DARZALEX 1 800 mg sol inj (liek.inj.skl.) 1x15 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

DARZALEX 1 800 mg injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna 15 ml injekčná liekovka s injekčným roztokom obsahuje 1 800 mg daratumumabu (120 mg daratumumabu na ml).

Daratumumab je ľudská monoklonálna protilátka založená na IgG1κ proti antigénu CD38, ktorá sa tvorí v bunkovej línii cicavcov (Chinese Hamster Ovary) pomocou technológie rekombinantnej DNA.

Pomocná látka so známym účinkom

Jedna 15 ml injekčná liekovka s injekčným roztokom obsahuje 735,1 mg sorbitolu (E 420).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Roztok je číry až opalizujúci, bezfarebný až žltý.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Mnohopočetný myelóm

DARZALEX je indikovaný:

• v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom alebo s bortezomibom, melfalanom a prednizónom na liečbu dospelých pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú vhodní na autológnu transplantáciu kmeňových buniek.
• v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom na liečbu dospelých pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí sú vhodní na autológnu transplantáciu kmeňových buniek.
• v kombinácii s bortezomibom, talidomidom a dexametazónom na liečbu dospelých pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí sú vhodní na autológnu transplantáciu kmeňových buniek.
• v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom, alebo bortezomibom a dexametazónom na liečbu dospelých pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu.
• v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom na liečbu dospelých pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostali jednu predchádzajúcu líniu liečby zahŕňajúcu lenalidomid a proteazómový inhibítor a boli refraktérni na lenalidomid, alebo ktorí podstúpili aspoň dve predchádzajúce liečby, ktoré zahŕňali lenalidomid a proteazómový inhibítor a preukázali progresiu ochorenia na poslednej liečbe alebo po nej (pozri časť 5.1).
• ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, u ktorých predchádzajúca liečba zahŕňala proteazómový inhibítor a imunomodulátor, a ktorí pri poslednej liečbe preukázali progresiu ochorenia.

Amyloidóza ľahkých reťazcov (AL)

DARZALEX je indikovaný v kombinácii s cyklofosfamidom, bortezomibom a dexametazónom na liečbu dospelých pacientov s novodiagnostikovanou systémovou AL amyloidózou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Subkutánna forma DARZALEXU nie je určená na intravenózne podanie a má sa podávať iba subkutánnou injekciou s použitím určených dávok.

DARZALEX má podávať zdravotnícky pracovník a prvá dávka sa má podať v zariadení, kde je k dispozícii resuscitačné vybavenie.

Je dôležité skontrolovať označenie injekčnej liekovky, aby sa zabezpečilo, že sa pacientovi podáva predpísaná forma (intravenózna alebo subkutánna forma) a dávka.

U pacientov, ktorí v súčasnosti dostávajú intravenóznu formu daratumamabu, sa DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu môže použiť ako alternatíva intravenóznej formy daratumumabu počnúc nasledujúcou plánovanou dávkou.

Pred injekciou a po nej sa majú podať lieky na zníženie rizika reakcií súvisiacich s infúziou daratumumabu. Pozri nižšie „Odporúčané súbežné podávanie liekov“ a časť 4.4.

Dávkovanie

Mnohopočetný myelóm

Dávkovacia schéma v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom alebo pomalidomidom a dexametazónom (dávkovací režim 4-týždňového cyklu) a v monoterapii

Odporúčaná dávka je 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu podávaná približne počas 3 – 5 minút podľa nasledujúcej dávkovacej schémy v tabuľke 1.

Tabuľka 1:  Dávkovacia schéma DARZALEXU v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (Rd), pomalidomidom a dexametazónom (Pd) (dávkovací režim 4-týždňového cyklu) a v monoterapii

^a Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 2 týždne sa podáva v 9. týždni.
^b Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 4 týždne sa podáva v 25. týždni.

Dexametazón sa má podávať v dávke 40 mg/týždeň (alebo v zníženej dávke 20 mg/týždeň u pacientov vo veku > 75 rokov).

Dávku a dávkovaciu schému liekov podávaných s DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu, pozri časť 5.1 a príslušný Súhrn charakteristických vlastností lieku.

Dávkovacia schéma v kombinácii s bortezomibom, melfalanom a prednizónom (dávkovací režim 6- týždňového cyklu)

Odporúčaná dávka je 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu podávaná približne počas 3 – 5 minút podľa nasledujúcej dávkovacej schémy v tabuľke 2.

Tabuľka 2:  Dávkovacia schéma DARZALEXU v kombinácii s bortezomibom, melfalanom a prednizónom ([VMP], dávkovací režim 6-týždňového cyklu)

^a Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 3 týždne sa podáva v 7. týždni.
^b Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 4 týždne sa podáva v 55. týždni.

Bortezomib sa podáva dvakrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v prvom 6-týždňovom cykle a následne jedenkrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v ďalších ôsmich 6-týždňových cykloch. Informácie o dávke VMP a dávkovacej schéme pri podávaní s DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu, pozri časť 5.1.

Dávkovacia schéma v kombinácii s bortezomibom, talidomidom a dexametazónom (dávkovacie režimy 4-týždňového cyklu) pre liečbu novodiagnostikovaných pacientov, ktorí sú vhodní na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT, z angl. autologous stem cell transplant)

Odporúčaná dávka je 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu podávaná približne počas 3 – 5 minút podľa nasledujúcej dávkovacej schémy v tabuľke 3.

Tabuľka 3:  Dávkovacia schéma DARZALEXU v kombinácii s bortezomibom, talidomidom a dexametazónom ([VTd], dávkovací režim 4-týždňového cyklu)

^a Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 2 týždne sa podáva v 9. týždni.
^b Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 2 týždne sa podáva v 1. týždni po opätovnom začatí liečby po ASCT.

Dexametazón sa má podávať v dávke 40 mg v 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. a 23. deň 1. a 2. cyklu a v dávke 40 mg v 1. – 2. deň a 20 mg v nasledujúcich dávkovacích dňoch (8., 9., 15., 16. deň) 3. – 4. cyklu. Dexametazón 20 mg sa má podávať v 1., 2., 8., 9., 15., 16. deň 5. a 6. cyklu.

Dávku a dávkovaciu schému liekov podávaných s DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu, pozri časť 5.1 a príslušný Súhrn charakteristických vlastností lieku.

Schéma dávkovania v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (dávkovacie
režimy 4-týždňového cyklu) na liečbu novodiagnostikovaných pacientov, ktorí sú vhodní na autológnu
transplantáciu kmeňových buniek (ASCT, z angl. autologous stem cell transplant)

Odporúčaná dávka je 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu podávaná približne počas 3 – 5 minút podľa nasledujúcej dávkovacej schémy v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Dávkovacia schéma DARZALEXU v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom ([VRd]; dávkovací režim 4-týždňového cyklu)

^a Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 2 týždne sa podáva v 9. týždni.
^b 17. týždeň zodpovedá opätovnému začatiu liečby po zotavení z ASCT.
^c DARZALEX sa môže vysadiť u pacientov, ktorí dosiahli negativitu MRD pretrvávajúcu 12 mesiacov a boli liečení udržiavacou liečbou najmenej 24 mesiacov.

Dexametazón sa má podávať v dávke 40 mg v 1. – 4. deň a 9. – 12. deň každého 28-dňového cyklu počas indukcie a konsolidácie (1. – 6. cyklus).

Dávku a dávkovaciu schému liekov podávaných s DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu, pozri časť 5.1 a príslušný Súhrn charakteristických vlastností lieku.

Dávkovacia schéma v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom (3-týždňový cyklus)

Odporúčaná dávka je 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu podávaná približne počas 3 – 5 minút podľa nasledujúcej dávkovacej schémy v tabuľke 5.

Tabuľka 5:  Dávkovacia schéma DARZALEXU v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom (Vd) (dávkovací režim 3-týždňového cyklu)

^a Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé tri týždne sa podáva v 10. týždni.
^b Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé štyri týždne sa podáva v 25. týždni.

Dexametazón sa má podávať v dávke 20 mg v 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. deň v prvých 8 liečebných cykloch s bortezomibom alebo v zníženej dávke 20 mg/týždeň u pacientov vo veku > 75 rokov, podváhou (BMI < 18,5), nedostatočne kontrolovaným diabetom alebo predchádzajúcou intoleranciou na liečbu steroidmi.

Dávku a dávkovaciu schému liekov podávaných s DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu, pozri časť 5.1 a príslušný Súhrn charakteristických vlastností lieku.

AL amyloidóza

Dávkovacia schéma v kombinácii s bortezomibom, cyklofosfamidom a dexametazónom (režimy 4-týždňového cyklu)

Odporúčaná dávka je 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu podávaná približne počas 3 – 5 minút podľa nasledujúcej dávkovacej schémy v tabuľke 6.

Tabuľka 6:  Dávkovacia schéma DARZALEXU pre AL amyloidózu v kombinácii s bortezomibom, cyklofosfamidom a dexametazónom ([VCd]; dávkovací režim 4-týždňového cyklu)^a

^a V klinickej štúdii sa DARZALEX podával až do progresie ochorenia alebo maximálne 24 cyklov (~2 roky) od prvej liečebnej dávky v štúdii.
^b Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 2 týždne sa podáva v 9. týždni.
^c Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 4 týždne sa podáva v 25. týždni.

Dávka a dávkovacia schéma liekov podávaných s DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu sú uvedené v časti 5.1 a v príslušnom Súhrne charakteristických vlastností lieku.

Vynechaná dávka

Ak sa vynechá plánovaná dávka DARZALEXU, dávka sa má podať čím skôr a dávkovacia schéma sa má následne upraviť tak, aby bol dodržaný interval liečby.

Úpravy dávky

Neodporúčajú sa žiadne zníženia dávky DARZALEXU. Môže sa vyžadovať oddialenie dávky, aby sa umožnilo obnovenie počtu krviniek v prípade hematologickej toxicity (pozri časť 4.4). Informácie ohľadom liekov podávaných v kombinácii s DARZALEXOM, pozri príslušný Súhrn charakteristických vlastností lieku.

V klinických štúdiách nebola potrebná žiadna úprava rýchlosti podávania alebo dávky DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu na zvládnutie reakcií súvisiacich s infúziou.

Odporúčané súbežné podávanie liekov

Podávanie liekov pred injekciou

Aby sa znížilo riziko reakcií súvisiacich s infúziou, 1 – 3 hodiny pred každým podaním DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu sa majú všetkým pacientom podať lieky (perorálne alebo intravenózne) nasledovne:

• Kortikosteroid (dlhodobo alebo strednodobo pôsobiaci)
  • Monoterapia:
    Metylprednizolón 100 mg alebo ekvivalent. Po druhej injekcii môže byť dávka kortikosteroidu znížená na metylprednizolón 60 mg.
  • Kombinovaná liečba:
    Dexametazón 20 mg (alebo ekvivalent), podávaný pred každou dávkou DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu.
    Ak je dexametazón kortikosteroidom špecifickým pre základný režim, liečebná dávka dexametazónu bude namiesto toho slúžiť ako premedikácia v dňoch podania DARZALEXU (pozri časť 5.1).
    Ďalšie kortikosteroidy (napr. prednizón) špecifické pre základný režim sa nemajú užívať v dňoch podania DARZALEXU, ak pacienti dostali dexametazón (alebo ekvivalent) ako premedikáciu.
• Antipyretiká (paracetamol 650 až 1 000 mg)
• Antihistaminikum (perorálny alebo intravenózny difenhydramín 25 až 50 mg alebo ekvivalent).

Podávanie liekov po injekcii

Lieky po injekcii sa majú podať na zníženie rizika oneskorených reakcií súvisiacich s infúziou nasledovne:

• Monoterapia:
  Perorálny kortikosteroid sa má podať (20 mg metylprednizolónu alebo ekvivalentná dávka strednodobo alebo dlhodobo pôsobiaceho kortikosteroidu v súlade s miestnymi štandardmi) počas každého z dvoch dní po všetkých injekciách (počnúc dňom po injekcii).
• Kombinovaná liečba:
  Zvážte podávanie nízkej dávky perorálneho metylprednizolónu (≤ 20 mg) alebo ekvivalentu deň po injekcii DARZALEXU. Ak sa však kortikosteroid (napr. dexametazón, prednizón) špecifický pre základný režim podáva deň po injekcii DARZALEXU, ďalšie lieky po infúzii nemusia byť potrebné (pozri časť 5.1).

Ak u pacienta nedôjde po prvých troch injekciách k žiadnym závažným reakciám súvisiacim s infúziou, môže sa podávanie kortikosteroidov po injekcii (s výnimkou kortikosteroidov, ktoré sú súčasťou základného režimu) ukončiť.

U pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc v anamnéze sa má navyše zvážiť použitie liekov po injekcii vrátane krátko a dlhodobo pôsobiacich bronchodilatancií a inhalačných kortikosteroidov.

