Caelyx pegylated liposomal 2 mg/ml con inf 1x10 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Caelyx 2 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml Caelyxu obsahuje 2 mg doxorubicíniumchloridu v pegylovanej lipozomálnej formulácii.

Caelyx, lipozomálna formulácia, je doxorubicíniumchlorid enkapsulovaný v lipozómoch s povrchovo naviazaným metoxypolyetylénglykolom (MPEG). Tento proces je známy ako pegylácia a chráni lipozómy pred ich detekciou mononukleárnym fagocytárnym systémom (mononuclear phagocyte system – MPS), čo predlžuje čas cirkulácie v krvi.

Pomocné látky so známym účinkom

Obsahuje úplne hydrogenovaný sójový lecitín (zo sójových bôbov) – pozri časť 4.3.

Obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbeteľné množstvo sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Suspenzia je sterilná, priesvitná a červená.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Caelyx je indikovaný:

• Ako monoterapia u pacientov s metastázujúcim karcinómom prsníka, u ktorých je zvýšené kardiálne riziko.
• Na liečbu pokročilého ovariálneho karcinómu u žien, u ktorých zlyhala liečba prvej línie chemoterapie na báze platiny.
• V kombinácii s bortezomibom na liečbu progresívneho mnohopočetného myelómu u pacientov, ktorým bola podaná aspoň jedna predchádzajúca liečba a ktorí už absolvovali transplantáciu kostnej drene alebo na ňu nie sú vhodní.
• Na liečbu Kaposiho sarkómu (KS) súvisiaceho s AIDS u pacientov s nízkym počtom CD4 (< 200 CD4 lymfocytov/mm3) a extenzívnym mukokutánnym alebo viscerálnym ochorením. Caelyx sa môže použiť ako systémová chemoterapia prvej línie alebo ako chemoterapia druhej línie u pacientov s AIDS-KS, ktorí neznášali alebo u ktorých došlo k progresii ochorenia po predchádzajúcej kombinovanej systémovej chemoterapii, ktorá obsahovala najmenej dve z nasledujúcich látok: alkaloidy rodu vinca, bleomycín a štandardný doxorubicín (alebo iný antracyklín).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Caelyx sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológa špecializovaného na podávanie cytotoxických látok.

Caelyx má jedinečné farmakokinetické vlastnosti a nesmie sa pri používaní vymieňať s inými formuláciami doxorubicíniumchloridu.

Dávkovanie

Karcinóm prsníka/Karcinóm ovária

Caelyx sa podáva intravenózne v dávke 50 mg/m2 raz za každé 4 týždne tak dlho, kým ochorenie nepostupuje a pacient liečbu naďalej toleruje.

Mnohopočetný myelóm

Caelyx sa podáva v dávke 30 mg/m² na 4. deň 3-týždňového liečebného režimu s bortezomibom ako hodinová infúzia podávaná okamžite po infúzii bortezomibu. Dávkovacia schéma bortezomibu pozostáva z 1,3 mg/m² v 1., 4., 8. a 11. deň každé 3 týždne. Dávka sa má opakovať, pokiaľ na ňu pacienti reagujú uspokojivo a znášajú liečbu. Na 4. deň sa môže dávkovanie obidvoch liekov posunúť až o 48 hodín, ak je to z medicínskeho hľadiska potrebné. Dávky bortezomibu sa musia podať v minimálnom rozmedzí 72 hodín.

Kaposiho sarkóm (KS) súvisiaci s AIDS

Caelyx sa podáva intravenózne v dávke 20 mg/m2 každý druhý až tretí týždeň. Je potrebné vyhnúť sa intervalom kratším ako 10 dní, nakoľko inak nemožno vylúčiť kumuláciu lieku a zvýšenú toxicitu.

Aby sa dosiahla terapeutická odpoveď, odporúča sa pacientov liečiť dva až tri mesiace. V liečbe pokračujte podľa potreby na udržanie terapeutickej odozvy.

Pre všetkých pacientov:

Ak sa u pacienta objavia skoré príznaky alebo znaky reakcie spojenej s infúziou (pozri časti 4.4 a 4.8), okamžite zastavte infúziu, podajte vhodnú premedikáciu (antihistaminikum a/alebo krátkodobo účinkujúci kortikosteroid) a znova začnite podávať menšou rýchlosťou.

Návod na úpravu dávky Caelyxu

Aby sa zvládli nežiaduce účinky, ako sú palmárno-plantárna erytrodyzestézia (PPE), stomatitída alebo hematologická toxicita, dávka sa môže redukovať alebo podať neskoršie. Návody na dodatočnú modifikáciu dávky Caelyxu po týchto nežiaducich účinkoch sú poskytnuté v nižšie uvedených tabuľkách. Stupnica toxicity uvedená v týchto tabuľkách je založená na Všeobecných kritériách toxicity Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria – NCI-CTC).

Tabuľky pre PPE (Tabuľka 1) a stomatitídu (Tabuľka 2) uvádzajú plán úpravy dávkovania, ktorý sa používal v klinických štúdiách v liečbe karcinómu prsníka alebo ovária (úprava odporúčaného 4. týždňového liečebného cyklu): ak sa tieto toxicity vyskytnú u pacientov s KS súvisiacim s AIDS, odporúčaný 2 až 3 týždňový cyklus liečby sa môže modifikovať obdobným spôsobom.

Tabuľka pre hematologickú toxicitu (Tabuľka 3) uvádza plán úpravy dávkovania, ktorý sa používal v klinických štúdiách len v liečbe pacientov s karcinómom prsníka alebo ovária. Modifikácia dávky u pacientov s AIDS-KS je uvedená v časti 4.8.

Tabuľka 1. Palmárno-plantárna erytrodyzestézia

Tabuľka 2. Stomatitída

Tabuľka 3. Hematologická toxicita (absolútny počet neutrofilov [ANC] alebo počet trombocytov) - Manažment pacientov s karcinómom prsníka alebo ovária

Pre pacientov s mnohopočetným myelómom liečených Caelyxom v kombinácii s bortezomibom, u ktorých nastane PPE alebo stomatitída, dávka Caelyxu sa má upraviť tak, ako je opísané vo vyššie uvedených tabuľkách 1, resp. 2. Doleuvedená tabuľka 4 znázorňuje harmonogram po iných modifikáciách dávky v klinickom skúšaní pri liečbe pacientov s viacnásobným myelómom, ktorí dostávajú kombinovanú terapiu Caelyx a bortezomib. Bližšie informácie o dávkovaní bortezomibu a úpravách dávkovania, pozri SPC bortezomibu.

Tabuľka 4. Úpravy dávkovania kombinovanej liečby Caelyx + bortezomib – pacienti s mnohopočetným myelómom

*bližšie informácie o dávkovaní a úprave dávkovania bortezomibu, pozri SPC bortezomibu

Pacienti s poruchou fukcie pečene

Farmakokinetika Caelyxu, zisťovaná u malého počtu pacientov so zvýšenými hladinami celkového bilirubínu, sa nelíšila od farmakokinetiky u pacientov s normálnou hladinou celkového bilirubínu. Pokiaľ sa však nezískajú ďalšie skúsenosti, u pacientov so zhoršenou funkciou pečene sa má dávkovanie Caelyxu znížiť na základe skúseností z programu klinických štúdií s karcinómom prsníka a ovária, nasledovne: na začiatku liečby, ak je hodnota bilirubínu medzi 1,2 – 3 mg/dl, prvá dávka sa zníži o 25 %. Ak je bilirubín > 3,0 mg/dl, prvá dávka sa zníži o 50 %. Ak pacient toleruje prvú dávku bez vzostupu sérového bilirubínu alebo pečeňových enzýmov, dávka pre 2. cyklus sa môže zvýšiť na hodnotu nasledujúcej vyššej dávky, t. j. ak bola znížená o 25 % u prvej dávky, zvýši sa pre 2. cyklus na plnú dávku; ak bola prvá dávka znížená o 50 %, zvýši sa pre 2. cyklus na 75 % plnej dávky.

