásený u jedného pacienta v štúdii DTC (COSMIC-311) a zriedkavo v iných klinických skúšaniach (u 2/4872 účastníkov; 0,04 %).

Zvýšené pečeňové enzýmy pri kombinácii kabozantinibu s nivolumabom pri RCC

V klinickej štúdii s predtým neliečenými pacientmi s RCC užívajúcimi kabozantinib v kombinácii s nivolumabom sa pozoroval vyšší výskyt zvýšenej hladiny ALT (10,1 %) a AST (8,2 %) 3. a 4. stupňa v porovnaní s monoterapiou kabozantinibom u pacientov s pokročilým RCC (zvýšená hladina ALT 3,6 % a AST 3,3 % v štúdii METEOR). Medián času do nástupu zvýšenej hladiny ALT alebo AST > 2. stupňa bol 10,1 týždňov (rozsah: 2 až 106,6 týždňov; n = 85). U pacientov so zvýšenou hladinou ALT alebo AST ≥ 2. stupňa sa zvýšenia hladín upravili na 0. - 1. stupeň u 91 %, s mediánom času do úpravy 2,29 týždňov (rozsah: 0,4 až 108,1 týždňov).

Medzi 45 pacientmi so zvýšenou hladinou ALT alebo AST ≥ 2. stupňa, u ktorých sa kabozantinib (n = 10) alebo nivolumab (n = 10) začal opätovne podávať v monoterapii alebo v kombinácii (n = 25), sa opätovný výskyt zvýšenej hladiny ALT alebo AST ≥ 2. stupňa pozoroval u 4 pacientov užívajúcich kabozantinib, u 3 pacientov užívajúcich nivolumab a u 8 pacientov užívajúcich kabozantinib aj nivolumab.

Hypotyreóza

V štúdii s RCC po predchádzajúcej cielenej terapii VEGF (METEOR) bol výskyt hypotyreózy 21 % (68/331).

V štúdii predtým neliečeného RCC (CABOSUN) bol výskyt hypotyreózy 23 % (18/78) u pacientov s RCC liečených kabozantinibom.

V štúdii HCC (CELESTIAL) bol výskyt hypotyreózy 8,1 % (38/467) u pacientov liečených kabozantinibom a udalosti 3. stupňa u 0,4 % (2/467).

V štúdii DTC (COSMIC-311) bol výskyt hypotyreózy 2,4 % (4/170), pri všetkých hypotyreózach 1. – 2. stupňa sa nevyžadovala žiadna úprava liečby.

V kombinácii s nivolumabom v prvej línii liečby pokročilého RCC (CA2099ER) bol výskyt hypotyreózy u 35,6 % (114/320) liečených pacientov.

Pediatrická populácia (pozri časť 5.1)

V štúdii ADVL1211 s obmedzeným zvýšovaním dávky kabozantinibu u pediatrických a dospievajúcich pacientov s rekurentnými alebo refraktérnymi solídnymi nádormi vrátane nádorov CNS, boli pozorované nasledujúce prípady s vyššou frekvenciou u všetkých jedincov vo všetkých skupinách dávkovania zahrnutých v populácii, v ktorej sa sledovala bezpečnosť (N=39), v porovnaní s dospelými: zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) (veľmi časté, 76,9 %), zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALT) (veľmi časté, 71,8 %), zníženie počtu lymfocytov (veľmi časté, 48,7 %), zníženie počtu neutrofilov (veľmi časté, 35,9 %) a zvýšená hladina lipázy (veľmi časté, 33,3 %). Zvýšený výskyt pre tieto preferované termíny (PT) sa týka všetkých stupňov, ako aj stupňov 3/4 týchto nežiaducich účinkov. Hlásené nežiaduce účinky sú kvalitatívne v súlade so známym bezpečnostným profilom kabozantinibu u dospelých populácií. Malý počet subjektov však bráni presvedčivému zhodnoteniu trendov a frekvencií a ďalšiemu porovnávaniu so známym bezpečnostným profilom kabozantinibu.

V štúdii ADVL 1622 kabozantinibu u detí a mladých dospelých s nasledujúcimi typmi solídnych nádorov bol bezpečnostný profil detí a mladých dospelých liečených kabozantinibomvo všetkých typoch nádorov porovnateľný s profilom pozorovaným u dospelých liečených kabozantinibom: Ewingov sarkóm, rabdomyosarkóm, nerabdomyosarkómové sarkómy mäkkých tkanív (non- rhabdomyosarcoma soft tissue sarcomas, NRSTS), osteosarkóm, Wilmsov nádor a iné zriedkavé solídne nádory (neštatistická kohorta).

U detí s otvorenými rastovými platničkamibolo pri liečbe kabozantinibom pozorované rozšírenie rastových platničiek (physis).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Neexistuje špecifická liečba predávkovania kabozantinibom a neboli stanovené možné príznaky predávkovania.

V prípade podozrenia na predávkovanie sa má kabozantinib vysadiť a má sa začať s podpornou starostlivosťou. Na posúdenie možných zmien vývoja sa musia sledovať hodnoty metabolických klinických laboratórnych parametrov aspoň raz týždenne, alebo keď to vyžaduje klinický stav. Nežiaduce reakcie spojené s predávkovaním sa majú liečiť symptomaticky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX07.

Mechanizmus účinku

Kabozantinib je malá molekula, ktorá inhibuje viacero receptorových tyrozínkináz (RTK) zapojených do rastu tumorov a angiogenézy, patologického remodelovania kostí, liekovej rezistencie a metastatickej progresie rakoviny. Hodnotila sa inhibičná aktivita kabozantinibu proti rôznym kinázam, pričom kabozantinib bol identifikovaný ako inhibítor receptorov MET (receptorový proteín rastového faktora hepatocytov) a VEGF (rastový faktor vaskulárneho endotelu). Kabozantinib navyše inhibuje iné tyrozínkinázy vrátane receptora GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptora faktora kmeňových buniek (KIT), TRKB, tyrozínkinázy-3 podobnej Fms (FLT3) a TIE-2.

Farmakodynamické účinky

Kabozantinib vykazuje od dávky závislú inhibíciu rastu tumoru, regresiu tumoru a/alebo inhibuje metastázy v širokom spektre predklinických modeloch tumorov.

