SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
EDURANT 25 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Jedna filmom obalená tableta obsahuje rilpivirínium-chlorid zodpovedajúci 25 mg rilpivirínu.
Pomocná látka so známym účinkom
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 56 mg monohydrátu laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Biela až takmer biela okrúhla bikonvexná filmom obalená tableta s priemerom 6,4 mm, s vyrazeným označením „TMC” na jednej strane a „25” na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
EDURANT v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi je indikovaný na liečbu infekcie vyvolanej vírusom ľudskej imunodeficiencie typu 1 (HIV-1) dospelým a pediatrickým pacientom s hmotnosťou najmenej 25 kg bez známych mutácií súvisiacich s rezistenciou na skupinu nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NNRTI) a s vírusovou záťažou ≤ 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml (pozri časti 4.4 a 5.1).
Použitie lieku EDURANT sa má riadiť skúškou genotypovej rezistencie (pozri časti 4.4 a 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka lieku EDURANT u dospelých a pediatrických pacientov s hmotnosťou najmenej 25 kg je jedna 25 mg tableta, ktorá sa užíva jedenkrát denne. EDURANT sa musí užívať s jedlom (pozri časť 5.2).
Dispergovateľné tablety
EDURANT je dostupný aj ako 2,5 mg dispergovateľné tablety pre pediatrických pacientov vo veku od 2 do menej ako 18 rokov s hmotnosťou najmenej 14 kg a menej ako 25 kg. Odporúčané dávkovanie lieku EDURANT u týchto pediatrických pacientov je založené na telesnej hmotnosti. Pozoroval sa rozdiel v biologickej dostupnosti 1 x 25 mg filmom obalenej tablety a 10 x 2,5 mg dispergovateľných tabliet, preto nie sú zameniteľné.
Úprava dávky
U pacientov súbežne užívajúcich rifabutín sa má dávka lieku EDURANT zvýšiť na 50 mg (dve 25 mg tablety) jedenkrát denne. Keď sa súbežné užívanie rifabutínu ukončí, dávka lieku EDURANT sa má znížiť na 25 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.5).
Vynechanie dávky
Ak pacient vynechá dávku lieku EDURANT a uvedomí si to do 12 hodín od času, kedy liek zvyčajne užíva, musí užiť liek spolu s jedlom čím skôr a pokračovať vo zvyčajnom dávkovacom režime. Ak pacient vynechá dávku lieku EDURANT a uvedomí si to až po uplynutí viac než 12 hodín, nemá si zobrať vynechanú dávku, ale má pokračovať vo zvyčajnom harmonograme užívania lieku.
Ak pacient vracia do 4 hodín od užitia lieku, treba užiť s jedlom ďalšiu tabletu lieku EDURANT. Ak pacient vracia po viac ako 4 hodinách od užitia lieku, pacient nemusí užiť ďalšiu dávku lieku EDURANT až do nasledujúcej pravidelne užívanej dávky.
Osobitné skupiny pacientov
Starší ľudia
Informácie o použití lieku EDURANT u pacientov vo veku > 65 rokov sú obmedzené. U starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania lieku EDURANT (pozri časť 5.2). EDURANT sa má v tejto populácii používať opatrne.
Porucha funkcie obličiek
EDURANT sa skúmal predovšetkým u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Úprava dávkovania rilpivirínu nie je potrebná u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek.
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo v terminálnom štádiu renálneho ochorenia sa má rilpivirín podávať opatrne. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo v terminálnom štádiu renálneho ochorenia sa kombinácia rilpivirínu so silným inhibítorom CYP3A (napr. inhibítorom HIV proteázy posilneným ritonavirom) má použiť len v prípade, ak prospech prevyšuje riziko (pozri časť 5.2).
Liečba rilpivirínom viedla k skorému miernemu zvýšeniu hladín kreatinínu v sére; tento stav sa časom nemenil a nepovažuje sa za klinicky významný (pozri časť 4.8).
Porucha funkcie pečene
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití lieku EDURANT u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda A alebo B podľa Childa-Pugha). Úprava dávkovania lieku EDURANT nie je potrebná u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. EDURANT sa má používať opatrne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.
EDURANT sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha). Z tohto dôvodu sa neodporúča podávať EDURANT pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku EDURANT u detí mladších ako 2 roky alebo s hmotnosťou menej ako 14 kg neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Gravidita
Nižšie expozície rilpivirínu boli pozorované počas gravidity, preto sa má dôkladne sledovať vírusová záťaž. Alternatívne sa môže zvážiť prechod na iný ART režim (pozri časti 4.4, 4.6, 5.1 a 5.2).
Spôsob podávania
EDURANT sa musí užívať perorálne, jedenkrát denne s jedlom (pozri časť 5.2). Odporúča sa, aby sa filmom obalené tablety prehltli vcelku s vodou a aby sa nežuli ani nedrvili.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
EDURANT sa nemá používať v kombinácii s nasledujúcimi liekmi, pretože môže dôjsť k významnému poklesu plazmatickej koncentrácie rilpivirínu (z dôvodu indukcie enzýmu CYP3A alebo zvýšenia gastrického pH), čo môže mať za následok stratu terapeutického účinku lieku EDURANT (pozri časť 4.5):
- antikonvulzíva karbamazepín, oxkarbazepín, fenobarbital, fenytoín
- liečivá proti mykobaktériám rifampicín, rifapentín
- inhibítory protónovej pumpy ako omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol
- glukokortikoid dexametazón podávaný systémovo, s výnimkou liečby jednorazovou dávkou
- ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Virologické zlyhanie a vývoj rezistencie
EDURANT sa nehodnotil u pacientov s predchádzajúcim virologickým zlyhaním na inú antiretrovírusovú liečbu. Zoznam mutácií súvisiacich s rezistenciou na rilpivirín uvedený v časti 5.1 má slúžiť ako návod pre použitie lieku EDURANT u pacientov bez predchádzajúcej liečby.