V nasledujúcich cykloch sa môže dávka zvýšiť na plnú, ak ju pacient toleroval. Caelyx sa môže podávať pacientom s metastázami do pečene so súčasným zvýšením bilirubínu a pečeňových enzýmov až do 4-násobku hornej hranice ich normálneho rozmedzia. Pred podaním Caelyxu zhodnoťte funkciu pečene pomocou bežných laboratórnych testov, ako sú ALT/AST, alkalická fosfatáza a bilirubín.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Nakoľko sa doxorubicín metabolizuje v pečeni a vylučuje sa žlčou, úprava dávky by nemala byť potrebná. Údaje populačnej farmakokinetiky (v rozmedzí klírensu kreatinínu 30 – 156 ml/min) ukazujú, že klírens Caelyxu nie je ovplyvnený funkciou obličiek. Od pacientov s klírensom kreatinínu menším ako 30 ml/min nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje.

Pacienti s  KS súvisiacim s AIDS po splenektómii

Nakoľko nie sú skúsenosti s použitím Caelyxu u pacientov po splenektómii, liečba Caelyxom sa u nich neodporúča.

Pediatrická populácia

Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené. Caelyx sa neodporúča u detí mladších ako 18 rokov.

Starší pacienti

Populačná analýza ukázala, že v testovanom rozmedzí (21 – 75 rokov) vek signifikantne nemení farmakokinetiku Caelyxu.

Spôsob podávania

Caelyx sa podáva ako intravenózna infúzia. Ďalšie informácie o príprave a špeciálnych opatreniach pri zaobchádzaní s liekom nájdete v časti 6.6.

Nepodávajte Caelyx ako bolus injekciu ani ako nezriedený roztok. Odporúča sa, aby bola infúzia Caelyxu napojená bočným vstupom na intravenóznu infúziu 5 % (50 mg/ml) glukózy, aby sa dosiahlo jej ďalšie zriedenie a minimalizovalo sa tak riziko vzniku trombózy a extravazácie. Infúzia sa môže podať periférnou vénou. Nepoužívajte s prietokovými filtrami. Caelyx sa nesmie podať intramuskulárne alebo subkutánne (pozri časť 6.6).

Pre dávky < 90 mg: zrieďte Caelyx v 250 ml 5 % (50 mg/ml) infúzneho roztoku glukózy. Pre dávky ≥90 mg: zrieďte Caelyx v 500 ml 5 % (50 mg/ml) infúzneho roztoku glukózy.

Karcinóm prsníka/Karcinóm ovária/Mnohopočetný myelóm

Aby sa minimalizovalo riziko vzniku reakcií spojených s infúziou, úvodná dávka sa podáva rýchlosťou nie väčšou ako 1 mg/min. Ak sa nepozoruje reakcia spojená s infúziou, nasledujúce infúzie Caelyxu sa môžu podať počas 60 minút.

U tých pacientov, u ktorých vznikne reakcia spojená s infúziou, sa spôsob infúzie má upraviť nasledovne:

5 % celkovej dávky sa má pomaly podať počas prvých 15 minút. Ak sa to toleruje bez reakcie, rýchlosť podávania sa môže počas nasledujúcich 15 minút zdvojnásobiť. Ak sa to toleruje, infúzia sa môže dokončiť počas nasledujúcej hodiny, takže celkový čas podávania infúzie je 90 minút.

KS súvisiaci s AIDS

Dávka Caelyxu sa zriedi v 250 ml 5 % (50 mg/ml) infúzneho roztoku glukózy a podáva sa ako intravenózna infúzia počas 30 minút.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, arašidy alebo sóju alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Caelyx sa nesmie použiť na liečbu AIDS-KS pacientov, ktorí môžu byť účinne liečení lokálnou liečbou alebo systémovou liečbou alfa-interferónom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na rozdiely vo farmakokinetických profiloch a v režimoch dávkovania sa Caelyx nemá používať striedavo s inými formuláciami doxorubicíniumchloridu.

Kardiálna toxicita

Odporúča sa, aby všetci pacienti, ktorí dostávajú Caelyx, pravidelne a často absolvovali EKG vyšetrenie. Prechodné zmeny EKG, ako sú sploštenie T-vlny, depresia S-T segmentu a benígna arytmia, sa nepovažujú za indikáciu na povinné dočasné prerušenie liečby Caelyxom. Zníženie QRS komplexu sa však považuje za viac poukazujúce na kardiálnu toxicitu. Ak k takejto zmene EKG dôjde, musí sa zvážiť uskutočnenie najvýpovednejšieho testu na poškodenie myokardu antracyklínom, t. j. endomyokardiálnej biopsie.

Špecifickejšími metódami na vyhodnotenie a monitorovanie kardiálnych funkcií ako EKG je meranie ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF) echokardiografickým vyšetrením alebo, radšej, angiograficky (Multigated Angiography – MUGA). Tieto vyšetrenia sa musia urobiť rutinne pred začatím liečby Caelyxom a periodicky opakovať počas nej. Vyhodnotenie ľavokomorovej funkcie sa považuje za povinné pred podaním každej ďalšej dávky Caelyxu, ktorá presiahne celoživotnú kumulatívnu dávku antracyklínov 450 mg/m2.

Horeuvedené testy a metódy na vyhodnocovanie monitorovania srdcového výkonu počas antracyklínovej liečby by sa mali použiť v nasledovnom poradí: monitorovanie EKG, meranie LVEF, endomyokardiálna biopsia. Ak výsledok niektorého testu naznačuje možnú poruchu srdca spojenú s liečbou Caelyxom, musí sa pozorne zvážiť prínos pokračovania liečby oproti riziku srdcového poškodenia.

Pacientom, ktorí majú kardiálne ochorenie vyžadujúce liečbu, podávajte Caelyx len vtedy, ak jeho prínos preváži riziko pre pacienta.

Postupujte opatrne u pacientov so zhoršenou funkciou srdca, ktorí dostávajú Caelyx.

Vždy, keď je podozrenie na kardiomyopatiu, t. j. keď LVEF podstatne klesla oproti hodnote pred liečbou a/alebo ak má LVEF hodnotu nižšiu, ako je hodnota prognosticky významná (napr. < 45 %), malo by sa zvážiť vykonanie endomyokardiálnej biopsie a musí sa pozorne vyhodnotiť prínos pokračovania liečby oproti riziku vzniku ireverzibilného poškodenia srdca.

Kongestívne zlyhanie srdca spôsobené kardiomyopatiou sa môže objaviť nečakane, bez toho, aby mu predchádzali zmeny na EKG, a možno sa s ním stretnúť aj niekoľko týždňov po ukončení liečby.

Opatrne sa musí postupovať u pacientov, ktorí už dostali iné antracyklíny. Celková dávka doxorubicíniumchloridu musí zohľadňovať aj akúkoľvek predchádzajúcu (alebo sprievodnú) liečbu kardiotoxickými látkami, ako sú iné antracyklíny/antrachinóny alebo napr. 5-fluóruracil. Kardiálna toxicita sa môže vyskytnúť aj pri kumulatívnych dávkach antracyklínov nižších ako 450 mg/m2 u pacientov s predchádzajúcim ožiarením mediastína alebo u pacientov, ktorí súbežne dostávajú cyklofosfamidovú terapiu.

Kardiálny bezpečnostný profil na rozvrhnutie dávkovania, odporúčaný pre karcinóm prsníka aj ovária (50 mg/m2), je podobný tomuto profilu pri dávke 20 mg/m2 u AIDS-KS pacientov (pozri časť 4.8).