Elektrofyziológia srdca

V kontrolovanom klinickom skúšaní s pacientmi s medulárnym tyreoidálnym karcinómom sa po začatí liečby kabozantinibom (s dávkou 140 mg raz denne) pozorovalo predĺženie korigovaného intervalu QT podľa Fridericiu (QTcF) o 10 – 15 ms v 29. deň (ale nie v 1. deň) v porovnaní s východiskovým stavom. Tento účinok nebol spojený so zmenou morfológie tvaru srdcovej krivky ani s novými rytmami. U žiadnych účastníkov tejto štúdie liečených kabozantinibom ani u pacientov liečených kabozantinibom v štúdiách RCC a HCC (s dávkou 60 mg) sa nepotvrdil interval QTcF > 500 ms.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Karcinóm z renálnych buniek

Randomizovaná štúdia u pacientov s RCC, ktorí dostávali predchádzajúcu cielenú terapiu cievneho endotelového rastového faktora (VEGF) (METEOR)

Bezpečnosť a účinnosť lieku CABOMETYX na liečbu karcinómu renálnych buniek po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF) sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii fázy 3 (METEOR). Pacienti (N = 658) s pokročilým RCC s komponentom zo svetlých buniek, ktorí predtým dostali aspoň 1 inhibítor receptorovej tyrozínkinázy VEGF (VEGFR TKI), boli randomizovaní (1:1) do skupiny s kabozantinibom (N = 330) alebo everolimusom (N = 328). Pacienti mohli dostávať iné predchádzajúce liečby vrátane cytokínov a protilátok proti VEGF, receptoru pre programovanú smrť 1 (PD-1) alebo jeho ligandom. Zúčastniť sa mohli aj pacienti s liečenými metastázami v mozgu.

Prežívanie bez progresie (PFS) posudzoval zaslepený nezávislý výbor pre rádiologické preskúmanie, pričom primárna analýza sa uskutočnila na prvých 375 randomizovaných účastníkoch. Sekundárnymi sledovanými parametrami účinnosti boli miera objektívnej odpovede (ORR) a celkové prežívanie (OS). Tumory sa posudzovali každých 8 týždňov počas prvých 12 mesiacov a potom každých 12 týždňov.

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi ramenami s kabozantinibom a everolimusom podobné. Väčšina pacientov boli muži (75 %) s mediánom veku 62 rokov. Sedemdesiatjeden percent (71 %) pacientov dostalo len jeden predchádzajúci VEGFR TKI, 41 % pacientov dostalo ako jediný predchádzajúci VEGFR TKI sunitinib. Podľa kritérií onkologického centra Memorial Sloan Kettering Cancer Center pre kategórie prognostického rizika, 46 % prognóz bolo priaznivých (0 rizikových faktorov), 42 % stredných (1 rizikový faktor) a 13 % nepriaznivých (2 alebo 3 rizikové faktory). Päťdesiatštyri percent (54 %) pacientov malo 3 alebo viac orgánov s metastatickým ochorením, a to vrátane pľúc (63 %), lymfatických uzlín (62 %), pečene (29 %) a kostí (22 %). Medián trvania liečby bol 7,6 mesiaca (rozsah 0,3 – 20,5) u pacientov dostávajúcich kabozantinib a 4,4 mesiaca (rozsah 0,21 – 18,9) u pacientov dostávajúcich everolimus.

Preukázalo sa štatisticky významné zlepšenie PFS u pacientov s kabozantinibom v porovnaní s everolimusom (obrázok 1 a tabuľka 4). V čase analýzy PFS sa uskutočnila plánovaná predbežná analýza OS, ktorá nedosiahla predbežnú hranicu pre štatistickú významnosť (v 202 prípadoch,

HR = 0,68 [0,51; 0,90], p = 0,006). V následnej neplánovanej predbežnej analýze OS sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie u pacientov randomizovaných do skupiny s kabozantinibom v porovnaní s everolimusom (v 320 prípadoch, medián 21,4 mesiaca oproti 16,5 mesiaca;

HR = 0,66 [0,53; 0,83], p = 0,0003; obrázok 2). Porovnateľné výsledky pre OS boli pozorované s následnou analýzou (opisná) v 430 prípadoch.

Prieskumné analýzy PFS a OS v ITT populácii takisto priniesli stabilné výsledky v prospech kabozantinibu v porovnaní s everolimusom v rôznych podskupinách podľa veku (< 65 oproti ≥ 65), pohlavia, rizikovej skupiny MSKCC (priaznivá, stredná, nepriaznivá prognóza), stavu ECOG (0 oproti 1), času od diagnózy po randomizáciu (< 1 rok oproti ≥ 1 rok), stavu MET tumoru (vysoká, nízka, neznáma), metastáz v kostiach (prítomnosť oproti neprítomnosti), viscerálnych metastáz (prítomnosť oproti neprítomnosti), viscerálnych metastáz a metastáz v kostiach (prítomnosť oproti neprítomnosti), počtu predchádzajúcich VEGFR-TKI (1 oproti ≥ 2), trvania prvej liečby VEGFR-TKI (≤ 6 mesiacov oproti > 6 mesiacov).

Výsledky mier objektívnej odpovede sú zhrnuté v tabuľke 5.

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa nezávislého výboru pre rádiologické preskúmanie, u pacientov s RCC po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF) (prvých 375 randomizovaných jedincov) (METEOR)

Obrázok z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 20.

Tabuľka 4: Zhrnutie zistení o PFS podľa nezávislého výboru pre rádiologické preskúmanie u pacientov s RCC po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF) (METEOR)

¹ stratifikovaný log-rank test

Obrázok 2: Kaplanova-Mayerova krivka celkového prežívania u pacientov s RCC

Obrázky a ďalšie informácie z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 21.

Tabuľka 5: Súhrn výsledkov ORR podľa nezávislého výboru pre rádiologické preskúmanie (IRC) a preskúmania skúšajúceho u pacientov s RCC po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF)

¹ chí-kvadrátový test

Randomizovaná štúdia pri karcinóme z renálnych buniek u pacientov, ktorí ešte neabsolvovali terapiu (CABOSUN)

V rámci randomizovanej, nezaslepenej, multicentrickej štúdie (CABOSUN) sa posudzovala bezpečnosť a účinnosť lieku CABOMETYX pri liečbe karcinómu z renálnych buniek u pacientov, ktorí ešte neabsolvovali terapiu. Pacienti (N = 157) s dovtedy neliečeným, lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom obličky so svetlobunkovou zložkou boli randomizovaní v pomere 1:1 do skupiny užívajúcej buď kabozantinib (N = 79) alebo sunitinib (N = 78). U pacientov muselo existovať ochorenie so stredným až vysokým rizikom definovaným podľa kategórií rizikových skupín medzinárodného združenia IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium). Pacienti boli stratifikovaní podľa rizikových skupín IMDC, a tiež podľa ne/prítomnosti kostných metastáz.

Pred zahájením liečby približne 75 % pacientov podstúpilo nefrektómiu.