Po prvých štyroch injekciách, ak pacient nezaznamená žiadnu vážnejšiu reakciu súvisiacu s infúziou, sa podľa uváženia lekára podávanie týchto inhalačných liekov po injekcii môže ukončiť.

Profylaxia pred reaktiváciou vírusu herpes zoster

Na prevenciu reaktivácie vírusu herpes zoster sa má zvážiť antivírusová profylaxia.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie s daratumumabom u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Na základe analýz populačnej farmakokinetiky nie je potrebná úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie s daratumumabom u pacientov s poruchou funkcie pečene. Nie je potrebná úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

Úpravy dávky sa nepovažujú za potrebné (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť DARZALEXU u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Telesná hmotnosť (> 120 kg)

Skúmal sa len obmedzený počet pacientov s telesnou hmotnosťou > 120 kg používajúcich konštantnú dávku (1 800 mg) DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu a účinnosť u týchto pacientov nebola stanovená. V súčasnosti nemôže byť odporučená úprava dávky na základe telesnej hmotnosti (pozri časti 4.4 a 5.2).

Spôsob podávania

Subkutánna forma DARZALEXU nie je určená na intravenózne podanie a má sa podávať iba subkutánnou injekciou s použitím určených dávok. Osobitné opatrenia pred podaním, pozri časť 6.6.

Hypodermickú injekčnú ihlu alebo subkutánnu infúznu súpravu pripojte k injekčnej striekačke tesne pred podaním injekcie, aby sa predišlo možnému upchatiu ihly.

Podajte 15 ml DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu do podkožného tkaniva brucha približne 7,5 cm napravo alebo naľavo od pupka počas približne 3 – 5 minút. Nepodávajte DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu do iných častí tela, pretože nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Miesta podania injekcie sa majú pri nasledujúcich injekciách striedať.

DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu sa nikdy nemá podávať do oblastí, kde je koža červená, s podliatinami, citlivá, tvrdá, ani do oblastí, kde sú jazvy.

Ak pacient pociťuje bolesť, zastavte alebo spomaľte rýchlosť podávania. V prípade, že sa bolesť nezmierni spomalením rýchlosti podávania injekcie, môže sa na podanie zvyšnej dávky zvoliť druhé miesto na opačnej strane brucha.

Počas liečby DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu nepodávajte iné lieky na subkutánne použitie do rovnakého miesta ako DARZALEX.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologických liekov, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Reakcie súvisiace s infúziou

DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu môže spôsobiť silné a/alebo závažné reakcie súvisiace s infúziou vrátane anafylaktických reakcií. V klinických štúdiách sa reakcie súvisiace s infúziou vyskytli približne u 8 % (95/1 183) pacientov. Väčšina reakcií súvisiacich s infúziou sa vyskytla po prvej injekcii a bola 1. až 2. stupňa. Reakcie súvisiace s infúziou vyskytujúce sa pri následných injekciách boli pozorované u 1 % pacientov (pozri časť 4.8).

Medián času do nástupu reakcií súvisiacich s infúziou po injekcii DARZALEXU bol 3,2 hodiny (rozsah 0,15 – 83 hodín). Väčšina reakcií súvisiacich s infúziou sa vyskytla v deň liečby. Oneskorené reakcie súvisiace s infúziou sa vyskytli u 1 % pacientov.

Medzi prejavy a príznaky reakcií súvisiacich s infúziou môžu patriť respiračné príznaky, ako je upchatý nos, kašeľ, podráždenie hrdla, alergická rinitída, sipot pri dýchaní, ako aj pyrexia, bolesť na hrudi, svrbenie, triaška, vracanie, nevoľnosť, hypotenzia a rozmazané videnie. Vyskytli sa aj závažné reakcie vrátane bronchospazmu, hypoxie, dyspnoe, hypertenzie, tachykardie a očných nežiaducich reakcií (vrátane choroidálnej efúzie, akútnej myopie a akútneho glaukómu s uzavretým uhlom) (pozri časť 4.8).

Pacienti majú byť liečení antihistaminikami, antipyretikami a kortikosteroidmi a majú byť monitorovaní a poučení v súvislosti s reakciami súvisiacimi s infúziou, najmä počas podávania prvej a druhej injekcie a po ich podaní. Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia alebo život ohrozujúca (4. stupeň) reakcia, má sa ihneď začať s poskytovaním vhodnej zdravotnej starostlivosti. Liečba DARZALEXOM sa má ihneď a natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2 a 4.3).

Na zníženie rizika oneskorených reakcií súvisiacich s infúziou sa majú po injekcii DARZALEXU podať všetkým pacientom perorálne kortikosteroidy (pozri časť 4.2). U pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc v anamnéze môže byť potrebné po injekcii použiť ďalšie lieky na liečbu respiračných komplikácií. U pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc sa má zvážiť použitie liekov po injekcii (napr. bronchodilatanciá s krátkodobým a dlhodobým účinkom a inhalačné kortikosteroidy). Ak sa objavia očné príznaky, prerušte infúziu DARZALEXU a pred opätovnou liečbou DARZALEXOM vyžiadajte okamžité oftalmologické vyšetrenie (pozri časť 4.2).

Neutropénia/Trombocytopénia

DARZALEX môže zvýšiť neutropéniu a trombocytopéniu indukovanú základnou liečbou (pozri časť 4.8).

Počas liečby sa má pravidelne monitorovať počet krviniek podľa výrobcom uvádzanej informácie o predpisovaní lieku v základnom režime. U pacientov s neutropéniou sa majú monitorovať prejavy infekcie. Môže sa vyžadovať oddialenie podávania DARZALEXU, aby sa umožnilo obnovenie počtu krviniek. U pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou, ktorí dostávali subkutánnu formu DARZALEXU, bola pozorovaná vyššia miera výskytu neutropénie; to však nebolo spojené s vyššou mierou výskytu závažných infekcií. Neodporúča sa zníženie dávky DARZALEXU. Zvážte podpornú liečbu transfúziami alebo rastovými faktormi.

Interferencia s nepriamym antiglobulínovým testom (nepriamy Coombsov test)

Daratumumab sa viaže na CD38, ktorý sa v nízkych hladinách nachádza na červených krvinkách a môže viesť k pozitívnemu nepriamemu Coombsovmu testu. Daratumumabom sprostredkovaný pozitívny nepriamy Coombsov test môže pretrvávať po dobu až 6 mesiacov po poslednom podaní daratumumabu. Je potrebné vedieť, že daratumumab naviazaný na červené krvinky môže maskovať detekciu protilátok proti menším antigénom v sére pacienta. Stanovenie pacientovej krvnej skupiny AB0 a Rh nie je ovplyvnené.

Pred začatím liečby daratumumabom sa má urobiť typizácia a skríning pacienta. Pred začatím liečby daratumumabom možno podľa miestnej praxe zvážiť fenotypizáciu. Genotypizácia červených krviniek nie je ovplyvnená daratumumabom a môže sa uskutočniť kedykoľvek.

V prípade plánovanej transfúzie krvi sa má transfúzne centrum upovedomiť o tejto interferencii s nepriamym antiglobulínovým testom (pozri časť 4.5). Ak je potrebná urgentná transfúzia, môže sa podať „non-cross-matched“, AB0/RhD kompatibilná krv podľa praxe miestnej krvnej banky.

Interferencia so stanovením kompletnej odpovede

Daratumumab je ľudská monoklonálna protilátka založená na IgG kappa, ktorú možno detegovať elektroforézou (SPE) aj imunofixáciou (IFE) bielkovín séra používanými pri klinickom monitorovaní endogénneho M-proteínu (pozri časť 4.5). Táto interferencia môže ovplyvniť stanovenie kompletnej odpovede a progresie ochorenia u niektorých pacientov s proteínom myelómu IgG kappa.

Reaktivácia vírusu hepatitídy B (HBV)

U pacientov liečených DARZALEXOM bola hlásená reaktivácia vírusu hepatitídy B, v niektorých prípadoch so smrteľnými následkami. Pred začatím liečby DARZALEXOM sa má u všetkých pacientov urobiť vyšetrenie na HBV.

U pacientov s výsledkom pozitívnej sérológie na HBV sledujte klinické a laboratórne prejavy reaktivácie HBV počas liečby DARZALEXOM a najmenej 6 mesiacov po jej ukončení. Pacientov liečte podľa aktuálnych klinických odporúčaní. Ak je to klinicky indikované, poraďte sa s odborníkom na ochorenie hepatitídy.

U pacientov, u ktorých nastane reaktivácia HBV počas liečby DARZALEXOM, liečbu DARZALEXOM prerušte a začnite s vhodnou liečbou. Pokračovanie v liečbe DARZALEXOM u pacientov, u ktorých je reaktivácia HBV dostatočne pod kontrolou, sa má konzultovať s lekármi so skúsenosťami s liečbou HBV.

Telesná hmotnosť (> 120 kg)

Existuje možnosť zníženej účinnosti DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu u pacientov s telesnou hmotnosťou > 120 kg (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje sorbitol (E420). Pacientom s hereditárnou intoleranciou fruktózy (HFI, hereditary fructose intolerance) nesmie byť podaný tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Vzhľadom na to, že IgG1қ je monoklonálna protilátka, nie je pravdepodobné, že renálne vylučovanie a metabolizmus intaktného daratumumabu sprostredkovaný hepatálnymi enzýmami budú predstavovať hlavné cesty eliminácie. V podstate sa neočakáva, že obmeny enzýmov metabolizujúcich liek ovplyvnia elimináciu daratumumabu. Vďaka vysokej afinite na špecifický epitop na CD38 sa neočakáva, že daratumumab ovplyvní enzýmy metabolizujúce liečivá.

Klinické farmakokinetické hodnotenia s daratumumabom v intravenóznej alebo subkutánnej forme a lenalidomidom, pomalidomidom, talidomidom, bortezomibom, melfalanom, prednizónom, karfilzomibom, cyklofosfamidom a dexametazónom nepreukázali žiadne klinicky významné liekové interakcie medzi daratumumabom a týmito liekmi s malou molekulou.

Interferencia s nepriamym antiglobulínovým testom (nepriamy Coombsov test)

Daratumumab sa viaže na CD38 na červených krvinkách a interferuje s testovaním kompatibility, vrátane skríningu protilátok a krížovej skúšky (pozri časť 4.4). Metódy zmiernenia interferencie daratumumabu zahŕňajú pridanie ditiotreitolu (DTT) k reagensu červených krviniek, aby sa znemožnila väzba daratumumabu, alebo iné lokálne validované metódy. Vzhľadom na to, že systém krvnej skupiny Kell je tiež citlivý na ošetrenie pomocou DTT, po vylúčení alebo identifikácii alogénnych protilátok pomocou DTT by sa mala podať Kell-negatívna jednotka. Možno tiež zvážiť fenotypizáciu alebo genotypizáciu (pozri časť 4.4).

Interferencia s elektroforézou a imunofixáciou bielkovín séra

Daratumumab môže byť detegovaný elektroforézou (SPE) a imunofixáciou (IFE) bielkovín séra, skúškami používanými na monitorovanie monoklonálnych imunoglobulínov (M proteín) ochorenia. Môže to viesť k falošne pozitívnym výsledkom skúšky SPE a IFE u pacientov s proteínom myelómu IgG kappa, čím sa ovplyvní počiatočné hodnotenie kompletnej odpovede podľa kritérií International Myeloma Working Group (IMWG). U pacientov s pretrvávajúcou veľmi dobrou čiastočnou odpoveďou, kde je podozrenie na interferenciu s daratumumabom, zvážte použitie validovanej IFE skúšky špecifickej pre daratumumab na rozlíšenie daratumumabu od akéhokoľvek zostávajúceho endogénneho M proteínu v sére pacienta, aby sa uľahčilo stanovenie kompletnej odpovede.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v plodnom veku/antikoncepcia

Ženy v plodnom veku majú užívať účinnú antikoncepciu počas liečby daratumumabom a 3 mesiace po jej ukončení.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití daratumumabu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). DARZALEX sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa daratumumab vylučuje do mlieka ľudí.

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu DARZALEXOM sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje, ktoré by stanovili možné účinky daratumumabu na fertilitu u mužov alebo žien (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

DARZALEX nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov užívajúcich daratumumab však bola hlásená únava, čo sa má vziať do úvahy pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie daratumumabu (intravenózna alebo subkutánna forma) akéhokoľvek stupňa (≥ 20 % pacientov) podávaného ako monoterapia alebo kombinovaná liečba, boli reakcie súvisiace s infúziou, únava, nauzea, hnačka, zápcha, pyrexia, kašeľ, neutropénia, trombocytopénia, anémia, periférny edém, periférna senzorická neuropatia a infekcia horných dýchacích ciest. Závažné nežiaduce reakcie boli pneumónia, bronchitída, infekcia horných dýchacích ciest, sepsa, pľúcny edém, chrípka, pyrexia, dehydratácia, diarea, atriálna fibrilácia a synkopa.