Myelosupresia

Mnohí pacienti liečení Caelyxom majú už pred liečbou myelosupresiu, spôsobenú takými faktormi, ako je ich už existujúce HIV ochorenie alebo početné súbežne alebo predtým podávané lieky alebo nádory postihujúce kostnú dreň. V pivotnej štúdii bola myelosupresia u pacientov s ovariálnym karcinómom liečených dávkou 50 mg/m2 všeobecne mierneho až stredne ťažkého stupňa, bola reverzibilná a nebola spojená s epizódami neutropenických infekcií alebo so sepsou. Navyše v kontrolovanej klinickej štúdii, v ktorej sa porovnával Caelyx s topotekanom, bola incidencia sepsy súvisiacej s liečbou podstatne nižšia u pacientov s karcinómom ovária liečených Caelyxom ako v skupine liečenej topotekanom. Podobne nízka incidencia myelosupresie sa pozorovala aj v klinickej štúdii u pacientov s metastázujúcim karcinómom prsníka, ktorí dostávali Caelyx v prvej línii.

V protiklade so skúsenosťou u pacientov s karcinómom prsníka alebo ovária, u AIDS-KS pacientov sa zdá byť myelosupresia nežiaducou udalosťou, ktorá limituje dávku (pozri časť 4.8). Z dôvodu možnej supresie kostnej drene sa počas liečby Caelyxom musia pravidelne vykonávať časté vyšetrenia počtu krviniek, prinajmenšom vždy pred podaním každej dávky Caelyxu.

Pretrvávajúca závažná myelosupresia môže viesť k superinfekcii alebo hemorágii.

V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov s AIDS-KS, v ktorých sa porovnával Caelyx oproti liečbe bleomycínom/vinkristínom, boli oportúnne infekcie zjavne častejšie pri liečbe Caelyxom.

Pacienti a lekári si musia uvedomovať túto vyššiu incidenciu a musia urobiť potrebné opatrenia.

Sekundárne hematologické malignity

Podobne ako pri iných DNA-poškodzujúcich antineoplastických látkach boli u pacientov dostávajúcich kombinovanú liečbu s doxorubicínom hlásené sekundárne akútne myeloidné leukémie a myelodysplázie. Preto má byť každý doxorubicínom liečený pacient pod hematologickým dohľadom.

Sekundárne nádory ústnej dutiny

Veľmi zriedkavé prípady sekundárneho nádoru ústnej dutiny boli hlásené u pacientov s dlhodobou (viac ako jeden rok) expozíciou Caelyxu alebo u tých, ktorí dostávali kumulatívne dávky Caelyxu vyššie ako 720 mg/m2. Prípady sekundárneho nádoru ústnej dutiny boli diagnostikované počas liečby Caelyxom ako aj do 6 rokov od poslednej dávky. U pacientov sa má v pravidelných intervaloch vyšetrovať prítomnosť orálnych ulcerácií alebo akéhokoľvek orálneho diskomfortu, ktorý môže indikovať sekundárny nádor ústnej dutiny.

Reakcie súvisiace s infúziou

V priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie Caelyxu sa môžu vyskytnúť závažné a niekedy život ohrozujúce reakcie spojené s infúziou, ktoré sú charakterizované reakciami podobnými alergickým alebo anafylaktoidným, so symptómami zahŕňajúcimi astmu, sčervenanie, urtikariálnu kožnú vyrážku, bolesť na hrudníku, horúčku, hypertenziu, tachykardiu, svrbenie, potenie, dýchavicu, opuch tváre, zimnicu s triaškou, bolesť chrbta, zvieranie na hrudníku a v hrdle a/alebo hypotenziu. Veľmi zriedkavo sa v spojení s infúznymi reakciami pozorovali aj kŕče (pozri časť 4.8). Dočasné zastavenie infúzie zvyčajne vedie k vymiznutiu týchto príznakov bez ďalšej liečby. Napriek tomu musia byť dostupné na bezodkladné použitie lieky na liečbu týchto symptómov (napr. antihistaminiká, kortikosteroidy, adrenalín a antikonvulzíva), ako aj zariadenie pre urgentné situácie. U väčšiny pacientov možno po vymiznutí všetkých príznakov pokračovať v liečbe bez toho, aby sa stav vrátil.

Reakcie spojené s infúziou sa zriedkavo znovu objavujú po prvom liečebnom cykle. Aby sa minimalizovalo riziko reakcií spojených s infúziou, úvodná dávka sa nemá podávať rýchlejšie ako 1 ml/min (pozri časť 4.2).

Diabetickí pacienti

Uvedomte si, prosím, že každá injekčná liekovka Caelyxu obsahuje sacharózu a dávka sa podáva v 5 % (50 mg/ml) infúznom roztoku glukózy.

O častých nežiaducich udalostiach, ktoré si vyžadujú úpravu alebo prerušenie dávkovania pozri časť 4.8.

4.5 Liekové a iné interakcie

Žiadne formálne interakčné štúdie s Caelyxom sa neuskutočnili, hoci boli vykonané kombinované štúdie II. fázy s konvenčnými chemoterapeutikami u pacientov s gynekologickými malignitami. Postupujte opatrne pri súbežnom používaní liekov, o ktorých je známe, že interagujú so štandardným doxorubicíniumchloridom. Caelyx, tak ako iné lieky s doxorubicíniumchloridom, môže potencovať toxicitu iných protirakovinových terapií. Počas klinických štúdií u pacientov so solídnymi tumormi (zahŕňajúcimi aj karcinóm prsníka a ovária), ktorí súbežne dostávali cyklofosfamid alebo taxány, neboli zaznamenané žiadne ďalšie toxicity navyše. U pacientov s AIDS bola pri štandardnom doxorubicíniumchloride hlásená exacerbácia cyklofosfamidom vyvolanej hemoragickej cystitídy a zosilnenie hepatotoxicity 6-merkaptopurínu. Opatrne sa musí postupovať pri súbežnom podávaní každého iného cytotoxického liečiva, obzvlášť myelotoxických liečiv.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Doxorubicíniumchlorid spôsobuje závažné vrodené chyby, keď je podávaný počas gravidity. Preto Caelyx má byť používaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Ženy vo fertilnom veku

Ženám vo fertilnom veku sa musí odporučiť, aby sa vyhli otehotneniu v čase, keď sú ony alebo ich partneri liečení Caelyxom, a počas šiestich mesiacov po skončení liečby Caelyxom (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa Caelyx vylučuje do materského mlieka Pretože množstvo liekov, vrátane antracyklínu, sa vylučuje do materského mlieka a vzhľadom na možné závažné nežiaduce reakcie u dojčiat, musia matky predtým, než začne Caelyx používať, dojčenie prerušiť. Aby sa predišlo prenosu HIV, zdravotnícki odborníci neodporúčajú matkám infikovaným HIV dojčiť svoje deti za žiadnych okolností.

