COMETRIQ 20 mg, COMETRIQ 80 mg tvrdé kapsuly cps dur 84x20 mg + 28x80 mg, 1x1 set

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

COMETRIQ 20 mg tvrdé kapsuly
COMETRIQ 80 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tvrdá kapsula obsahuje kabozantinib (S)-maleát ekvivalentný 20 mg alebo 80 mg kabozantinibu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula

Tvrdé kapsuly sú šedé s čiernym vytlačeným nápisom „XL184 20mg“ na tele kapsuly. Kapsula obsahuje takmer biely až biely prášok.

Tvrdé kapsuly sú oranžové s čiernym vytlačeným nápisom „XL184 80mg“ na tele kapsuly. Kapsula obsahuje takmer biely až biely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

COMETRIQ je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s progresívnym, inoperabilným lokálne pokročilým alebo metastatickým medulárnym karcinómom štítnej žľazy.

U pacientov, u ktorých stav mutácie RET (rearranged during transfection) nie je známy alebo je negatívny, sa pred individuálnym rozhodnutím o liečbe musí zohľadniť možnosť nižšieho prínosu (pozri dôležité informácie v časti 5.1).

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Terapiu liekom COMETRIQ má začať lekár skúsený s podávaním liekov proti rakovine.

Dávkovanie

COMETRIQ (kabozantinib) kapsuly a CABOMETYX (kabozantinib) tablety nie sú bioekvivalentné a nesmú sa vzájomne zamieňať (pozri časť 5.2).

Odporúčaná dávka lieku COMETRIQ je 140 mg jedenkrát denne, užitá ako jedna 80 mg oranžová kapsula a tri 20 mg šedé kapsuly. Liečba má trvať, až kým pacient neprestane vykazovať klinický prínos z liečby alebo až kým sa nevyskytne neprijateľná toxicita.

Je potrebné očakávať, že väčšina pacientov liečených liekom COMETRIQ bude z dôvodu toxicity vyžadovať jednu alebo viacero úprav dávky (zníženie a/alebo prerušenie). Preto pacienti majú byť starostlivo sledovaní počas prvých ôsmich týždňov liečby (pozri časť 4.4).

Zvládanie suspektných nežiaducich reakcií si môže vyžadovať dočasné prerušenie terapie liekom COMETRIQ a/alebo zníženie jeho dávky. Ak je nevyhnutné zníženie dávky, odporúča sa najskôr ju znížiť na 100 mg denne, užitých vo forme jednej 80 mg oranžovej kapsuly a jednej 20 mg šedej kapsuly, a potom na 60 mg denne, užitých vo forme troch 20 mg šedých kapsúl.

Prerušenie dávkovania sa odporúča pri zvládaní toxicít 3. alebo vyššieho stupňa podľa CTCAE alebo nezvládateľnej toxicity 2. stupňa.

Znížiť dávku sa odporúča pri takých udalostiach, ktoré by sa, ak budú pretrvávať, mohli stať závažnými alebo nezvládateľnými.

Z dôvodu možného výskytu väčšiny udalostí na začiatku liečby je dôležité, aby lekár počas prvých ôsmych týždňov liečby pozorne hodnotil stav pacienta s cieľom stanoviť, či je potrebná úprava dávky. Udalosti, ktoré sa zvyčajne prejavia na začiatku liečby zahŕňajú hypokalciémiu, hypokaliémiu, trombocytopéniu, hypertenziu, palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm (PPES), a gastrointestinálne (GI) udalosti (bolesti brucha a ústnej dutiny, zápal slizníc, zápcha, hnačka, vracanie).

Výskyt niektorých závažných nežiaducich reakcií (ako napríklad gastrointestinálnej fistuly) môže závisieť od kumulatívnej dávky a môžu sa vyskytnúť v neskoršej fáze liečby.

Ak pacient vynechá dávku, vynechaná dávka sa nemá užiť, ak zostáva menej ako 12 hodín do ďalšej dávky.

Konkomitantné lieky

Konkomitantné lieky, ktoré sú silnými inhibítormi CYP3A4 sa majú užívať s opatrnosťou, a chronickému užívaniu konkomitantných liekov, ktoré sú silnými induktormi CYP3A4, sa treba vyhnúť (pozri časti 4.4 a 4.5).

Treba zvážiť voľbu alternatívnych konkomitantných liekov, ktoré nemajú žiadny alebo minimálny potenciál indukovať či inhibovať CYP3A4.

Starší pacienti

Pri použití kabozantinibu u starších osôb (≥ 65 rokov) sa neodporúča žiadna špecifická úprava dávky. Avšak u pacientov vo veku 75 rokov a starších sa pozorovala tendencia vyššieho výskytu závažných nežiaducich udalostí (SAE).

Rasa

Skúsenosti s kabozantinibom u iných ako belošských pacientov sú malé.

Poruchy funkcie obličiek

U pacientov s miernymi až stredne závažnými poruchami funkcie obličiek sa má kabozantinib používať opatrne.

Kabozantinib sa neodporúča používať u pacientov so závažnými poruchami funkcie obličiek, pretože v tejto populácii nebola dosiaľ stanovená jeho bezpečnosť a účinnosť.

Poruchy funkcie pečene

U pacientov s miernymi až stredne závažnými poruchami funkcie pečene je denná dávka kabozantinibu 60 mg jedenkrát denne. U týchto pacientov sa odporúča dôkladné sledovanie celkovej bezpečnosti (pozri časť 5.2), pretože môže byť potrebné upraviť alebo prerušiť dávku. Kabozantinib sa neodporúča používať u pacientov so závažnými poruchami funkcie pečene, pretože v tejto populácie nebola dosiaľ stanovená jeho bezpečnosť a účinnosť.

