Cerdelga 84 mg cps dur (blis.PETG/COC.PETG/PCTFE-Al) 1x56 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼ Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8

1. NÁZOV LIEKU

Cerdelga 21 mg tvrdé kapsuly
Cerdelga 84 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Cerdelga 21 mg tvrdé kapsuly

Každá kapsula obsahuje 21 mg eliglustatu (vo forme tartrátu).

Pomocná látka so známym účinkom
Každá kapsula obsahuje 27 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Cerdelga 84 mg tvrdé kapsuly

Každá kapsula obsahuje 84,4 mg eliglustatu (vo forme tartrátu).

Pomocná látka so známym účinkom

Každá kapsula obsahuje 106 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula

Cerdelga 21 mg tvrdá kapsula

Kapsula s perleťovým bielym nepriehľadným uzáverom a perleťovým bielym nepriehľadným telom s vytlačeným „GZ04“ s čiernou potlačou na kapsule. Veľkosť kapsuly je „veľkosť 4“ (rozmery 14 x 5 mm).

Cerdelga 84 mg tvrdá kapsula

Kapsula s perleťovým modrozeleným nepriehľadným uzáverom a perleťovým bielym nepriehľadným telom s vytlačeným „GZ02“ s čiernou potlačou na tele kapsuly. Veľkosť kapsuly je „veľkosť 2“ (rozmery 18 x 6,4 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Dospelí

Cerdelga je indikovaná na dlhodobú liečbu dospelých pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 (Gaucher disease type 1, GD1), ktorí sú pomalí metabolizéri (poor metabolisers, PM), strední metabolizéri (intermediate metabolisers, IM) alebo extenzívni metabolizéri (extensive metabolisers, EM) CYP2D6.

Pediatrická populácia (vo veku od 6 do < 18 rokov) s telesnou hmotnosťou ≥ 15 kg

Cerdelga je indikovaná pediatrickým pacientom s GD1, ktorí majú 6 rokov a vyšší vek s minimálnou telesnou hmotnosťou 15 kg, ktorí sú stabilizovaní na enzýmovej substitučnej terapii (enzyme replacement therapy, ERT) a ktorí sú PM, IM alebo EM CYP2D6.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Cerdelgou má začať lekár, ktorý je oboznámený s liečbou Gaucherovej choroby a má byť pod jeho dozorom.

Výber pacienta

Pred začatím liečby Cerdelgou musia byť pacienti genotypizovaní na CYP2D6, aby sa stanovil štatút metabolizéra CYP2D6.

Eliglustat sa nemá používať u pacientov, ktorí sú ultrarýchlymi metabolizérmi (ultra-rapid metabolisers, URM) CYP2D6 alebo nevymedzenými metabolizérmi (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná dávka je 84 mg eliglustatu dvakrát denne u IM CYP2D6 a u EM CYP2D6. Odporúčaná dávka je 84 mg eliglustatu jedenkrát denne u PM CYP2D6.

Pediatrická populácia (vo veku od 6 do < 18 rokov) s telesnou hmotnosťou ≥ 15 kg

Tabuľka 1: Pediatrická populácia (vo veku od 6 do < 18 rokov) s telesnou hmotnosťou ≥ 15 kg

Deti, ktoré dokážu prehltnúť neporušenú kapsulu musia Cerdelgu užívať perorálne.

Vynechaná dávka

Ak je dávka vynechaná, predpísaná dávka sa má užiť v stanovenom čase nasledujúcej dávky, nasledujúca dávka sa nemá zdvojnásobiť.

Starší pacienti

K dispozícii sú len obmedzené skúsenosti s liečbou starších pacientov s eliglustatom. Údaje naznačujú, že úprava dávky sa nepovažuje za potrebnú (pozri časti 5.1 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Tabuľka 2: Pacienti s poruchou funkcie pečene

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Tabuľka 3: Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Pediatrická populácia (vo veku < 6 rokov) s telesnou hmotnosťou <15 kg

U pediatrických pacientov mladších ako 6 rokov sú k dispozícii obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti eliglustatu. Neexistujú žiadne údaje podporujúce použitie eliglustatu u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 15 kg. Súčasne dostupné údaje sú opísané v časti 5.1.

Spôsob podávania

Cerdelga sa má užívať perorálne. Kapsuly sa majú užívať vcelku, pokiaľ možno zapiť s vodou a nesmú sa drviť ani rozpúšťať.

Kapsuly sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Treba sa vyhýbať konzumácii grapefruitu alebo grapefruitového džúsu (pozri časť 4.5).

Primiešanie obsahu kapsuly (prášok eliglustatu) do jedla alebo nápojov sa neskúmalo.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Cerdelga je kontraindikovaná u pacientov, ktorí sú IM alebo EM CYP2D6 užívajúci silný alebo stredne silný inhibítor CYP2D6 súbežne so silným alebo stredne silným inhibítorom CYP3A a u pacientov, ktorí sú PM CYP2D6 užívajúci silný inhibítor CYP3A (pozri časť 4.5).

Cerdelga je kontraindikovaná u EM CYP2D6 so závažnou poruchou funkcie pečene a u EM CYP2D6 s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene, ktorí užívajú silný alebo stredne silný inhibítor CYP2D6 (pozri časti 4.2 a 5.2).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s existujúcimi poruchami srdca

Používanie eliglustatu u pacientov s existujúcimi poruchami srdca nebolo počas klinických skúšaní skúmané. Keďže sa predpokladá, že eliglustat môže spôsobovať mierne zvýšenie intervalov EKG pri výrazne zvýšených koncentráciách v plazme, má sa vyhnúť používaniu eliglustatu u pacientov s ochoreniami srdca (kongestívne zlyhanie srdca, nedávny akútny infarkt myokardu, bradykardia, srdcové bloky, ventrikulárna arytmia), so syndrómom dlhého QT intervalu a v kombinácii s antiarytmikami triedy IA (napr. chinidín) a triedy III (napr. amiodarón, sotalol).