Fertilita

Účinok doxorubicíniumchloridu na fertilitu u ľudí sa nevyhodnocoval (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Caelyx nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. V doterajších klinických štúdiách však boli zriedkavo (< 5 %) s jeho podávaním spojené závraty a ospalosť. Pacienti, ktorí trpia týmito účinkami, sa musia vyhýbať vedeniu vozidla a obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejším nežiaducim účinkom, ktorý bol hlásený z klinických štúdií prsníka/ovária (50 mg/m2 každé 4 týždne), bola palmárno-plantárna erytrodyzestézia (PPE). Celková incidencia hlásených PPE bola 44,0 % - 46,1 %. Tieto účinky boli väčšinou mierne, závažné (3. stupeň) prípady boli hlásené v 17 % - 19,5 %. Hlásená incidencia život ohrozujúcich (4. stupeň) prípadov bola < 1 %. Zriedkavo viedla PPE k trvalému ukončeniu liečby (3,7 % - 7,0 %). PPE je charakterizovaná bolestivými, škvrnito sčervenanými kožnými výsevmi. U pacientov, u ktorých sa vyskytuje, je možné ju vo všeobecnosti pozorovať po dvoch alebo troch cykloch liečby. Zlepšenie sa zvyčajne dostaví za jeden až dva týždne a v niektorých prípadoch dôjde k úplnému ústupu až za 4 týždne alebo aj neskôr. Na profylaxiu a liečbu PPE boli použité kortikosteroidy a pyridoxín v dávke 50 – 150 mg na deň, avšak tieto terapie neboli vyhodnotené v klinických štúdiách III. fázy. Iné stratégie na prevenciu a liečbu PPE zahŕňajú udržiavanie rúk a nôh v chlade tým, že sa vystavia studenej vode (namáčanie, kúpele alebo plávanie), vyhýbanie sa prílišnému teplu (horúcej vode), ako aj udržiavanie rúk a nôh nezakrytými (žiadne ponožky, rukavice alebo tesné topánky). PPE sa javí byť primárne závislá na rozvrhu podávania a možno ju znížiť predĺžením intervalu podávania o 1 až 2 týždne (pozri časť 4.2). U niektorých pacientov však môže byť táto reakcia závažná a oslabujúca a môže si vynútiť ukončenie liečby. V populácii pacientov s karcinómom prsníka/ovária bola často hlásená aj stomatitída/mukozitída a nauzea, zatiaľ čo v programe s AIDS-KS pacientmi (20 mg/m2 každé 2 týždne) bola najčastejším nežiaducim účinkom myelosupresia (zväčša leukopénia) (pozri AIDS-KS). PPE sa hlásila u 16 % pacientov s mnohopočetným myelómom liečených kombinovanou liečbou Caelyxom s bortezomibom. 3. stupeň PPE sa hlásil u 5 % pacientov. Nehlásil sa žiadny prípad 4. stupňa PPE. Najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti (vznikajúce v súvislosti s liečbou) pri kombinovanej liečbe (Caelyx + bortezomib) boli nauzea (40 %), hnačka (35 %), neutropénia (33 %), trombocytopénia (29 %), vracanie (28 %), únava (27 %) a zápcha (22 %).

Program s karcinómom prsníka

V klinickej štúdii III. fázy (I97-328) bolo Caelyxom (n = 254) v dávke 50 mg/m2 každé 4 týždne alebo doxorubicínom (n = 255) v dávke 60 mg/m2 každé 3 týždne liečených 509 pacientov s pokročilým karcinómom prsníka, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu pre metastázujúce ochorenie.

Nasledujúce časté nežiaduce udalosti boli hlásené častejšie pri doxorubicíne ako pri Caelyxe: nauzea (53 % oproti 37 %; 3./4. stupeň 5 % oproti 3 %), vracanie (31 % oproti 19 %; 3./4. stupeň 4 % oproti menej ako 1 %), akákoľvek alopécia (66 % oproti 20 %), výrazná alopécia (54 % oproti 7 %) a neutropénia (10 % oproti 4 %; 3./4. stupeň 8 % oproti 2 %).

Mukozitída (23 % oproti 13 %; 3./4. stupeň 4 % oproti 2 %) a stomatitída (22 % oproti 15 %; 3./4. stupeň 5 % oproti 2 %) boli hlásené častejšie pri Caelyxe ako pri doxorubicíne. Priemerné trvanie najčastejších závažných (3./4. stupeň) udalostí v obidvoch skupinách bolo 30 dní alebo menej.

V tabuľke 5 je uvedený úplný zoznam nežiaducich účinkov hlásených u pacientov liečených Caelyxom.

Incidencia život ohrozujúcich (4. stupeň hematologických účinkov bola < 1 % a sepsa bola hlásená u 1 % pacientov. Podpora rastovým faktorom bola potrebná u 5,1 % a transfúziou u 5,5 % pacientov (pozri časť 4.2).

Výskyt klinicky významných laboratórnych abnormalít (3. a 4. stupeň) bol v tejto skupine pacientov nízky a hlásené boli zvýšené hodnoty celkového bilirubínu u 2,4 %, AST u 1,6 % a ALT u < 1 % pacientov. Neboli hlásené žiadne klinicky signifikantné zvýšenia sérového kreatinínu.

Tabuľka 5. Nežiaduce účinky súvisiace s liečbou hlásené z klinických štúdií s pacientmi s karcinómom prsníka (50 mg/m2 každé 4 týždne) (pacienti liečení Caelyxom) podľa závažnosti, triedy orgánových systémov podľa databázy MeDRA a príslušnej terminológie

Veľmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100, < 1/10); Menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100)

CIOMS III

*  palmárno-plantárna erytrodyzestézia (syndróm ruka-noha).

Program s ovariálnym karcinómom

V klinických štúdiách bolo Caelyxom v dávke 50 mg/m2 liečených 512 pacientov s karcinómom ovária (podskupina z 876 pacientov so solídnym tumorom). Nežiaduce účinky hlásené u pacientov liečených Caelyxom pozri v tabuľke 6.

Tabuľka 6. Nežiaduce účinky súvisiace s liečbou hlásené z klinických štúdií s pacientmi s karcinómom ovária (50 mg/m2 každé 4 týždne) (pacienti liečení Caelyxom) podľa závažnosti, triedy orgánových systémov podľa databázy MeDRA a príslušnej terminológie

Veľmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100, < 1/10); Menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100)

CIOMS III

*  palmárno-plantárna erytrodyzestézia (syndróm ruka-noha).

Myelosupresia bola väčšinou mierna alebo stredne ťažká a bola zvládnuteľná. Nie často (< 1 %) sa pozorovala sepsa súvisiaca s leukopéniou. Podpora rastovým faktorom nebola často potrebná (< 5 %) a podpora transfúziou bola potrebná u približne 15 % pacientov (pozri časť 4.2).

V podskupine 410 pacientov s ovariálnym karcinómom zahŕňali klinicky signifikantné laboratórne abnormality, vyskytujúce sa v klinických štúdiách s Caelyxom, zvýšenie celkového bilirubínu (obyčajne u pacientov s metastázami v pečeni) (5 %) a zvýšenie hladín sérového kreatinínu (5 %). Nárast AST bol hlásený zriedkavejšie (< 1 %).

Pacienti so solídnymi tumormi: vo väčšej skupine 929 pacientov so solídnymi tumormi (zahŕňajúcimi pacientov s karcinómom prsníka a karcinómom ovária) prevažne liečených dávkou 50 mg/m2 každé 4 týždne sú bezpečnostný profil a incidencia nežiaducich účinkov porovnateľné s nálezmi u pacientov s karcinómom prsníka a karcinómom ovária liečených v pivotných klinických štúdiách.

Program pre mnohopočetný myelóm

Zo 646 pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí boli predtým liečení minimálne jedným typom liečby, bolo 318 pacientov liečených kombinovanou liečbou Caelyxom 30 mg/m², ako infúzia podávaná 1 hodinu, na 4. deň po bortezomibe, ktorý sa podáva v dávke 1,3 mg/m² v 1., 4., 8. a 11. deň každé 3 týždne alebo monoterapiou bortezomibom v tretej fáze klinického skúšania. Pozri v Tabuľke 7 nežiaduce účinky hlásené u ≥ 5% pacientov liečených kombinovanou liečbou Caelyxom s bortezomibom.

Neutropénia, trombocytopénia a anémia boli najčastejšie hlásené hematologické udalosti pri kombinovanej liečbe Caelyxom + bortezomibom, ako aj pri monoterapii bortezomibom. Incidencia neutropénie v 3. a 4. stupni bola vyššia v skupine liečenej kombinovanou liečbou než v skupine s monoterapiou (28 % v. 14 %). Incidencia trombocytopénie v 3. a 4. stupni bola vyššia v skupine s kombinovanou liečbou než v skupine s monoterapiou (22 % v. 14 %). Incidencia anémie bola podobná v oboch liečebných skupinách (7 % v. 5 %).