Pri stredne rizikových ochoreniach boli splnené jeden alebo dva z nasledujúcich rizikových faktorov, zatiaľ čo pri vysokom riziku boli splnené tri alebo viac faktorov: čas od diagnózy RCC po systémovú liečbu < 1 rok, Hgb < LLN, upravený vápnik > ULN, KPS < 80 %, počet neutrofilov > ULN a počet krvných doštičiek > ULN.

Primárnym klinickým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Sekundárnymi klinickými ukazovateľmi účinnosti bola objektívna odpoveď (ORR) a celkové prežívanie (OS).

Hodnotenie nádoru sa uskutočňovalo každých 12 týždňov.

Východiskové demografické charakteristické vlastnosti, ako aj charakteristické vlastnosti ochorenia boli medzi vetvami kabozantinib a sunitinib podobné. Väčšinu pacientov predstavovali muži (78 %) s mediánom veku 62 rokov. Pacienti boli podľa IMDC distribuovaní do rizikových skupín so stredným rizikom (1-2 rizikové faktory, 81 %) a s vysokým rizikom (≥ 3 rizikové faktory, 19 %). U väčšiny pacientov (87 %) sa zaznamenal výkonnostný stav podľa kritérií ECOG na úrovni 0 alebo 1; u 13 % sa zaznamenal výkonnostný stav ECOG na úrovni 2. U 36 % pacientov sa zaznamenal výskyt kostných metastáz.

V skupine kabozantinibu sa v porovnaní so skupinou so sunitinibom retrospektívnym porovnávaním podľa zaslepeného výboru IRC (Independent Radiology Committee) preukázalo štatisticky významné zlepšenie prežívania bez progresie ochorenia (PFS) (obrázok 3 a tabuľka 6). Výsledky analýzy PFS zistenej skúšajúcim a zistenej výborom IRC boli konzistentné.

Priaznivý účinok kabozantinibu sa v porovnaní so sunitinibom preukázal u pacientov s pozitívnym aj negatívnym stavom faktora MET, pričom vyššia aktivita sa zaznamenala u pacientov s pozitívnym stavom faktora MET (HR = 0,32 (0,16; 0,63)) oproti pacientom s jeho negatívnym stavom (HR = 0,67 (0,37; 1,23)).

Liečba kabozantinibom bola charakteristická tendenciou dlhšieho prežívania v porovnaní so sunitinibom (tabuľka 6). Štúdia nebola oprávnená pre analýzu celkového prežívania (OS) a údaje sú neúplné.

Zistenia týkajúce sa objektívnej odpovede (ORR) prehľadne uvádza tabuľka 6.

Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia u pacientov, ktorí ešte neabsolvovali terapiu (podľa výboru IRC)

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 23.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v populácii pacientov s karcinómom obličky, ktorí ešte neabsolvovali terapiu (randomizovaná populácia, CABOSUN)

a v súlade s cenzurovaním EÚ
b Stratifikačné faktory podľa IxRS zahrňujú rizikové kategórie IMDC (stredné riziko, vysoké riziko a ne/prítomnosť kostných metastáz)
c Vypočítané pomocou Coxovho modelu proporčného rizika a upravené pre stratifikačné faktory podľa IxRS. Pomer rizika (HR) < 1 vyjadruje prežívanie bez progresie ochorenia v prospech kabozantinibu

Randomizovaná štúdia fázy 3 s kabozantinibom v kombinácii s nivolumabom oproti sunitinibu (CA2099ER)

Bezpečnosť a účinnosť kabozantinibu v perorálnej dávke 40 mg denne v kombinácii s nivolumabom v intravenóznej dávke 240 mg každé 2 týždne v prvej línii liečby pokročilého/metastatického RCC sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA2099ER). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší) s pokročilým alebo metastatickým RCC s komponentom s jasnými bunkami, so stavom výkonnosti podľa Karnofského (Karnofsky Performance Status, KPS) ≥ 70 % a merateľným ochorením podľa RECIST v1.1, bez ohľadu na ich stav PD-L1 alebo rizikovej skupiny podľa IMDC. Pacienti s autoimunitným ochorením alebo inými zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, pacienti s predchádzajúcou liečbou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 alebo anti-CTLA-4 protilátkami, pacienti so slabo kontrolovanou hypertenziou napriek liečbe antihypertenzívami, aktívnymi metastázami v mozgu a nekontrolovanou nedostatočnosťou nadobličiek boli zo štúdie vylúčení. Pacienti boli stratifikovaní podľa prognostického skóre IMDC, expresie PD-L1 v nádore a oblasti.

Celkovo 651 pacientov bolo randomizovaných na užívanie kabozantinibu v dávke 40 mg jedenkrát denne perorálne v kombinácii s nivolumabom v dávke 240 mg (n = 323) podávanej intravenózne každé 2 týždne alebo sunitinibom (n = 328) v dávke 50 mg denne podávanej perorálne počas 4 týždňov s následnou 2-týždňovou prestávkou. Liečba pokračovala do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity, pričom nivolumab bol podávaný až do 24 mesiacov. Liečba po progresii, ktorá bola na začiatku zadefinovaná na základe hodnotenia skúšajúcim podľa RECIST verzia 1.1, bola dovolená v prípade, ak mal pacient klinický prínos a skúšané liečivo bolo tolerované podľa stanovenia skúšajúcim. Prvé hodnotenie nádoru od východiskového stavu sa vykonalo 12 týždňov (± 7 dní) po randomizácii. Následné hodnotenia nádoru sa do 60. týždňa vykonávali každých 6 týždňov (± 7 dní), potom každých 12 týždňov (± 14 dní) do rádiograficky stanovenej progresie potvrdenej zaslepenou nezávislou centrálnou kontrolou (Blinded Independent Central review, BICR). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo PFS na základe stanovenia BICR. Dodatočné ukazovatele účinnosti zahŕňali OS a ORR ako kľúčové sekundárne koncové ukazovatele.

Východiskové charakteristiky medzi oboma skupinami boli vo všeobecnosti vyvážené. Medián veku bol 61 rokov (rozmedzie: 28 – 90) s 38,4 % vo veku ≥ 65 rokov a 9,5 % vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli muži (73,9 %) a belosi (81,9 %). Osem percent pacientov boli Aziati, východiskový KPS 70 % až 80 % malo 23,2 % pacientov a 90 % až 100 % malo 76,5 % pacientov. Rozdelenie pacientov na základe rizikových kategórií podľa IMDC bolo 22,6 % s priaznivým rizikom, 57,6 % s intermediálnym rizikom a 19,7 % s nepriaznivým rizikom. Pri expresii PD-L1 v nádore malo 72,5 % expresiu PD-L1 < 1 % alebo neurčitú a 24,9 % pacientov malo expresiu PD-L1 ≥ 1 %. 11,5 % pacientov malo nádory so sarkomatoidnými znakmi. Medián dĺžky liečby bol 14,26 mesiacov (rozsah: 0,2 – 27,3 mesiacov) u pacientov liečených kabozantinibom s nivolumabom a 9,23 mesiacov (rozsah: 0,8 – 27,6 mesiacov) u pacientov liečených sunitinibom.