Pacienti s poruchou funkcie pečene a súbežným užívaním iných liekov

Súbežné používanie eliglustatu s inhibítormi CYP2D6 alebo CYP3A4 u EM CYP2D6 s miernou poruchou funkcie pečene môže vyústiť do ďalšieho zvýšenia plazmatických koncentrácií eliglustatu s rozsahom účinku závisiacom od inhibovaného enzýmu a potencie inhibítora. U EM CYP2D6 s miernou poruchou funkcie pečene, ktorí užívajú slabý inhibítor CYP2D6, alebo silný, stredne silný alebo slabý inhibítor CYP3A sa odporúča dávka jedenkrát denne (napr. ak sa užíva dávka 84 mg eliglustatu dvakrát denne, má sa upraviť na 84 mg eliglustatu jedenkrát denne) (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

K dispozícii nie sú žiadne údaje alebo iba obmedzené údaje o EM, IM, PM s ESRD CYP2D6a u IM alebo PM CYP2D6 s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek; použitie eliglustatu u týchto pacientov sa neodporúča (pozri časti 4.2 a5.2).

Sledovanie klinickej odpovede

U niektorých pacientov bez predchádzajúcej liečby sa po 9 mesiacoch liečby preukázalo menej než 20 % zmenšenie objemu sleziny (nedostatočné výsledky) (pozri časť 5.1). Pre týchto pacientov sa má zvážiť sledovanie vzhľadom na ďalšie zlepšenie alebo alternatívna forma liečby.

U pacientov so stabilizovaným ochorením, ktorí boli prestavení z enzýmovej substitučnej liečby na eliglustat, sa má kvôli progresii ochorenia vykonávať monitoring (napr. po 6 mesiacoch s pravidelným následným sledovaním) všetkých oblastí ochorenia, aby sa zhodnotila stabilita ochorenia. Opätovné nasadenie enzýmovej substitučnej liečby alebo alternatívna forma liečby sa má zvážiť u individuálnych pacientov, ktorí majú nedostatočnú odpoveď.

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5. Liekové a iné interakcie

Eliglustat je metabolizovaný primárne cytochrómom CYP2D6 a v menšom rozsahu cytochrómom CYP3A4. Súbežné podávanie látok, ktoré ovplyvňujú aktivitu cytochrómov CYP2D6 a CYP3A4 môže pozmeniť koncentrácie eliglustatu v plazme. Eliglustat je inhibítor P-gp a CYP2D6 in vitro, preto súbežné podávanie eliglustatu so substrátom P-gp alebo CYP2D6 môže zvýšiť koncentrácie týchto látok v plazme.

Zoznam látok uvedených v časti 4.5 nie je úplný a ošetrujúcemu lekárovi sa odporúča zohľadniť SPC ďalších predpísaných liekov z dôvodu výskytu možných liekových interakcií s eliglustatom.

Látky, ktoré môžu zvýšiť expozíciu eliglustatu

Cerdelga je kontraindikovaná u pacientov, ktorí sú IM alebo EM CYP2D6 užívajúci silný alebo stredne silný inhibítor CYP2D6 súbežne so silným alebo stredne silným inhibítorom CYP3A a u pacientov, ktorí sú PM CYP2D6 užívajúci silný inhibítor CYP3A (pozri časť 4.3). Používanie eliglustatu za týchto podmienok môže spôsobiť výrazné zvýšenie koncentrácií eliglustatu v plazme.

Inhibítory CYP2D6 u IM a EM

Súbežné podávanie opakovaných dávok eliglustatu 84 mg dvakrát denne iným ako PM s opakovane podávanými dávkami paroxetínu 30 mg (silný inhibítor CYP2D6) jedenkrát denne spôsobilo 7,3- násobné zvýšenie hodnôt Cmax eliglustatu a 8,9-násobné zvýšenie hodnôt AUC0-12.

U EM a IM sa odporúča dávkovanie eliglustatu jedenkrát denne, ak IM a EM súbežne užívajú silný inhibítor CYP2D6 (napr. paroxetín, fluoxetín, chinidín, bupropión).

Pri dávke eliglustatu 84 mg dvakrát denne iným ako PM sa predpokladá, že súbežné používanie stredne silných inhibítorov CYP2D6 (napr. duloxetín, terbinafín, moklobemid, mirabegron, cinakalcet, dronedarón) zvýši expozíciu eliglustatu približne až 4-násobne. Stredne silné inhibítory CYP2D6 sa majú používať s opatrnosťou u IM a EM.

Inhibítory CYP2D6 u EM s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene, pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4.

Inhibítory CYP2D6 u EM so závažnou poruchou funkcie pečene, pozri časti 4.2 a 4.3.

Inhibítory CYP3A u IM a EM

Súbežné podávanie opakovaných dávok eliglustatu 84 mg dvakrát denne iným ako PM, s opakovanými dávkami ketokonazolu 400 mg (silný inhibítor CYP3A) jedenkrát denne spôsobilo 3,8- násobné zvýšenie hodnôt Cmax eliglustatu a 4,3-násobné zvýšenie hodnôt AUC0- 12. Podobné účinky sa očakávajú s inými silnými inhibítormi CYP3A (napr. klaritromycín, ketokonazol, itrakonazol, kobicistát, indinavir, lopinavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, tipranavir, pozakonazol, vorikonazol, telitromycín, konivaptan, boceprevir). Silné inhibítory CYP3A sa majú používať s opatrnosťou u IM a EM.

Pri dávke eliglustatu 84 mg dvakrát denne iným ako PM sa predpokladá, že súbežné použitie stredne silných inhibítorov CYP3A (napr. erytromycín, ciprofloxacín, flukonazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidín) zvýši expozíciu eliglustatu približne až 3-násobne. Stredne silné inhibítory CYP3A sa majú používať s opatrnosťou u IM a EM.

Inhibítory CYP3A u EM s miernou poruchou funkcie pečene, pozri časti 4.2 a 4.4.

Inhibítory CYP3A u EM so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene, pozri časti 4.2 a 4.3.