Pacienti so srdcovými poruchami

O pacientoch so srdcovými poruchami sú len obmedzené údaje. K dávkovaniu nie je možné dať žiadne špecifické odporúčania.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kabozantinibu u detí vo veku <18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

COMETRIQ je na perorálne použitie. Kapsuly sa majú prehltnúť celé a neotvorené. Pacienti majú byť poučení, aby nič nejedli po dobu aspoň 2 hodín pred a 1 hodinu po užití lieku COMETRIQ.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V hlavnom klinickom skúšaní sa u pacientov liečených kabozantinibom vyskytlo zníženie dávky u 79 % pacientov a prerušenie podávania dávky u 72 % pacientov. U 41 % pacientov bolo potrebné dávku znížiť dvakrát. Stredný čas do prvého zníženia dávky bol 43 dní a do prvého prerušenia dávky 33 dní. Preto pacienti majú byť starostlivo sledovaní počas prvých ôsmich týždňov liečby (pozri časť 4.2).

Hepatotoxicita

U pacientov liečených kabozantinibom boli často pozorované abnormality funkčných pečeňových testov (zvýšenie hladín alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a bilirubínu). Pred začatím liečby kabozantinibom sa odporúča vykonať funkčné pečeňové testy (ALT, AST a bilirubín) a pacientov počas liečby starostlivo sledovať. U pacientov so zhoršením funkčných pečeňových testov, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou kabozantinibom (to znamená kde nie je zrejmá žiadna alternatívna príčina), je potrebné dávku znížiť alebo liečbu prerušiť podľa odporúčaní uvedených v časti 4.2.

Perforácie, fistuly a intraabdominálne abscesy

Pri používaní kabozantinibu boli pozorované závažné perforácie gastrointestinálneho (GI) traktu a fistuly, niekedy fatálne, a intraabdominálne abscesy. Pred začatím liečby kabozantinibom je potrebné starostlivo zhodnotiť a následne pozorne sledovať zdravotný stav pacientov, ktorí v nedávnej dobe podstúpili rádioterapiu, majú zápalové ochorenie čriev (napr. Crohnovu chorobu, ulceróznu kolitídu, peritonitídu alebo divertikulitídu), majú infiltrácie tumoru do trachey, bronchov alebo pažeráka, majú komplikácie z predchádzajúceho chirurgického zákroku v GIT (najmä ak sú spojené s predĺženým alebo neúplným hojením) alebo majú komplikácie spôsobené predchádzajúcou radiačnou terapiou v oblasti hrudníka (vrátane mediastína). Je potrebné sledovať, či sa u nich nevyskytnú príznaky perforácií a fistúl. V prípadoch nástupu mukozitídy po začiatku liečby sa musia podľa potreby vylúčiť iné ako GI fistuly. Kabozantinib sa musí vysadiť u pacientov s GI perforáciou alebo fistulou v GI trakte alebo mimo neho.

Tromboembolické príhody

Pri používaní kabozantinibu boli pozorované príhody venózneho tromboembolizmu, vrátane pľúcnej embólie a príhody arteriálneho tromboembolizmu, v niektorých prípadoch fatálne. Kabozantinib sa má používať s opatrnosťou u pacientov s rizikom takýchto príhod alebo u pacientov, ktorí majú takéto príhody v anamnéze. Podávanie kabozantinibu sa má prerušiť u pacientov, u ktorých došlo k akútnemu infarktu myokardu alebo inej klinicky signifikantnej arteriálnej tromboembolickej komplikácii.

Hemorágia

Pri používaní kabozantinibu sa pozorovala závažná hemorágia, v niektorých prípadoch fatálna. Pred začiatkom liečby kabozantinibom treba starostlivo posúdiť zdravotný stav pacientov s preukázaným postihnutím trachey a bronchov tumorom alebo s hemoptýzou v anamnéze. Kabozantinib sa nesmie podávať pacientom so závažnou krvácavosťou alebo nedávnou hemoptýzou.

Aneuryzmy a arteriálne disekcie

Používanie inhibítorov dráhy vaskulárneho endotelového rastového faktora (vascular endothelial growth factor, VEGF) u pacientov s hypertenziou alebo bez hypertenzie môže podporovať tvorbu aneuryziem a/alebo arteriálnych disekcií. Pred začaím liečby kabozantinibom je potrebné toto riziko dôkladne zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi, ako je hypertenzia alebo aneuryzma v anamnéze.

Gastrointestinálne (GI) poruchy

Niektoré z najčastejšie hlásených GI nežiaducich účinkov boli hnačka, nevoľnosť/vracanie, znížená chuť do jedla a stomatitída/bolesť v ústnej dutine (pozri časť 4.8). Na zabránenie dehydratácie, nerovnováhy elektrolytov a úbytku telesnej hmotnosti je nutné okamžité lekárske ošetrenie, vrátane podpornej starostlivosti antiemetikami, antidiaroikami alebo antacídmi. V prípade pretrvávajúcich alebo opakovane sa vyskytujúcich závažných GI nežiaducich účinkov sa má zvážiť prerušenie, alebo zníženie dávky, alebo trvalé ukončenie liečby kabozantinibom (pozri časť 4.2).