Bezpečnostný profil subkutánnej formy DARZALEXU bol podobný profilu intravenóznej formy s výnimkou nižšej miery reakcií súvisiacich s infúziou. V štúdii fázy III MMY3012 bola neutropénia jedinou nežiaducou reakciou hlásenou s ≥ 5 % vyššou frekvenciou pre subkutánnu formu DARZALEXU v porovnaní s intravenóznym daratumumabom (3. alebo 4. stupeň: 13 % verzus 8 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 7 sumarizuje nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov dostávajúcich subkutánnu formu DARZALEXU alebo intravenóznu formu daratumumabu.

Údaje reflektujú expozíciu subkutánnej forme DARZALEXU (1 800 mg) u 990 pacientov s mnohopočetným myelómom (MM). Údaje zahŕňajú 260 pacientov z aktívne kontrolovanej štúdie fázy III (štúdia MMY3012), ktorí dostávali DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu v monoterapii, 149 pacientov z aktívne kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (MMY3013), ktorí dostávali subkutánnu formu DARZALEXU v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom (D-Pd) a 351 pacientov z aktívne kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (MMY3014), ktorí dostávali subkutánnu formu DARZALEXU v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (D-VRd). Údaje reflektujú aj tri otvorené klinické štúdie, v ktorých pacienti dostávali DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu v monoterapii (N = 31, MMY1004 a MMY1008), a MMY2040, v ktorej pacienti dostávali DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu v kombinácii s bortezomibom, melfalanom a prednizónom (D-VMP, n = 67), lenalidomidom a dexametazónom (D-Rd, n = 65) alebo bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (D-VRd, n = 67). Okrem toho údaje reflektujú expozíciu 193 pacientov s novodiagnostikovanou AL amyloidózou z aktívne kontrolovanej štúdie fázy III (štúdia AMY3001), v ktorej pacienti dostávali subkutánnu formu DARZALEXU v kombinácii s bortezomibom, cyklofosfamidom a dexametazónom (D-VCd).

Údaje o bezpečnosti reflektujú aj expozíciu intravenóznemu daratumumabu (16 mg/kg) u 2 324 pacientov s mnohopočetným myelómom vrátane 1 910 pacientov, ktorí dostávali intravenózny daratumumab v kombinácii so základnými režimami, a 414 pacientov, ktorí dostávali daratumumab ako monoterapiu. Zahrnuté sú tiež postmarketingové nežiaduce reakcie.

Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). 

Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie u pacientov s mnohopočetným myelómom a AL amyloidózou liečených intravenóznym daratumumabom alebo subkutánnym daratumumabom

# Žiadna reakcia 4. stupňa.
^a Označuje zoskupenie termínov.
^b Na základe postmarketingových nežiaducich reakcií.
^c Reakcie súvisiace s infúziou zahŕňajú termíny určené skúšajúcimi za súvisiace s infúziou/injekciou daratumumabu.
^d Reakcie v mieste podania injekcie zahŕňajú termíny určené skúšajúcimi za súvisiace s injekciou daratumumabu.
^e Frekvencia založená iba na štúdiách so subkutánnym daratumumabom (N = 1 183).
^f Frekvencia založená iba na štúdiách s intravenóznym daratumumabom (N = 2 324).
^g Incidencia je založená na podskupine pacientov, ktorí dostali aspoň jednu dávku v štúdii 01. februára 2020 (začiatok pandémie COVID-19) alebo po tomto dátume, zo štúdií MMY3003, MMY3006, MMY3008 a MMY3013 a všetkých pacientov zo štúdie MMY3014 (N = 752).

Poznámka: Na základe výsledkov 3 507 pacientov s mnohopočetným myelómom a AL amyloidózou liečených intravenóznym daratumumabom alebo subkutánnym daratumumabom.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie súvisiace s infúziou

V klinických štúdiách (monoterapia a kombinované terapie; N = 1 183) so subkutánnou formou DARZALEXU bola incidencia reakcií súvisiacich s infúziou akéhokoľvek stupňa 8,2 % pri prvej injekcii DARZALEXU (1 800 mg, 1. týždeň); 0,4 % pri injekcii v 2. týždni a 1,1 % pri nasledujúcich injekciách. Reakcie súvisiace s infúziou 3. a 4. stupňa boli pozorované u 0,8 % a u 0,1 % pacientov v uvedenom poradí.

Medzi prejavy a príznaky reakcií súvisiacich s infúziou môžu patriť respiračné príznaky, ako je upchatý nos, kašeľ, podráždenie hrdla, alergická rinitída, sipot pri dýchaní, ako aj pyrexia, bolesť na hrudi, svrbenie, triaška, vracanie, nevoľnosť, rozmazané videnie a hypotenzia. Vyskytli sa aj závažné reakcie vrátane bronchospazmu, hypoxie, dyspnoe, hypertenzie, tachykardie a očných nežiaducich reakcií (vrátane choroidálnej efúzie, akútnej myopie a akútneho glaukómu s uzavretým uhlom) (pozri časť 4.4).

Reakcie v mieste podania injekcie

V klinických štúdiách (N = 1 183) so subkutánnou formou DARZALEXU bola incidencia reakcie v mieste podania injekcie akéhokoľvek stupňa 7,0 %. Nevyskytli sa žiadne reakcie v mieste podania injekcie 3. alebo 4. stupňa. Najčastejšia (> 1 %) reakcia v mieste podania injekcie bol erytém.

Infekcie

U pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostávali daratumumab v monoterapii, bola celková incidencia infekcií v skupine so subkutánnou formou DARZALEXU (52,9 %) a v skupine s intravenóznym daratumumabom (50,0 %) podobná. Infekcie 3. alebo 4. stupňa sa vyskytovali medzi subkutánnou formou DARZALEXU (11,7 %) a intravenóznym daratumumabom (14,3 %) s podobnou frekvenciou. Väčšina infekcií bola zvládnuteľná a zriedkavo viedli k prerušeniu liečby. Pneumónia bola najčastejšie hlásenou infekciou 3. alebo 4. stupň a naprieč štúdiami. V aktívne kontrolovaných štúdiách sa ukončenie liečby z dôvodu infekcií vyskytlo u 1 – 4 % pacientov. Fatálne infekcie boli predovšetkým v dôsledku pneumónie a sepsy.

U pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostávali intravenóznu kombinovanú terapiu daratumumabom, bolo hlásené nasledovné:

Infekcie 3. alebo 4. stupňa:

Štúdie s pacientmi s relabujúcim/refraktérnym ochorením: DVd: 21 %, Vd: 19 %; DRd: 28 %, Rd: 23 %; DPd: 28 %).

Štúdie s pacientmi s novodiagnostikovaným ochorením: D-VMP: 23 %, VMP: 15 %; DRd: 32 %, Rd: 23 %; DVTd: 22 %, VTd: 20 %.

Infekcie 5. stupňa (fatálne):

Štúdie s pacientmi s relabujúcim/refraktérnym ochorením: DVd: 1 %, Vd: 2 %; DRd: 2 %, Rd: 1 %; DPd: 2 %

Štúdie s pacientmi s novodiagnostikovaným ochorením: D-VMP: 1 %, VMP: 1 %; DRd: 2 %, Rd: 2 %; DVTd: 0 %, VTd: 0 %

U pacientov s mnohopočetným myelómom liečených kombinovanou liečbou so subkutánnou formou DARZALEXU bolo hlásené nasledovné:

Infekcie 3. alebo 4. stupňa: DPd: 28 %, Pd: 23 %; D-VRd: 35 %, VRd: 27 %

Infekcie 5. stupňa (fatálne): DPd: 5 %, Pd: 3 %; D-VRd: 2 %, VRd: 3 %

Vysvetlivky: D = daratumumab; Vd = bortezomib-dexametazón; Rd = lenalidomid-dexametazón; Pd = pomalidomid- dexametazón; VMP = bortezomib-melfalan-prednizón; VTd = bortezomib-talidomid-dexametazón; VRd = bortezomib- lenalidomid-dexametazón.

U pacientov s AL amyloidózou liečených kombinovanou liečbou so subkutánnou formou DARZALEXU bolo hlásené nasledovné:

Infekcie 3. alebo 4. stupňa: D-VCd: 17 %, VCd:10 % Infekcie 5. stupňa: D-VCd: 1 %, VCd: 1 %

Vysvetlivky: D = daratumumab; VCd = bortezomib-cyklofosfamid-dexametazón

Hemolýza

Existuje teoretické riziko hemolýzy. V klinických štúdiách a postmarketingových údajoch o bezpečnosti sa bude tento bezpečnostný signál neustále sledovať.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti a kardiomyopatia súvisiace s AL amyloidózou

Väčšina pacientov v štúdii AMY3001 mala na začiatku kardiomyopatiu súvisiacu s AL amyloidózou (D-VCd 72 % verzus VCd 71 %). Poruchy srdca a srdcovej činnosti 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 11 % pacientov s D-VCd v porovnaní s 10 % pacientov s VCd, zatiaľ čo závažné poruchy srdca a srdcovej činnosti sa vyskytli u 16 % pacientov s D-VCd oproti 13 % pacientov s VCd. Závažné poruchy srdca a srdcovej činnosti vyskytujúce sa u ≥ 2 % pacientov zahŕňali zlyhanie srdca (D-VCd 6,2 % oproti VCd 4,3 %), zastavenie srdca (D-VCd 3,6 % oproti VCd 1,6 %) a atriálnu fibriláciu (D-VCd 2,1 % oproti VCd 1,1 %). Všetci pacienti s D-VCd, u ktorých sa vyskytli závažné alebo fatálne poruchy srdca a srdcovej činnosti, mali na začiatku liečby kardiomyopatiu súvisiacu s AL amyloidózou. Pri porovnaní frekvencie porúch srdca a srdcovej činnosti medzi oboma liečenými skupinami je potrebné vziať do úvahy dlhší medián trvania liečby v skupine s D-VCd v porovnaní so skupinou s VCd (9,6 mesiaca oproti 5,3 mesiaca). Miera incidencie upravená podľa expozície (počet pacientov v riziku s udalosťou na 100 pacientomesiacov) všetkých porúch srdca a srdcovej činnosti 3. alebo 4. stupňa (1,2 oproti 2,3), zlyhania srdca (0,5 oproti 0,6), zastavenia srdca (0,1 oproti 0,0) a atriálnej fibrilácie (0,2 oproti 0,1) boli v skupine s D-VCd a v skupine s VCd porovnateľné.

Pri mediáne sledovania 11,4 mesiaca boli celkovo úmrtia (D-VCd 14 % oproti VCd 15 %) v štúdii AMY3001 primárne spôsobené kardiomyopatiou súvisiacou s AL amyloidózou v obidvoch liečebných skupinách.

Iné osobitné populácie

V štúdii fázy III MMY3007, ktorá porovnávala liečbu D-VMP s liečbou VMP u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú vhodní na transplantáciu autológnych kmeňových buniek, bezpečnostná analýza podskupiny pacientov s výkonnostným skóre ECOG 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) bola v súlade s celkovou populáciou (pozri časť 5.1).

Starší pacienti

Z 4 041 pacientov, ktorí dostávali odporúčanú dávku DARZALEXU (n = 1 225 subkutánne, n = 2 816 intravenózne) bolo 37 % vo veku 65 až menej ako 75 rokov a 15 % vo veku 75 rokov a viac. Na základe veku neboli pozorované celkovo žiadne rozdiely v účinnosti. U starších pacientov bol vyšší výskyt závažných nežiaducich reakcií v porovnaní s mladšími pacientmi. U pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom (n = 1 976) sa najčastejšie závažné nežiaduce reakcie ako pneumónia a sepsa vyskytli častejšie u starších pacientov (≥ 65 rokov). U pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú spôsobilí na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (n = 777) bola najčastejšou závažnou nežiaducou reakciou pneumónia, ktorá sa vyskytla častejšie u starších pacientov (≥ 75 rokov). U pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí sú vhodní na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (n = 351), bola najčastejšou závažnou nežiaducou reakciou, ktorá sa častejšie vyskytovala u starších pacientov (≥ 65 rokov), pneumónia. U pacientov s novodiagnostikovanou AL amyloidózou (n = 193) bola najčastejšou závažnou nežiaducou reakciou, ktorá sa častejšie vyskytovala u starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov), pneumónia.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a prejavy

Z klinických štúdií nie sú s predávkovaním žiadne skúsenosti.