Inhibítory CYP3A u PM

Pri 84 mg dávkovaní eliglustatu jedenkrát denne u PM sa predpokladá, že súbežné používanie silných inhibítorov CYP3A (napr. ketokonazol, klaritromycín, itrakonazol, kobicistát, indinavir, lopinavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, tipranavir, pozakonazol, vorikonazol, telitromycín, konivaptan, boceprevir) zvýši hodnoty Cmax eliglustatu 4,3-násobne a hodnoty AUC0-24 eliglustatu 6,2-násobne.

Použitie silných inhibítorov CYP3A je u PM kontraindikované.

Pri 84 mg dávkovaní eliglustatu jedenkrát denne u PM sa predpokladá, že súbežné používanie stredne silných inhibítorov CYP3A (napr. erytromycín, ciprofloxacín, flukonazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidín) zvýši hodnoty Cmax eliglustatu 2,4-násobne a hodnoty AUC0-24 eliglustatu 3,0-násobne. Použitie stredne silných inhibítorov CYP3A s eliglustatom sa u PM neodporúča.

Pri slabých inhibítoroch CYP3A (napr. amlodipín, cilostazol, fluvoxamín, Hydrastis canadensis, izoniazid, ranitidín, ranolazín) je u PM potrebná opatrnosť.

Inhibítory CYP2D6 používané súčasne s inhibítormi CYP3A

U IM a EM

Pri 84 mg dávkovaní eliglustatu dvakrát denne u PM sa predpokladá, že súbežné používanie silných alebo stredne silných inhibítorov CYP2D6 a silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A zvýši hodnoty Cmax eliglustatu až 17-násobne a hodnoty AUC0-12 eliglustatu 25-násobne. Použitie silného alebo stredne silného inhibítora CYP2D6 súbežne so silným alebo stredne silným inhibítorom CYP3A je u IM a EM kontraindikované.

Grapefruitové produkty obsahujú jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A a môžu tak zvýšiť koncentrácie eliglustatu v plazme. Je potrebné vyhýbať sa konzumácii grapefruitu alebo grapefruitového džúsu.

Látky, ktoré môžu znížiť expozíciu eliglustatu

Silné induktory CYP3A

Súbežné podávanie opakovaných dávok eliglustatu 127 mg dvakrát denne iným ako PM s opakovanými dávkami rifampicínu 600 mg (silný induktor CYP3A ako aj efluxný transportér P-gp) jedenkrát denne spôsobilo približne 85 % zníženie expozície eliglustatu. Súbežné podávanie opakovaných dávok eliglustatu 84 mg dvakrát denne PM s opakovanými dávkami rifampicínu 600 mg jedenkrát denne spôsobilo približne 95 % zníženie expozície eliglustatu. Používanie silného induktora CYP3A (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifabutín a ľubovník bodkovaný) s eliglustatom sa neodporúča u IM, EM ani u PM.

Látky, ktorých expozícia sa môže zvýšiť eliglustatom

Substráty P-gp

Súbežné podávanie dávok eliglustatu 127 mg dvakrát denne s jednou dávkou digoxínu 0,25 mg (substrát P-gp) spôsobilo 1,7-násobné zvýšenie hodnôt Cmax digoxínu a 1,5–násobné zvýšenie hodnôt AUClast. Môže byť potrebné použitie nižších dávok látok, ktoré sú substrátmi P-gp (napr. digoxín, kolchicín, dabigatran, fenytoín, pravastatín).

Substráty CYP2D6

Súbežné podávanie opakovaných dávok eliglustatu 127 mg dvakrát denne s jednou dávkou metoprololu 50 mg (substrát CYP2D6) spôsobilo 1,5-násobné zvýšenie hodnôt Cmax metoprololu a 2,1–násobné zvýšenie hodnôt AUC. Môžu byť potrebné nižšie dávky liekov, ktoré sú substrátmi CYP2D6. K týmto liekom patria niektoré antidepresíva (tricyklické antidepresíva, napr. nortriptylín, amitriptylín, imipramín a dezipramín), fenotiazíny, dextrometorfán a atomoxetín).

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití eliglustatu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu Cerdelgy počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa eliglustat alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie eliglustatu do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu Cerdelgou sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

U potkanov boli pozorované účinky na semenníky a reverzibilnú inhibíciu spermatogenézy (pozri časť 5.3). Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Cerdelga môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje u pacientov, u ktorých sa po jej podaní objavia závraty.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou na eliglustat je dyspepsia, hlásená u približne 6 % z celkového súboru dospelých pacientov v klinickom skúšaní a u 10,5 % (v oboch kohortách) pediatrických pacientov zo štúdie ELIKIDS. Celkovo v podmienkach klinického vývoja bol pozorovaný bezpečnostný profil eliglustatu u pediatrických pacientov zhodný so stanoveným bezpečnostným profilom u dospelých.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie ([veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000)]). Nežiaduce reakcie z údajov z dlhodobého klinického skúšania hlásené u najmenej 4 pacientov sú uvedené v tabuľke 4. V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 4: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

* Výskyt nežiaducej reakcie bol rovnaký alebo vyšší po podaní placeba ako po podaní eliglustatu v placebom kontrolovanej pivotnej štúdii.

Pediatrická populácia

V kohorte 1 v pediatrickej štúdii ELIKIDS (monoterapia eliglustatom) boli najčastejšie nežiaduce reakcie dyspepsia (9,8 %) a suchá koža (3,6 %). V kohorte 2 (kombinovaná liečba eliglustatom/imiglucerázou) boli najčastejšie nežiaduce reakcie bolesť hlavy, dyspepsia, gastritída a únava (každá sa vyskytla u 16,7 % (1/6) pacientov). Z 57 zaradených pacientov sa u 53 (93 %, 48/51 v kohorte 1) vyskytla minimálne jedna nežiaduca udalosť súvisiaca s liečbou (treatment-emergent adverse event, TEAE) bez významného rozdielu z hľadiska vekovej skupiny, pohlavia alebo typu GD. Žiadni pacienti natrvalo neukončili liečbu v dôsledku TEAE.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Najvyššie koncentrácie eliglustatu v plazme pozorované do dnešného dňa boli v I. fáze eskalačnej štúdie s 1 jednorazovou dávkou u zdravých osôb, u osôb, ktoré užívali dávku ekvivalentnú približne 21-násobku odporúčanej dávky pre pacientov s GD1. V čase najvyššej koncentrácie v plazme (59- násobne vyššia ako normálne terapeutické podmienky), došlo u osôb k závratom poznačeným nerovnováhou, hypotenziou, bradykardiou, nevoľnosťou a vracaním.