Stomatitída sa hlásila častejšie v skupine s kombinovanou liečbou (16 %) než v skupine s monoterapiou (3 %) a viac prípadov bolo v 2. stupni alebo v stupni menšej závažnosti. 3. stupeň stomatitídy sa hlásil u 2 % pacientov v skupine s kombinovanou liečbou. Nehlásil sa žiadny 4. stupeň stomatitídy.

Nauzea a vracanie sa častejšie hlásili v skupine s kombinovanou liečbou (40 % a 28 %) než v skupine s monoterapiou (32 % a 15 %) a zväčša boli 1. alebo 2. stupňa závažnosti.

Prerušenie liečby jedným alebo oboma liečivami z dôvodu nežiaducich udalostí sa pozorovalo u 38 % pacientov. Medzi časté nežiaduce udalosti, ktoré viedli k prerušeniu liečby bortezomibom a Caelyxom, patrili PPE, neuralgia, periférna neuropatia, periférna senzorická neuropatia, trombocytopénia, znížená ejekčná frakcia a únava.

Tabuľka 7. Nežiaduce účinky súvisiace s liečbou hlásené v klinickom skúšaní mnohopočetného myelómu (Caelyx 30 mg/m2 v kombinácii s bortezomibom každé 3 týždne) podľa závažnosti, triedy orgánových systémov podľa databázy MeDRA a príslušnej terminológie

Veľmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100, < 1/10); Menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100)

CIOMS III

*  Palmárno-plantárna erytrodyzestézia (PPE, syndróm ruka-noha).
**  Nežiaduce udalosti v 3. alebo 4. stupni vychádzajú z termínov nežiaducich udalostí všetkých závažnosti s celkovou incidenciou ≥ 5 % (pozri nežiaduce udalosti uvedené v prvom stĺpci).

Program s KS súvisiacim s AIDS

Klinické štúdie u pacientov s AIDS-KS liečených Caelyxom v dávke 20 mg/m2 ukázali, že myelosupresia je najčastejším nežiaducim účinkom, u ktorého sa predpokladal súvis s podávaním Caelyxu, a ktorý sa vyskytuje veľmi často (asi u polovice pacientov).

V tejto populácii sa s Caelyxom najčastejšie vyskytovala leukopénia; pozorovala sa aj neutropénia, anémia a trombocytopénia. Tieto účinky sa môžu vyskytnúť skoro na začiatku liečby. Hematologická toxicita si môže vyžadovať redukciu dávky alebo pozastavenie alebo odklad ďalšej liečby. Liečbu Caelyxom dočasne zastavte u pacientov, u ktorých je absolútny počet neutrofilov (ANC) < 1 000/mm3 a/alebo počet trombocytov < 50 000/mm3. G-CSF (alebo GM-CSF) sa môže podať ako súbežná liečba na podporu tvorby krvných buniek, keď je v nasledujúcich cykloch ANC < 1 000/mm3.

Hematologická toxicita u pacientov s ovariálnym karcinómom je menej závažná ako u pacientov s AIDS-KS (pozri vyššie odsek Program s ovariálnym karcinómom).

Často sa v klinických štúdiách s Caelyxom vyskytovali respiračné nežiaduce účinky, a tieto môžu súvisieť s oportúnnymi infekciami (OI) v populácii s AIDS. Oportúnne infekcie sa pozorujú u pacientov s KS po podaní Caelyxu a často sa pozorujú u pacientov s imunodeficienciou navodenou infekciou HIV. Najčastejšími OI, ktoré sa pozorovali počas klinických štúdií, boli kandidóza, cytomegalovírusová infekcia, herpes simplex, pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii a infekcia komplexom mykobakterium avium.

Tabuľka 8. Nežiaduce účinky pozorované u pacientov s KS súvisiacim s AIDS podľa kategórií frekvencií

Veľmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100, < 1/10); Menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100)

Iné, menej často (< 5 %) pozorované, nežiaduce účinky zahŕňali reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií. V čase po uvedení lieku do obehu boli v tejto populácii zriedkavo hlásené pľuzgierové výsevy.

Často (≥5 %) sa vyskytli klinicky významné laboratórne abnormality vrátane zvýšenia alkalickej fosfatázy; vyskytovalo sa tiež zvýšenie AST a bilirubínu, tieto zmeny sa však dávali do vzťahu so základnou chorobou a nie s Caelyxom. Menej často (< 5 %) bolo hlásené zníženie hladiny hemoglobínu a krvných doštičiek. Zriedkavo (< 1 %) sa pozorovala sepsa súvisiaca s leukopéniou. Niektoré z týchto abnormalít mohli súvisieť so základnou HIV infekciou a nie s Caelyxom.

Všetci pacienti

100 z 929 pacientov (10,8 %) so solídnymi tumormi boli opísaní ako takí, ktorí mali počas liečby Caelyxom reakcie spojené s infúziou, ako sú definované Costartovými požiadavkami: alergická reakcia, anafylaktoidná reakcia, astma, edém tváre, hypotenzia, vazodilatácia, urtikária, bolesť chrbta, bolesť na hrudníku, zimnica s triaškou, horúčka, hypertenzia, tachykardia, dyspepsia, nevoľnosť, závraty, dyspnoe, faryngitída, kožná vyrážka, pruritus, potenie, reakcie v mieste injekcie a liekové interakcie. Nie často (2 %) bolo hlásené trvalé prerušenie liečby. V programe s karcinómom prsníka sa pozorovala podobná incidencia reakcií spojených s infúziou (12,4 %) a prerušení terapie (1,5 %).

U pacientov s mnohopočetným myelómom liečených Caelyxom a bortezomibom sa hlásili reakcie súvisiace s infúziou u 3%. U pacientov s AIDS-KS boli reakcie spojené s infúziou charakterizované sčervenaním, skrátením dychu, opuchom tváre, bolesťou hlavy, zimnicou s triaškou, bolesťou chrbta, zvieraním na hrudníku a v hrdle a/alebo hypotenziou a možno ich očakávať u 5 % až 10 % prípadov.

Veľmi zriedkavo sa v spojení s infúznymi reakciami pozorovali kŕče. U všetkých pacientov došlo k reakciám spojeným s infúziou predovšetkým počas prvej infúzie. Dočasné zastavenie infúzie obyčajne vedie k ústupu týchto príznakov bez použitia ďalšej liečby. Takmer u všetkých pacientov sa môže liečba Caelyxom obnoviť po tom, ako všetky symptómy reakcie spojenej s infúziou ustúpia bez toho, aby sa reakcia znovu objavila. Reakcie spojené s infúziou sa len zriedka opakujú po prvom cykle liečby Caelyxom (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených Caelyxom bola hlásené myelosupresia spojená s anémiou, trombocytopéniou, leukopéniou a zriedkavo febrilnou neutropéniou.

Stomatitída bola hlásená u pacientov, ktorí dostávali kontinuálne infúzie konvenčného doxorubicíniumchloridu a bola často hlásená u pacientov, ktorí dostávali Caelyx. Pacientom to nebránilo ukončiť terapiu a vo všeobecnosti nebolo potrebné upraviť dávkovanie, okrem stavu keď mala stomatitída vplyv na schopnosť pacienta prijímať potravu. V takom prípade možno predĺžiť interval medzi dávkami o 1 - 2 týždne alebo znížiť dávku (pozri časť 4.2).

S terapiou doxorubicínom je spojený zvýšený výskyt kongestívneho zlyhania srdca pri kumulatívnych celoživotných dávkach > 450 mg/m2 alebo pri nižších dávkach u pacientov s kardiálnymi rizikovými faktormi. Endomyokardiálne biopsie deviatich z desiatich AIDS-KS pacientov, ktorí dostali kumulatívnu dávku Caelyxu väčšiu ako 460 mg/m2, neukazujú žiadny dôkaz antracyklínmi indukovanej kardiomyopatie. Odporúčaná dávka Caelyxu pre AIDS-KS pacientov je 20 mg/m2 každé dva až tri týždne. Kumulatívna dávka, pri ktorej by u týchto pacientov s AIDS-KS vznikla obava z kardiotoxicity (> 400 mg/m2), by si mohla vyžadovať viac ako 20 cyklov liečby Caelyxom počas 40 až 60 týždňov.