Komplikácie s hojením rán

Pri kabozantinibe boli pozorované komplikácie s hojením rán. Ak je to možné, liečba kabozantinibom sa má prerušiť aspoň 28 dní pred plánovanou operáciou, vrátane stomatochirurgie alebo invazívnych stomatologických výkonov. Rozhodnutie o pokračovaní v liečbe kabozantinibom sa má urobiť na základe klinického posúdenia adekvátneho hojenia rany. Kabozantinib sa má prestať podávať pacientom s komplikáciami hojenia rany, ktoré si vyžadujú lekársky zásah.

Hypertenzia

Pri kabozantinibe bola pozorovaná hypertenzia vrátane hypertenznej krízy. Pred začatím liečby kabozantinibom je potrebné, aby bol krvný tlak pod dostatočnou kontrolou. Je potrebné, aby sa krvný tlak po začatí liečby kabozantinibom včas a pravidelne sledoval a v prípade potreby liečil vhodnou antihypertenznou liečbou. V prípade pretrvávajúcej hypertenzie napriek užívaniu antihypertenzív sa má liečba kabozantinibom prerušiť dovtedy, kým krvný tlak nie je pod kontrolou, následne sa potom kabozantinib môže opätovne začať podávať v zníženej dávke. Ak je hypertenzia závažná a pretrváva napriek antihypertenznej liečbe a zníženiu dávky kabozantinibu, kabozantinib sa má vysadiť.

V prípade hypertenznej krízy sa má kabozantinib vysadiť.

Osteonekróza

Pri kabozantinibe boli pozorované prípady osteonekrózy (osteonecrosis of the jaw, ONJ). Pred začatím liečby kabozantinibom a pravidelne počas liečby sa má vykonávať vyšetrenie ústnej dutiny. Pacienti majú byť poučení o postupoch pri vykonávaní ústnej hygieny. Ak je to možné, má sa kabozantinib vysadiť aspoň 28 dní pred plánovanou stomatologickou operáciou alebo pri invazívnych stomatologických výkonoch. U pacientov, ktorí užívajú liečivá spájané s ONJ ako napríklad bisfosfonáty, je potrebná opatrnosť. U pacientov s ONJ prerušte užívanie kabozantinibu.

Palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm

Pri kabozantinibe bol pozorovaný palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm (PPES). V prípade ťažkého PPES by sa malo zvážiť prerušenie liečby kabozantinibom. Liečba s nižšou dávkou kabozantinibu by sa mala znovu začať až po zlepšení PPES na stupeň 1.

Proteinúria

Pri kabozantinibe bola pozorovaná proteinúria. Počas liečby kabozantinibom sa majú pravidelne sledovať proteíny v moči. Ak sa u pacienta vyvinie nefrotický syndróm, kabozantinib sa musí prestať podávať.

Syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie

Syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (PRES) bol pozorovaný pri kabozantinibe. PRES sa má brať do úvahy pri každom pacientovi, ktorý má príznaky naznačujúce túto diagnózu, vrátane záchvatov, bolesti hlavy, porúch zraku, zmätenosti alebo zmenených duševných funkcií. Pacientom s PRES sa má kabozantinib prestať podávať.

Predĺženie QT intervalu

Kabozantinib sa má používať s opatrnosťou u pacientov s predĺžením QT intervalu v anamnéze, u pacientov užívajúcich antiarytmiká alebo u pacientov s relevantným preexistujúcim srdcovým ochorením, bradykardiou alebo výkyvmi hladín elektrolytov. Počas používania kabozantinibu sa má zvážiť pravidelné sledovanie EKG a elektrolytov (sérového vápnika, draslíka a horčíka).

Konkomitantnú liečbu silnými inhibítormi CYP3A4, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie kabozantinibu, treba používať s opatrnosťou.

Induktory a inhibítory CYP3A4

Kabozantinib je substrátom CYP3A4. Súbežné podávanie kabozantinibu so silným inhibítorom CYP3A4 ketokonazolom viedlo k zvýšeniu plazmatickej expozície kabozantinibu. Vyžaduje sa opatrnosť pri podávaní kabozantinibu spolu so silnými inhibítormi CYP3A4. Súbežné podávanie kabozantinibu so silným induktorom CYP3A4 rifampicínom viedlo k zníženiu plazmatickej expozície kabozantinibu. Preto sa treba vyhnúť dlhodobému podávaniu liečiv, ktoré sú silnými induktormi CYP3A4 (pozri časti 4.2 a 4.5).

Substráty P-glykoproteínu

Kabozantinib bol inhibítorom (IC50 = 7,0 μM), ale nie substrátom, P-glykoproteínových (P-gp) transportných aktivít v dvojsmernom testovacom systéme, ktorý používal MDCK-MDR1 bunky. Kabozantinib preto môže mať potenciál zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podaných substrátov P-gp. Pri užívaní kabozantinibu musia byť pacienti upozornení na užívanie substrátov P-gp (napr. fexofenadín, aliskirén, ambrisentan, dabigatran etexilát, digoxín, kolchicín, maravirok, posakonazol, ranolazín, saxagliptín, sitagliptín, talinolol, tolvaptan).

Inhibítory MRP2

Podávanie inhibítorov MRP2 môže spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií kabozantinibu. Preto sa má k súbežnému podávaniu inhibítorov MRP2 (napr. cyklosporín, efavirenz, emtricitabín) pristupovať s opatrnosťou.