V prípade akútneho predávkovania má byť pacient starostlivo monitorovaný a má sa mu poskytnúť symptomatická liečba a podporná starostlivosť.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, rôzne liečivá tráviaceho traktu a metabolizmu, ATC kód: A16AX10

Mechanizmus účinku

Eliglustat je účinný a špecifický inhibítor glukozylceramidsyntázy, ktorý účinkuje ako terapia redukujúca substrát (substrate reduction therapy, SRT) pre enzým GD1. SRT znižuje syntézu dôležitého substrátu glukozylceramidu (GL-1), čím vyrovnáva znížený katabolizmus u pacientov s GD1, a tým zabraňuje akumulácii glukozylceramidu a zmierňuje klinické prejavy ochorenia.

Farmakodynamické účinky

V klinických skúšaniach s pacientmi s GD1 bez predchádzajúcej liečby boli hladiny GL-1 v plazme zvýšené u väčšiny týchto pacientov a znížené po liečbe eliglustatom. Okrem toho, v klinických skúšaniach s pacientmi s GD1 stabilizovaných enzýmovou substitučnou liečbou (enzyme replacement therapy, ERT) (napr. pacienti, ktorí už dosiahli terapeutické ciele s ERT pred začatím liečby eliglustatom), boli hladiny GL-1 v plazme normálne u väčšiny pacientov a znížené po liečbe eliglustatom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Odporúčané dávkovacie režimy (pozri časť 4.2) sú založené buď na PK/PD modelovaní údajov z režimov so znižovaním dávky použitých v klinických skúšaniach pre IM a EM alebo na PK údajoch, ktoré vychádzajú z fyziologických údajov pre PM.

Pivotná štúdia eliglustatu u pacientov bez predchádzajúcej liečby GD1 – štúdia 02507 (ENGAGE) Štúdia 02507 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická klinická štúdia so 40 pacientmi s GD1. V skupine s eliglustatom užívali 3 pacienti (15 %) úvodnú dávku 42 mg eliglustatu dvakrát denne počas 9-mesačného obdobia primárnej analýzy a 17 pacientov (85 %) užívalo dávku, ktorá sa zvyšovala až na 84 mg, dvakrát denne na základe plazmatických koncentrácií.

Tabuľka 5: Zmena od úvodnej hodnoty do 9. mesiaca (obdobie primárnej analýzy) u pacientov s GD1 bez predchádzajúcej liečby, ktorí užívali eliglustat v štúdii 02507

MN = násobok normálu (Multiples of Normal), IS = interval spoľahlivosti

^a Úvodná hodnota priemerného objemu sleziny bola 12,5 v skupine s placebom a 13,9 MN v skupine s eliglustatom a priemerné objemy pečene boli 1,4 MN u oboch skupín. Priemerné hladiny hemoglobínu boli 12,8 g/dl (7,954 mmol/l) v skupine s placebom a 12,1 g/dl (7,51 mmol/l) v skupine s eliglustatom, a priemerný počet krvných doštičiek bol 78,5 x 10⁹/l v skupine s placebom a 75,1 x 10⁹/l v skupine s eliglustatom.
^b Odhady a p-hodnoty sú založené na modeli ANCOVA
*Všetci pacienti, ktorí po 9 mesiacoch prešli na liečbu eliglustatom.

Počas otvoreného obdobia dlhodobej liečby s eliglustatom (predĺžená fáza), všetci pacienti s úplnými údajmi, ktorí pokračovali v užívaní eliglustatu, preukazovali ďalšie zlepšenie počas celého obdobia predĺženej fázy. Výsledky (zmena oproti východiskovým hodnotám) po 18 mesiacoch, 30 mesiacoch a 4,5 rokoch expozície eliglustatom pre nasledovné koncové ukazovatele boli: absolútna zmena v hladine hemoglobínu 1,1 g/dl (1,03) [0,68 mmol/l (0,64); n = 39], 1,4 g/dl (0,93) [0,87 mmol/l (0,58); n = 35], a 1,4 g/dl (1,31) [0,87 mmol/l (0,81); n = 12]; priemerné zvýšenie počtu krvných doštičiek (mm³) 58,5 %) (40,57 %) [n = 39], 74,6 % (49,57 %) [n = 35], a 86,8 % (54,20 %) [n = 12]; priemerné zmenšenie objemu sleziny (MN) 46,5 % (9,75 %) [n = 38], 54,2 % (9,51 %) [n = 32], a 65,6 % (7,43 %) [n = 13]; a priemerné zmenšenie objemu pečene (MN) 13,7 % (10,65 %) [n = 38], 18,5 % (11,22 %) [n = 32], a 23,4 % (10,59 %) [n = 13].

Dlhodobé klinické výsledky u pacientov s GD1 bez predchádzajúcej liečby – štúdia 304

Štúdia 304 bola otvorená, multicentrická štúdia s jednou skupinou s eliglustatom s 26 pacientmi z nich 19 pacientov ukončilo 4 roky liečby. Z týchto pacientov, 15 (79 %) užívalo zvyšujúcu sa dávku až do 84 mg eliglustatu dvakrát denne, 4 pacienti (21 %) pokračovali v užívaní 42 mg dvakrát denne.

V tejto štúdii 18 pacienti ukončili 8 ročnú liečbu. Z týchto 18 pacientov sa jednému (6 %) naďalej zvyšovala dávka na 127 mg dvakrát denne. 14 (78 %) pokračovali s dávkou 84 mg eliglustatu dvakrát denne. 3 (17 %) pacienti pokračovali užívaním dávky 42 mg dvakrát denne. V 8. roku bol hodnotený koncový ukazovateľ účinnosti u 16 pacientov.