Liečba

Proti predávkovaniu daratumumabom nie je známe žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania sa majú u pacienta sledovať prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií a ihneď sa musí zaviesť náležitá symptomatická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, inhibítory CD38 (diferenciačný antigén 38), ATC kód: L01FC01.

DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu obsahuje rekombinantnú ľudskú hyaluronidázu (rHuPH20). rHuPH20 účinkuje lokálne a prechodne a spôsobuje degradáciu hyaluronanu ((HA), prírodne sa vyskytujúceho glykoaminoglykánu, ktorý sa nachádza v tele) v extracelulárnej matrix subkutánneho priestoru štiepením väzby medzi dvoma cukrami (N-acetylglukozamín a kyselina glukurónová), ktoré obsahujú HA. rHuPH20 má eliminačný polčas na pokožke menej ako 30 minút. Hladiny hyaluronanu v subkutánnom tkanive sa vrátia do normálu do 24 až 48 hodín vďaka rýchlej biosyntéze hyaluronanu.

Mechanizmus účinku

Daratumumab je ľudská monoklonálna protilátka (mAb) IgG1κ, ktorá sa viaže na proteín CD38, ktorý sa exprimuje na povrchu buniek pri rôznych hematologických malignitách vrátane klonálnych plazmatických buniek pri mnohopočetnom myelóme a AL amyloidóze, ako aj na iných typoch buniek a tkanív v rôznych mierach. Proteín CD38 má mnohopočetné funkcie, ako napríklad receptorom sprostredkovaná adhézia, prenos signálu a enzýmová aktivita.

Preukázalo sa, že daratumumab silno inhibuje in vivo rast nádorových buniek exprimujúcich CD38. Na základe štúdií in vitro môže daratumumab využívať mnohopočetné efektorové funkcie, čo vedie k imunitne sprostredkovanej smrti nádorových buniek. Tieto štúdie naznačujú, že daratumumab môže indukovať lýzu nádorových buniek u malignít exprimujúcich CD38 prostredníctvom na komplemente závislej cytotoxicite, na protilátkach závislej bunkami sprostredkovanej cytotoxicite a na protilátkach závislej bunkovej fagocytóze. Podskupina myeloidných supresorových buniek (CD38 + MDSC), regulačných T buniek (CD38 + T_regs) a B buniek (CD38 + B_regs) je znížená lýzou buniek sprostredkovanou daratumumabom. Je známe, že v závislosti od štádia vývoja a úrovne aktivácie exprimujú CD38 aj T bunky (CD3+, CD4+ a CD8+). Pri liečbe daratumumabom boli v periférnej krvi a kostnej dreni pozorované významné nárasty absolútnych počtov T buniek CD4+ a CD8+ a percentuálny podiel lymfocytov. Sekvenovanie DNA receptora T buniek navyše potvrdilo, že klonalita T buniek bola pri liečbe daratumumabom zvýšená, čo poukazuje na imunomodulačné účinky, ktoré môžu prispieť ku klinickej odpovedi.

Daratumumab in vitro indukoval apoptózu po zosieťovaní („cross-linking“) sprostredkovanom Fc fragmentom. Daratumumab navyše moduloval enzýmovú aktivitu CD38 inhibovaním cyklázovej enzýmovej aktivity a stimulovaním hydrolázovej aktivity. Klinický význam týchto in vitro účinkov a dôsledky pre rast nádoru nie sú dobre známe.

Farmakodynamické účinky

Počty prirodzených zabijakov (NK, z angl. natural killer) a T buniek

Je známe, že bunky NK exprimujú vysoké hladiny CD38 a sú citlivé na lýzu buniek sprostredkovanú daratumumabom. Pri liečbe daratumumabom sa pozorovalo zníženie absolútneho počtu a percenta všetkých NK buniek (CD16+CD56+) a aktivovaných (CD16+CD56^dim) NK buniek v periférnej krvi a kostnej dreni. Východiskové hladiny NK buniek však nepreukázali súvislosť s klinickou odpoveďou.

Imunogenita

U pacientov s mnohopočetným myelómom a AL amyloidózou liečených subkutánnym daratumumabom v klinických štúdiách v monoterapii a s kombinovanou liečbou sa u menej ako 1 % pacientov vyvinuli protilátky proti daratumumabu, ktoré sa objavili pri liečbe, a 6 pacientov bolo pozitívne testovaných na neutralizačné protilátky.

U pacientov s mnohopočetným myelómom a s AL amyloidózou bola incidencia non-neutralizačných anti-HuPH20 protilátok vznikajúcich počas liečby 9,1 % (103/1 129) u pacientov, ktorí dostali subkutánnu formu DARZALEXU v monoterapii alebo kombinovanú liečbu so subkutánnou formou DARZALEXU, a 1 pacient bol pozitívne testovaný na neutralizačné protilátky. Zdá sa, že anti-rHuPH20 protilátky neovplyvňujú expozície daratumumabu. Klinický význam vývoja antidaratumumabových alebo anti-rHuPH20 protilátok po liečbe subkutánnou formou DARZALEXU nie je známy.

Klinické skúsenosti s DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu (subkutánna forma)

Monoterapia – relabujúci/refraktérny mnohopočetný myelóm

MMY3012, otvorená, randomizovaná štúdia noninferiority fázy III, porovnávala účinnosť a bezpečnosť liečby DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu (1 800 mg) oproti intravenóznemu (16 mg/kg) daratumumabu u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali najmenej 3 predchádzajúce línie liečby vrátane proteazómového inhibítora (PI) a imunomodulátora (IMiD) alebo ktorí boli refraktérni na proteazómový inhibítor aj na imunomodulátor. Liečba pokračovala až do neprijateľnej toxicity alebo progresie ochorenia.

Celkovo bolo randomizovaných 522 pacientov: 263 do skupiny so subkutánnou formou DARZALEXU a 259 do skupiny s intravenóznym daratumumabom. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Stredný vek pacientov bol 67 rokov (rozpätie: 33 – 92 rokov); 55 % boli muži a 78 % boli belosi. Stredná hmotnosť pacienta bola 73 kg (rozpätie: 29 – 138 kg). Stredná hodnota počtu predchádzajúcich línií liečby, ktoré pacienti dostali, bola 4. Celkovo 51 % pacientov malo predchádzajúcu autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT, autologuous stem cell transplant), 100 % pacientov bolo predtým liečených PI aj IMiD a väčšina pacientov bola refraktérna na predchádzajúcu systémovú liečbu, vrátane PI aj IMiD (49 %).

Štúdia splnila svoje koprimárne cieľové ukazovatele celkovej miery odpovede (ORR, overall response rate) podľa kritérií odpovede IMWG (tabuľka 8) a maximálnej hodnoty C_trough v 1. deň 3. cyklu pred podaním dávky (pozri časť 5.2).

Tabuľka 8:  Kľúčové výsledky štúdie MMY3012

^a Založené na populácii s úmyslom liečiť.
^b p-hodnota < 0,0001 z Farringtonovho-Manningovho testu pre hypotézu non-inferiority.
^c Založené na populácii na hodnotenie bezpečnosti. p-hodnota < 0,0001 z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí- kvadrát testu.

Po mediáne sledovania 29,3 mesiaca, medián OS bol 28,2 mesiaca (95 % IS: 22,8; NE) v skupine so subkutánnou formou DARZALEXU a 25,6 mesiaca (95 % IS: 22,1, NE) v skupine s intravenóznym daratumumabom.

Výsledky bezpečnosti a znášanlivosti, a to aj u pacientov s nižšou hmotnosťou, boli v súlade so známym bezpečnostným profilom pre subkutánnu formu DARZALEXU a intravenózny daratumumab.

Výsledky z modifikovaného CTSQ dotazníka, čo je dotazník o výsledkoch hlásaných pacientom, ktorým sa hodnotí spokojnosť pacienta s liečbou, preukázali, že pacienti, ktorí dostávali subkutánnu formu DARZALEXU, boli s liečbou spokojnejší v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali intravenózny daratumumab. Otvorené štúdie však podliehajú zaujatosti.

Kombinované terapie pri mnohopočetnom myelóme

Kombinovaná liečba bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (VRd) u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí sú vhodní na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT)

Štúdia MMY3014 bola otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, v ktorej sa porovnávala indukčná a konsolidačná liečba subkutánnou formou DARZALEXU (1 800 mg) v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (D-VRd), po ktorej nasledovala udržiavacia liečba DARZALEXOM v kombinácii s lenalidomidom, s liečbou bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (VRd), po ktorej nasledovala udržiavacia liečba lenalidomidom, u pacientov vo veku 70 rokov a mladších s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom vhodných na ASCT až do zdokumentovanej progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Pred liečbou bol povolený núdzový krátky cyklus kortikosteroidov (ekvivalent dexametazónu 40 mg/deň počas maximálne 4 dní). Pacienti dostávali subkutánnu formu DARZALEXU (1 800 mg) podávanú subkutánne jedenkrát týždenne (1., 8., 15. a 22. deň) počas 1. – 2. cyklu a následne jedenkrát za dva týždne (1. a 15. deň) počas 3. – 6. cyklu. Ako udržiavaciu liečbu (7. cyklus a ďalšie) dostávali pacienti subkutánnu formu DARZALEXU (1 800 mg) jedenkrát za štyri týždne. Pacienti, u ktorých sa dosiahla negativita MRD, ktorá sa udržala 12 mesiacov, a boli liečení udržiavacou liečbou najmenej 24 mesiacov, ukončili liečbu subkutánnou formou DARZALEXU (1 800 mg). Bortezomib sa podával subkutánnou injekciou (s. c.) v dávke 1,3 mg/m2 povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov (1., 4., 8. a 11. deň) opakovaných 28-dňových (4-týždňových) cyklov od 1. do 6. cyklu. Lenalidomid sa podával perorálne v dávke 25 mg denne v 1. až 21. deň počas 1. až 6. cyklu. Ako udržiavaciu liečbu (7. cyklus a ďalšie) dostávali pacienti 10 mg lenalidomidu denne v 1. – 28. deň (nepretržite) každého cyklu až do zdokumentovanej progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Dexametazón (perorálny alebo intravenózny) sa podával v dávke 40 mg v 1. – 4. deň a v 9. – 12. deň 1. – 6. cyklu. V dňoch injekcie subkutánnej formy DARZALEXU (1 800 mg) bola dávka dexametazónu podaná perorálne alebo intravenózne ako liek pred injekciou. Úpravy dávky bortezomibu, lenalidomidu a dexametazónu sa vykonali podľa informácií o predpisovaní od výrobcu.

Celkovo bolo randomizovaných 709 pacientov: 355 do skupiny D-VRd a 354 do skupiny VRd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Medián veku bol 60 rokov (rozpätie: 31 až 70 rokov). Väčšinu tvorili muži (59 %), 64 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 0, 31 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 1 a 5 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 2. Okrem toho 51 % malo ISS štádium I, 34 % malo ISS štádium II, 15 % malo ISS štádium III, 75 % malo štandardné cytogenetické riziko, 22 % malo vysoké cytogenetické riziko (del17p, t[4;14], t[14;16]) a 3 % mali neurčité cytogenetické riziko.

Pri mediáne sledovania 47,5 mesiaca preukázala primárna analýza PFS v štúdii MMY3014 zlepšenie PFS v skupine D-VRd v porovnaní so skupinom VRd (HR = 0,42; 95 % IS: 0,30; 0,59; p < 0,0001). Medián PFS sa nedosiahol v žiadnej zo skupín.

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3014

Obrázok 1 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 51.

Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3014 sú uvedené v tabuľke 9 nižšie.

Tabuľka 9: Výsledky účinnosti zo štúdie MMY3014^a

D-VRd = daratumumab-bortezomib-lenalidomid-dexametazón; Vrd = bortezomib-lenalidomid-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti
^a Založené na populácii s úmyslom liečiť
^b p-hodnota z Cochranovho Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu
^c Pacienti dosiahli negativitu MRD (prahová hodnota 10^-5) a CR alebo lepší výsledok
^d Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad bežného pomeru šancí pre stratifikované tabuľky

Kombinované terapie pri mnohopočetnom myelóme

MMY2040 bola otvorená štúdia hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť subkutánnej formy DARZALEXU 1 800 mg:

• v kombinácii s bortezomibom, melfalanom a prednizónom (D-VMP) u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom (MM), ktorí nie sú vhodní na transplantáciu. Bortezomib sa podával subkutánnou injekciou v dávke 1,3 mg/m² plochy povrchu tela dvakrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v prvom 6-týždňovom cykle (1. cyklus; 8 dávok), po ktorom nasledovalo podávanie jedenkrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v ďalších ôsmich 6-týždňových cykloch (2. – 9. cyklus; 4 dávky v jednom cykle). Melfalan v dávke 9 mg/m² a prednizón v dávke 60 mg/m² sa podávali perorálne v 1. až 4. deň deviatich 6- týždňových cyklov (1. – 9. cyklus). Liečba DARZALEXOM v subkutánnej forme pokračovala až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
• v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (D-Rd) u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym MM. Lenalidomid (25 mg jedenkrát denne perorálne v 1. – 21. deň opakovaných 28-dňových [4-týždňových] cyklov) sa podával s nízkou dávkou dexametazónu 40 mg/týždeň (alebo so zníženou dávkou 20 mg/týždeň pre pacientov vo veku > 75 rokov alebo s indexom telesnej hmotnosti [BMI] < 18,5). Liečba DARZALEXOM v subkutánnej forme pokračovala až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
• v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (D-VRd) u pacientov s novodiagnostikovaným MM, ktorí sú vhodní na transplantáciu. Bortezomib sa podával subkutánnou injekciou v dávke 1,3 mg/m² plochy povrchu tela dvakrát týždenne v 1. a 2. týždni. Lenalidomid sa podával perorálne v dávke 25 mg jedenkrát denne v 1. – 14. deň; nízka dávka dexametazónu sa podávala 40 mg/týždeň v 3-týždňových cykloch. Celkové trvanie liečby bolo 4 cykly.