Pomocná látka

Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v kapsule, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5. Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekov na kabozantinib

Inhibítory a induktory CYP3A4

Podávanie silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu (400 mg denne po dobu 27 dní) zdravým dobrovoľníkom znížilo klírens kabozantinibu (o 29 %) a zvýšilo plazmatickú expozíciu kabozantinibu po jednorazovej dávke (AUC) o 38 %. Preto sa má k súbežnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. ritonavir, itrakonazol, erytromycín, klaritromycín, grapefruitový džús) s kabozantinibom pristupovať opatrne.

Podávanie silného induktora CYP3A4 rifampicínu (600 mg denne po dobu 31 dní) zdravým dobrovoľníkom zvýšilo klírens kabozantinibu (4,3-krát) a znížilo plazmatickú expozíciu kabozantinibu (AUC) o 77 %. Je potrebné sa vyhnúť chronickému súbežnému podávaniu induktorov CYP3A4 (napr. fenytoínu, karbamazepínu, rifampicínu, fenobarbitalu alebo rastlinným prípravkom obsahujúcim ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum]) s kabozantinibom.

Látky meniace pH žalúdka

Súbežné podanie inhibítora protónovej pumpy (PPI) ezomeprazolu (40 mg denne po dobu 6 dní) spolu s jednou dávkou kabozantinibu 100 mg zdravým dobrovoľníkom neviedlo ku klinicky signifikantným účinkom na plazmatickú expozíciu kabozantinibu (AUC). Pri podávaní látok meniacich pH žalúdka (t.j. PPI, antagonistov H2 receptorov a antacíd) súbežne s kabozantinibom nie je indikovaná úprava dávky.

Inhibítory MRP2

Dáta in vitro preukázali, že kabozantinib je substrátom MRP2. Preto podávanie inhibítorov MRP2 môže spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií kabozantinibu.

Sekvestranty žlčových kyselín

Sekvestranty žlčových kyselín, ako napríklad cholestyramín a cholestagel, môžu interagovať s kabozantinibom a môžu ovplyvniť absorpciu (alebo reabsorpciu), čo môže viesť k zníženej expozícii (pozri časť 5.2). Klinický význam týchto potenciálnych interakcií nie je známy.

Účinok kabozantinibu na iné lieky

Účinok kabozantinibu na farmakokinetiku antikoncepčných steroídov sa neskúmal. Keďže nie je možné zaručiť nezmenený antikoncepčný účinok, odporúča sa používať ďalšiu antikoncepčnú metódu, ako napríklad bariérovú.

Vzhľadom na vysokú úroveň väzby kabozantinibu na proteíny plazmy je možná interakcia typu vytláčania proteínov plazmy z väzby s warfarínom. V prípade takejto kombinácie majú byť monitorované hodnoty INR.

Substráty P-glykoproteínu

Kabozantinib bol inhibítorom (IC50 = 7,0 μM), ale nie substrátom, P-glykoproteínových (P-gp) transportných aktivít v dvojsmernom testovacom systéme, ktorý používal bunky MDCK-MDR1. Preto kabozantinib môže mať potenciál zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podaných substrátov P-gp.

Pri užívaní kabozantinibu musia byť pacienti upozornení na užívanie substrátov P-gp (napr. fexofenadín, aliskirén, ambrisentan, dabigatran etexilát, digoxín, kolchicín, maravirok, posakonazol, ranolazín, saxagliptín, sitagliptín, talinolol, tolvaptan).

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené, aby sa vyhli tehotenstvu, kým užívajú kabozantinib. Partnerky pacientov užívajúcich kabozantinib sa taktiež musia vyhnúť tehotenstvu. Účinné metódy antikoncepcie musia používať pacienti aj pacientky a ich partnerky/partneri počas liečby a po dobu aspoň 4 mesiacov po ukončení liečby. Keďže perorálnu antikoncepciu nie je možné považovať za „účinnú metódu antikoncepcie“, je nutné ju používať spolu s ďalšou metódou, ako napríklad bariérovou (pozri časť 4.5).

Gravidita

Neboli vykonané štúdie s tehotnými ženami užívajúcimi kabozantinib. Štúdie na zvieratách ukázali embryofetálne a teratogénne účinky (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre človeka nie je známe. Kabozantinib sa nesmie používať počas tehotenstva okrem prípadov, keď klinický stav ženy vyžaduje liečbu kabozantinibom.

Laktácia

Nie je známe, či sa kabozantinib a/alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Z dôvodu možného poškodenia dieťaťa musí matka dojčenie prerušiť počas liečby kabozantinibom a po dobu aspoň 4 mesiacov po ukončení liečby.

Fertilita

Nie sú údaje o ľudskej fertilite. Vychádzajúc z neklinických bezpečnostných zistení, fertilita mužov aj žien môže byť zhoršená liečbou kabozantinibom (pozri časť 5.3). Muži aj ženy musia byť poučení, aby vyhľadali odborníka a pred liečbou zvážili zachovanie fertility.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kabozantinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. S kabozantinibom sa spájajú nežiaduce reakcie ako únava a slabosť. Preto sa odporúča opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov.

4.8. Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami spojenými s kabozantinibom sú pneumónia, zápal slizníc, hypokalciémia, dysfágia, dehydratácia, pľúcna embólia a hypertenzia. Najčastejšie nežiaduce účinky všetkých stupňov (postihujúce aspoň 20 % pacientov) zahŕňajú hnačku, PPES, úbytok telesnej hmotnosti, zníženie chuti do jedla, nauzeu, únavu, dysgeúziu (kovová chuť v ústach), zmeny zafarbenia vlasov, hypertenziu, stomatitídu, zápcha, vracanie, zápal slizníc, asténiu, a dysfóniu.