Okrem toho sa u 8 pacientov so solídnymi tumormi, ktorí dostali kumulatívne dávky antracyklínov 509 mg/m2 - 1 680 mg/m2, vykonali endomyokardiálne biopsie. Rozsah Billinghamovho skóre kardiotoxicity bol v stupňoch 0 - 1,5, čo zodpovedá žiadnej alebo miernej kardiálnej toxicite.

V pivotnej štúdii III. fázy, v ktorej sa porovnával Caelyx oproti doxorubicínu, spĺňalo protokolom definované kritériá kardiotoxicity, počas liečby a/alebo pri následnom sledovaní, 58 z 509 (11,4 %) randomizovaných pacientov (10 bolo liečených Caelyxom v dávke 50 mg/m2 každé 4 týždne oproti 48 liečeným doxorubicínom v dávke 60 mg/m2 každé 3 týždne). Kardiálna toxicita bola definovaná ako zníženie LVEF o 20 bodov alebo viac oproti východiskovej hodnote, ak kľudová LVEF zostala v normálnom rozmedzí, alebo zníženie o 10 bodov alebo viac, ak sa hodnota LVEF stala abnormálnou (menej ako dolný limit normy). U žiadneho z 10 pacientov liečených Caelyxom, ktorí mali kardiálnu toxicitu podľa LVEF kritérií, sa neprejavili znaky a symptómy CHF. Oproti tomu u 10 zo 48 jedincov liečených doxorubicínom, ktorí mali kardiálnu toxicitu podľa LVEF kritérií, sa prejavili aj znaky a symptómy CHF.

U pacientov so solídnymi tumormi, vrátane podskupiny pacientov s karcinómom prsníka a karcinómom ovária, liečených dávkou 50 mg/m2/cyklus s celoživotnými kumulatívnymi dávkami antracyklínov až do 1 532 mg/m2, bola incidencia klinicky významnej kardiálnej dysfunkcie nízka. Zo 418 pacientov liečených Caelyxom v dávke 50 mg/m2/cyklus, ktorí majú meranie LVEF pred začiatkom liečby a najmenej jedno vyšetrenie počas sledovania vyhodnotené MUGA skenerom, dostalo 88 pacientov kumulatívnu dávku antracyklínov > 400 mg/m2, čo je expozičná hladina spojená so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnej toxicity konvenčného doxorubicínu. Len 13 z týchto 88 pacientov (15 %) malo aspoň jednu klinicky významnú zmenu LVEF, definovanú ako hodnota LVEF menej ako 45 % alebo pokles najmenej o 20 bodov oproti východiskovej hodnote. Okrem toho len 1 pacient (ktorý dostal kumulatívnu dávku944 mg/m2) prerušil liečbu v rámci štúdie z dôvodu klinických príznakov kongestívneho srdcového zlyhania.

V zlúčenej analýze 4 231 pacientov dostávajúcich Caelyx na karcinóm prsníka, ovariálny karcinóm, mnohopočetný myelóm alebo KS súvisiaci s AIDS boli menej často hlásené ventrikulárna arytmia, palpitácie, zlyhanie srdca, srdcová zástava, blokáda pravého ramienka a zníženie ejekčnej frakcie a zriedkavo boli hlásené atrioventrikulárna blokáda, cyanóza a porucha vedenia vzruchu.

Ako aj pri iných DNA-poškodzujúcich antineoplastických liekoch boli u pacientov, dostávajúcich kombinovanú liečbu s doxorubicínom, hlásené sekundárne akútne myeloidné leukémie a myelodysplázie. Preto má byť každý pacient liečený doxorubicínom pod hematologickým dohľadom.

Aj keď lokálna nekróza v dôsledku extravazácie bola hlásená veľmi zriedka, je potrebné považovať Caelyx za iritujúcu látku. Štúdie na zvieratách ukazujú, že podávanie doxorubicíniumchloridu v lipozomálnej formulácii znižuje možnosť extravazálneho poškodenia. Ak sa objavia akékoľvek znaky alebo príznaky extravazácie (napr. pichanie, sčervenanie), infúziu ihneď ukončite a v podávaní pokračujte do inej žily. Priloženie ľadu nad miesto extravazácie na dobu asi 30 minút môže pomôcť zmierniť miestnu reakciu. Caelyx sa nesmie podávať intramuskulárne alebo subkutánne.

Zriedkavo sa po podaní Caelyxu vyvolal návrat kožnej reakcie, ktorú spôsobila predchádzajúca rádioterapia.

Postmarketingové skúsenosti

Nežiaduce reakcie na liek identifikované počas postmarketingových skúseností s Caelyxom sú opísané v Tabuľke 9. Frekvencie sa uvádzajú podľa nasledujúcej konvencie:

Veľmi časté  ≥1/10 Časté  ≥1/100 až < 1/10 Menej časté  ≥1/1 000 až < 1/100 Zriedkavé  ≥1/10 000 až < 1/1 000 Veľmi zriedkavé  < 1/10 000 vrátane ojedinelých hlásení

Tabuľka 9. Nežiaduce reakcie na liek identifikované počas postmarketingových skúseností s Caelyxom

1  Prípady sekundárneho nádoru ústnej dutiny boli hlásené u pacientov s dlhodobou (viac ako jeden rok) expozíciou Caelyxu alebo u tých, ktorí dostávali kumulatívne dávky Caelyxu vyššie ako 720 mg/m2 (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie doxorubicíniumchloridom zhoršuje toxické účinky - mukozitídu, leukopéniu a trombocytopéniu. Liečba akútneho predávkovania u pacientov so závažnou myelosupresiou pozostáva z hospitalizácie, podania antibiotík, transfúzií trombocytov a granulocytov a v symptomatickej liečbe mukozitídy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum (antracyklíny a príbuzné látky), ATC kód: L01DB01.

Mechanizmus účinku

Aktívnou zložkou Caelyxu je doxorubicíniumchlorid, cytotoxické antracyklínové antibiotikum, získané zo Streptomyces peucetius, var. caesius. Presný mechanizmus protinádorového účinku doxorubicínu nie je známy. Všeobecne sa verí, že za väčšinu jeho cytotoxických účinkov je zodpovedná inhibícia syntézy DNA, RNA a proteínov. Je to pravdepodobne výsledkom vsunutia sa antracyklínu medzi susediace páry báz dvojitej DNA špirály, čím sa zabraňuje jej rozvíjaniu a schopnosti replikácie.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Vykonala sa randomizovaná štúdia III. fázy porovnávajúca Caelyx s doxorubicínom u 509 pacientov s metastázujúcim karcinómom prsníka. Dosiahol sa protokolom špecifikovaný cieľ - demonštrovať, že ani Caelyx ani doxorubicín nie je menej účinný ako ten druhý. Pomer rizík (hazard ratio – HR) prežívania bez progresie ochorenia (progression free survival - PFS) bol u týchto liekov 1,00 (95 % interval spoľahlivosti [confidence interval - CI] pre HR = 0,82 - 1,22). Ak sa pomer rizík PFS v liečenej populácii upravil na prognostické premenné, tak bol v súlade s PFS pre ITT (intent to treat) populáciu.

Primárna analýza kardiálnej toxicity ukázala, že riziko vzniku srdcovej príhody ako funkcie kumulatívnej dávky antracyklínov bolo pri Caelyxe signifikantne nižšie ako pri použití doxorubicínu (HR = 3,16, p < 0,001). Pri kumulatívnej dávke vyššej ako 450 mg/m2 sa nevyskytli pri použití Caelyxu srdcové príhody.