V štúdii sa preukázal štatisticky významný prínos v PFS, OS a OPR u pacientov randomizovaných na kabozantinib v kombinácii s nivolumabom v porovnaní so sunitinibom.

Výsledky účinnosti z primárnej analýzy (následné sledovanie minimálne 10,6 mesiacov; medián následného sledovania 18,1 mesiacov) sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti (CA2099ER)

a Stratifikovaný Coxov model proporcionálnych rizík. Pomer rizika je daný nivolumabom a kabozantinibom k sunitinibu.
b 2-stranné hodnoty p zo stratifikovaného štandardného log-rank testu.
c Log-rank test stratifikovaný na základe prognostického rizikového skóre podľa IMDC (0, 1-2, 3-6), expresie PD-L1 nádorom (≥ 1 % oproti < 1 % alebo neurčitej) a oblasti (USA/Kanada/západná Európa /severná Európa, zvyšok sveta) ako bolo zadané v IRT.
d Na základe Kaplanových-Meierových odhadov.
e Hraničné pre štatistickú významnosť hodnoty p < 0,0111.
f IS na základe Clopperovej a Pearsonovej metódy.
g Vrstva s upraveným rozdielom v objektívnej miere odpovede (nivolumab+kabozantinib - sunitinib) na základe DerSimoniana a Lairda
h 2-stranná hodnota p z testu CMH.
NE = nestanoviteľné

Do primárnej analýzy PFS neboli zaradené údaje pre novú protirakovinú liečbu (tabuľka 7). Výsledky PFS s vynechaním údajov pre novú protirakovinú liečbu alebo s obsahom týchto údajov boli konzistentné.

Prínos v PFS sa pozoroval v skupine s kabozantinibom v kombinácii s nivolumabom oproti sunitinibu bez ohľadu na expresiu PD-L1 v nádore. Medián PFS pri expresii PD-L1 v nádore ≥ 1 % bol 13,08 mesiacov pri kabozantinibe v kombinácii s nivolumabom a 4,67 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,45; 95 % IS: 0,29; 0,68). Pri expresii PD-L1 v nádore < 1 % bol medián PFS 19,84 mesiacov pri kabozantinibe v kombinácii s nivolumabom a 9,26 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,50; 95 % IS: 0,38; 0,65).

Prínos v PFS sa pozoroval v skupine s kabozantinibom v kombinácii s nivolumabom oproti sunitinibu bez ohľadu na rizikovú kategóriu (IMDC). Medián PFS v skupine s priaznivým rizikom sa pri kabozantinibe v kombinácii s nivolumabom nedosiahol a v skupine so sunitinibom bol 12,81 mesiacov (HR = 0,60; 95 % IS: 0,37; 0,98). Medián PFS v skupine s intermediálnym rizikom bol 17,71 mesiacov pri kabozantinibe v kombinácii s nivolumabom a 8,38 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,54; 95 % IS: 0,41; 0,73). Medián PFS v skupine s nepriaznivým rizikom bol 12,29 mesiacov pri kabozantinibe v kombinácii nivolumabom a 4,21 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,36; 95 % IS: 0,23; 0,58).

Po dosiahnutí následného sledovania minimálne 16 mesiacov a mediánu následného sledovania 23,5 mesiacov u všetkých pacientov sa vykonala aktualizovaná analýza PFS a OS (pozri obrázok 4 a 5). Pomer rizika PFS bol 0,52 (95 % IS: 0,43; 0,64). Pomer rizika OS bol 0,66 (95 % IS: 0,50; 0,87). Aktualizované údaje účinnosti (PFS a OS) v podskupinách pre rizikové kategórie podľa IMDC a hladiny expresie PD-L1 potvrdili pôvodné výsledky. V aktualizovanej analýze sa dosiahol medián PFS v skupine s priaznivým rizikom.

Obrázok 4: Kaplanove-Meierove krivky PFS (CA2099ER)

Počet jedincov s rizikom:

Obrázky a ďalšie informácie z tejto kapitoly nájdete oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 26.

Obrázok 5: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA2099ER)

Obrázky a ďalšie informácie z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 27.

Hepatocelulárny karcinóm

Kontrolovaná štúdia u pacientov, ktorí boli predliečení sorafenibom (CELESTIAL)

Bezpečnosť a účinnosť lieku CABOMETYX boli hodnotené v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 (CELESTIAL). Pacienti (N = 707) s HCC, ktorí nepodliehajú liečbe a ktorí predtým dostávali sorafenib, boli randomizovaní (2:1), aby dostali kabozantinib (N = 470) alebo placebo (N = 237). Pacienti mohli okrem sorafenibu dostať ďalšiu predchádzajúcu systémovú terapiu pokročilého ochorenia. Randomizácia bola stratifikovaná etiológiou ochorenia (HBV [s alebo bez HCV], HCV [bez HBV] alebo iného), geografickej oblasti (Ázia, ostatné oblasti) a prítomnosti extrahepatálneho šírenia ochorenia a/ alebo makrovaskulárnych invázií (áno/nie).

Primárnym parametrom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS). Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali prežívanie bez progresie (PFS) a miery objektívnej odpovede (ORR), ako to hodnotil vyšetrovateľ pomocou Kritérií Hodnotenia Reakcie v Tuhých Nádoroch (RECIST) 1.1. Posúdenie nádorov sa uskutočňovalo každých 8 týždňov. Subjekty pokračovali v štúdii zaslepenou štúdiou po progresii rádiologického ochorenia, kým prekonali klinický prínos alebo až do potreby následnej systémovej alebo pečeňovo riadenej lokálnej protinádorovej liečby. Prechod z placeba na kabozantinib nebolo počas fázy slepého ošetrenia povolené.