V zlúčenej analýze účinnosti zo skúšaní fázy 3 TMC278-C209 (ECHO) a TMC278-C215 (THRIVE) u dospelých v priebehu 96 týždňov, bolo u pacientov liečených rilpivirínom s úvodnou vírusovou záťažou > 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml väčšie riziko virologického zlyhania (18,2 % s rilpivirínom oproti 7,9 % s efavirenzom) v porovnaní s pacientmi s úvodnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml (5,7 % s rilpivirínom oproti 3,6 % s efavirenzom). Väčšie riziko virologického zlyhania u pacientov v ramene s rilpivirínom bolo pozorované v prvých 48 týždňoch týchto skúšaní (pozri časť 5.1). Pacienti s úvodnou vírusovou záťažou > 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml, u ktorých sa vyskytlo virologické zlyhanie, vykazovali vyššiu mieru z liečby vyplývajúcej rezistencie na skupinu nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NNRTI). Rezistencia súvisiaca s lamivudínom/emtricitabínom sa rozvinula viac u pacientov, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu na rilpiviríne, ako u tých, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu na efavirenze (pozri časť 5.1).
Zistenia u dospievajúcich a pediatrických pacientov v štúdii TMC278-C213 boli vo všeobecnosti v súlade s týmito údajmi. V štúdii TMC278HTX2002 sa nepozorovali žiadne virologické zlyhania (pre podrobnejšie informácie pozri časť 5.1).
Iba tí pacienti, u ktorých sa predpokladá, že budú mať dobrú adherenciu k antivirotickej liečbe, majú byť liečení rilpivirínom, pretože suboptimálna adherencia môže viesť k vzniku rezistencie a strate možností liečby v budúcnosti.
Rovnako ako pri iných antiretrovírusových liekoch, použitie rilpivirínu sa má riadiť skúškou rezistencie (pozri časť 5.1).
Kardiovaskulárny systém
Pri supraterapeutických dávkach (75 a 300 mg jedenkrát denne) sa rilpivirín spájal s predĺžením QTc intervalu na elektrokardiograme (EKG) (pozri časti 4.5, 4.8 a 5.2). EDURANT užívaný v odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne nie je spojený s klinicky významným účinkom na QTc. EDURANT sa má užívať opatrne, keď sa užíva spolu s liekmi so známym rizikom torsade de pointes.
Syndróm reaktivácie imunitného systému
U pacientov infikovaných vírusom HIV a so závažným deficitom imunity v čase začatia CART môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické patogény alebo na reziduálne oportúnne patogény, čo môže zapríčiniť závažný klinický stav alebo zhoršenie príznakov. Takéto reakcie sa typicky pozorujú v prvých týždňoch alebo mesiacoch od začatia podávania CART. Vhodným príkladom je cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobaktériové infekcie a pneumónia vyvolaná Pneumocystis jiroveci. Akékoľvek príznaky zápalu treba zhodnotiť a v prípade nutnosti pristúpiť k liečbe.
Boli tiež hlásené aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) vyskytujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; zaznamenaný čas do ich nástupu je však variabilnejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.8).
Gravidita
EDURANT sa má používať počas gravidity len vtedy, ak potenciálny prínos prevyšuje potenciálne riziko. Nižšie expozície rilpivirínu počas gravidity boli pozorované pri podávaní rilpivirínu v dávke 25 mg jedenkrát denne. V štúdiách fázy 3 bola nižšia expozícia rilpivirínu podobná expozícii pozorovanej v gravidite spojená so zvýšeným rizikom virologického zlyhania, preto sa má dôkladne sledovať vírusová záťaž (pozri časti 4.6, 5.1 a 5.2). Alternatívne sa môže zvážiť prechod na iný ART režim.
Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku EDURANT
EDURANT obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkového deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Lieky, ktoré ovplyvňujú expozíciu rilpivirínu
Rilpivirín sa primárne metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP)3A. Lieky, ktoré indukujú alebo inhibujú CYP3A, teda môžu ovplyvniť klírens rilpivirínu (pozri časť 5.2).
Zaznamenalo sa, že súbežné podávanie rilpivirínu a liekov, ktoré indukujú CYP3A, znižuje plazmatickú koncentráciu rilpivirínu, čo by potenciálne mohlo oslabiť terapeutický účinok rilpivirínu. Zaznamenalo sa, že súbežné podávanie rilpivirínu a liekov, ktoré inhibujú CYP3A, zvyšuje plazmatickú koncentráciu rilpivirínu.
Súbežné podávanie rilpivirínu a liekov, ktoré zvyšujú gastrické pH, môže mať za následok zníženie plazmatickej koncentrácie rilpivirínu, čo by potenciálne mohlo oslabiť terapeutický účinok lieku EDURANT.
Lieky, ktoré sú ovplyvnené užívaním rilpivirínu
Nie je pravdepodobné, že by rilpivirín podávaný v odporúčanej dávke mal klinicky relevantný účinok na expozíciu liekov metabolizovaných prostredníctvom enzýmov CYP.
Rilpivirín v podmienkach in vitro inhibuje P-glykoproteín (IC 50 je 9,2 μM). V klinických štúdiách rilpivirín výrazne neovplyvňoval farmakokinetiku digoxínu. Nemožno však úplne vylúčiť, že rilpivirín môže zvýšiť expozíciu iným liekom transportovaným P-glykoproteínom, ktoré sú citlivejšie na inhibíciu P-gp v čreve, napr. dabigatran etexilát.
Rilpivirín je in vitro inhibítor transportéra MATE-2K s IC50 < 2,7 nM. Klinické dôsledky tohto nálezu nie sú v súčasnosti známe.