Najčastejšími laboratórnymi abnormalitami bola zvýšená aspartátaminotransferáza (AST), zvýšená alanínaminotransferáza (ALT), zvýšená alkalická fosfatáza (ALP), lymfopénia, hypokalciémia, neutropénia, trombocytopénia, hypofosfatémia, hyperbilirubinémia, hypomagneziémia a hypokaliémia.

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľke

Nežiaduce reakcie sú uvedené v Tabuľke 1 podľa MedDRA tried systémových orgánových a častosti výskytu. Frekvencie sú založené na všetkých stupňoch a definované nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100), neznáme (nemôže byť stanovená frekvencia z dostupných dát). V jednotlivých skupinách podľa frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené pri kabozantinibe

^*Pre ďalšiu charakterizáciu pozri časť 4.8 Opis vybraných nežiaducich reakcií.
Nasledujúce termíny boli skombinované za účelom odvodenia vhodnej kategórie frekvencie:
^aZnížené hematologické parametre: lymfopénia a znížený počet lymfocytov; neutropénia a znížený počet neutrofilov; trombocytopénia a znížený počet krvných doštičiek.
^bZvýšené hematologické parametre: zvýšený počet eozinofilov a eozinofília; zvýšený počet krvných doštičiek
a trombocytóza.
^c Znížené biochemické parametre: hypoalbuminémia a znížený albumín v krvi; hypokalciémia a znížená hladina
vápnika v krvi; hypokaliémia a znížená hladina draslíka v krvi; hypomagneziémia a znížená hladina horčíka
v krvi; hypofosfatémia a znížená hladina fosforu v krvi.
^d Zvýšené biochemické parametre: hyperbilirubinémia a zvýšený bilirubín v krvi; hypotyreóza a zvýšený
tyreotropný hormón v krvi.
^e Bolesť brucha, abdominálny diskomfort, bolesť dolnej časti brucha a bolesť hornej časti brucha.
^f Hypertenzia a zvýšený krvný tlak.
^g Hypotenzia a znížený krvný tlak.
^h V klinických skúšaniach s liekom Cometriq nebola hlásená žiadna hypertenzná kríza; frekvencia je založená na združených údajoch o kabozantinibe (vrátane údajov o tabletách Cabometyx 60 mg).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zvýšená hodnota tyreotropného hormónu (TSH) po prvej dávke bola pozorovaná u 57 % pacientov na kabozantinibe verzus 19 % pacientov na placebe (bez ohľadu na východiskové hodnoty).

Deväťdesiatdva percent pacientov v ramene s kabozantinibom predtým podstúpilo tyroidektómiu a 89 % užívalo hormóny štítnej žľazy pred prvou dávkou.

V kontrolovanej klinickej štúdii s pacientmi s rakovinovým ochorením sa po začatí liečby kabozantinibom (s dávkou 140 mg jedenkrát denne) pozorovalo zvýšenie v porovnaní s východiskovým stavom v korigovanom QT intervale podľa Fridericia (QTcF) o 10 - 15 ms 29. deň (ale nie v 1. deň) (pozri časť 4.4). Tento účinok nebol spojený so zmenou morfológie tvaru srdcovej krivky alebo s novým rytmom. Žiadny subjekt liečený kabozantinibom nemal QTcF > 500 ms.

Pre odporúčania týkajúce sa sledovania a riadenia nasledujúcich nežiaducich účinkov pozri časť 4.4: perforácie, fistuly, intraabdominálne abscesy; tromboembolické príhody; krvácania; aneuryzmy a disekcie artérií; gastrointestinálne poruchy; komplikácie pri ranách; hypertenzia; osteonekróza; palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm; proteinúria; syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Neexistuje špecifická liečba predávkovania kabozantinibom a neboli stanovené možné príznaky predávkovania.

V prípade podozrenia na predávkovanie sa musí kabozantinib vysadiť a začať s podpornou starostlivosťou. Na zhodnotenie možných zmien vývoja sa musia monitorovať hodnoty metabolických parametrov minimálne raz týždenne alebo keď to klinický stav vyžaduje. Nežiaduce účinky spojené s predávkovaním sa majú liečiť symptomaticky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX07

Mechanizmus účinku

Kabozantinib je malá molekula, ktorá inhibuje viac receptorových tyrozínkináz (RTKs) zapojených do rastu tumoru a angiogenézy, patologického remodelovania kostí a metastatickej progresie rakoviny. U kabozantinibu sa hodnotila jeho inhibičná aktivita proti rôznym kinázam a bol identifikovaný ako inhibítor MET (receptorový proteín rastového faktora hepatocytov) a VEGF (rastový faktor vaskulárneho endotelu) receptorov. Kabozantinib navyše inhibuje iné tyrozínkinázy vrátane RET, receptora GAS6 (AXL), receptora faktora kmeňových buniek (KIT) a FLT3 (Fms-like tyrosine kinase-3).

Farmakodynamické účinky

Kabozantinib vykazuje na dávke závislú inhibíciu rastu tumoru, regresiu tumoru a/alebo inhibuje metastázy v širokospektrálnych preklinických modeloch tumorov.

Účinnosť kabozantinibu sa pozorovala pri pacientoch s medulárnym karcinómom štítnej žľazy bez mutácie (divokého typu) alebo s mutáciou RET.