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi skupinami kabozantinib a placebo podobné a sú uvedené nižšie pre všetkých 707 randomizovaných pacientov:

Väčšina pacientov (82 %) boli muži: medián veku bol 64 rokov.Väčšina pacientov (56 %) boli belosi a 34 % boli Aziati. Päťdesiat tri percent (53 %) pacientov malo stav výkonu ECOG (PS) 0 a 47 % malo ECOG PS 1. Takmer všetci pacienti (99 %) mali funkciu pečene Child Pugh A a 1 % Child Pugh B. Etiológia HCC zahŕňala 38 % vírusu hepatitídy B (HBV), 21 % vírusu hepatitídy C (HCV), 40 % iných (ani HBV, ani HCV). Sedemdesiat osem percent (78 %) malo prítomnosť makroskopickej vaskulárnej invázie a/alebo rozšírenie extrahepatického nádoru, 41 % malo hladiny alfa-fetoproteínu (AFP) ≥ 400 μg/l, 44 % bolo liečených pomocou lokálne-regionálnej transarteriálnej embolizácie alebo chemoinfúznymi postupmi, 37 % podstúpilo rádioterapiu pred liečbou kabozantinibom. Medián trvania liečby sorafenibom bol 5,32 mesiacov. Sedemdesiat dva percent (72 %) pacientov dostalo 1 a 28 % dostalo 2 predchádzajúce režimy systémovej liečby pre pokročilé ochorenia.

Pre kabozantinib sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie v OS v porovnaní s placebom (tabuľka 8 a obrázok 6).

Výsledky PFS a ORR sú zhrnuté v tabuľke 8.

Tabuľka 8: Výsledky účinnosti u HCC (ITT populácia, CELESTIAL)

¹ 2-stranný stratifikovaný log-rank test s etiológiou ochorenia (HBV [s HCV alebo bez HCV], HCV [bez HBV] alebo iného), zemepisnej oblasti (Ázia, ostatné oblasti) a prítomnosti extrahepatálneho šírenia ochorenia a/ alebo makrovaskulárnou inváziou (Áno, Nie) ako stratifikačné faktory (podľa údajov IVRS)
² odhadnuté pomocou modelu proporcionálneho nebezpečenstva Cox
³ ako to vyhodnotil vyšetrovateľ na RECIST 1.1
⁴ stratifikovaný test Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)

Obrázok 6: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania (CELESTIAL)

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 28.

Obrázok 7: Kaplanova-Meierova krivka pre prežívanie bez progresie ochorenia (CELESTIAL)

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 29.

Incidencia systémovej nežiaducej a lokálnej systémovej protirakovinovej liečby pečene (NPACT) bola 26 % v skupine s kabozantinibom a 33 % v skupine s placebom. Pacienti, ktorí dostávali tieto terapie, museli prerušiť štúdiovú liečbu. Analýza prieskumu OS pre cenotvorbu pri použití metódy NPACT podporovala primárnu analýzu: HR, upravená na stratifikačné faktory (na IxRS), bola 0,66 (95 % IS: 0,52, 0,84, stratifikovaná hodnota logranku p = 0,0005). Kaplanov-Meierov odhad na medián trvania OS bol 11,1 mesiacov v skupine s kabozantinibom, oproti 6,9 mesiacom v skupine s placebom, odhadovaný 4,2-mesačný rozdiel v mediánoch.

Špecifická kvalita života bez ochorenia (QoL) bola hodnotená použitím metódy EuroQoL EQ-5D-5L. V prvých týždňoch liečby sa pozoroval negatívny účinok kabozantinibu v porovnaní s placebom na skóre indexu užitočnosti EQ-5D. Po uplynutí tohto obdobia sú k dispozícii iba obmedzené údaje o kvalite QoL.

Diferencovaný karcinóm štítnej žľazy (DTC)

Placebom kontrolovaná štúdia u dospelých pacientov, ktorí dostávali predchádzajúcu systémovú liečbu a nereagovali na ňu alebo neboli vhodní na liečbu rádioaktívnym jódom (COSMIC-311) Bezpečnosť a účinnosť kabozantinibu bola hodnotená v skúšaní COSMIC-311, randomizovanom (2:1), dvojto zaslepenom, placebom kontrolovanom, multicentrickom skúšaní u dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým diferencovaným karcinómom štítnej žľazy, s progresiou po najmenej dvoch predchádzajúcich liečbach zameraných na VEGFR (okrem iných obsahujúcich lenvatibin alebo sorafenib) a ktorí neodpovedali na liečbu rádioaktívnym jódom alebo táto liečba pre nich nebola vhodná. Pacienti s merateľným ochorením a rádiograficky zdokumentovanou progresiou podľa RECIST 1.1 skúšajúcim počas liečby TKI zameranej na VEGFR alebo po nej boli randomizovaní (N = 258) na užívanie kabozantinibu v dávke 60 mg perorálne raz denne (N = 170) alebo placeba (N = 88).

Randomizácia bola stratifikovaná podľa predchádzajúceho užívania lenvatibinu (áno vs. nie) a veku (≤ 65 rokov vs. > 65 rokov). Vhodným pacientom randomizovaným na placebo bolo umožnené, aby po potvrdení progresívneho ochorenia zaslepenou nezávislou rádiologickou kontrolnou skupinou (blinded independent radiology review committee, BIRC) prešli na kabozantinib. Účastníci pokračovali v zaslepenej skúšanej liečbe dovtedy, kým sa u nich zaznamenával klinický prínos alebo do výskytu neakceptovateľnej toxicity. Parametrami primárneho cieľa účinnosti boli miera prežívania bez progresie (PFS) v populácii ITT a miera objektívnej odpovede (ORR) u prvých 100 randomizovaných pacientov na základe hodnotenia BIRC podľa RECIST 1.1. Počas prvých 12 mesiacov štúdie sa po randomizácii nádory hodnotili každých 8 týždňov, potom následne každých 12 týždňov. Doplňujúcim cieľovým ukazovateľom bola miera celkového prežívania (OS).

Primárna analýza PFS zahŕňala 187 randomizovaných pacientov, 125 na kabozantinib a 62 na placebo. Východiskového demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli pri oboch liečebných skupinách vo všeobecnosti vyvážené. Medián veku bol 66 rokov (rozmedzie 32 až 85 rokov), 51 % bolo vo veku ≥ 65 rokov, 13 % bolo vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov bola bielej pleti (70 %), 18 % pacientov bolo Aziatov a 55 % bolo žien. Z histologického hľadiska malo 55 % potvrdenú diagnózu papilárneho karcinómu štítnej žľazy, 48 % malo folikulárny karcinóm štítnej žľazy vrátane 17 % pacientov s karcinómom Hürthleových buniek štítnej žľazy. Metastázy boli prítomné u 95 % pacientov: u 68 % v pľúcach, u 67 % v lymfatických uzlinách, u 29 % v kostnom tkanive, u 18 % v pohrudnici a u 15 % v pečeni. Piati pacienti v minulosti nedostávali RAI z dôvodu nevhodnosti, 63 % v minulosti užívalo lanvatibin, 60 % v minulosti užívalo sorafenib a 23 % užívalo sorafenib a aj lenvatinib. Výkonnostný stav ECOG na začiatku štúdie bol 0 (48 %) alebo 1 (52 %).