Zaradených bolo celkovo 199 pacientov (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67). Výsledky účinnosti boli stanovené počítačovým algoritmom s použitím kritérií IMWG. Štúdia splnila svoj primárny cieľový ukazovateľ ORR pre D-VMP a D-Rd a primárny cieľový ukazovateľ VGPR alebo lepší pre D-VRd (pozri tabuľku 10).

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti zo štúdie MMY2040

D-VMP = daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizón; D-Rd = daratumumab-lenalidomid-dexametazón; D-VRd = daratumumab-bortezomib-lenalidomid-dexametazón; Daratumumab = subkutánna forma DARZALEXU; IS = interval spoľahlivosti.
^a Založené na liečených pacientoch.

Kombinovaná liečba s pomalidomidom a dexametazónom (Pd):

Štúdia MMY3013 bola otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, ktorá porovnávala liečbu subkutánnou formou DARZALEXU (1 800 mg) v kombinácii s pomalidomidom a nízkou dávkou dexametazónu (D-Pd) s liečbou pomalidomidom a nízkou dávkou dexametazónu (Pd) u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu líniu liečby lenalidomidom a proteazómovým inhibítorom (PI). Pomalidomid (4 mg jedenkrát denne perorálne v 1. až 21. deň v opakovaných 28-dňových [4-týždňových] cykloch) sa podával s nízkou dávkou perorálneho alebo intravenózneho dexametazónu 40 mg/týždeň (alebo so zníženou dávkou 20 mg/týždeň pre pacientov vo veku > 75 rokov). V dňoch podávania subkutánnej formy

DARZALEXU sa podávalo 20 mg z dávky dexametazónu ako premedikácia a zvyšok sa podával deň po podaní. U pacientov so zníženou dávkou dexametazónu sa celá dávka 20 mg podala ako premedikácia subkutánnej formy DARZALEXU. Úpravy dávky pomalidomidu a dexametazónu sa vykonali podľa informácií o predpisovaní od výrobcu. Liečba pokračovala v oboch skupinách až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 304 pacientov: 151 do skupiny D-Pd a 153 do skupiny Pd. Do štúdie boli zaradení pacienti s dokumentovaným dôkazom progresie ochorenia pri poslednom režime alebo po ňom. Pacienti, ktorí mali počas predchádzajúcej liečby vyrážky ≥ 3. stupňa, boli vylúčení podľa súhrnu charakteristických vlastností lieku pre pomalidomid. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Medián veku pacientov bol 67 rokov (rozpätie: 35 až 90 rokov), 18 % bolo vo veku ≥ 75 rokov, 53 % boli muži a 89 % belosi. Medián počtu predchádzajúcich línií liečby, ktoré pacienti dostali, bol 2. Všetci pacienti dostávali predchádzajúcu liečbu proteazómovým inhibítorom (PI) a lenalidomidom a 56 % pacientov dostalo predchádzajúcu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT). Deväťdesiatšesť percent (96 %) pacientov dostalo predchádzajúcu liečbu bortezomibom.Väčšina pacientov bola refraktérna na lenalidomid (80 %), na PI (48 %) alebo aj na imunomodulátor, aj na PI (42 %). Jedenásť percent pacientov dostalo 1 predchádzajúcu líniu liečby; všetci boli refraktérni na lenalidomid a 32,4 % bolo refraktérnych na lenalidomid aj PI. Účinnosť bola hodnotená podľa prežívania bez progresie (PFS) na základe kritérií medzinárodnej pracovnej skupiny pre myelóm (IMWG).

Pri mediáne sledovania 16,9 mesiaca primárna analýza PFS v štúdii MMY3013 preukázala štatisticky významné zlepšenie v skupine D-Pd v porovnaní so skupinou s Pd; medián PFS bol 12,4 mesiaca v skupine D-Pd a 6,9 mesiaca v skupine s Pd (HR [95 % IS]: 0,63 [0,47; 0,85]; hodnota p = 0,0018), čo predstavuje 37 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia u pacientov liečených D-Pd oproti Pd.

Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3013

Obrázok 2 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 54.

Po mediáne sledovania 39,6 mesiaca bola vykonaná dodatočná plánovaná následná analýza OS. Pri OS 57 % bol medián OS 34,4 mesiaca v skupine D-Pd a 23,7 mesiaca v skupine Pd (HR [95 % IS]: 0,82 [0,61, 1,11]).

Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3013 sú uvedené v tabuľke 11 nižšie.

Tabuľka 11: Výsledky účinnosti zo štúdie MMY3013^a

D-Pd = daratumumab- pomalidomid-dexametazón; Rd = pomalidomid-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti. 

^a Založené na populácii s úmyslom liečiť.
^b p-hodnota je z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu upravená pre stratifikačné faktory.
^c Negatívna miera MRD je založená na populácii s úmyslom liečiť a prahovej hodnote 10-5.
^d p-hodnota je z Fisherovho exaktného testu.

Pri respondentoch bol medián času do odpovede 1 mesiac (rozpätie: 0,9 až 9,1 mesiaca) v skupine D- Pd a 1,9 mesiaca (rozpätie: 0,9 až 17,3 mesiaca) v skupine Pd. Medián trvania odpovede nebol dosiahnutý v skupine D-Pd (rozpätie: 1 až 34,9+ mesiaca) a 15,9 mesiaca (rozsah: 1+ až 24,8 mesiaca) v skupine Pd.

Kombinovaná liečba s bortezomibom, cyklofosfamidom a dexametazónom u pacientov s AL amyloidózou

Štúdia AMY3001, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III porovnávala liečbu subkutánnou formou DARZALEXU (1 800 mg) v kombinácii s bortezomibom, cyklofosfamidom a dexametazónom (D-VCd) so samostatnou liečbou bortezomibom, cyklofosfamidom a dexametazónom (VCd) u pacientov s novodiagnostikovanou systémovou AL amyloidózou. Randomizácia bola stratifikovaná podľa systému na určovanie štádií AL amyloidózy známeho ako AL amyloidosis Cardiac Staging System, krajín, ktoré typicky ponúkajú autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT) pacientom s AL amyloidózou, a podľa renálnej funkcie.

Všetci pacienti zaradení do štúdie AMY3001 mali novodiagnostikovanú AL amyloidózu s najmenej jedným postihnutým orgánom, merateľným hematologickým ochorením, poruchou srdca a srdcovej činnosti štádia I-IIIA (na základe európskej modifikácie štádií porúch srdca a srdcovej činnosti Mayo 2004) a NYHA triedy I-IIIA. Pacienti s triedou IIIB a IV podľa NYHA boli vylúčení.

Bortezomib (s.c.; 1,3 mg/m² plochy povrchu tela), cyklofosfamid (p.o. alebo i.v.; 300 mg/m² plochy povrchu tela; max. dávka 500 mg) a dexametazón (p.o. alebo i.v.; 40 mg alebo znížená dávka 20 mg u pacientov vo veku > 70 rokov alebo s indexom telesnej hmotnosti [BMI] < 18,5 alebo u pacientov s hypervolémiou, s nedostatočne kontrolovaným diabetom alebo s predchádzajúcou intoleranciou na liečbu steroidmi) sa podávali týždenne v 1., 8., 15. a 22. deň v opakovaných 28-dňových [4-týždňových] cykloch. V dňoch podávania DARZALEXU sa podávalo 20 mg z dávky dexametazónu ako liek pred podaním a zvyšok sa podával deň po podaní DARZALEXU. Bortezomib, cyklofosfamid a dexametazón sa v oboch liečebných skupinách podávali počas šiestich 28-dňových [4-týždňových] cyklov, pričom v liečbe DARZALEXOM sa pokračovalo až do progresie ochorenia, začiatku následnej liečby alebo maximálne 24 cyklov (~2 roky) od prvej liečebnej dávky v štúdii.

Úpravy dávky bortezomibu, cyklofosfamidu a dexametazónu sa vykonali podľa informácií o predpisovaní od výrobcu.

Celkovo bolo randomizovaných 388 pacientov: 195 do skupiny D-VCd a 193 do skupiny VCd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Väčšina (79 %) pacientov mala ochorenie z nadprodukcie voľných ľahkých reťazcov lambda. Stredný vek pacientov bol 64 rokov (rozpätie: 34 až 87); 47 % malo ≥ 65 rokov; 58 % bolo mužov; 76 % belochov, 17 % Ázijcov a 3 % Afroameričanov; 23 % malo klinickú srdcovú AL amyloidózu v štádiu I, 40 % malo štádium II, 35 % malo štádium IIIA a 2 % malo štádium IIIB. Všetci pacienti mali jeden alebo viac postihnutých orgánov a medián počtu postihnutých orgánov bol 2 (rozsah: 1 – 6) a 66 % pacientov malo 2 alebo viac postihnutých orgánov. Postihnutie vitálnych orgánov bolo: 71 % srdce, 59 % obličky a 8 % pečeň. Pacienti so senzorickou periférnou neuropatiou 2. stupňa alebo bolestivou periférnou neuropatiou 1. stupňa boli vylúčení. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola miera úplnej hematologickej odpovede (HemCR) stanovená podľa posúdenia nezávislej kontrolnej komisie na základe kritérií medzinárodného konsenzu. Štúdia AMY3001 preukázala zlepšenie HemCR v skupine D-VCd v porovnaní so skupinou VCd. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 12.

Tabuľka 12: Výsledky účinnosti zo štúdie AMY3001^a

D-VCd = daratumumab-bortezomib-cyklofosfamid-dexametazón; VCd = bortezomib-cyklofosfamid-dexametazón. 

^a Založené na populácii s úmyslom liečiť.
^b Hodnota p z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
^c MOD-PFS definované ako hematologická progresia, zhoršenie poškodenia hlavných orgánov (srdca alebo obličiek) alebo smrť.
^d nominálna p-hodnota z cenzúry váženého log-rank testu pomocou inverznej pravdepodobnosti.

Pri respondentoch bol medián času do HemCR 60 dní (rozpätie: 8 až 299 dní) v skupine D-VCd a 85 dní (rozpätie: 14 až 340 dní) v skupine VCd. Medián času do VGPR alebo lepšej odpovede bol 17 dní (rozsah: 5 až 336 dní) v skupine D-VCd a 25 dní (rozpätie: 8 až 171 dní) v skupine VCd. Medián trvania HemCR sa nedosiahol v žiadnej zo skupín.

Medián času sledovania v štúdii je 11,4 mesiaca. Medián prežívania bez progresie poškodenia hlavných orgánov (MOD-PFS) sa nedosiahol u pacientov v žiadnej zo skupín.

Údaje o celkovom prežívaní (OS) neboli zrelé. Celkovo bolo pozorovaných 56 úmrtí [n = 27 (13,8 %) v skupine D-VCd oproti n = 29 (15 %) v skupine VCd].

Klinické skúsenosti s daratumumabom infúznym koncentrátom (intravenózna forma)

Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm

Kombinovaná liečba s lenalidomidom a dexametazónom u pacientov nevhodných na autológnu transplantáciu kmeňových buniek

Štúdia MMY3008, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III porovnávala liečbu intravenóznym daratumumabom 16 mg/kg v kombinácii s lenalidomidom a nízkymi dávkami dexametazónu (DRd) a liečbu lenalidomidom a nízkymi dávkami dexametazónu (Rd) u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom. Lenalidomid (25 mg jedenkrát denne perorálne v 1 – 21. deň opakovaných 28-dňových [4-týždňových] cyklov) sa podával s nízkou dávkou perorálneho alebo intravenózneho dexametazónu 40 mg/týždeň (alebo so zníženou dávkou 20 mg/týždeň pre pacientov vo veku > 75 rokov alebo s indexom telesnej hmotnosti [BMI] < 18,5).