Známe a teoretické interakcie s vybranými antiretrovírusovými a ne-antiretrovírusovými liekmi sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka interakcií
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Interakcie medzi rilpivirínom a súčasne podávanými liekmi sú uvedené v tabuľke 1 (zvýšenie je označené ako „↑”, zníženie ako „↓”, bezo zmeny ako „↔”, neaplikovateľné ako „NA”, interval spoľahlivosti ako „IS”).
| Tabuľka 1: INTERAKCIE A ODPORÚČANÉ DÁVKOVANIE INÝCH LIEKOV | ||
| Lieky podľa terapeutických oblastí | Interakcia Priemerná geometrická zmena (%) |
Odporúčania ohľadne súbežného podávania liekov |
| ANTIINFEKTÍVA | ||
| Antiretrovírusové lieky | ||
| HIV NRTI/N[t]RTI | ||
| Didanozín*# 400 mg jedenkrát denne |
didanozín AUC ↑ 12 % didanozín Cmin NA didanozín Cmax ↔ rilpivirín AUC ↔ rilpivirín Cmin ↔ rilpivirín Cmax ↔ |
Nie je potrebná úprava dávkovania. Didanozín sa má podávať najmenej dve hodiny pred užitím rilpivirínu alebo najmenej štyri hodiny po jeho užití. |
| Tenofovir-disoproxil*# 245 mg jedenkrát denne |
tenofovir AUC ↑ 23 % tenofovir Cmin ↑ 24 % tenofovir Cmax ↑ 19 % rilpivirín AUC ↔ rilpivirín Cmin ↔ rilpivirín Cmax ↔ |
Nie je potrebná úprava dávkovania. |
| Iné NRTI (abakavir, emtricitabín, lamivudín, stavudín a zidovudín) |
Neskúmali sa. Neočakávajú sa klinicky relevantné liekové interakcie. | Nie je potrebná úprava dávkovania. |
| HIV NNRTI | ||
| NNRTI (delavirdín, efavirenz, etravirín, nevirapín) |
Neskúmali sa. | Neodporúča sa podávať rilpivirín súčasne s inými NNRTI. |
| HIV PI – pri súbežnom podávaní s nízkou dávkou ritonaviru | ||
| Darunavir/ritonavir*# 800/100 mg jedenkrát denne |
darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11 % darunavir Cmax ↔ rilpivirín AUC ↑ 130 % rilpivirín Cmin ↑ 178 % rilpivirín Cmax ↑ 79 % (inhibícia enzýmov CYP3A) |
Súčasné podávanie rilpivirínu s PI posilnenými ritonavirom vyvoláva zvýšenie plazmatickej koncentrácie rilpivirínu, ale nie je potrebná úprava dávkovania. |
| Lopinavir/ritonavir (mäkká gélová kapsula)*# 400/100 mg dvakrát denne |
lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↓ 11 % lopinavir Cmax ↔ rilpivirín AUC ↑ 52 % rilpivirín Cmin ↑ 74 % rilpivirín Cmax ↑ 29 % (inhibícia enzýmov CYP3A) |
|
| Iné posilnené PI (atazanavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, sakvinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir) |
Neskúmali sa. | |
| HIV PI – bez súčasného podávania nízkej dávky ritonaviru | ||
| Neposilnené PI (atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir) |
Neskúmali sa. Očakáva sa zvýšená expozícia rilpivirínu. (inhibícia enzýmov CYP3A) |
Nie je potrebná úprava dávkovania. |
| Antagonisty CCR5 | ||
| Maravirok | Neskúmal sa. Neočakávajú sa klinicky relevantné liekové interakcie. | Nie je potrebná úprava dávkovania. |
| HIV Inhibítory prenosu reťazcov integrázou | ||
| Raltegravir* | raltegravir AUC ↑ 9 % raltegravir Cmin ↑ 27 % raltegravir Cmax ↑ 10 % rilpivirín AUC ↔ rilpivirín Cmin ↔ rilpivirín Cmax ↔ |
Nie je potrebná úprava dávkovania. |
| Iné antivírusové lieky | ||
| Ribavirín | Neskúmal sa. Neočakávajú sa klinicky relevantné liekové interakcie. | Nie je potrebná úprava dávkovania. |
| Simeprevir* | simeprevir AUC ↔ simeprevir Cmin ↔ simeprevir Cmax ↑ 10 % rilpivirín AUC ↔ rilpivirín Cmin ↑ 25 % rilpivirín Cmax ↔ |
Nie je potrebná úprava dávkovania. |
| INÉ LIEKY | ||
| ANTIKONVULZÍVA | ||
| Karbamazepín Oxkarbazepín Fenobarbital Fenytoín |
Neskúmali sa. Očakáva sa významné zníženie plazmatických koncentrácií rilpivirínu. (indukcia enzýmov CYP3A) |
Rilpivirín sa nesmie používať v kombinácii s týmito antikonvulzívami, pretože súčasné podávanie môže mať za následok stratu terapeutického účinku rilpivirínu (pozri časť 4.3). |
| AZOLOVÉ ANTIMYKOTIKÁ | ||
| Ketokonazol*# 400 mg jedenkrát denne |
ketokonazol AUC ↓ 24 % ketokonazol Cmin ↓ 66 % ketokonazol Cmax ↔ (indukcia CYP3A z dôvodu použitia vysokej dávky rilpivirínu v štúdii) rilpivirín AUC ↑ 49 % rilpivirín Cmin ↑ 76 % rilpivirín Cmax ↑ 30 % (inhibícia enzýmov CYP3A) |
Pri odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne nie je potrebná úprava dávkovania pri súčasnom podaní rilpivirínu s ketokonazolom. |
| Flukonazol Itrakonazol Posakonazol Vorikonazol |
Neskúmali sa. Súčasné podávanie EDURANT s azolovými antimykotikami môže vyvolať zvýšenie plazmatickej koncentrácie rilpivirínu. (inhibícia enzýmov CYP3A) |
Nie je potrebná úprava dávkovania. |
| LIEČIVÁ PROTI MYKOBAKTÉRIÁM | ||
| Rifabutín* 300 mg jedenkrát denne† 300 mg jedenkrát denne (+ 25 mg rilpivirínu jedenkrát denne) 300 mg jedenkrát denne (+ 50 mg rilpivirínu jedenkrát denne) |