Medián dĺžky trvania liečby bol 4,4 mesiacov v skupine s kabozantinibom a 2,3 mesiacov v skupine s placebom.

Výsledky primárnej analýzy (s dátum ukončenia zberu údajov 19. august 2020 a mediánom sledovania až do 6,2 mesiacov pri PFS) a aktualizovanej analýzy (s dátumom ukončenia zberu údajov 8. február 2021 a mediánom sledovania 10,1 mesiacov pri PFS) sú uvedené v tabuľke 9. V skúšaní sa nepreukázalo štatisticky významné zlepšenie pri ORR u pacientov randomizovaných na kabozantinib (n = 67) v porovnaní s placebom (n = 33): 15 % vs. 0 %. V skúšaní sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie pri PFS (medián sledovania až do 6,2 mesiacov) u pacientov randomizovaných na kabozantinib (n = 125) v porovnaní s placebom (n = 62).

Aktualizovaná analýza PFS a OS (medián sledovania 10,1 mesiacov) bola vykonaná so zahrnutím 258 randomizovaných pacientov, 170 na kabozantinib a 88 na placebo.

Analýza miery celkového prežívania bola nepresná, pretože účastníci s potvrdenou progresiou ochorenia liečení placebom mali možnosť prejsť na kabozantinib.

Tabuľka 9: Výsledky účinnosti zo štúdie COSMIC-311

* Primárna analýza PFS zahŕňala cenzurovanie pre novú protinádorovú liečbu. Výsledky pri PFS s cenzurovaním pre novú onkologickú liečbu alebo bez neho boli konzistentné.
IS, interval spoľahlivosti; NE, nehodnotiteľné
1 Dátum ukončenia zberu údajov pre primárnu analýzu je 19. august 2020.
2 Dátum ukončenia zberu údajov pre sekundárnu analýzu je 8. február 2021.
3 Odhadnuté pomocou Coxovho proporcionálneho modelu rizika.
4 Log-rank test stratifikovaný podľa užívania lenvatinibu v minulosti (áno vs. nie) a veku (≤ 65 rokov vs. > 65 rokov) ako faktorov stratifikácie (podľa údajov IXRS).
5 Na základe prvých 100 pacientov zaradených do štúdie s mediánom sledovania 8,9 mesiacov, n = 67 v skupine s liekom

CABOMETYX a n = 33 v skupine s placebom. Zlepšenie v ORR nebolo štatisticky významné.

Obrázok 8: Kaplanova-Meierova krivka miery prežívania bez progresie v štúdii COSMIC- 311 (aktualizovaná analýza [dátum ukončenia zberu údajov: 8. február 2021], N = 258)

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 32.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky niektorých štúdií s liekom CABOMETYX v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu solídnych malígnych nádorov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

ADVL 1211

Štúdiu fázy 1 (ADVL1211) s kabozantinibom u pediatrických pacientov so solídnymi nádormi uskutočnila Children Oncology Group (COG). Vhodní pacienti boli vo veku ≥ 2 roky a ≤ 18 rokov. Do tejto štúdie boli zaradení pacienti v 3 úrovniach dávkovania: 30 mg/m², 40 mg/m², 55 mg/m² jedenkrát denne v kontinuálnom dávkovacom režime (týždenné dávkovanie podľa BSA a zaokrúhlené na najbližších 20 mg). Kabozantinib bol dávkovaný na základe plochy povrchu tela (body surface area, BSA) podľa dávkovacieho nomogramu.

Cieľom bolo definovať toxicitu obmedzujúcu dávku (dose limiting toxicities, DLT), stanoviť odporúčanú dávku fázy 2 (recommended phase 2 dose, RP2D), získať predbežné údaje o farmakokinetike u detí a preskúmať účinnosť u solídnych nádorov. Do štúdie sa zapojilo 41 pacientov, z ktorých bolo 36 plne hodnotiteľných. Pacienti mali rôzne druhy solídnych nádorov: MTC (n=5), osteosarkóm (n=2), EWS (n=4), rabdomyosarkóm (n=2), iný sarkóm mäkkých tkanív (STS) (n=4), Wilmsov nádor (WT) (n=2), hepatoblastóm (n=2), HCC (n=2), RCC (n=3), nádory centrálneho nervového systému (CNS) (n=9) a iné (n=6).

Z 36 účastníkov v hodnotiteľnej populácii mali 4 účastníci (11,1 %) najlepšiu celkovú odpoveď PR a 8 účastníkov (22,2 %) malo SD (trvajúcu najmenej 6 cyklov). Z 12 účastníkov s PR alebo SD vyššou alebo rovnou 6 cyklom bolo 10 účastníkov v skupinách s dávkou kabozantinibu 40 mg/m² alebo 55 mg/m² (7 a 3 v uvedenom poradí).

Na základe centrálneho preskúmania boli zistené čiastočné odpovede u 2/5 pacientov s MTC, jedného pacienta s Wilmsovým nádorom a jedného pacienta so svetlobunkovým sarkómom.

ADVL1622

Štúdia ADVL1622 hodnotila aktivitu kabozantinibu vo vybraných pediatrických solídnych nádoroch. Táto multicentrická, otvorená dvojstupňová štúdia fázy 2 zahŕňala nasledujúce typy solídnych nádorov: non-osteosarkómové typy (vrátane Ewingovho sarkómu, rabdomyosarkómu (RMS), nerabdomyosarkómových sarkómov mäkkých tkanív (NRSTS) a Wilmsovho nádoru), osteosarkómové typy a zriedkavé typy solídnych nádorov (vrátane medulárneho karcinómu štítnej žľazy (MTC), karcinómu obličkových buniek (RCC), hepatocelulárneho karcinómu (HCC), hepatoblastómu, adrenokortikálneho karcinómu a iných solídnych nádorov). Kabozantinib bol podávaný jedenkrát denne v kontinuálnej dávkovacej schéme 28-dňových cyklov v dávke 40 mg/m²/deň (kumulatívna týždenná dávka 280 mg/m² s použitím dávkovacieho nomogramu). Účastníci boli v čase vstupu do štúdie vo veku ≥ 2 a ≤ 30 rokov pre všetky typy nádorov okrem hornej vekovej hranice ≤ 18 rokov pre MTC, RCC a HCC.