V dňoch infúzie intravenózneho daratumumabu bola dávka dexametazónu podaná ako liek pred infúziou. Úpravy dávky lenalidomidu a dexametazónu sa vykonali podľa informácií o predpisovaní od výrobcu. Liečba pokračovala v oboch skupinách až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 737 pacientov: 368 do skupiny DRd a 369 do skupiny Rd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Stredný vek bol 73 rokov (rozpätie: 45 – 90) rokov, pričom 44 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. Väčšinu tvorili belosi (92 %), muži (52 %), 34 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 0; 49,5 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 1 a 17 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG ≥ 2. Dvadsaťsedem percent malo štádium podľa medzinárodného prognostického indexu (ISS, International Staging System) I, 43 % malo ISS štádium II a 29 % malo ISS štádium III. Účinnosť bola hodnotená podľa prežívania bez progresie ochorenia (PFS, progression free survival) na základe kritérií medzinárodnej pracovnej skupiny pre výskum myelómu (IMWG, International Myeloma Working Group) a celkového prežívania (OS, overall survival).

S mediánom sledovania 28 mesiacov ukázala primárna analýza PFS v štúdii MMY3008 zlepšenie prežívania bez progresie ochorenia (PFS) v skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd; medián PFS nebol dosiahnutý v skupine DRd a v skupine Rd bol 31,9 mesiaca (pomer rizika [HR] = 0,56, 95 % IS: 0,43; 0,73; p < 0,0001), čo predstavuje 44-percentné zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia u pacientov liečených DRd. Výsledky aktualizovanej analýzy PFS po mediáne sledovania 64 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie PFS u pacientov v skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd. Medián PFS bol 61,9 mesiaca v skupine DRd a 34,4 mesiaca v skupine Rd (HR = 0,55; 95 % IS: 0,45; 0,67).

Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MM3008

Obrázok 3 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 57.

S mediánom sledovania 56 mesiacov DRd preukázal výhodu OS oproti skupine Rd (HR = 0,68; 95 % IS: 0,53; 0,86; p = 0,0013). Výsledky aktualizovanej analýzy OS po mediáne 89 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie OS u pacientov v skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd. Medián OS bol 90,3 mesiaca v skupine DRd a 64,1 mesiaca v skupine Rd (HR = 0,67; 95 % IS: 0,55; 0,82).

Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka OS v štúdii MM3008

Obrázok 4 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 58.

Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3008 sú uvedené v tabuľke 13 nižšie.

Tabuľka 13: Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3008^a

DRd = daratumumab-lenalidomid-dexametazón; Rd = lenalidomid-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti.

^a Založené na populácii s úmyslom liečiť.
^b Hodnota p z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
^c Na základe prahovej hodnoty 10-5.
^d Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad pomeru šancí pre tabuľky so zrušením stratifikácie. Pomer šancí > 1 znamená výhodu pre DRd.
^e Hodnota p z Fisherovho exaktného testu

Pri respondentoch bol medián času do odpovede 1,05 mesiaca (rozpätie: 0,2 až 12,1 mesiaca) v skupine DRd a 1,05 mesiaca (rozpätie: 0,3 až 15,3 mesiaca) v skupine Rd. Stredná dĺžka odpovede nebola dosiahnutá v skupine DRd a bola 34,7 mesiaca (95 % IS: 30,8, nie je možné odhadnúť) v skupine Rd.

Kombinovaná liečba bortezomibom, melfalanom a prednizónom (VMP) u pacientov nevhodných na autológnu transplantáciu kmeňových buniek

Štúdia MMY3007, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, porovnávala liečbu intravenóznym daratumumabom 16 mg/kg v kombinácii s bortezomibom, melfalanom a prednizónom (D-VMP) oproti liečbe VMP u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom.

Bortezomib bol podávaný subkutánne injekciou v dávke 1,3 mg/m² plochy povrchu tela dvakrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v prvom 6-týždňovom cykle (cyklus 1; 8 dávok), po ktorom nasledovalo podávanie jedenkrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v ďalších ôsmich 6-týždňových cykloch (cykly 2 - 9, 4 dávky v jednom cykle). Melfalan v dávke 9 mg/m² a prednizón v dávke 60 mg/m² sa podávali perorálne v 1. až 4. deň deviatich 6-týždňových cyklov (cykly 1 - 9). Liečba intravenóznym daratumumabom pokračovala až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 706 pacientov: 350 do skupiny D-VMP a 356 do skupiny VMP. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Stredný vek bol 71 rokov (rozpätie: 40 - 93) rokov, pričom 30 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. Väčšinu tvorili belosi (85 %), ženy (54 %), 25 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 0, 50 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 1 a 25 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 2. Pacienti mali myelóm IgG/IgA/ ľahkých reťazcov v 64 %/22 %/10 % prípadov v uvedenom poradí, 19 % malo ISS štádium I, 42 % malo ISS štádium II, 38 % malo ISS štádium III a 84 % malo štandardnú rizikovú cytogenetiku. Účinnosť bola hodnotená podľa PFS na základe kritérií IMWG a celkového prežívania (OS, overall survival).

S mediánom sledovania 16,5 mesiaca ukázala primárna analýza PFS v štúdii MMY3007 zlepšenie v skupine D-VMP v porovnaní so skupinou VMP; medián PFS nebol dosiahnutý v skupine D-VMP a bol 18,1 mesiaca v skupine VMP (HR = 0,5, 95 % IS: 0,38; 0,65; p < 0,0001). Výsledky aktualizovanej analýzy PFS po mediáne sledovania 40 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie PFS u pacientov v skupine D-VMP v porovnaní so skupinou VMP. Medián PFS bol 36,4 mesiaca v skupine D-VMP a 19,3 mesiaca v skupine VMP (HR = 0,42; 95 % IS: 0,34; 0,51; p < 0,0001), čo predstavuje 58 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti u pacientov liečených D-VMP.

Obrázok 5: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3007

Obrázok 5 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 60.

Po mediáne sledovania 40 mesiacov preukázal D-VMP výhodu OS oproti skupine VMP (HR = 0,60; 95 % IS: 0,46; 0,80; p = 0,0003), čo predstavuje 40 % zníženie rizika smrti u pacientov liečených v skupine D-VMP. Po mediáne sledovania 87 mesiacov bol medián OS 83 mesiacov (95 % IS: 72,5; NO) v skupine D-VMP a 53,6 mesiaca (95 % IS: 46,3; 60,9) v skupine VMP.

Obrázok 6: Kaplanova-Meierova krivka OS v štúdii MMY3007

Obrázok 6 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 61.

Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3007 sú uvedené v tabuľke 14 nižšie.

Tabuľka 14: Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3007^a

D-VMP = daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizón; VMP = bortezomib-melfalan-prednizón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti.

^a Založené na populácii s úmyslom liečiť.
^b Hodnota p z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
^c Na základe prahovej hodnoty 10-5.
^d Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad spoločného pomeru šancí pre stratifikované tabuľky. Pomer šancí > 1 znamená výhodu pre D-VMP.
^e Hodnota p z Fisherovho exaktného testu.

Pri respondentoch bol medián času do odpovede 0,79 mesiaca (rozpätie: 0,4 až 15,5 mesiaca) v skupine D-VMP a 0,82 mesiaca (rozpätie: 0,7 – 12,6 mesiaca) v skupine VMP. Stredná dĺžka odpovede nebola dosiahnutá v skupine D-VMP a bola 21,3 mesiaca (rozpätie: 18,4, nie je možné odhadnúť) v skupine VMP.

Analýza podskupín bola vykonaná na pacientoch vo veku najmenej 70 rokov alebo u pacientov vo veku 65 až 69 rokov s výkonnostným skóre ECOG 2 alebo vo veku menej ako 65 rokov s významnou komorbiditou alebo s výkonnostným skóre ECOG 2 (D-VMP: n = 273, VMP: n = 270). Výsledky účinnosti v tejto podskupine boli v súlade s celkovou populáciou. V tejto podskupine nebol medián PFS v skupine D-VMP dosiahnutý a v skupine s VMP bol 17,9 mesiaca (HR = 0,56; 95 % IS: 0,42; 0,75; p < 0,0001). Celková miera odpovede bola 90 % v skupine D-VMP a 74 % v skupine s VMP (miera VGPR: 29 % v skupine D-VMP a 26 % v skupine VMP, CR: 22 % v skupine D-VMP a 18 % v skupine VMP; hodnota sCR: 20 % v skupine D-VMP a 7 % v skupine VMP). Výsledky bezpečnosti tejto podskupiny boli tiež v súlade s celkovou populáciou. Okrem toho boli bezpečnostné analýzy podskupiny pacientov s výkonnostným skóre ECOG 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) v súlade s celkovou populáciou.

Kombinovaná liečba bortezomibom, talidomidom a dexametazónom (VTd) u pacientov vhodných na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT)

Štúdia MMY3006 je otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III pozostávajúca z 2 častí. 1. časť porovnávala indukčnú a konsolidačnú liečbu intravenóznym daratumumabom 16 mg/kg v kombinácii s bortezomibom, talidomidom a dexametazónom (D-VTd) s liečbou bortezomibom, talidomidom a dexametazónom (VTd) u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom vhodných na ASCT. Konsolidačná fáza liečby sa začala minimálne 30 dní po ASCT, keď sa pacient dostatočne zotavil a prijatie štepu bolo kompletné. V 2. časti boli pacienti s minimálne čiastočnou odpoveďou (PR, partial response) deň 100 po transplantácii randomizovaní v pomere 1:1 na udržiavaciu liečbu daratumumabom alebo len na pozorovanie. Ďalej sa uvádzajú iba výsledky z 1. časti.

Bortezomib sa podával subkutánnou injekciou alebo intravenóznou injekciou v dávke 1,3 mg/m² plochy povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov (1., 4., 8. a 11. deň) opakovaných 28- dňových (4-týždňových) cyklov indukčnej liečby (cykly 1–4) a dvoch konsolidačných cyklov (cykly 5 a 6) po ASCT po cykle 4. Talidomid sa podával perorálne v dávke 100 mg denne počas šiestich cyklov bortezomibu. Dexametazón (perorálny alebo intravenózny) sa podával v dávke 40 mg v 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. a 23. deň cyklov 1 a 2 a v dávke 40 mg v 1.–2. deň a 20 mg v nasledujúcich dávkovacích dňoch (8., 9., 15., 16. deň) cyklov 3–4. Dexametazón 20 mg sa podával v 1., 2., 8., 9., 15., 16. deň cyklov 5 a 6. V dňoch infúzie intravenózneho daratumumabu sa dávka dexametazónu podávala intravenózne ako liek pred infúziou. Úpravy dávky bortezomibu, talidomidu a dexametazónu sa vykonali podľa informácií o predpisovaní od výrobcu.

Celkovo bolo randomizovaných 1 085 pacientov: 543 do skupiny D- VTd a 542 do skupiny VTd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Medián veku bol 58 (rozpätie: 22 až 65) rokov. Všetci pacienti boli vo veku ≤ 65 rokov: 43 % bolo vo vekovej skupine ≥ 60–65 rokov, 41 % bolo vo vekovej skupine ≥ 50–60 rokov a 16 % pod 50 rokov. Väčšinu tvorili muži (59 %), 48 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 0, 42 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 1 a 10 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 2. Štyridsať percent malo ISS štádium I, 45 % malo ISS štádium II a 15 % malo ISS štádium III.

Účinnosť bola hodnotená podľa miery striktnej kompletnej odpovede (sCR, stringent Complete Response) v deň 100 po transplantácii a podľa PFS.

Tabuľka 15: Výsledky účinnosti zo štúdie MMY3006^a

D-VTd = daratumumab-bortezomib-talidomid-dexametazón; VTd = bortezomib-talidomid-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti.

^a Založené na populácii s úmyslom liečiť.
^b Hodnota p z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
^c Na základe prahovej hodnoty 10-5.
^d Bez ohľadu na odpoveď podľa IMWG.
^e Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad spoločného pomeru šancí pre stratifikované tabuľky.

Primárna analýza PFS, s mediánom sledovania 18,8 mesiaca, ukázala cenzurovaním pacientov, ktorí boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu daratumumabom v druhej randomizácii HR = 0,50; 95 % IS: 0,34; 0,75; p = 0,0005. Výsledky aktualizovanej analýzy PFS s mediánom sledovania 44,5 mesiaca, cenzurovaní pacienti, ktorí boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu daratumumabom v druhej randomizácii, vykazovali HR = 0,43; 95 % IS: 0,33; 0,55; p < 0,0001. Medián PFS v skupine D-VTd nebol dosiahnutý a v skupine VTd bol 37,8 mesiaca.