Eliglustat preukázal trvalé zlepšenie v objeme orgánov a v hematologických parametroch počas 8- ročného obdobia liečby (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6: Zmena od úvodnej hodnoty po 8. rok v štúdii 304

MN = násobok normálu

Pivotná štúdia eliglustatu u pacientov s GD1, ktorí boli presunutí zo štúdie ERT 02607 (ENCORE) Štúdia 02607 bola randomizovaná, otvorená, aktívne kontrolovaná, multicentrická klinická štúdia bez potvrdzovania inferiority so 159 pacientmi, ktorí boli v predchádzajúcom období stabilizovaní s ERT. V skupine s eliglustatom užívalo 34 pacientov (32 %) zvyšujúcu sa dávku až po 84 mg dvakrát denne a 51 (48 %) až po 127 mg dvakrát denne počas 12-mesačného obdobia primárnej analýzy a 21 pacientov (20 %) pokračovalo v užívaní 42 mg dvakrát denne.

Na základe súhrnných údajov zo všetkých testovaných dávok v tejto štúdii, eliglustat vyhovel kritériám v tejto štúdii tak, že je možné vyhlásiť, že je pri udržiavaní stability pacienta neinferiórny k imigluceráze. Po 12 mesiacoch liečby bolo percento pacientov, ktorí splnili primárny združený koncový ukazovateľ (zložený zo všetkých štyroch komponentov uvedených v tabuľke 7), 84,8 % [95 % interval spoľahlivosti 76,2 % - 91,3 %] pre skupinu s eliglustatom v porovnaní s 93,6 % [95 % interval spoľahlivosti 82,5 % - 98,7 %] pre skupinu s imiglucerázou. Z pacientov, ktorí nesplnili kritérium stability pre individuálne komponenty, 12 z 15 pacientov užívajúcich eliglustat a 3 z 3 pacientov užívajúcich imiglucerázu si zachovali terapeutické ciele pre GD1.

Medzi skupinami neboli klinicky významné rozdiely pre žiadny zo štyroch individuálnych parametrov ochorenia (pozri tabuľku 7).

Tabuľka 7: Zmeny od úvodnej hodnoty po 12. mesiac (obdobie primárnej analýzy) u pacientov s GD1 prestavených na liečbu s eliglustatom v štúdii 02607

MN = násobok normálu, IS = interval spoľahlivosti
* Nezahŕňa pacientov s celkovou splenektómiou.
**Všetci pacienti, ktorí boli prestavení na liečbu eliglustatom po 52 týždňoch.
^a Kritériá stability založené na zmenách medzi úvodnou hodnotou a 12. mesiacom: zníženie hladiny hemoglobínu ≤ 1,5 g/dl (0,93 mmol/l), zníženie počtu krvných doštičiek ≤ 25 %, zvýšenie objemu pečene ≤ 20 % a zvýšenie objemu sleziny ≤ 25 %.
Počet všetkých pacientov (N) = v populácii podľa protokolu

Počas otvoreného obdobia dlhodobej liečby eliglustatom (predĺžená fáza) bolo percento pacientov s úplnými údajmi, ktorí spĺňali zložený koncový ukazovateľ stability, udržaný na 84,6 % (n = 136) po 2 rokoch, 84,4 % (n = 109) po 3 rokoch a 91,1 % (n = 45) po 4 rokoch. Väčšina prerušení predĺženej fázy bola v dôsledku prestavenia liečby na komerčný liek od 3. roku. Individuálne parametre ochorenia objemu sleziny, objemu pečene, hladín hemoglobínu a počtu krvných doštičiek zostali stabilné počas 4 rokov (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8: Zmeny od 12. mesiaca (obdobie primárnej analýzy) do 48. mesiaca u pacientov s GD1 v období dlhodobej liečby eliglustatom v štúdii 02607

MN = násobok normálu, IS = interval spoľahlivosti
* Vylúčení pacienti s celkovou splenektómiou.
^a Imigluceráza/Eliglustat – Pôvodne randomizovaní na imiglucerázu
^b Eliglustat – Pôvodne randomizovaní na eliglustat

Klinické skúsenosti u PM CYP2D6 a URM

Existujú iba obmedzené skúsenosti s liečbou eliglustatom pacientov, ktorí sú PM alebo URM. V obdobiach primárnej analýzy troch klinických štúdií bolo celkovo 5 PM a 5 URM liečených eliglustatom. Všetci PM dostávali 42 mg eliglustatu dvakrát denne a štyria z nich (80 %) mali adekvátnu klinickú odpoveď. Väčšina URM (80 %) dostávala stupňujúcu sa dávku až do 127 mg eliglustatu dvakrát denne, všetci z nich mali adekvátne klinické odpovede. Jeden URM, ktorý dostával 84 mg dvakrát denne nemal adekvátnu odpoveď.

Očakáva sa, že predpokladané expozície 84 mg eliglustatu jedenkrát denne u pacientov, ktorí sú PM, sú podobné expozíciám pozorovaným pri 84 mg eliglustatu dvakrát denne u IM CYP2D6. Pacienti, ktorí sú URM nemusia dosahovať adekvátne koncentrácie na dosiahnutie terapeutického účinku.

Nemožno dať žiadne odporúčania týkajúce sa dávkovania pre URM. Účinky na patológiu skeletu

Po 9 mesiacoch liečby v štúdii 02507 infiltrácia kostnej drene Gaucherovými bunkami, stanovená celkovým skóre zaťaženia kostnej drene (Bone marrow burden, BMB) (hodnotené pomocou MRI v lumbálnej časti chrbtice a stehennej kosti), u pacientov liečených eliglustatom (n = 19) sa znížila priemerne o 1,1 bodu v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (n = 20), u ktorých nenastala žiadna zmena. Päť eliglustatom liečených pacientov (26 %) dosiahlo zníženie aspoň o 2 body v celkovom skóre BMB.

Po 18 a 30 mesiacoch liečby BMB skóre kleslo priemerne o 2,2 bodov (n = 18) a o 2,7 (n = 15), v uvedenom poradí, u pacientov pôvodne randomizovaných na eliglustat, v porovnaní s priemerným poklesom o 1 bod (n = 20) a 0,8 (n = 16) u tých, ktorí boli pôvodne randomizovaní na placebo.