Bola vykonaná komparatívna štúdia III. fázy porovnávajúca Caelyx s topotekanom u 474 pacientov s epiteliálnym karcinómom ovária po predchádzajúcom zlyhaní chemoterapie prvej línie na báze platiny. Ako ukazuje pomer rizík (hazard ratio – HR) s hodnotou 1,216 (95 % CI: 1,000; 1,478), p = 0,050; zaznamenal sa prínos v celkovom prežívaní (overall survival - OS) u pacientov liečených Caelyxom oproti pacientom liečeným topotecanom. Miera prežívania v 1. roku bola 56,3 %, v 2. roku 34,7 % a v 3. roku 20,2 % pre Caelyx, oproti 54,0 %, 23,6 % a 13,2 % pre topotecan.

V podskupine pacientov s ochorením odpovedajúcim na platinu bol rozdiel väčší: HR 1,432 (95 % CI: 1,066; 1,923), p = 0,017. Miera prežívania v 1. roku bola 74,1 %, v 2. roku 51,2 % a v 3. roku 28,4 % pre Caelyx, oproti 66,2 %, 31,0 % a 17,5 % pre topotecan.

Liečby boli podobné v podskupine pacientov s ochorením refraktérnym na platinu: HR 1,069 (95 % CI: 0,823; 1,387), p = 0,618. Miera prežívania v 1. roku bola 41,5 %, v 2. roku 21,1 % a v 3. roku 13,8 % pre Caelyx, oproti 43,2 %, 17,2 % a 9,5 % pre topotecan.

So 646 pacientmi sa vykonala randomizovaná, paralelná, otvorená, multicentrická štúdia III. fázy porovnávajúca bezpečnosť a účinnosť kombinovanej liečby Caelyxom a bortezomibom oproti monoterapii bortezomibom u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí boli predtým liečení aspoň jedným liečebným postupom a ktorí nevykazovali zlepšenie počas liečby na báze antracyklínov. U pacientov liečených kombinovanou liečbou Caelyxom a bortezomibom sa oproti pacientom liečeným monoterapiou bortezomibom pozorovalo významné zlepšenie primárneho koncového ukazovateľa času do progresie (time to progression, TTP), ako ukazuje pokles rizika (RR) o 35 % (95 % CI: 21-47 %), p < 0,0001, na základe 407 TTP udalostí. Medián TTP bol 6,9 mesiaca pri monoterapii bortezomibom v porovnaní s 8,9 mesiacmi pri kombinovanej liečbe Caelyxom + bortezomibom. Protokolom zadefinovaná predbežná analýza (na základe 249 TTP udalostí) bola základom skorého ukončenia štúdie účinnosti. Táto predbežná analýza preukázala zníženie rizika TTP o 45 % (95 % CI: 29-57 %), p < 0,0001. Medián TTP bol 6,5 mesiaca u pacientov s monoterapiou bortezomibom v porovnaní s 9,3 mesiacmi u pacientov s kombinovanou liečbou Caelyxom + bortezomibom. Tieto výsledky, hoci nie sú ešte definitívne, tvoria základ pre protokolom definovanú konečnú analýzu.

Záverečná analýza celkového prežívania (OS) vykonaná po mediáne follow-up 8,6 rokov nepreukázala žiadny významný rozdiel v OS medzi dvoma liečenými skupinami. Medián OS bol 30,8 mesiacov (95 % CI: 25,2-36,5 mesiacov) u pacientov liečených bortezomibom v monoterapii a 33,0 mesiacov (95 % CI: 28,9-37,1 mesiacov) u pacientov liečených kombinovanou liečbou Caelyx plus bortezomib.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Caelyx je dlho cirkulujúca pegylovaná lipozomálna formulácia doxorubicíniumchloridu. Pegylované lipozómy obsahujú povrchovo naštiepené segmenty hydrofilného polyméru metoxypolyetylénglykolu (MPEG). Tieto lineárne skupiny MPEG sa vystierajú z lipozómového povrchu a vytvárajú tak ochranný povlak, ktorý redukuje interakcie medzi lipidovou dvojvrstvou membrány a zložkami plazmy. Toto umožňuje lipozómom Caelyxu cirkulovať dlhšiu dobu v krvnom obehu. Pegylované lipozómy sú dostatočne malé (stredný priemer je približne 100 nm) na to, aby neporušené prešli (extravazáciou) cez poškodené krvné cievy, ktoré zásobujú nádory. Dôkazy penetrácie pegylovaných lipozómov z krvných ciev a ich vstupu a akumulácie v nádoroch sa našli u myší s karcinómom hrubého čreva C-26 a u transgénnych myší s léziami podobnými KS. Pegylované lipozómy majú tiež lipidovú matricu s nízkou permeabilitou a vnútorný vodný pufrovací systém, ktoré sa kombinujú tak, aby udržali doxorubicíniumchlorid enkapsulovaný počas času prítomnosti lipozómu v obehu.

Plazmatická farmakokinetika Caelyxu sa u ľudí významne líši od farmakokinetiky uvádzanej v literatúre o prípravkoch so štandardným doxorubicíniumchloridom. Pri nižších dávkach (10 mg/m2 - 20 mg/m2) Caelyx vykázal lineárnu farmakokinetiku. V rozmedzí dávok 10 mg/m2 - 60 mg/m2 Caelyx vykázal nelineárnu farmakokinetiku. Štandardný doxorubicíniumchlorid vykazuje rozsiahlu tkanivovú distribúciu (distribučný objem 700 až 1 100 l/m2) a rýchly eliminačný klírens (24 až 73 l/h/m2).

Naproti tomu farmakokinetický profil Caelyxu ukazuje, že Caelyx sa prevažne zdržuje v priestore vaskulárnej tekutiny a že klírens doxorubicínu z krvi je závislý na lipozómovom nosiči. Doxorubicín sa stane dostupný po tom, ako sa lipozómy dostanú mimo ciev a vstúpia do tkanivového kompartmentu.

Pri ekvivalentných dávkach plazmatická koncentrácia a hodnoty AUC Caelyxu, ktoré predstavujú zväčša pegylovaný lipozomálny doxorubicíniumchlorid (obsahujúci 90 % až 95 % meraného doxorubicínu), sú významne vyššie ako tie, ktoré sa dosiahli so štandardnými prípravkami doxorubicíniumchloridu.

Caelyx sa nemá používať striedavo s inými formuláciami doxorubicíniumchloridu.

Populačná farmakokinetika

Farmakokinetika Caelyxu bola vyhodnotená u 120 pacientov z 10 rôznych klinických štúdií s použitím prístupu populačnej farmakokinetiky. Farmakokinetika Caelyxu v rozmedzí dávok 10 mg/m2 až 60 mg/m2 bola najlepšie popísaná pomocou dvoj-kompartmentového nelineárneho modelu so vstupom nultého rádu a Michaelis-Mentenovej eliminácie. Priemerný vnútorný klírens Caelyxu bol 0,030 l/h/m2 (rozpätie 0,008 až 0,152 l/h/m2) a priemerný centrálny distribučný objem bol 1,93 l/m2 (rozpätie 0,96 - 3,85 l/m2) blížiaci sa objemu plazmy. Zjavný polčas sa pohyboval v rozmedzí 24 – 231 hodín s priemerom 73,9 hodín.

Pacienti s karcinómom prsníka

Farmakokinetika Caelyxu stanovená u 18 pacientov s karcinómom prsníka bola podobná ako farmakokinetika stanovená vo väčšej populácii 120 pacientov s rôznymi karcinómami. Priemerný vnútorný klírens bol 0,016 l/h/m2 (rozpätie 0,008 - 0,027 l/h/m2) a priemerný centrálny distribučný objem bol 1,46 l/m2 (rozpätie 1,10 - 1,64 l/m2). Priemerný zjavný polčas bol 71,5 hodín (rozpätie 45,2 – 98,5 hodín).