Klinické údaje o medulárnom karcinóme štítnej žľazy

Multicentrická randomizovaná dvojito zaslepená štúdia porovnávajúca kabozantinib (N = 219) s placebom (N = 111) bola vykonaná s pacientmi s inoperabilným lokálne pokročilým alebo metastatickým MTC (medulárnym karcinómom štítnej žľazy) a zdokumentovanou rádiograficky preukázanou progresiou choroby počas 14 mesiacov pred zaradením do štúdie. Primárnym cieľom bolo porovnať prežívanie bez progresie (PFS) u pacientov užívajúcich kabozantinib v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo. Sekundárnymi cieľmi bolo porovnanie podielu celkovej odpovede (ORR) a celkového prežívania (OS). Centralizované, zaslepené, nezávislé hodnotenie údajov zo zobrazovacích postupov bolo použité pri hodnotení PFS a ORR. Pacienti boli liečení, až kým nedošlo k progresii choroby alebo k neprijateľnej toxicite.

Výsledky PFS analýzy, ktoré vychádzajú z hodnotenia RECIST, vykázali štatisticky signifikantný rozdiel v dobe PFS s cabozantinibom v porovnaní s placebom: medián tejto doby bol 11,2 mesiaca u pacientov v ramene s cabozantinibom v porovnaní so 4,0 mesiacmi u pacientov v ramene s placebom (stratifikovaný pomer rizík [HR] = 0,28; 95 % IS: 0,19, 0,40; p<0,0001; Obrázok 1). Výsledky PFS boli konzistentné naprieč všetkými hodnotenými podskupinami podľa východiskového stavu a demografických kritérií, vrátane podskupiny s predchádzajúcou terapiou inhibítormi tyrozínkinázy (ktorá mohla zahŕňať liečivá pôsobiace na dráhy súvisiace s anti-angiogenéziou), podskupín podľa stavu RET mutácií (vrátane subjektov so zdokumentovanou absenciou RET mutácií), podskupín podľa predchádzajúcej liečby rakovinového ochorenia alebo rádioterapie alebo podľa existencie kostných metastáz.

ORR bol 27,9 % a 0 % u pacientov v ramene s kabozantinibom a ramene s placebom (p<0,0001; Tabuľka 2). Medián trvania objektívnych odpovedí bol 14,6 mesiacov (95 % IS: 11,1; 17,5) u pacientov v ramene s kabozantinibom.

Obrázok 1:Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie

Obrázok (Graf) z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 11.

Záverečná analýza OS vykonaná potom, ako nastalo 218 udalostí (úmrtí), ukázala tendenciu k zvýšeniu v mediáne prežívania o 5,5 mesiaca v ramene s kabozantinibom: medián (mesiace) 26,6 kabozantinib verzus 21,1 placebo (HR = 0,85 [95% IS: 0,64, 1,12], p = 0,2409).

Obrázok 2: Kaplan-Mayerova krivka celkového prežívania

Obrázok (Graf) z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 12.

Tabuľka 2: Zhrnutie kľúčových zistení účinnosti

^a Odpoveď = CR + PR
^b Miera kontroly ochorenia = SD+ ORR
^c Zahŕňa pacientov, u ktorých bola odpoveď hodnotiteľná

Stav mutácií RET

Z 215 subjektov s dostatočnými údajmi na určenie stavu mutácie bolo 78,6 % (n=169) klasifikovaných ako pozitívnych na mutáciu RET (z ktorých 126 bolo pozitívnych na mutáciu M918T) a 21,4 % (n=46) bolo klasifikovaných ako negatívnych na mutáciu RET. U ďalších 115 subjektov nebolo možné určiť stav mutácií RET alebo tento stav bol nejasný. Všetky tri podskupiny vykazovali zvýšenie PFS v ramene s kabozantinibom v porovnaní s ramenom s placebom (HR bol v podskupine s pozitívnou RET mutáciou 0,23, v podskupine s negatívnou RET mutáciou 0,53 a v podskupine s neznámym stavom RET mutácií 0,30). Miera objektívnej odpovede meraná v týchto podskupinách bola zvyčajne konzistentná s PFS výsledkami, pričom miera reakcie nádoru bola 32 % v podskupine s pozitívnou mutáciou RET, 22 % v podskupine s negatívnou mutáciou RET a 25 % v podskupine s neznámym stavom tejto mutácie.

Ďalšie genetické analýzy ukázali, že malý podiel pacientov uchováva somatické mutácie tumoru v HRAS, KRAS alebo NRAS. Títo pacienti (n=16) vykazovali signifikantné predĺženie PFS (HR 0,15) a mieru objektívnej odpovede 31 %. Pacienti s negatívnymi RET mutáciami bez dôkazu mutácie RAS (n=33) ukázali pri užívaní kabozantinibe znížený prínos v PFS (HR 0,87) a nižšiu mieru odpovede, 18 %, v porovnaní s podskupinami s inými mutáciami.

Signifikantné zlepšenie v OS sa pozorovalo v podskupine pacientov s pozitívnym stavom mutácie RET M918T (n=81/219 rameno s kabozantinibom): 44,3 mesiacov v ramene s kabozantinibom verzus 18,9 mesiacov v ramene s placebom (HR = 0,60, p = 0,0255). Nebolo zistené zlepšenie v OS v podskupinách s negatívnym a neznámym stavom mutácie RET M918T.