Po 18 mesiacoch liečby eliglustatom v otvorenej predĺženej fáze sa priemerné (SD) T-skóre zaťaženia kostnej drene v lumbálnej časti chrbtice zvýšilo z -1,14 (1,0118) pri východiskovej hodnote (n = 34) na -0,918 (1,1601) (n = 33) v normálnom rozsahu. Po 30 mesiacoch sa T-skóre ešte zvýšilo na -0,722 (1,1250) (n = 27) a po 4,5 rokoch sa zvýšilo na -0,533 (0,8031) (n = 9).

Výsledky štúdie 304 indikujú, že kostrové zlepšenia sú zachované alebo sa zlepšujú počas minimálne 8 rokov liečby eliglustatom.

V štúdii 02607 boli T a Z skóre hustoty kostného minerálu lumbálnej časti chrbtice a stehennej kosti udržované v rámci normálneho rozsahu u pacientov liečených eliglustatom počas 4 rokov.

Elektrokardiografické hodnotenie

Pri jednej dávke eliglustatu až do 675 mg nebol pozorovaný klinicky významný predlžujúci účinok na QTc.

QT interval korigovaný srdcovou frekvenciou pomocou Fridericiovej korekčnej metódy (QTcF) bol hodnotený v randomizovanej, placebom a aktívne (moxifloxacín 400 mg) kontrolovanej skríženej štúdii s jednorazovou dávkou so 47 zdravými osobami. V tomto skúšaní s preukázanou schopnosťou zistiť malé účinky bol horný limit jednostranného 95 % intervalu spoľahlivosti pre najväčší placebom upravený, úvodnou hodnotou korigovaný QTcF pod 10 ms, čo je prahová hranica pre regulačné riziko. Aj keď nedošlo k zjavnému účinku na tep, boli pozorované zvýšenia spojené s koncentráciou pre placebom korigovanú zmenu od úvodnej hodnoty v intervaloch PR, QRS a QTc. Na základe modelovania PK/PD sa očakáva, že koncentrácie eliglustatu v plazme 11-násobne vyššie ako predpokladaná hodnota Cmax u ľudí budú spôsobovať priemerné (horná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti) zvýšenie v intervaloch PR, QRS a QTcF o 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) a 12,3 (14,2) ms.

Starší pacienti

Do klinických skúšaní bol zaradený len obmedzený počet pacientov vo veku 65 rokov a starších. V profiloch účinnosti a bezpečnosti neboli zistené žiadne významné rozdiely medzi staršími a mladšími pacientmi.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti (vo veku 2 až < 18 rokov)

Štúdia EFC13738 (ELIKIDS) je prebiehajúca otvorená, multicentrická štúdia s dvoma kohortami fázy 3 na hodnotenie bezpečnosti a farmakokinetiky (PK) samotného eliglustatu (kohorta 1) alebo v kombinácii s imiglucerázou (kohorta 2) s pediatrickými pacientmi vo veku 2 až menej ako 18 rokov s GD1 a GD3. Do kohorty 1 boli zaradení pacienti s GD1 a GD3, ktorí dostávali ERT minimálne 24 mesiacov a dosiahli vopred špecifikované terapeutické ciele s ohľadom na hladinu hemoglobínu (vek 2 až < 12 rokov: ≥ 11,0 g/dl (6,827 mmol/l); vek 12 rokov až < 18 rokov: u dievčat ≥ 11,0 g/dl (6,827 mmol/l) a u chlapcov ≥ 12,0 g/dl (7,452 mmol/l)), počet krvných doštičiek (≥ 100 000/mm³) a objem sleziny (< 10,0 MN) a objem pečene (< 1,5 MN) a nemali ochorenie pľúc súvisiace s Gaucherovou chorobou, závažné ochorenie kostí alebo pretrvávajúcu trombocytopéniu. Do kohorty 2 boli zaradení pacienti s GD1 a GD3, ktorí napriek prebiehajúcej liečbe ERT počas ≥ 36 mesiacov mali minimálne jeden závažný klinický prejav GD (napr. ochorenie pľúc, symptomatické ochorenie kostí alebo pretrvávajúcu trombocytopéniu).

V kohorte 1 bolo 51 pacientov (n = 46 GD1 a n = 5 GD3) a v kohorte 2 6 (n = 3 GD1 a n = 3 GD3). Pacientom sa podávali dávky podľa ich predpovedaného fenotypu CPY2D6 (EM, IM, PM) a kategórie telesnej hmotnosti s potenciálnym zvyšovaním dávky v dôsledku zvýšenej telesnej hmotnosti a nižšej PK expozície (na základe výsledkov analýzy PK jednotlivca a podskupiny). Do štúdie nebol zaradený žiadny pacient s telesnou hmotnosťou do 15 kg na začiatku štúdie. Počas obdobia 52 týždňov malo 28 pacientov (49,2 %) minimálne jedno zvýšenie dávky.

Bezpečnostný profil eliglustatu pozorovaný v tejto štúdii je zhodný s bezpečnostným profilom eliglustatu u dospelých a nezistili sa žiadne nové nežiaduce reakcie (pozri časť 4.8).

Hlavné koncové ukazovatele účinnosti v kohorte 1 zahŕňali zmenu od začiatku štúdie do 52 týždňov (obdobie primárnej analýzy) pre hemoglobín (g/dl), krvné doštičky (%), objem sleziny (%) a objem pečene (%). Väčšina pacientov v štúdii (96 %) s monoterapiou eliglustatom si zachovala klinické parametre súvisiace s Gaucherovou chorobou (tabuľka 9) v rámci vopred špecifikovaných terapeutických cieľov pre vstup do štúdie. Z troch pacientov mladších ako 6 rokov s monoterapiou eliglustatom boli dvaja prestavení na liečbu imiglucerázou.

Z 51 pacientov bol stav 47 v kohorte 1 udržiavaný monoterapiou eliglustatom počas 52 týždňov.