Primárnym koncovým ukazovateľom pre skupiny nádorov bez osteosarkómu a vzácnych nádorov bola miera objektívnej odpovede (ORR). Pre skupinu osteosarkómu sa použil dvojstupňový dizajn, ktorý zahŕňal duálne koncové ukatovatele objektívnej odpovede (CR + PR) na základe Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verzie 1.1 a úspešnosti liečby definovanej SD na ≥ 4 mesiace.

Hodnotila sa farmakokinetika kabozantinibu u pediatrických a dospievajúcich účastníkoch (pozri časť 5.2).

Súhrn výsledkov účinnosti

V čase ukončenia zberu údajov (30. jún 2021) bola 108/109 účastníkom podaná aspoň jedna dávka kabozantinibu. Každá štatistická kohorta v skupinách bez osteosarkómu zahŕňala 13 účastníkov.

V týchto štatistických kohortách neboli pozorované žiadne odpovede. Skupina osteosarkómu zahŕňala celkovo 29 účastníkov vrátane 17 detí (vo veku 9 až 17 rokov) a 12 dospelých (vo veku 18 až 22 rokov).

V skupine osteosarkómu boli všetci účastníci predtým liečení systémovou terapiou. PR bola pozorovaná u jedného dospelého a jedného dieťaťa. Miera kontroly ochorenia (Disease Control Rate, DCR) bola 34,5 % (95 % CI: 17,9; 54,3).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní kabozantinibu sa maximálna koncentrácia kabozantinibu v plazme dosiahne 3 až 4 hodiny po užití. Profily koncentrácie v plazme v závislosti od času ukázali druhú maximálnu hodnotu absorpcie približne 24 hodín po podaní, čo nasvedčuje možnej enterohepatálnej recirkulácii kabozantinibu.

Podávanie opakovanej dennej dávky kabozantinibu 140 mg počas 19 dní viedlo k približne 4-násobku až 5-násobku priemernej akumulácie kabozantinibu (na základe hodnoty AUC) v porovnaní s podaním jednorazovej dávky. Rovnovážny stav sa dosiahol približne v 15. deň.

Jedlo bohaté na tuky stredne výrazne zvýšilo hodnoty Cmax a AUC (41 %, resp. 57 %) v porovnaní so stavom na lačno u zdravých dobrovoľníkov, ktorým sa kabozantinib podal v jednorazovej perorálnej dávke 140 mg. Informácie o presnom účinku jedla požitého 1 hodinu po podaní kabozantinibu nie sú k dispozícii.

Nebolo možné preukázať biologickú rovnocennosť kapsuly a tablety kabozantinibu po jednorazovej dávke 140 mg zdravým účastníkom. V prípade tabletovej formy sa pozoroval 19 % nárast hodnoty Cmax v porovnaní s kapsulovou formou . Medzi tabletou a kapsulou kabozantinibu sa pozoroval menej než 10 % rozdiel v hodnote AUC.

Distribúcia

Kabozantinib je v ľudskej plazme in vitro silne viazaný na proteíny (≥ 99,7 %). Na základe populačného farmakokinetického (FK) modelu sa stanovil distribučný objem centrálneho oddelenia (Vc/F) na 212 l.

Biotransformácia

Kabozantinib sa metabolizoval in vivo. V plazme boli prítomné štyri metabolity s expozíciou (AUC) vyššou ako 10 % materskej látky: XL184-N-oxid, štiepny produkt XL184-amidu, hydroxysíran XL184 a štiepny produkt 6-desmetyl-amidu síran. Oba nekonjugované metabolity (XL184-N-oxid a štiepny produkt XL184-amidu), ktoré majú < 1 % schopnosť inhibície cieľovej kinázy v porovnaní s materským kabozantinibom, predstavujú < 10 % celkovej expozície v plazme spojenej s liekom.

Kabozantinib je in vitro substrátom metabolizmu CYP3A4, keďže neutralizačná protilátka proti CYP3A4 inhibovala tvorbu metabolitu XL184-N-oxidu o > 80 % pri inkubácii katalyzovanej NADPH v ľudských pečeňových mikrozómoch (HLM). Naproti tomu neutralizačné protilátky proti CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1 nemali žiadny účinok na tvorbu metabolitov kabozantinibu. Neutralizačná protilátka proti CYP2C9 mala minimálny účinok na tvorbu metabolitov kabozantinibu (t. j. < 20 % zníženie).

Eliminácia

V populačnej FK analýze kabozantinibu s použitím údajov získaných od 1883 pacientov a 140 zdravých dobrovoľníkov po perorálnom podaní dávok v rozsahu od 20 mg do 140 mg je koncový polčas kabozantinibu v plazme približne 110 hodín. Priemerný klírens (CL/F) v rovnovážnom stave bol odhadnutý na 2,48 l/h. Počas 48-dňového obdobia zberu po jednorazovej dávke ¹⁴C-kabozantinibu zdravým dobrovoľníkom bolo zachytených približne 81 % celkovej podanej rádioaktivity, a to 54 % v stolici a 27 % v moči.

Farmakokinetika v osobitných populáciách pacientov

Porucha funkcie obličiek

Štúdia poruchy funkcie obličiek vykonaná s jednorazovou dávkou 60 mg cabozantinibu ukazuje, že pomery geometrického priemeru celkového kabozantinibu v plazme metódou najmenších štvorcov, Cmax a AUC0-inf boli o 19 % a 30 % vyššie u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (90 % IS pre Cmax 91,60 % až 155,51 %; AUC0-inf 98,79 % až 171,26 %) a o 2 % a 6 – 7 % vyššie u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (90 % IS pre Cmax 78,64 % až 133,52 %; AUC0-inf 79,61 % až 140,11 %) než u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Geometrický priemer pri metóde najmenších štvorcov pre AUC0-inf neviazaného kabozantinibu v plazme bol o 0,2 % vyšší u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (90 % IS pre 55,9 % až 180 %) a o 17 % vyšší (90 % IS pre 65,1 % až 209,7 %) u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Subjekty so závažnou poruchou funkcie obličiek sa neskúmali.

Porucha funkcie pečene

Na základe integrovanej populačnej farmakokinetickej analýzy kabozantinibu u zdravých jedincov a pacientov s rakovinou (vrátane HCC), sa u osôb s normálnou funkciou pečene (n = 1425) a miernou poruchou funkcie pečene nezistil žiadny klinicky významný rozdiel v priemernej plazmatickej expozícii s kabozantinibom. ).Existujú obmedzené údaje u pacientov s miernou poruchou pečene, (n = 15) podľa kritérií NCI-ODWG (Národný onkologický ústav - Pracovná skupina pre chorobu orgánov).