rifabutín AUC ↔ rifabutín Cmin ↔ rifabutín Cmax ↔ 25-O-desacetyl-rifabutín AUC ↔ 25-O-desacetyl-rifabutín Cmin ↔ 25-O-desacetyl-rifabutín Cmax ↔ rilpivirín AUC ↓ 42 % rilpivirín Cmin ↓ 48 % rilpivirín Cmax ↓ 31 % rilpivirín AUC ↑ 16 %* rilpivirín Cmin ↔* rilpivirín Cmax ↑ 43 %* *v porovnaní so samotným rilpivirínom 25 mg jedenkrát denne (indukcia enzýmov CYP3A) |
Počas súbežného užívania rilpivirínu s rifabutínom sa má dávka rilpivirínu zvýšiť z 25 mg jedenkrát denne na 50 mg jedenkrát denne. Keď sa súbežné užívanie rifabutínu ukončí, dávka rilpivirínu sa má znížiť na 25 mg jedenkrát denne. |
| Rifampicín*# 600 mg jedenkrát denne |
rifampicín AUC ↔ rifampicín Cmin NA rifampicín Cmax ↔ 25-desacetyl-rifampicín AUC ↓ 9 % 25-desacetyl-rifampicín Cmin NA 25-desacetyl-rifampicín Cmax ↔ rilpivirín AUC ↓ 80 % rilpivirín Cmin ↓ 89 % rilpivirín Cmax ↓ 69 % (indukcia enzýmov CYP3A) |
Rilpivirín sa nesmie používať v kombinácii s rifampicínom, pretože súčasné podávanie bude mať pravdepodobne za následok stratu terapeutického účinku rilpivirínu (pozri časť 4.3). |
| Rifapentín | Neskúmal sa. Očakáva sa významné zníženie plazmatických koncentrácií rilpivirínu. (indukcia enzýmov CYP3A) |
Rilpivirín sa nesmie používať v kombinácii s rifapentínom, pretože súčasné podávanie bude mať pravdepodobne za následok stratu terapeutického účinku rilpivirínu (pozri časť 4.3). |
| MAKROLIDOVÉ ANTIBIOTIKÁ | ||
| Klaritromycín Erytromycín |
Neskúmali sa. Očakáva sa zvýšená expozícia rilpivirínu. (inhibícia enzýmov CYP3A) |
Kde je to možné, je potrebné zvážiť alternatívne možnosti, napr. azitromycín. |
| GLUKOKORTIKOIDY | ||
| Dexametazón (podávaný systémovo, s výnimkou použitia jednorazovej dávky) |
Neskúmal sa. Očakáva sa od dávky závislé zníženie plazmatických koncentrácií rilpivirínu. (indukcia enzýmov CYP3A) |
Rilpivirín sa nemá používať v kombinácii so systémovo podávaným dexametazónom (s výnimkou jednorazovej dávky), pretože súčasné podávanie môže mať za následok stratu terapeutického účinku rilpivirínu (pozri časť 4.3). Je potrebné zvážiť alternatívne možnosti, najmä pri dlhodobom podávaní. |
| INHIBÍTORY PROTÓNOVEJ PUMPY | ||
| Omeprazol*# 20 mg jedenkrát denne Lanzoprazol Rabeprazol Pantoprazol Ezomeprazol |
omeprazol AUC ↓ 14 % omeprazol Cmin NA omeprazol Cmax ↓ 14 % rilpivirín AUC ↓ 40 % rilpivirín Cmin ↓ 33 % rilpivirín Cmax ↓ 40 % (znížená absorpcia z dôvodu zvýšenia gastrického pH) Neskúmali sa. Očakáva sa významné zníženie plazmatických koncentrácií rilpivirínu. (znížená absorpcia z dôvodu zvýšenia gastrického pH) |
Rilpivirín sa nesmie používať v kombinácii s inhibítormi protónovej pumpy, pretože súčasné podávanie bude mať pravdepodobne za následok stratu terapeutického účinku rilpivirínu (pozri časť 4.3). |
| ANTAGONISTY H2-RECEPTORA | ||
| Famotidín*# 40 mg jednorazová dávka užitá 12 hodín pred rilpivirínom |
rilpivirín AUC ↓ 9 % rilpivirín Cmin NA rilpivirín Cmax ↔ |
Kombináciu rilpivirínu s antagonistami H2-receptora treba používať obzvlášť opatrne. Majú sa použiť antagonisty H2-receptora, ktoré možno dávkovať jedenkrát denne. Má sa použiť prísny dávkovací režim, t. j. antagonista H2-receptora sa má užiť najmenej 12 hodín pred užitím alebo najmenej 4 hodiny po užití rilpivirínu. |
| Famotidín*# 40 mg jednorazová dávka užitá 2 hodiny pred rilpivirínom |
rilpivirín AUC ↓ 76 % rilpivirín Cmin NA rilpivirín Cmax ↓ 85 % (znížená absorpcia z dôvodu zvýšenia gastrického pH) |
|
| Famotidín*# 40 mg jednorazová dávka užitá 4 hodiny po rilpiviríne |
rilpivirín AUC ↑ 13 % rilpivirín Cmin NA rilpivirín Cmax ↑ 21 % |
|
| Cimetidín Nizatidín Ranitidín |
Neskúmali sa. (znížená absorpcia z dôvodu zvýšenia gastrického pH) |
|
| ANTACIDÁ | ||
| Antacidá (napr. hydroxid hlinitý alebo hydroxid horečnatý, uhličitan vápenatý) |
Neskúmali sa. Očakáva sa významné zníženie plazmatických koncentrácií rilpivirínu. (znížená absorpcia z dôvodu zvýšenia gastrického pH) |
Kombináciu rilpivirínu s antacidami treba používať obzvlášť opatrne. Antacidá sa majú podávať buď najmenej 2 hodiny pred užitím rilpivirínu alebo najmenej 4 hodiny po jeho užití. |
| NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ | ||
| Metadón* 60-100 mg jedenkrát denne, individuálna dávka |
R(-) metadón AUC ↓ 16 % R(-) metadón Cmin ↓ 22 % R(-) metadón Cmax↓ 14 % rilpivirín AUC ↔* rilpivirín Cmin ↔* rilpivirín Cmax ↔* * na základe kontrol anamnézy |
Na začiatku súčasného podávania metadónu s rilpivirínom nie je potrebná úprava dávkovania. Odporúča sa však klinické monitorovanie, pretože u niektorých pacientov môže byť potrebná úprava udržiavacej liečby metadónom. |
| ANTIARYTMIKÁ | ||
| Digoxín* | digoxín AUC ↔ digoxín Cmin NA digoxín Cmax ↔ |
Nie je potrebná úprava dávkovania. |
| ANTIKOAGULANCIÁ | ||