Štyria pacienti (n = 2 GD1, n = 2 GD3) si vyžadovali prestavenie na liečbu imiglucerázou z dôvodu poklesu klinických parametrov súvisiacich s Gaucherovou chorobou. Zo 4 pacientov jeden (GD3) ukončil štúdiu a u 3 bola začatá záchranná terapia. Ďalej jeden (GD1) z 3 pacientov, u ktorých bola začatá záchranná terapia, odstúpil zo štúdie počas obdobia primárnej analýzy.

Z piatich pacientov s GD3 s monoterapiou eliglustatom jeden ukončil štúdiu v dôsledku COVID-19 a 2 pacienti sa kvalifikovali na záchrannú terapiu; z dvoch, ktorí sa kvalifikovali na záchrannú terapiu, jeden pacient ukončil štúdiu a jeden dokončil PAP na záchrannej terapii, ako je uvedené vyššie. Údaje o účinnosti eliglustatu ako monoterapie u pediatrických pacientov vo veku do 6 rokov (n = 3) a s GD3 (n = 5) sú obmedzené; nie je možné vyvodiť žiadny klinicky významný záver.

Hlavným koncovým ukazovateľom účinnosti u pacientov v kohorte 2 bolo percento pacientov so zlepšením závažného prejavu (závažných prejavov), vďaka ktorým bol pacient vhodný na zaradenie do kohorty 2 po 52 týždňoch liečby. Pokiaľ ide o účinnosť kombinovanej liečby, 4 zo 6 pacientov nedosiahli hlavný koncový ukazovateľ; nie je možné vyvodiť záver o použití kombinovanej liečby v pediatrickej populácii.

Tabuľka 9: Zmeny od východiskovej hodnoty do 52 týždňov (obdobie primárnej analýzy) u pacientov s GD s monoterapiou eliglustatom (kohorta 1) v štúdii EFC13738

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s eliglustatom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre Gaucherovu chorobu typu 2 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Medián času na dosiahnutie maximálnych koncentrácií v plazme bol v rozmedzí 1,5 až 6 hodín po užití dávky, s nízkou perorálnou biologickou dostupnosťou (< 5 %) kvôli výraznému predsystémovému (tzv. first-pass) metabolizmu. Eliglustat je substrát efluxného transportéra P-gp. Jedlo nemá klinicky relevantný účinok na farmakokinetiku eliglustatu. Po opakovanej dávke eliglustatu 84 mg dvakrát denne iným ako pomalým metabolizérom a jedenkrát denne pomalým metabolizérom bol stabilný stav dosiahnutý na 4. deň s 3-násobným alebo nižším pomerom akumulácie.

Distribúcia

Eliglustat sa mierne viaže na proteíny ľudskej plazmy (76 až 83 %) a je distribuovaný najmä v plazme. Po intravenóznom podaní bol objem distribúcie 816 l, čo naznačuje širokú distribúciu do tkanív u ľudí. Predklinické štúdie ukázali širokú distribúciu eliglustatu do tkanív vrátane kostnej drene.

Biotransformácia

Eliglustat je výrazne metabolizovaný s vysokým klírensom, hlavne pomocou CYP2D6 a v menšom rozsahu CYP3A4. Primárne metabolické dráhy eliglustatu zahŕňajú sekvenčnú oxidáciu oktanoylovej zložky, po ktorej nasleduje oxidácia 2,3-dihydro-1,4-benzodioxánovej časti alebo kombinácia týchto dvoch dráh, ktorých výsledkom je viac oxidačných metabolitov.

Eliminácia

Po perorálnom podaní sa väčšina podanej dávky vylučuje močom (41,8 %) a stolicou (51,4 %), najmä ako metabolity. Po intravenóznom podaní bol celkový telový klírens eliglustatu 86 l/hod. Po opakovaných perorálnych dávkach eliglustatu 84 mg dvakrát denne, je eliminačný polčas eliglustatu približne 4-7 hodín u iných ako pomalých metabolizérov (PM) a 9 hodín u PM.

Charakteristiky v špecifických skupinách

Fenotyp CYP2D6

Farmakokinetické analýzy populácie ukazujú, že predpokladaný fenotyp CYP2D6 založený na genotype je najdôležitejším faktorom, ktorý ovplyvňuje farmakokinetickú variabilitu. Osoby s predpokladaným fenotypom pomalého metabolizéra CYP2D6 (približne 5 až 10 % populácie) ukazujú vyššie koncentrácie eliglustatu, ako strední alebo extenzívni metabolizéri CYP2D6.

Pohlavie, telesná hmotnosť, vek a rasa

Na základe farmakokinetickej analýzy populácie mali pohlavie, telesná hmotnosť, vek a rasa obmedzený alebo žiadny vplyv na farmakokinetiku eliglustatu.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov liečených dávkovacími režimami podľa telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2) boli expozície v rovnovážnom stave (Cmax a AUC) porovnateľné a v rámci pozorovaného rozsahu u dospelých pacientov.

Porucha funkcie pečene

Účinky miernej a stredne závažnej poruchy funkcie pečene boli hodnotené v štúdii fázy 1

s jednorazovou dávkou. Po jednorazovej 84 mg dávke bolo Cmax eliglustatu a AUC 1,2 a 1,2-krát vyššie u EM CYP2D6 s miernou poruchou funkcie pečene a 2,8 a 5,2-krát vyššie u EM CYP2D6 so stredne závažnou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými EM CYP2D6.

Po opakovaných 84 mg dávkach eliglustatu dvakrát denne sa predpokladá 2,4 a 2,9-krát vyššie Cmax a AUC0-12 u EM CYP2D6 s miernou poruchou funkcie pečene a 6,4 a 8,9-krát vyššie u EM CYP2D6 so stredne závažnou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými EM CYP2D6.

Po opakovaných 84 mg dávkach eliglustatu raz denne sa predpokladá 3,1 a 3,2-krát vyššie Cmax a AUC0-24 u EM CYP2D6 so stredne závažnou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými EM CYP2D6 užívajúcimi eliglustat v dávke 84 mg dvakrát denne (pozri časti 4.2 a 4.4).