Farmakokinetika kabozantinibu sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nehodnotila.

Rasa

V populačnej FK analýze neboli neidentifikované klinicky podstatné rozdiely vo FK kabozantinibu na základe rasy.

Pediatrická populácia

Údaje získané zo simulácie vykonanej s modelom populačnej farmakokinetiky vytvoreným u zdravých jedincov ako aj dospelých pacientov s rôznymi typmi malignít ukazujú, že u dospievajúcich pacientov vo veku 12 rokov a starších vedie dávka 40 mg kabozantinibu raz denne u pacientov s < 40 kg alebo dávka 60 mg raz denne u pacientov s ≥ 40 kg k podobnej plazmatickej expozícii ako je plazmatická expozícia dosiahnutá u dospelých liečených kabozantinibom v dávke 60 mg raz denne (pozri časť 4.2).

V dvoch klinických štúdiách vykonaných COG u pediatrických pacientov so solídnymi nádormi (ADVL1211 a ADVL1622) bol kabozantinib dávkovaný na základe plochy povrchu tela (BSA) podľa dávkovacieho nomogramu s použitím dostupných 20 mg a 60 mg tabliet určených pre dospelých. Medzi 55 pacientmi bol priemerný vek 13 rokov (rozsah: 4 až 18 rokov). Populačná farmakokinetická analýza bola vytvorená s použitím farmakokinetických údajov zozbieraných v oboch štúdiách. Farmakokinetika kabozantinibu bola adekvátne opísaná dvojkompartmentovým modelom s elimináciou prvého rádu a absorpčnými procesmi prvého rádu. Nepreukázalo sa, že by vek, pohlavie, etnická príslušnosť a typ nádoru ovplyvnili farmakokinetiku kabozantinibu u detí a dospievajúcich pacientov. Zistilo sa, že iba plocha povrchu tela je významným prediktorom farmakokinetiky kabozantinibu. Vo vyvinutom modeli nebola pozorovaná žiadna závislosť od dávky v rámci troch testovaných úrovní dávok (30, 40 a 55 mg/m²). Expozície u detí a dospievajúcich účastníkov po podaní dávky na základe plochy povrchu tela 40 mg/m² sú podobné expozíciám u dospelých s fixnou dávkou 60 mg QD.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie, ktoré sa nepozorovali v klinických skúšaniach, ale pozorovali sa u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie, boli tieto: V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u potkanov a psov v trvaní až 6 mesiacov boli cieľovými orgánmi toxicity gastrointestinálny trakt, kostná dreň, lymfoidné tkanivá, obličky, tkanivá nadobličiek a reprodukčného systému. Hodnota, pri ktorej sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky (NOAEL), bola pri týchto nálezoch nižšia ako hladiny klinickej expozície u človeka pri zamýšľanej terapeutickej dávke.

V štandardnej súprave genotoxických testov kabozantinib nevykazoval žiadny mutagénny ani klastogénny potenciál. Karcinogénny potenciál kabozantinibu bol hodnotený u dvoch druhov: transgénnych myší rasH2 a potkanov Sprague-Dawley. V 2-ročnej štúdii karcinogenity na potkanoch sa neoplastické nálezy súvisiace s kabozantinibom skladali zo zvýšeného výskytu benígneho feochromocytómu, samostatne alebo v kombinácii s malígnym feochromocytómom / komplexným malígnym feochromocytómom nadobličiek u obidvoch pohlaví pri expozíciách, ktoré sú výrazne nižšie ako očakávaná expozícia u ľudí. Klinický význam pozorovaných neoplastických lézií u potkanov je neistý, ale pravdepodobne je nízky.

V myšacom modeli rasH2 kabozantinib nebol karcinogénny pri mierne vyššej expozícii než je predpokladaná expozícia pri terapii u ľudí.

Štúdie fertility u potkanov preukázali zníženú samčiu aj samičiu fertilitu. U samcov psov sa navyše pozorovala hypospermatogenéza pri hladinách expozície nižších ako hladiny klinickej expozície u človeka pri zamýšľanej terapeutickej dávke.

Štúdie embryofetálneho vývinu sa vykonali u potkanov a králikov. U potkanov spôsoboval kabozantinib postimplantačné straty, fetálny edém, rázštep podnebia/pier, dermálnu apláziu a deformovaný alebo rudimentárny chvost. U králikov kabozantinib spôsoboval zmeny fetálneho mäkkého tkaniva (zmenšená veľkosť sleziny, malé alebo chýbajúce stredné laloky pľúc) a zvýšený fetálny výskyt celkových malformácií. Hodnota NOAEL pre embryofetálnu toxicitu a teratogénne nálezy bola nižšia ako hladiny klinickej expozície u človeka pri zamýšľanej terapeutickej dávke.

Mláďatá potkanov (porovnateľné s pediatrickou populáciou > 2 roky), ktorým bol podaný kabozantinib, vykazovali zvýšené hodnoty leukocytov, zníženú hematopoézu, pubescentný/nevyzrelý samičí reprodukčný systém (bez oneskoreného otvárania vagíny), abnormality zubov, znížený obsah minerálov v kostiach a kostnú denzitu, pigmentáciu pečene a lymfoidnú hyperpláziu lymfatických uzlín. Nálezy na maternici/vaječníkoch a zníženie hematopoézy sa zdali prechodné, zatiaľ čo účinky na kostné parametre a pigmentáciu pečene boli trvalé. Mláďatá potkanov (porovnateľné s pediatrickou populáciou < 2 roky) mali podobné nálezy súvisiace s liečbou s ďalšími nálezmi v reprodukčnom systéme samcov (degenerácia a/alebo atrofia semenných tubulov v semenníkoch, znížené luminálne spermie v nadsemenníkoch) a zdali sa citlivejšie na toxicitu súvisiacu s kabozantinibom pri porovnateľných dávkach.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Obsah tablety

mikrokryštalická celulóza
bezvodá laktóza
hydroxypropylcelulóza sodná
soľ kroskarmelózy
bezvodý koloidný oxid kremičitý
stearát horečnatý

Filmový obal

hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
triacetín
žltý oxid železitý (E172)

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z HDPE s polypropylénovým uzáverom s detskou poistkou, tromi nádobkami so silikagélovým vysúšadlom a polyesterovým závitom. Každá fľaša obsahuje 30 filmom obalených tabliet.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

CABOMETYX 20 mg filmom obalené tablety
EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg filmom obalené tablety
EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg filmom obalené tablety
EU/1/16/1136/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. septembra 2016

Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. apríla 2021

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 10/10/2023