Obrázok 7: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3006

Obrázok 7 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 64.

Relabujúci/refraktérny mnohopočetný myelóm

Monoterapia:

Klinická účinnosť a bezpečnosť intravenózneho daratumumabu v monoterapii pri liečbe dospelých pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorých predchádzajúca liečba zahŕňala proteazómový inhibítor a imunomodulátor a ktorí preukázali progresiu ochorenia pri poslednej liečbe, bola preukázaná v dvoch otvorených štúdiách.

V štúdii MMY2002 dostávalo 106 pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom 16 mg/kg intravenózny daratumumab až do progresie ochorenia. Medián veku pacientov bol 63,5 rokov (rozpätie 31 až 84 rokov), 11 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov, 49 % bolo mužov a 79 % bolo belochov. Medián predchádzajúcich línií liečby, ktoré pacienti dostali, bol 5. Osemdesiat percent pacientov podstúpilo predtým autológnu transplantáciu kmeňových buniek. Predchádzajúce liečby zahŕňali bortezomib (99 %), lenalidomid (99 %), pomalidomid (63 %) a carfilzomib (50 %). Na začiatku bolo 97 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby, 95 % bolo refraktérnych na proteazómový inhibítor (PI) a súčasne imunomodulátor (IMiD), 77 % bolo refraktérnych na alkylačné látky, 63 % bolo refraktérnych na pomalidomid a 48 % pacientov bolo refraktérnych na carfilzomib.

Výsledky účinnosti vopred plánovanej predbežnej analýzy založené na vyhodnotení nezávislou posudkovou komisiou sú uvedené v tabuľke 16 nižšie.

Tabuľka 16: Výsledky účinnosti vyhodnotené nezávislou posudkovou komisiou v štúdii MMY2002

¹ Primárne kritérium účinnosti (kritériá International Myeloma Working Group).
IS = interval spoľahlivosti; NE = nedá sa odhadnúť (z angl. not estimable); MR = minimálna odpoveď (z angl. minimal response).

Miera celkovej odpovede (ORR, Overall Response Rate) v štúdii MMY2002 bola podobná bez ohľadu na typ predchádzajúcej liečby myelómu.

Pri aktualizácii prežívania s mediánom sledovania 14,7 mesiaca bol medián OS 17,5 mesiaca (95 % IS: 13,7; nedá sa odhadnúť).

V štúdii GEN501 dostávalo 42 pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom 16 mg/kg intravenózneho daratumumabu až do progresie ochorenia. Medián veku pacienta bol 64 rokov (rozpätie 44 až 76 rokov), 64 % bolo mužov a 76 % bolo belochov. Medián predchádzajúcich línií liečby bol 4. Sedemdesiatštyri percent pacientov absolvovalo predtým ASCT. Predchádzajúca liečba zahŕňala bortezomib (100 %), lenalidomid (95 %), pomalidomid (36 %) a carfilzomib (19 %). Na začiatku bolo 76 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby, 64 % bolo refraktérnych PI a súčasne IMiD, 60 % bolo refraktérnych na alkylačné látky, 36 % bolo refraktérnych na pomalidomid a 17 % bolo refraktérnych na carfilzomib.

Vopred plánovaná predbežná analýza ukázala, že liečba daratumumabom v dávke 16 mg/kg viedla k 36 % miere celkovej odpovede s 5 % kompletných odpovedí a 5 % veľmi dobrých čiastočných odpovedí. Medián doby do odpovede bol 1 (rozpätie: 0,5 až 3,2) mesiac. Medián trvania odpovede nebol dosiahnutý (95 % IS: 5,6 mesiacov, nedá sa odhadnúť).

Pri aktualizácii prežívania s mediánom sledovania 15,2 mesiacov nebol medián OS dosiahnutý (95 % IS: 19,9 mesiacov, nedá sa odhadnúť), pričom 74 % jedincov bolo stále nažive.

Kombinovaná liečba s lenalidomidom

Štúdia MMY3003, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, porovnávala liečbu intravenóznym daratumumabom 16 mg/kg v kombinácii s lenalidomidom a nízkou dávkou dexametazónu (DRd) s liečbou lenalidomidom a nízkou dávkou dexametazónu (Rd) u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu. Lenalidomid (25 mg jedenkrát denne perorálne v 1. – 21. deň opakovaných 28- dňových [4-týždňových] cyklov) bol podávaný s nízkou dávkou dexametazónu 40 mg/týždeň (alebo zníženou dávkou 20 mg/týždeň pacientom vo veku > 75 rokov alebo s BMI < 18,5). V dňoch podania infúzie intravenózneho daratumumabu sa podal dexametazón v dávke 20 mg ako liek pred infúziou a zostávajúca časť bola podaná deň po infúzii. Liečba pokračovala v oboch skupinách do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 569 pacientov; 286 do skupiny s kombináciou DRd a 283 do skupiny s kombináciou Rd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli v skupine s intravenóznym daratumumabom a v kontrolnej skupine podobné. Medián veku pacientov bol 65 rokov (rozpätie 34 až 89 rokov) a 11 % bolo vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov (86 %) dostala predtým PI, 55 % pacientov dostalo predtým IMiD, vrátane 18 % pacientov, ktorí dostali predtým lenalidomid a 44 % pacientov dostalo predtým PI aj IMiD. Na začiatku liečby bolo 27 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby. Osemnásť percent (18 %) pacientov bolo refraktérnych len na PI a 21 % bolo refraktérnych na bortezomib. Pacienti refraktérni na lenalidomid boli vyradení zo štúdie.

S mediánom sledovania 13,5 mesiaca preukázala primárna analýza PFS v štúdii MMY3003 zlepšenie v skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd; medián PFS nebol dosiahnutý v skupine DRd a bol 18,4 mesiaca v skupine Rd (HR = 0,37; 95 % IS: 0,27; 0,52; p < 0,0001). Výsledky aktualizovanej analýzy PFS po mediáne sledovania 55 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie PFS u pacientov v skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd. Medián PFS bol 45,0 mesiaca v skupine DRd a 17,5 mesiaca v skupine Rd (HR = 0,44; 95 % IS: 0,35; 0,54; p < 0,0001), čo predstavuje 56 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti u pacientov liečených DRd (pozri obrázok 8).

Obrázok 8: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3003

Obrázok 8 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 66.

Po mediáne sledovania 80 mesiacov preukázal DRd výhodu OS oproti skupine Rd (HR = 0,73; 95 % IS: 0,58; 0,91; p = 0,0044). Medián OS bol 67,6 mesiaca v skupine DRd a 51,8 mesiaca v skupine Rd.

Obrázok 9: Kaplanova-Meierova krivka OS v štúdii MMY3003

Obrázok 9 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 67.

Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3003 sú uvedené nižšie v tabuľke 17.

Tabuľka 17: Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3003

DRd = daratumumab-lenalidomid-dexametazón; Rd = lenalidomid-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba (z angl. minimal residual disease); IS = interval spoľahlivosti; NE = nedá sa odhadnúť (z angl. not estimable).
^a p-hodnota z Cochranovho Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
^b Založené na populácii s úmyslom liečby (z angl. Intent-to-treat population) a hranici 10-5.
^c Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad bežného pomeru šancí (OR; odds ratio). OR > 1 poukazuje na výhodu pre DRd.
^d p-hodnota je z Fisherovho exaktného testu.

Kombinovaná liečba s bortezomibom

Štúdia MMY3004, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, porovnávala liečbu intravenóznym daratumumabom 16 mg/kg v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom (DVd) s liečbou bortezomibom a dexametazónom (Vd) u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu. Bortezomib bol podávaný subkutánnou injekciou alebo intravenóznou injekciou v dávke 1,3 mg/m² povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov (1., 4., 8. a 11. deň) opakovaných 21-dňových (3-týždňových) liečebných cyklov, celkovo počas 8 cyklov. Dexametazón bol podávaný perorálne v dávke 20 mg v 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. deň každého z 8 cyklov bortezomibu (80 mg/týždeň počas dvoch z troch týždňov cyklu bortezomibu) alebo v zníženej dávke 20 mg/týždeň u pacientov vo veku > 75 rokov, s BMI < 18,5, s nedostatočne kontrolovaným diabetom mellitus alebo s predchádzajúcou intoleranciou na liečbu steroidmi. V dňoch podania infúzie intravenózneho daratumumabu sa podal dexametazón v dávke 20 mg ako liek pred infúziou. Liečba intravenóznym daratumumabom pokračovala do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 498 pacientov; 251 na skupinu DVd a 247 na skupinu Vd.

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli v skupine s intravenóznym daratumumabom a v kontrolnej skupine podobné. Medián veku pacienta bol 64 rokov (rozpätie 30 až 88 rokov) a 12 % bolo vo veku ≥ 75 rokov. Šesťdesiatdeväť percent (69 %) pacientov dostalo predtým PI (66 % dostalo bortezomib) a 76 % pacientov dostalo IMiD (42 % dostalo lenalidomid). Na začiatku liečby bolo 32 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby.

Tridsaťtri percent (33 %) pacientov bolo refraktérnych len na IMiD a 28 % bolo refraktérnych na lenalidomid. Pacienti refraktérni na bortezomib boli vyradení zo štúdie.

S mediánom sledovania 7,4 mesiaca preukázala primárna analýza PFS v štúdii MMY3004 zlepšenie v skupine DVd v porovnaní so skupinou Vd; medián PFS nebol dosiahnutý v skupine DVd a bol 7,2 mesiaca v skupine Vd (HR [95 % IS]: 0,39 [0,28, 0,53]; p-hodnota < 0,0001). Výsledky aktualizovanej analýzy PFS po mediáne sledovania 50 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie PFS u pacientov v skupine DVd v porovnaní so skupinou Vd. Medián PFS bol 16,7 mesiaca v skupine DVd a 7,1 mesiaca v skupine Vd (HR [95 % IS]: 0,31 [0,24; 0,39]; p-hodnota < 0,0001), čo predstavuje 69 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti u pacientov liečených DVd oproti Vd (pozri obrázok 10).

Obrázok 10: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3004

Obrázok 10 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 69.

Po mediáne sledovania 73 mesiacov preukázal DVd výhodu OS oproti skupine Vd (HR = 0,74; 95 % IS: 0,59; 0,92; p = 0,0075). Medián OS bol 49,6 mesiaca v skupine DVd a 38,5 mesiaca v skupine Vd.

Obrázok 11: Kaplanova-Meierova krivka OS v štúdii MMY3004

Obrázok 11 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 70.

Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3004 sú uvedené nižšie v tabuľke 18.

Tabuľka 18: Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3004

DVd = daratumumab- bortezomib-dexametazón; Vd = bortezomib-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti; NE = nedá sa odhadnúť.
^a p-hodnota z Cochranovho Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
^b Založené na populácii s úmyslom liečby a hranici 10-5.
^c Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad bežného odds ratio. Odds ratio > 1 poukazuje na výhodu pre DVd.
^d p-hodnota je z Fisherovho exaktného testu.

Elektrofyziológia srdca

Daratumumab, ako veľký proteín, má nízku pravdepodobnosť priamych interakcií s iónovými kanálmi. Vplyv daratumumabu na QTc interval bol hodnotený v otvorenej štúdii s 83 pacientmi (štúdia GEN501) s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom po infúziách daratumumabu (4 až 24 mg/kg). Lineárne zmiešané FK-FD analýzy nenaznačili žiadne väčšie zvýšenie v priemernom QTcF intervale (t. j., väčšie ako 20 ms) pri Cmax daratumumabu.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s DARZALEXOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s mnohopočetným myelómom (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Expozícia daratumumabu u pacientov s mnohopočetným myelómom v štúdii v monoterapii, po odporúčanom 1 800 mg podaní subkutánnej formy DARZALEXU (týždenne počas 8 týždňov, jedenkrát za dva týždne počas 16 týždňov, potom mesačne) v porovnaní so 16 mg/kg intravenózneho daratumumabu v rovnakom dávkovacom režime ukázala non-inferioritu pre koprimárny cieľový ukazovateľ maximálnej hodnoty C_trough (3. cyklus 1. deň pred podaním dávky), s priemerom ± SD 593 ± 306 µg/ml v porovnaní s 522 ± 226 µg/ml pre intravenózny daratumumab, s pomerom geometrických priemerov 107,93 % ( 90 % IS: 95,74 – 121,67).

V kombinovanej štúdii AMY3001 bola u pacientov s AL amyloidózou maximálna hodnota C_trough (3. cyklus 1. deň pred podaním dávky) podobná maximálnej hodnote C_trough pri mnohopočetnom myelóme s priemernou hodnotou ± SD 597 ± 232 µg/ml po odporúčanom podaní 1 800 mg subkutánnej formy DARZALEXU (týždenne počas 8 týždňov, každé dva týždne počas 16 týždňov, potom raz mesačne).