| Dabigatran etexilát | Neskúmal sa. Nemožno vylúčiť riziko zvýšenia plazmatických koncentrácií dabigatranu. (inhibícia intestinálneho P-gp) |
Kombináciu rilpivirínu s dabigatran etexilátom treba používať opatrne. |
| ANTIDIABETIKÁ | ||
| Metformín* 850 mg jednorazová dávka |
metformín AUC ↔ metformín Cmin NA metformín Cmax ↔ |
Nie je potrebná úprava dávkovania. |
| RASTLINNÉ PRÍPRAVKY | ||
| Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) |
Neskúmal sa. Očakáva sa významné zníženie plazmatických koncentrácií rilpivirínu. (indukcia enzýmov CYP3A) |
Rilpivirín sa nesmie podávať v kombinácii s prípravkami, ktoré obsahujú ľubovník bodkovaný, pretože súčasné podávanie môže mať za následok stratu terapeutického účinku rilpivirínu (pozri časť 4.3). |
| ANALGETIKÁ | ||
| Paracetamol*# 500 mg jednorazová dávka |
paracetamol AUC ↔ paracetamol Cmin NA paracetamol Cmax ↔ rilpivirín AUC ↔ rilpivirín Cmin ↑ 26 % rilpivirín Cmax ↔ |
Nie je potrebná úprava dávkovania. |
| PERORÁLNE KONTRACEPTÍVA | ||
| Etinylestradiol* 0,035 mg jedenkrát denne Noretindrón* 1 mg jedenkrát denne |
etinylestradiol AUC ↔ etinylestradiol Cmin ↔ etinylestradiol Cmax ↑ 17 % noretindrón AUC ↔ noretindrón Cmin ↔ noretindrón Cmax ↔ rilpivirín AUC ↔* rilpivirín Cmin ↔* rilpivirín Cmax ↔* * na základe kontrol anamnézy |
Nie je potrebná úprava dávkovania. |
| INHIBÍTORY HMG CO-A REDUKTÁZY | ||
| Atorvastatín*# 40 mg jedenkrát denne |
atorvastatín AUC ↔ atorvastatín Cmin ↓ 15 % atorvastatín Cmax ↑ 35 % rilpivirín AUC ↔ rilpivirín Cmin ↔ rilpivirín Cmax ↓ 9 % |
Nie je potrebná úprava dávkovania. |
| INHIBÍTORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5) | ||
| Sildenafil*# 50 mg jednorazová dávka |
sildenafil AUC ↔ sildenafil Cmin NA sildenafil Cmax ↔ rilpivirín AUC ↔ rilpivirín Cmin ↔ rilpivirín Cmax ↔ |
Nie je potrebná úprava dávkovania. |
| Vardenafil Tadalafil |
Neskúmali sa. | Nie je potrebná úprava dávkovania. |
* Interakcia medzi rilpivirínom a uvedeným liekom sa hodnotila v klinickej štúdii. Všetky ostatné liekové interakcie sú predikované.
# Táto interakčná štúdia sa uskutočnila s vyššou dávkou, než je odporúčaná dávka pre rilpivirín a hodnotila maximálny účinok na súčasne podávaný liek. Odporúčanie ohľadom dávkovania platí pre odporúčanú dávku rilpivirínu 25 mg jedenkrát denne.
† Táto interakčná štúdia sa vykonala s dávkou vyššou ako je odporúčaná dávka pre rilpivirín.
Lieky, ktoré predlžujú QT interval
K dispozícii sú len obmedzené informácie o potenciáli vzniku farmakodynamickej interakcie medzi rilpivirínom a liekmi, ktoré predlžujú QT interval na EKG. V štúdii s účasťou zdravých jedincov sa ukázalo, že supraterapeutické dávky rilpivirínu (75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne) predlžujú QT interval na EKG (pozri časť 5.1). EDURANT sa má používať opatrne, ak sa súčasne podáva s liekom, pri ktorom je známe riziko vzniku torsade de pointes.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Malé množstvo údajov u gravidných žien (300 až 1000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu rilpivirínu (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2). Nižšie expozície rilpivirínu boli pozorované počas gravidity, preto sa má dôkladne sledovať vírusová záťaž. Štúdie na zvieratách nepoukazujú na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Ak je to potrebné, môže sa zvážiť použitie rilpivirínu počas tehotenstva.
Dojčenie
Nie je známe, či sa rilpivirín vylučuje do ľudského mlieka. Rilpivirín sa vylučuje do mlieka potkaních samíc. Vzhľadom na možnosť vzniku nežiaducich reakcií u dojčených detí je potrebné matky poučiť, aby nedojčili v prípade, že dostávajú rilpivirín.
Odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve rilpivirínu na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
EDURANT nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Napriek tomu u niektorých pacientov užívajúcich EDURANT bola hlásená únava, závrat a somnolencia a má sa zvážiť pri hodnotení schopnosti pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Počas programu klinického vývoja(1 368 pacientov z kontrolovaných klinických skúšaní fázy 3 TMC278-C209 (ECHO) a TMC278-C215 (THRIVE) 55,7 % pacientov zaznamenalo najmenej jednu nežiaducu reakciu (pozri časť 5.1).Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky (NÚ) (≥ 2 %), ktoré boli aspoň strednej intenzity boli depresia (4,1 %), bolesť hlavy (3,5 %), insomnia (3,5 %), vyrážka (2,3 %) a bolesť brucha (2,0 %). Najčastejšie závažné NÚ súvisiace s liečbou boli hlásené u 7 (1,0 %) pacientov užívajúcich rilpivirín. Medián trvania expozície u pacientov v ramene s rilpivirínom bol 104,3 týždňa, v ramene s efavirenzom to bolo 104,1 týždňa. Väčšina NÚ sa vyskytla v prvých 48 týždňoch liečby.