U IM CYP2D6 a u PM s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nemožno predpokladať rovnovážny stav expozície PK, vzhľadom na obmedzené údaje alebo žiadne údaje o jednorazovej dávke. Vplyv závažnej poruchy funkcie pečene nebol skúmaný u žiadnych jedincov, bez ohľadu na fenotyp CYP2D6 (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Vplyv závažnej poruchy funkcie obličiek bol hodnotený v štúdii fázy 1 s jednorazovou dávkou. Po jednej 84 mg dávke boli Cmax a AUC podobné u EM CYP2D6 so závažnou poruchou funkcie obličiek a u zdravých EM CYP2D6.

U pacientov s ESRD a u IM CYP2D6 alebo PM so závažnou poruchou funkcie obličiek nie sú dostupné žiadne údaje alebo len obmedzené (pozri časť 4.2).

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Hlavné cieľové orgány pre eliglustat v toxikologických štúdiách sú zažívací trakt, lymfatické orgány, pečeň len u potkanov a reprodukčný systém len u samcov potkanov. Účinky eliglustatu v toxikologických štúdiách boli reverzibilné a nepreukazovali dôkazy oneskorenej alebo opakovanej toxicity. Bezpečnostné hranice pre chronické štúdie potkanov a psov boli v rozsahu 8-násobku a 15-násobku pre celkovú plazmatickú expozíciu a 1 až 2-násobok pri neviazaných (voľná frakcia) plazmatických expozíciách.

Eliglustat nemal účinky na centrálny nervový systém (CNS) alebo respiračné funkcie. Kardiologické účinky závislé od koncentrácie boli pozorované v predklinických štúdiách: inhibícia ľudských kardiologických iónových kanálov, vrátane draslíka, sodíka a vápnika pri koncentráciách zodpovedajúcich ≥ 7-násobku predpokladanej hodnoty Cmax u ľudí, účinky sprostredkované sodíkovým iónovým kanálom v ex vivo elektrofyziologickej štúdii na Purkyňových vláknach psa (2- násobok predpokladanej hodnoty Cmax v ľudskej neviazanej plazme) a zvýšenia v intervaloch QRS a PR v telemetrii psov a kardiologických kondukčných štúdiách psov v anestéze s účinkami pozorovaným pri koncentráciách zodpovedajúcich 14-násobku predpokladanej hodnoty Cmax v ľudskej celkovej plazme alebo 2-násobku predpokladanej hodnoty Cmax v ľudskej neviazanej plazme.

Eliglustat nebol mutagénny v štandardnej skupine testov genotoxicity a nepreukázal karcinogénny potenciál v štandardných životných biotestoch u myší a potkanov. Expozície v štúdiách karcinogenity boli približne 4-násobne vyššie u myší a 3-násobne vyššie u potkanov ako priemerná predpokladaná celková hodnota expozície eliglustatu v plazme alebo nižšie ako 1-násobok pri neviazanej expozícii v plazme.

U dospelých samcov potkanov neboli pozorované žiadne účinky na parametre spermií pri systémovo netoxických dávkach. Reverzibilná inhibícia spermatogenézy bola pozorovaná u potkanov pri 10- násobku predpokladanej expozície u ľudí na základe AUC pri systémovo toxickej dávke. V štúdiách toxicity s opakovanou dávkou na potkanoch bola pozorovaná degenerácia semenotvorného epitelu a segmentálna hypoplázia semenníkov pri 10-násobku predpokladanej expozície u ľudí na základe AUC.

Presun eliglustatu a jeho metabolitov placentou sa objavil u potkanov. 2 a 24 hodín po podaní dávky sa 0,034 % a 0,013 % stanovenej dávky zistilo vo fetálnom tkanive.

Pri toxických dávkach u gravidných samíc potkanov došlo v plodoch k zvýšenému výskytu rozšírených mozgových komôr, abnormálneho počtu rebier alebo bedrových stavcov a mnoho kostí malo slabú osifikáciu. Embryofetálny vývin u potkanov a zajacov nebol ovplyvnený do klinicky relevantnej expozície (na základe AUC).

Štúdia laktácie na potkanoch ukázala, že 0,23 % stanovenej dávky sa presunulo do mláďat počas 24 hodín po podaní dávky, čo naznačuje vylučovanie eliglustatu a/alebo súvisiaceho materiálu do materského mlieka.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

celulóza, mikrokryštalická (E460)
monohydrát laktózy
hypromelóza 15 mPa.s, 2910
glycerol dibehenát

Obal kapsuly

21 mg tvrdá kapsula

želatína (E441)
kremičitan draselnohlinitý (E555)
oxid titaničitý (E171)

84 mg tvrdá kapsula

želatína (E441)
kremičitan draselnohlinitý (E555)
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)
indigotín (E132)

Tlač

šelak
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol (E1520)
amoniak, koncentrovaný roztok (E527)

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti 

Cerdelga 21 mg tvrdá kapsula
2 roky

Cerdelga 84 mg tvrdá kapsula
3 roky

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

PETG/COC.PETG/PCTFE-hliníkový blister

Cerdelga 21 mg tvrdá kapsula

Každý blister obsahuje 14 tvrdých kapsúl.
Každé balenie obsahuje 56 tvrdých kapsúl.
Veľkosť balenia: 56 tvrdých kapsúl v 4 blistroch každý s obsahom 14 kapsúl.

Cerdelga 84 mg tvrdá kapsula

Každý blister obsahuje 14 tvrdých kapsúl.
Každé balenie obsahuje 14, 56 alebo 196 tvrdých kapsúl.
Veľkosť balenia: 14 tvrdých kapsúl v 1 blistrovom papierovom obale, 56 tvrdých kapsúl v 4 blistrových papierových obaloch každý s obsahom 14 kapsúl alebo 196 tvrdých kapsúl v 14 blistrových papierových obaloch každý s obsahom 14 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Cerdelga 21 mg tvrdá kapsula

EU/1/14/974/004 56 kapsúl

Cerdelga 84 mg tvrdá kapsula

EU/1/14/974/001 56 kapsúl
EU/1/14/974/002 196 kapsúl
EU/1/14/974/003 14 kapsúl

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. januára 2015
Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. decembra 2019

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 14/01/2025