Pacienti s ovariálnym karcinómom

Farmakokinetika Caelyxu stanovená u 11 pacientov s ovariálnym karcinómom bola podobná ako farmakokinetika stanovená vo väčšej populácii 120 pacientov s rôznymi karcinómami. Priemerný vnútorný klírens bol 0,021 l/h/m2 (rozpätie 0,009 - 0,041 l/h/m2) a priemerný centrálny distribučný objem bol 1,95 l/m2 (rozpätie 1,67 - 2,40 l/m2). Priemerný zjavný polčas bol 75,0 hodín (rozpätie 36,1 – 125 hodín).

Pacienti s KS súvisiacim s AIDS

Plazmatická farmakokinetika Caelyxu bola vyhodnotená u 23 pacientov s KS, ktorí dostali jednu dávku 20 mg/m2 podanú v 30 minútovej infúzii. V tabuľke 10 sú uvedené farmakokinetické parametre Caelyxu (predovšetkým predstavujúce pegylovaný lipozomálny doxorubicíniumchlorid a nízke hladiny neuzavretého doxorubicíniumchloridu), ktoré sa pozorovali po dávkach 20 mg/m2.

Tabuľka 10.  Farmakokinetické parametre u pacientov s AIDS-KS liečených Caelyxom

* Merané na konci 30 minútovej infúzie

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách s opakovaným podaním Caelyxu, ktoré sa vykonali na zvieratách, sa ukázal byť jeho profil toxicity veľmi podobný tomu, aký bol hlásený u ľudí, ktorí dlhodobo dostávali infúzie štandardného doxorubicíniumchloridu. U Caelyxu vedie uzatvorenie doxorubicíniumchloridu do pegylovaných lipozómov k nasledovným účinkom, ktoré majú inú silu.

Kardiotoxicita

Štúdie na králikoch ukázali, že kardiotoxicita Caelyxu je oproti prípravkom s konvenčným doxorubicíniumchloridom znížená.

Kožná toxicita

V štúdiách, vykonaných na psoch a potkanoch s opakovaným podaním Caelyxu, sa pozorovali pri klinicky relevantnom dávkovaní závažné kožné zápaly a tvorba vredov. V štúdii na psoch sa znížil výskyt a závažnosť týchto porúch, ak sa znížili dávky alebo ak sa predĺžil interval medzi nimi.

Podobné kožné lézie, opísané ako palmárno-plantárna erytrodyzestézia, sa pozorovali aj u pacientov po dlhodobej intravenóznej infúzii (pozri časť 4.8).

Anafylaktoidná reakcia

Počas opakovaných dávok v toxikologických štúdiách na psoch sa po podaní pegylovaných lipozómov (placebo) pozorovala akútna odpoveď charakterizovaná hypotenziou, bledými sliznicami, slinením, vracaním a periódami hyperaktivity nasledovanými hypoaktivitou a letargiou. Podobná, avšak miernejšia, reakcia sa zaznamenala aj u psov, liečených Caelyxom a štandardným doxorubicínom.

Hypotenzná reakcia sa zmenšila, ak sa predtým podali antihistaminiká. Reakcia však nebola život ohrozujúca a stav psov sa po prerušení liečby rýchlo upravil.

Lokálna toxicita

Štúdie podkožnej znášanlivosti ukazujú, že Caelyx, na rozdiel od štandardného doxorubicíniumchloridu, spôsobuje ľahšie miestne podráždenie alebo poškodenie tkaniva po jeho prípadnom podaní mimo cievu.

Mutagenita a karcinogenita

Aj keď sa nevykonali žiadne štúdie s Caelyxom, doxorubicíniumchlorid, jeho farmakologicky aktívna zložka, je mutagénny a karcinogénny. Pegylované placebové lipozómy nie sú ani mutagénne, ani genotoxické.

Reprodukčná toxicita

Caelyx podaný v jednej dávke 36 mg/kg viedol u myší k miernej až stredne ťažkej atrofii ovárií a testes. U potkanov sa po opakovanom podávaní ≥0,25 mg/kg/deň pozorovala znížená váha testes a hypospermia. U psov sa po opakovanom podávaní 1 mg/kg/deň pozorovali difúzne degenerácie semenovodov a výrazné zníženie spermatogenézy (pozri časť 4.6).

Nefrotoxicita

Štúdia ukázala, že Caelyx po podaní jednej intravenóznej dávky, vyššej ako dvojnásobná klinická dávka, spôsobuje renálnu toxicitu u opíc. Renálna toxicita bola pozorovaná pri ešte nižších jednorazových dávkach doxorubicíniumchloridu u potkanov a králikov. Keďže zhodnotenie databázy bezpečnosti Caelyxu u pacientov po jeho uvedení na trh nenaznačuje významnú nefrotoxickú záťaž Caelyxu, tieto zistenia u opíc nie sú významné pri hodnotení rizika u pacienta.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

a-(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3) fosfooxy] etylkarbamoyl)- v- metoxypoly(oxyetylén)-40 sodná soľ;
(MPEG-DSPE)
úplne hydrogenovaný sójový lecitín (HSPC)
cholesterol
síran amónny
sacharóza
histidín
voda na injekciu
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

20 mesiacov

Po zriedení:

• Bolo preukázané, že liek má počas používania chemickú a fyzikálnu stabilitu 24 hodín, ak sa uchováva pri teplote od 2 ºC do 8 ºC.
• Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa ihneď nepoužije, za dobu uchovávania a za podmienky tohto uchovania pred použitím lieku zodpovedá používateľ. Táto doba nemá prekročiť 24 hodín pri teplote od 2 ºC do 8 ºC.
• Čiastočne použité injekčné liekovky sa musia zlikvidovať.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky zo skla typu I, každá so šedou silikónovanou bromobutylovou zátkou a hliníkovým tesnením. Z injekčnej liekovky možno odobrať objem 10 ml (20 mg) alebo 25 ml (50 mg).

Caelyx sa dodáva ako balenie s jednou alebo s desiatimi injekčnými liekovkami. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužívajte materiál, ktorý vykazuje známky vyzrážania alebo akékoľvek iné tuhé častice.

Pri manipulácii s roztokom Caelyxu sa musí postupovať obozretne. Vyžaduje sa použitie rukavíc. Ak príde Caelyx do styku s kožou alebo sliznicou, ihneď dôkladne umyte zasiahnuté miesto mydlom a vodou. S Caelyxom sa má manipulovať a likvidovať ho spôsobom, aký sa vyžaduje aj pre iné protirakovinové lieky v zhode s miestnymi požiadavkami.

Určite dávku Caelyxu, ktorá sa má podať (na základe odporúčanej dávky a povrchu tela pacienta). Naberte príslušné množstvo Caelyxu do sterilnej injekčnej striekačky. Musí byť prísne dodržaný aseptický postup, nakoľko Caelyx neobsahuje žiadnu konzervačnú alebo bakteriostatickú látku.

Príslušná dávka Caelyxu sa musí pred podaním zriediť 5 % (50 mg/ml) infúznym roztokom glukózy. Dávky Caelyxu < 90 mg zrieďte v 250 ml a dávky ≥90 mg zrieďte v 500 ml. Takto pripravený roztok sa môže podať počas 60 alebo 90 minút tak, ako je to podrobne uvedené v časti 4.2.

Riedenie akýmkoľvek iným roztokom ako 5 % (50 mg/ml) infúznym roztokom glukózy alebo prítomnosť akéhokoľvek bakteriostatického činidla, ako napr. benzylalkoholu, môže spôsobiť vyzrážanie Caelyxu.

Odporúča sa, aby bol prívod infúzie s Caelyxom napojený na intravenóznu infúziu 5 % (50 mg/ml) glukózy cez bočný port infúznej súpravy. Infúzia sa môže podať do periférnej žily. Nepoužívajte s prietokovými filtrami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/96/011/001
EU/1/96/011/002
EU/1/96/011/003
EU/1/96/011/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. jún 1996

Dátum posledného predĺženia: 19. mája 2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

Posledná zmena: 11/10/2019