Vybrané klinické laboratórne abnormality súvisiace s liečbou (stupeň 3 alebo stupeň 4), považované za NÚ, hlásené u pacientov liečených liekom EDURANT boli zvýšenie pankreatickej amylázy (3,8 %), zvýšenie AST (2,3 %), zvýšenie ALT (1,6 %), zvýšená hladina LDL cholesterolu (nalačno, 1,5 %), znížený počet bielych krviniek (1,2 %), zvýšená lipáza (0,9 %), zvýšený bilirubín (0,7 %), zvýšené triglyceridy (nalačno, 0,6 %), pokles hemoglobínu (0,1 %), pokles počtu krvných doštičiek (0,1 %), a zvýšenie celkového cholesterolu (nalačno, 0,1 %).
Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
NÚ, ktoré boli hlásené u dospelých pacientov liečených rilpivirínom, sú zhrnuté v Tabuľke 2. NÚ sú vymenované podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú NÚ usporiadané v poradí klesajúcej frekvencie.
| Tabuľka 2: Nežiaduce účinky hlásené u dospelých pacientov infikovaných vírusom HIV-1 a liečených rilpivirínom, ktorí predtým neabsolvovali antiretrovírusovú liečbu (zlúčené údaje z analýzy 96 týždňov klinických skúšaní fázy 3 ECHO a THRIVE), N = 686 |
||
| Trieda orgánových systémov (SOC) | Kategória frekvencie | NÚ (Rilpivirín+ BR) |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | časté | zníženie počtu bielych krviniek zníženie hemoglobínu zníženie počtu krvných doštičiek |
| Poruchy imunitného systému | menej časté | syndróm reaktivácie imunitného systému |
| Poruchy metabolizmu a výživy | veľmi časté | zvýšenie celkového cholesterolu (nalačno) zvýšenie LDL-cholesterolu (nalačno) |
| časté | znížená chuť do jedla zvýšenie triglyceridov (nalačno) |
|
| Psychické poruchy | veľmi časté | insomnia |
| časté | neprirodzené sny depresia poruchy spánku depresívna nálada |
|
| Poruchy nervového systému | veľmi časté | bolesť hlavy závraty |
| časté | ospalosť | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | veľmi časté | nevoľnosť zvýšená pankreatická amyláza |
| časté | bolesť brucha vracanie zvýšená lipáza zažívacie ťažkosti sucho v ústach |
|
| Poruchy pečene a žlčových ciest | veľmi časté | zvýšené hodnoty transamináz |
| časté | zvýšená hladina bilirubínu | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | časté | vyrážka |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | časté | únava |
BR = základný režim (z angl. background regimen) N = počet pacientov
Abnormálne hodnoty výsledkov laboratórnych vyšetrení
V skupine s rilpivirínom bola v analýze skúšaní fázy 3 ECHO a THRIVE v 96. týždni priemerná zmena oproti východiskovým hodnotám celkového cholesterolu (nalačno) 5 mg/dl, HDL-cholesterolu (nalačno) 4 mg/dl, LDL-cholesterolu (nalačno) 1 mg/dl a triglyceridov (nalačno) -7 mg/dl.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Syndróm reaktivácie imunitného systému
U pacientov infikovaných vírusom HIV a s ťažkým deficitom imunity v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia (vo veku od 12 do 18 rokov)
TMC278-C213 Kohorta 1
Zhodnotenie bezpečnosti vychádza z analýzy údajov zo 48 týždňovej otvorenej štúdie fázy 2 TMC278-C213 Kohorta 1 s jednou skupinou, v ktorej 36 dospievajúcich pacientov infikovaných HIV- 1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby a s hmotnosťou najmenej 32 kg dostávalo rilpivirín (25 mg jedenkrát denne) v kombinácii ďalšími antivirotikami (pozri časť 5.1). Medián trvania expozície bol u pacientov 63,5 týždňa. Žiaden z pacientov neprerušil liečbu z dôvodu NÚ. Neboli zistené žiadne nové NÚ v porovnaní s tými, ktoré boli pozorované u dospelých.
Väčšina NÚ bola 1. alebo 2. stupňa. Najčastejšie NÚ hlásené v štúdii TMC278-C213 Kohorta 1 (všetky stupne, frekvencia vyššia alebo rovnajúca sa 10 %) boli bolesť hlavy (19,4 %), depresia (19,4 %), somnolencia (13,9 %) a nauzea (11,1 %). Neboli hlásené žiadne abnormality laboratórnych výsledkov 3.- 4. stupňa pre AST/ALT ani NÚ zvýšenie transaminázy 3.- 4. stupňa.
V analýze z 240. týždňa štúdie TMC278-C213 Kohorta 1 u dospievajúcich sa neobjavili žiadne nové obavy týkajúce sa bezpečnosti.
Pediatrická populácia (vo veku 2 až menej ako 12 rokov)
TMC278-C213 Kohorta 2
Kohorta 2 jednoramennej otvorenej štúdie fázy 2 TMC278-C213 bola určená na vyhodnotenie bezpečnosti rilpivirínu v dávkach 12,5, 15 a 25 mg jedenkrát denne upravených podľa hmotnosti u pacientov infikovaných HIV-1 (vo veku 6 až menej ako 12 rokov a s hmotnosťou najmenej 17 kg) bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby (pozri časť 5.1). Medián trvania expozície pacientov v analýze vykonanej v 48. týždni (vrátane predĺženia po 48. týždni) bol 69,5 (rozsah 35 až 218) týždňov.
Všetky NÚ boli mierne alebo stredne závažné. NÚ hlásené minimálne u 2 účastníkov, bez ohľadu na závažnosť, boli: znížená chuť do jedla (3/18, 16,7 %), vracanie (2/18, 11,1 %), zvýšená ALT (2/18, 11,1 %), zvýšená AST (2/18, 11,1 %) a vyrážka (2/18, 11,1 %). Žiaden z pacientov neprerušil liečbu z dôvodu NÚ. Neboli zistené žiadne nové NÚ v porovnaní s tými, ktoré boli pozorované u dospelých.