Obrázok 3: Kaplanova-Meierova analýza OS medzi subjektmi s mutáciou RET M918T

Obrázok (Graf) z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 13.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kabozantinibom v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu malígnych solídnych tumorov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní kabozantinibu sa maximálna koncentrácia kabozantinibu v plazme dosiahne 2 až 5 hodín po užití. Profily plazmatickej koncentrácie v závislosti od času ukázali druhú maximálnu hodnotu absorpcie približne 24 hodín po podaní, čo naznačuje možnosť, že kabozantinib podstupuje enterohepatálnu recirkuláciu.

Podávanie opakovanej dennej dávky kabozantinibu 140 mg po dobu 19 dní viedlo k približne 4- až 5-násobnej priemernej akumulácii kabozantinibu (založené na hodnotách AUC) v porovnaní s podaním jednorazovej dávky; rovnovážny stav bol dosiahnutý približne v 15. deň.

Jedlo bohaté na tuky mierne zvýšilo hodnoty Cmax a AUC (41 % a 57 %) v porovnaní so stavom na lačno u zdravých dobrovoľníkov, ktorým bol kabozantinib podaný v jednorazovej perorálnej dávke 140 mg. Informácie o presnom účinku jedla požitého 1 hodinu po podaní kabozantinibu nie sú k dispozícii.

Bioekvivalenciu medzi kapsulami a tabletami s obsahom kabozantinibu po jednotlivej dávke 140 mg u zdravých dobrovoľníkov nebolo možné preukázať. Pri tabletách (CABOMETYX) bola pozorovaná o 19 % vyššia hodnota Cmax ako pri kapsulách (COMETRIQ). Hodnoty AUC boli pri tabletách (CABOMETYX) a kapsulách (COMETRIQ) podobné (< 10 % rozdiel).

Distribúcia

Kabozantinib je in vitro v ľudskej plazme (≥ 99,7 %) vysoko viazaný na proteíny. Na základe farmakokinetického (FK) populačného modelu sa stanovil distribučný objem (V/F) približne 349 l (SE: ± 2,73 %). U pacientov s miernymi až stredne závažnými poruchami funkcie obličiek alebo pečene nebola zmenená väzba na proteíny.

Biotransformácia

Kabozantinib sa metabolizoval in vivo. V plazme boli prítomné štyri metabolity s expozíciou (AUC) vyššou ako 10 % AUC materskej látky: XL184-N-oxid, rozkladný produkt XL184-amid, hydroxysíran XL184 a rozkladný produkt 6-desmetyl-amid síran. Oba nekonjugované metabolity (XL184-N-oxid a rozkladný produkt XL184-amid), ktoré majú <1 % schopnosti inhibície cieľovej kinázy v porovnaní s materským kabozantinibom, predstavujú <10 % celkovej plazmatickej expozície spojenej s liečivom.

Kabozantinib je in vitro substrátom CYP3A4 metabolizmu, ako neutralizačná protilátka CYP3A4 inhibujúca tvorbu metabolitu XL184 N-oxidu o >80 % pri inkubácii katalyzovanej NADPH v ľudských pečeňových mikrozómoch; naproti tomu neutralizačné protilátky CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1 nemajú žiadny účinok na tvorbu metabolitov kabozantinibu. Neutralizačné protilátky CYP2C9 vykazovali minimálny účinok na tvorbu metabolitov kabozantinibu (t.j. <20 % zníženie).

Eliminácia

Koncový plazmatický eliminačný polčas kabozantinibu v štúdiách s jednorazovým podaním zdravým dobrovoľníkom bol približne 120 hodín. Priemerný klírens (CL/F) v rovnovážnom stave u pacientov s rakovinovým ochorením bol v populačnej FK analýze odhadnutý na 4,4 l/h. Počas 48-dňového obdobia zberu po jednorazovej dávke ¹⁴C-kabozantinibu zdravým dobrovoľníkom bolo zachytených približne 81 % celkovej podanej rádioaktivity, pričom 54 % v stolici a 27 % v moči.

Farmakokinetika u osobitných populácií pacientov

Poruchy funkcie obličiek

Výsledky štúdie s pacientmi s poruchou funkcie obličiek ukazujú, že pomery geometrického priemeru kabozantinibu v plazme metódou najmenších štvorcov, Cmax a AUC0-inf boli o 19 % a 30 % vyššie u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (90 % IS pre Cmax od 91,60 % do 155,51 %; AUC0-inf 98,79 % do 171,26 %) a o 2 % a 6-7 % vyššie u pacientov so stredne závažnými poruchami funkcie obličiek (90 % IS pre Cmax 78,64 % do 133,52 %; AUC0-inf 79,61 % až 140,11 %) než u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Pacienti so závažnými poruchami funkcie obličiek neboli predmetom skúmania.

Poruchy funkcie pečene

Výsledky štúdie s pacientmi s poruchou funkcie pečene ukazujú, že expozícia (AUC0-inf) sa zvyšuje o 81 % u pacientov s miernymi poruchami funkcie pečene a o 63 % u pacientov so stredne závažnými poruchami funkcie pečene (90 % IS pre AUC0-inf: 121,44 % až 270,34 % pre mierne a 107,37 % až 246,67 % pre stredne závažné poruchy). Pacienti so závažnými poruchami funkcie pečene neboli predmetom skúmania.

Rasa

Nie sú k dispozícii žiadne údaje na určenie rozdielov vo FK podmienené rasou.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie, boli tieto:

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u potkanov a psov v trvaní až 6 mesiacov boli cieľovými orgánmi toxicity gastrointestinálny trakt, kostná dreň, lymfoidné tkanivá, obličky, tkanivá nadobličiek a reprodukčného systému. Hodnota, pri ktorej neboli pozorované žiadne nepriaznivé účinky (NOAEL) bola pri týchto zisteniach nižšia ako hladiny klinickej expozície u človeka pri zamýšľanej terapeutickej dávke.