Po odporúčanej dávke 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu sa maximálne koncentrácie (C_max) zvýšili 4,8-násobne a celková expozícia (AUC_{0-7 dní}) sa zvýšila 5,4-násobne od prvej dávky po poslednú týždennú dávku (8. dávka). Najvyššie minimálne koncentrácie DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu sa zvyčajne pozorujú na konci týždňových dávkovacích režimov pre monoterapiu aj pre kombinovanú liečbu.

Simulované minimálne koncentrácie u pacientov s mnohopočetným myelómom po 6 týždenných dávkach 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu pre kombinovanú liečbu boli podobné ako pre 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu v monoterapii.

U pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom vhodných na ASCT bola expozícia daratumumabu v kombinovanej štúdii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (štúdia MMY3014) podobná expozícii v monoterapii, s maximálnym priemerom Ctrough (3. cyklus 1. deň pred podaním dávky) ± SD 526 ± 209 µg/ml po odporúčanom podaní 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu (týždenne počas 8 týždňov, každé dva týždne počas 16 týždňov, potom raz mesačne).

U pacientov s mnohopočetným myelómom bola expozícia daratumumabu v kombinovanej štúdii s pomalidomidom a dexametazónom (štúdia MMY3013) podobná expozícii v monoterapii, s maximálnym priemerom C_trough (3. cyklus 1. deň pred podaním dávky) ± SD 537 ± 277 µg/ml po odporúčanom podaní roztoku 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu (týždenne počas 8 týždňov, každé dva týždne počas 16 týždňov, potom raz mesačne).

Absorpcia a distribúcia

Pri odporúčanej dávke 1 800 mg u pacientov s mnohopočetným myelómom je absolútna biologická dostupnosť DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu 69 %, s rýchlosťou absorpcie 0,012 h^-1, pričom maximálne koncentrácie sa dosahujú po 70 až 72 h (T_max). Pri odporúčanej dávke 1 800 mg u pacientov s AL amyloidózou sa absolútna biologická dostupnosť neodhadla, konštanta miery absorpcie bola 0,77 deň^-1 (8,31 % CV) a maximálne koncentrácie sa dosiahli za 3 dni.

Priemerný odhad distribučného objemu na základe modelu pre centrálny kompartment bol 5,25 l (36,9 % CV) a pre periférny kompartment (V2) 3,78 l pri daratumumabe v monoterapii a modelovaný priemerný odhad distribučného objemu pre V1 bol 4,36 l (28,0 % CV) a pre V2 2,80 l, keď sa daratumumab podával v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom pacientom s mnohopočetným myelómom. U pacientov s AL amyloidózou je podľa modelu odhadovaný zdanlivý distribučný objem po subkutánnom podaní 10,8 l (3,1 % CV). Tieto výsledky naznačujú, že daratumumab je primárne lokalizovaný v cievnom systéme s obmedzenou distribúciou do extravaskulárneho tkaniva.

Metabolizmus a eliminácia

Daratumumab vykazuje farmakokinetiku závislú od koncentrácie aj od času s paralelnou lineárnou a nelineárnou (saturovateľnou) elimináciou, ktorá je charakteristická pre klírens sprostredkovaný cieľom. Priemerná hodnota klírensu daratumumabu odhadovaná na základe populačného farmakokinetického modelu je 4,96 ml/h (58,7 % CV) u pacientov s daratumumabom v monoterapii a 4,32 ml/h (43,5 % CV) pri podávaní daratumumabu v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom. U pacientov s AL amyloidózou je zdanlivý klírens po subkutánnom podaní 210 ml/deň (4,1 % CV). Geometrický priemer pre eliminačný polčas spojený s lineárnou elimináciou na základe modelu je 20,4 dňa (22,4 % CV) u pacientov s mnohopočetným myelómom v monoterapii daratumumabom a 19,7 dňa (15,3 % CV) pri podávaní daratumumabu v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom a 27,5 dňa (74,0 % CV) u pacientov s AL amyloidózou. V prípade režimov monoterapie a kombinovanej liečby sa rovnovážny stav dosiahne približne o 5 mesiacov s dávkovaním každé 4 týždne pri odporúčanej dávke a schéme (1 800 mg; jedenkrát týždenne počas 8 týždňov, každé 2 týždne počas 16 týždňov a potom každé 4 týždne).

Populačná farmakokinetická analýza sa uskutočnila na základe údajov zo štúdií s mnohopočetným myelómom s použitím monoterapie a kombinovanej liečby DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu a predpokladané farmakokinetické expozície sú zhrnuté v tabuľke 19. Expozície daratumumabu boli podobné medzi pacientmi liečenými DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu v monoterapii a v kombinovaných terapiách.

Tabuľka 19:  Expozícia daratumumabu po podaní subkutánnej formy DARZALEXU (1 800 mg) alebo intravenózneho daratumumabu (16 mg/kg) v monoterapii u pacientov s mnohopočetným myelómom

Predpokladané FK expozície 526 pacientov s mnohopočetným myelómom vhodných na transplantáciu, ktorí dostávali DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu v kombinácii s VRd, sú zhrnuté v tabuľke 20.

Tabuľka 20: Expozícia daratumumabu po podaní subkutánnej formy DARZALEXU (1 800 mg) v kombinácii s VRd u pacientov s mnohopočetným myelómom vhodných na transplantáciu

Populačná farmakokinetická analýza s použitím údajov z kombinovanej liečby DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu u pacientov s AL amyloidózou bola vykonaná s údajmi od 211 pacientov. Pri odporúčanej dávke 1 800 mg boli predpokladané koncentrácie daratumumabu o niečo vyššie, ale zvyčajne v rovnakom rozmedzí v porovnaní s pacientmi s mnohopočetným myelómom.

Tabuľka 21: Expozícia daratumumabu po podaní subkutánnej formy DARZALEXU (1 800 mg) u pacientov s AL amyloidózou

Osobitné populácie

Vek a pohlavie

Na základe populačných farmakokinetických analýz u pacientov (33 – 92 rokov) dostávajúcich monoterapiu alebo rôzne kombinované terapie nemal vek štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku daratumumabu. Pre pacientov nie je potrebná individualizácia na základe veku.

Pohlavie malo štatisticky významný vplyv na parametre PK u pacientov s mnohopočetným myelómom, ale nie u pacientov s AL amyloidózou. U žien sa pozorovala mierne vyššia expozícia ako u mužov, ale rozdiel v expozícii sa nepovažuje za klinicky významný. Pre pacientov nie je potrebná individualizácia na základe pohlavia.

Porucha funkcie obličiek

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie so subkutánnou formou DARZALEXU u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Analýzy populačnej farmakokinetiky sa uskutočnili na základe existujúcich údajov o funkcii obličiek u pacientov s mnohopočetným myelómom dostávajúcich monoterapiu subkutánnou formou DARZALEXU alebo rôzne kombinované terapie u pacientov s mnohopočetným myelómom alebo s AL amyloidózou. Medzi pacientmi s poruchou funkcie obličiek a pacientmi s normálnou funkciou obličiek neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii daratumumabu.

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie so subkutánnou formou DARZALEXU u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Analýzy populačnej farmakokinetiky sa uskutočnili u pacientov s mnohopočetným myelómom dostávajúcich subkutánnu formu DARZALEXU v monoterapii alebo rôzne kombinované terapie u pacientov s mnohopočetným myelómom a s AL amyloidózou. Medzi pacientmi s normálnou funkciou pečene a pacientmi s miernou poruchou funkcie pečene neboli pozorované klinicky významné rozdiely v expozícii daratumumabu. Bolo len veľmi málo pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene na vyvodenie zmysluplných záverov pre tieto populácie.

Rasa

Na základe štyroch populačných farmakokinetických analýz u pacientov dostávajúcich subkutánnu formu DARZALEXU ako monoterapiu, alebo ako rôzne kombinované terapie bola expozícia daratumumabu medzi rôznymi rasami podobná.

Telesná hmotnosť

Podaním konštantnej dávky 1 800 mg subkutánnej formy DARZALEXU v monoterapii sa dosiahla primeraná expozícia pre všetky podskupiny telesnej hmotnosti. U pacientov s mnohopočetným myelómom priemerná hodnota C_trough v 1. deň 3. cyklu v podskupine s nižšou telesnou hmotnosťou (< 65 kg) bola o 60 % vyššia a v podskupine s vyššou telesnou hmotnosťou (> 85 kg) o 12 % nižšia ako v podskupine s intravenóznym podaním daratumumabu. U niektorých pacientov telesnou hmotnosťou > 120 kg bola pozorovaná nižšia expozícia, čo môže viesť k zníženiu účinnosti. Toto pozorovanie je však založené na obmedzenom počte pacientov.

U pacientov s AL amyloidózou sa nepozorovali žiadne významné rozdiely v hodnote C_trough v závislosti od telesnej hmotnosti.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické údaje boli odvodené zo štúdií s daratumumabom na šimpanzoch a so zástupnou protilátkou proti CD38 na makakoch jávskych (rod Cynomolgus). Nevykonali sa testy chronickej toxicity.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách na stanovenie karcinogénneho potenciálu daratumumabu.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách hodnotiace potenciálne účinky daratumumabu na reprodukciu alebo vývin alebo na stanovenie potenciálnych účinkov na fertilitu samcov a samíc.

Pre rekombinantnú ľudskú hyaluronidázu sa nevykonali žiadne štúdie karcinogenity, genotoxicity ani fertility. U opíc, ktoré dostávali 22 000 U/kg/týždeň subkutánne (12-krát vyššia dávka ako dávka pre človeka) počas 39 týždňov, nedošlo k žiadnym účinkom na reprodukčné tkanivá a funkciu ani k systémovej expozícii hyaluronidázy. Keďže hyaluronidáza je rekombinantná forma endogénnej ľudskej hyaluronidázy, nepredpokladá sa žiadna karcinogenita, mutagenéza ani účinky na fertilitu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

rekombinantná ľudská hyaluronidáza (rHuPH20)
L-histidín
L-histidín monohydrochlorid monohydrát
L-metionín
Polysorbát 20
sorbitol (E420)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie používať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

3 roky

V čase použiteľnosti sa liek v neprepichnutých liekovkách môže uchovávať pri izbovej teplote
(≤ 30 °C) počas jedného obdobia až 24 hodín. Po vybratí lieku z chladničky sa liek nesmie vrátiť do chladničky (pozri časť 6.6).

Pripravená injekčná striekačka

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola v prípade injekčnej striekačky preukázaná počas 24 hodín v chladničke (2 °C – 8 °C), po čom nasleduje najviac 12 hodín pri teplote 15 °C – 25 °C a pri dennom svetle. Z mikrobiologického hľadiska, ak metóda otvorenia nevylučuje riziko kontaminácie mikróbmi, sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania je zodpovedný používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C-8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie otvoreného lieku (pozri časť 6.3).

6.5 Druh obalu a obsah balenia

15 ml roztoku v sklenenej injekčnej liekovke typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým vyklápacím viečkom obsahujúceho 1 800 mg daratumumabu. Veľkosť balenia je 1 injekčná liekovka.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu je určený len na jednorazové použitie a je pripravený na použitie.

DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu má byť číry až opalizujúci a bezfarebný až žltý roztok. Nepoužívajte, ak sú prítomné nepriehľadné častice, ak došlo k zmene farby alebo ak sú v roztoku prítomné iné cudzorodé častice.

DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu je kompatibilný s polypropylénovým alebo polyetylénovým materiálom injekčnej striekačky; so subkutánnymi infúznymi súpravami z polypropylénu, polyetylénu alebo polyvinylchloridu (PVC) a s ihlami z nehrdzavejúcej ocele na premiestnenie a podanie.

Neotvorená injekčná liekovka

Vyberte injekčnú liekovku DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu z chladničky (2 °C – 8 °C) a nechajte zohriať na izbovú teplotu (≤ 30 °C). Neprepichnutá injekčná liekovka sa môže uchovávať pri izbovej teplote a dennom svetle maximálne 24 hodín v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Chráňte pred priamym slnečným svetlom. Nepretrepávajte.

Pripravená injekčná striekačka

Dávkovaciu striekačku pripravte v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach. Po premiestnení z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky uchovávajte roztok DARZALEXU na subkutánnu injekciu najviac 24 hodín v chladničke, po čom nasleduje najviac 12 hodín pri teplote 15 °C – 25 °C a dennom svetle (pozri časť 6.3). Ak sa roztok uchováva v chladničke, nechajte ho pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/16/1101/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. máj 2016
Dátum posledného predĺženia registrácie: 6. január 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná aktualizácia: 21/01/2025