TMC278HTX2002
Jednoramenná otvorená štúdia fázy 2 TMC278HTX2002 bola určená na hodnotenie bezpečnosti rilpivirínu v dávkach 12,5, 15 a 25 mg jedenkrát denne upravených podľa hmotnosti u virologicky suprimovaných pacientov infikovaných HIV-1 (vo veku 2 až menej ako 12 rokov a s hmotnosťou najmenej 10 kg) (pozri časť 5.1). Medián trvania expozície pacientov v analýze vykonanej v 48. týždni bol 48,4 (rozsah 47 až 52) týždňa.
Všetky NÚ boli mierne alebo stredne závažné. NÚ hlásené minimálne u 2 účastníkov, bez ohľadu na závažnosť, boli: vracanie (4/26, 15,4 %), bolesť brucha (3/26, 11,5 %), nevoľnosť (2/26, 7,7 %), zvýšená ALT (3/26, 11,5 %), zvýšená AST (2/26, 7,7 %) a znížená chuť do jedla (2/26, 7,7 %). Žiaden z pacientov neprerušil liečbu z dôvodu NÚ. Neboli zistené žiadne nové NÚ v porovnaní s tými, ktoré boli pozorované u dospelých.
Bezpečnosť a účinnosť rilpivirínu u detí mladších ako 2 roky alebo s hmotnosťou menej ako 14 kg neboli stanovené.
Iné osobitné skupiny pacientov
Pacienti súčasne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C
U pacientov súčasne infikovaných vírusom hepatitídy B alebo C dostávajúcich rilpivirín, bola incidencia zvýšenia pečeňových enzýmov vyššia než u pacientov liečených rilpivirínom, ktorí neboli súčasne infikovaní vírusom hepatitídy. Toto pozorovanie platí aj pre skupinu s efavirenzom.
Farmakokinetická expozícia rilpivirínu u pacientov súčasne infikovaných vírusom hepatitídy bola porovnateľná s expozíciou u pacientov, ktorí neboli zároveň infikovaní vírusom hepatitídy.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Neexistuje žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní liekom EDURANT. Skúsenosti s predávkovaním rilpivirínom u ľudí sú obmedzené. Príznaky predávkovania môžu zahŕňať bolesti hlavy, nevoľnosť, závraty a/alebo abnormálne sny. Liečba predávkovania rilpivirínom pozostáva zo všeobecných podporných opatrení, vrátane sledovania vitálnych znakov a EKG (QT interval), ako aj z pozorovania klinického stavu pacienta. Ďalšia liečba sa má riadiť klinickou indikáciou alebo 14 odporúčaniami národného toxikologického centra, ak sú dostupné. Vzhľadom na to, že rilpivirín sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny plazmy, nie je pravdepodobné, že by pomocou dialýzy bolo možné odstrániť významné množstvo liečiva z krvi.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AG05
Mechanizmus účinku
Rilpivirín je diarylpyrimidínový NNRTI vírusu HIV-1. Pôsobenie rilpivirínu je sprostredkované nekompetitívnou inhibíciou reverznej transkriptázy (RT) HIV-1. Rilpivirín neinhibuje ľudské bunkové DNA polymerázy α, β a γ.
Antivírusová aktivita in vitro
Rilpivirín vykazuje aktivitu proti laboratórnym kmeňom divokého typu vírusu HIV-1 v akútne infikovaných líniách T-buniek so strednou hodnotou EC 50 pre HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Aj keď rilpivirín vykazuje obmedzenú aktivitu in vitro proti vírusu HIV-2 s hodnotami EC 50 v rozmedzí 2 510 až 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml), liečba infekcie HIV-2 rilpivirínom sa pri absencii klinických údajov neodporúča.
Rilpivirín vykazuje antivírusovú aktivitu taktiež voči širokému spektru primárnych izolátov zo skupiny M HIV-1 (podtyp A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami EC 50 v rozmedzí 0,07 až 1,01 nM (0,03 až 0,37 ng/ml) a primárnych izolátov zo skupiny O s hodnotami EC 50 v rozmedzí 2,88 až 8,45 nM (1,06 až 3,10 ng/ml).
Rezistencia
V bunkovej kultúre
Kmene rezistentné na rilpivirín boli vybrané v bunkovej kultúre počínajúc od vírusu HIV-1 divokého typu rozličného pôvodu a podtypov ako aj vírusu HIV-1 rezistentného na NNRTI. Medzi najčastejšie pozorované s rezistenciou súvisiace mutácie, ktoré sa objavili, patrí L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I.
Rezistencia na rilpivirín sa stanovila ako násobná zmena hodnoty EC 50 (FC, z angl. fold change) nad hraničnú biologickú hodnotu (BCO, z angl. biological cut off) analýzy.
U dospelých pacientov bez predchádzajúcej liečby
Pre analýzu rezistencie bola použitá širšia definícia virologického zlyhania ako v primárnej analýze účinnosti. V zlúčenej analýze rezistencie z klinických skúšaní fázy 3 v 48. týždni v 62 prípadoch virologických zlyhaní (z celkového počtu 72) v ramene s rilpivirínom sa uvádzali údaje o rezistencii na začiatku liečby aj v čase zlyhania. V tejto analýze s rezistenciou súvisiace mutácie spojené s rezistenciou na NNRTI, ktoré sa rozvinuli aspoň u 2 virologických zlyhaniach na rilpivirín, boli: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. V týchto skúšaniach prítomnosť mutácií V90I a V189I na začiatku nemala vplyv na odpoveď. V priebehu liečby rilpivirínom sa najčastejšie objavovala substitúcia E138K, zvyčajne v kombinácii so substitúciou M184I. V analýze v 48. týždni malo 31 zo 62 virologických zlyhaní na rilpivirín sprievodné s rezistenciou súvisiace mutácie na NNRTI a NRTI; 17 z týchto 31 malo kombináciu E138K a M184I. Najčastejšie mutácie boli v analýze 48. týždňa a 96. týždňa rovnaké.
V zlúčenej analýze rezistencie v 96. týždni boli v druhých 48 týždňoch liečby pozorované nižšie miery virologického zlyhania ako v prvých 48 týždňoch liečby. V analýze od 48. do 96. týždňa sa vyskytli 15 dodatočné virologické zlyhania, 24 (3,5 %) v ramene s rilpivirínom a 14 (2,1 %) v ramene s efavirenzom. Spomedzi týchto virologických zlyhaní 9 z 24 a 4 zo 14 boli u pacientov s východiskovou vírusovou záťažou < 100 000 kópií/ml.