V štandardnej sérii testov genotoxicity kabozantinib nevykazoval žiadny mutagénny alebo klastogénny potenciál. Karcinogénny potenciál kabozantinibu bol hodnotený u dvoch druhov: u rasH2 transgénnych myší a Sprague-Dawley potkanov. V dvojročnej štúdií kancerogenity u potkanov, neoplastické nálezy súvisiace s liečivom kabozantinib spočívali vo zvýšenom výskyte benígnych feochromocytómov, samostatne alebo v kombinácií s malígnym feochromocytómom/komplexom malígneho feochromocytómu drene nadobličiek u oboch pohlaví pri oveľa nižšej expozícii než je zamýšľaná expozícia u ľudí. Klinický význam pozorovaných neoplastických lézií u potkanov je neistý, ale pravdepodobne malý. Kabozantinib nebol karcinogénny na myšom rasH2 modeli pri mierne vyššej expozícii než je zamýšľaná terapeutická expozícia u človeka.

Štúdie fertility u potkanov ukázali zníženú samčiu aj samičiu plodnosť. Navyše bola u samcov psov pozorovaná hypospermatogenéza pri hladinách expozície nižších ako hladiny klinickej expozície u človeka pri určenej terapeutickej dávke.

Štúdie embryofetálneho vývoja sa vykonali u potkanov a králikov. U potkanov spôsoboval kabozantinib postimplantačné straty, fetálny edém, rázštep podnebia/pier, dermálnu apláziu a deformovaný alebo rudimentárny chvost. U králikov kabozantinib spôsoboval zmeny fetálneho mäkkého tkaniva (zmenšená veľkosť sleziny, malé alebo chýbajúce stredné laloky pľúc) a zvýšenú fetálnu incidenciu celkových malformácií. NOAEL pri embryo-fetálnej toxicite a teratogénnych zisteniach boli nižšie ako hladiny klinickej expozície u človeka pri zamýšľanej terapeutickej dávke.

Mláďatá potkanov (porovnateľné s pediatrickou populáciou >2 roky), ktorým bol podaný kabozantinib, vykazovali zvýšené hodnoty leukocytov, zníženú hematopoézu, pubescentný/nevyzrelý samičí reprodukčný systém (bez predĺženého vaginálneho otvárania), abnormality zubov, znížený obsah minerálov v kostiach a zníženú kostnú denzitu, pigmentáciu pečene a hyperpláziu žlčovodu.

Nálezy na maternici/vaječníkoch a zníženie hematopoézy sa zdali byť prechodné, zatiaľ čo účinky na kostné parametre a pigmentáciu pečene boli trvalé. Hodnotenie mláďat potkanov (porovnateľné s pediatrickou populáciou <2 roky) nebolo vykonané.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

mikrokryštalická celulóza
sodná soľ kroskarmelózy
nátrium-glykolát škrobu
bezvodý koloidný oxid kremičitý
kyselina stearová

Obal kapsuly

želatína
čierny oxid železitý (E172) (iba 20 mg kapsuly)
červený oxid železitý (E172) (iba 80 mg kapsuly)
oxid titaničitý (E171)

Atrament na potlač

šelak

čierny oxid železitý (E172)

propylénglykol

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 ºC.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PCTFE-Al blistre s fóliou na zadnej strane, zatavené do sekundárneho kartičkového obalu, uzavretého teplom.

Blistrové karty obsahujú buď:

21 x 20 mg kapsula (pri dávke 60 mg/deň to je zásoba na 7 dní)

7 x 20 mg a 7 x 80 mg kapsula (pri dávke 100 mg/deň to je zásoba na 7 dní)

21 x 20 mg a 7 x 80 mg kapsula (pri dávke 140 mg/deň to je zásoba na 7 dní)

Balenie na 28 dní obsahuje:

84 kapsúl (4 blistrové karty 21 x 20 mg) (pri dávke 60 mg/deň to je zásoba na 28 dní)

56 kapsúl (4 blistrové karty 7 x 20 mg a 7 x 80 mg) (pri dávke 100 mg/deň to je zásoba na 28 dní)

112 kapsúl (4 blistrové karty 21 x 20 mg and 7 x 80 mg) (pri dávke 140 mg/deň to je zásoba na 28 dní)

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO <ČÍSLA>

EU/1/13/890/001 21 x 20 mg kapsula (pri dávke 60 mg/deň to je zásoba na 7 dní)
EU/1/13/890/002 7 x 20 mg a 7 x 80 mg kapsula (pri dávke 100 mg/deň to je zásoba na 7 dní)
EU/1/13/890/003 21 x 20 mg a 7 x 80 mg kapsula (pri dávke 140 mg/deň to je zásoba na 7 dní)
EU/1/13/890/004 84 kapsúl (4 blistrové karty 21 x 20 mg) (pri dávke 60 mg/deň to je zásoba na 28 dní)
EU/1/13/890/005 56 kapsúl (4 blistrové karty 7 x 20 mg a 7 x 80 mg) (pri dávke 100 mg/deň to je zásoba na 28 dní)
EU/1/13/890/006 112 kapsúl (4 blistrové karty 21 x 20 mg a 7 x 80 mg) (pri dávke 140 mg/deň to je zásoba na 28 dní)

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. marca 2014

Dátum posledného predĺženia registrácie: 11. februára 2021

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 12/10/2023