U pediatrických pacientov vo veku 12 až menej ako 18 rokov bez predchádzajúcej liečby
V analýze rezistencie v 240. týždni štúdie TMC278-C213 Kohorta 1 sa pozorovali mutácie súvisiace s rezistenciou (RAM) na rilpivirín u 46,7 % (7/15) pacientov s virologickým zlyhaním a s genotypovými údajmi po úvodnom vyšetrení. Všetci pacienti s RAM na rilpivirín mali aj najmenej 1 NRTI RAM s výskytom počas liečenia v poslednom časovom bode po úvodnom vyšetrení s genotypovými údajmi.
U pediatrických pacientov vo veku 6 až menej ako 12 rokov bez predchádzajúcej liečby
V záverečnej analýze rezistencie v štúdii TMC278-C213 Kohorta 2 sa RAM na rilpivirín pozorovali u 83,3 % (5/6) osôb s genotypovými údajmi po začiatku liečby; z nich 2/6 sa vyskytli počas prvých 48 týždňov a 4 osoby s RAM na rilpivirín mali aj najmenej 1 liečebnú NRTI RAM v poslednom časovom bode po začiatku liečby s genotypovými údajmi.
U virologicky suprimovaných pediatrických pacientov vo veku 2 až menej ako 12 rokov
V štúdii TMC278HTX2002 sa u žiadneho pacienta nevyskytlo virologické zlyhanie a nepozorovala sa žiadna rezistencia vyvolaná liečbou.
Ak sa zoberú do úvahy všetky získané údaje in vitro a in vivo u doteraz neliečených pacientov, aktivitu rilpivirínu môžu ovplyvňovať nasledujúce s rezistenciou súvisiace mutácie v prípade, že sú prítomné na začiatku liečby: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I a M230L. Tieto mutácie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín majú slúžiť ako návod na použitie lieku EDURANT iba u doteraz neliečenej populácie. Tieto s rezistenciou súvisiace mutácie boli odvodené z údajov in vivo a zahŕňali iba doteraz neliečených pacientov a preto ich nemožno použiť na predpovedanie činnosti rilpivirínu u pacientov, u ktorých režim obsahujúci antivirotiká už predtým zlyhal.
Rovnako ako pri iných antiretrovírusových liekoch, použitie lieku EDURANT sa má riadiť skúškou rezistencie.
Skrížená rezistencia
Miestne cielený NNRTI voči mutantnému vírusu
V súbore 67 rekombinantných laboratórnych kmeňov vírusu HIV-1 s jednou s rezistenciou súvisiacou mutáciou na pozíciách reverznej transkriptázy spojených s rezistenciou voči NNRTI, vrátane najčastejšie prítomného K103N a Y181C, rilpivirín vykazoval antivírusovú aktivitu proti 64 (96 %) týchto kmeňov. Jediné s rezistenciou súvisiace mutácie spojené so stratou citlivosti na rilpivirín boli K101P, Y181I a Y181V. Samotná substitúcia K103N neviedla k zníženiu citlivosti na rilpivirín, ale kombinácia K103N a L100I viedla k 7-násobnému zníženiu citlivosti na rilpivirín.
Rekombinantné klinické izoláty
Rilpivirín si zachovával citlivosť (FC ≤ BCO) proti 62 % zo 4 786 rekombinantných klinických izolátov vírusu HIV-1, ktoré boli rezistentné na efavirenz a/alebo nevirapín.
Dospelí bez predchádzajúcej liečby
V 96. týždni v zlúčenej analýze rezistencie klinických skúšaní fázy 3 (ECHO a THRIVE) 42 subjektov z celkového počtu 86 subjektov s virologickým zlyhaním na rilpivirín vykazovalo liečbou vyvolanú rezistenciu na rilpivirín (genotypová analýza). U týchto pacientov bola zaznamenaná fenotypová skrížená rezistencia na iné NNRTI nasledovne: etravirín 32/42, efavirenz 30/42 a nevirapín 16/42. U pacientov s východiskovou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml, 9 z 27 pacientov s virologických zlyhaním na rilpivirín vykazovalo liečbou vyvolanú rezistenciu na rilpivirín (genotypová analýza) s nasledujúcou frekvenciou fenotypovej skríženej rezistencie: etravirín 4/9, efavirenz 3/9 a nevirapín 1/9.
Vplyv na elektrokardiogram
Vplyv rilpivirínu v odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne na interval QTcF sa hodnotil v randomizovanej, placebom aj aktívne (moxifloxacínom v dávke 400 mg jedenkrát denne) kontrolovanej skríženej štúdii s účasťou 60 zdravých dospelých, pričom sa vykonalo 13 meraní počas 24 hodín v rovnovážnom stave. EDURANT pri podávaní odporúčanej dávky 25 mg jedenkrát denne sa nespája s klinicky relevantným ovplyvnením intervalu QTc.
Keď sa skúmali supraterapeutické dávky 75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne rilpivirínu podávané zdravým dospelým, maximálne priemerné časovo zhodné (horná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti) rozdiely v intervale QTcF oproti placebu po korekcii základu boli 10,7 (15,3) resp. 23,3 (28,4) ms. Podávanie rilpivirínu v rovnovážnom stave v dávke 75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne malo za následok priemernú C max približne 2,6-násobne resp. 6,7-násobne vyššiu, než je priemerná rovnovážna C max pozorovaná pri odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne rilpivirínu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Dospelá populácia
Dospelí pacienti infikovaní vírusom HIV-1 bez predchádzajúcej liečby
| Dôkaz účinnosti rilpivirínu spočíva na analýzach údajov z 96 týždňov z 2 randomizovaných, dvojito zaslepených, aktívne kontrolovaných klinických skúšaní fázy 3 TMC278-C209 (ECHO) a TMC278-C215 (THRIVE). Tieto skúšania mali rovnaký dizajn, výnimkou bol len základný režim liečby (BR, z angl. background regimen). V analýze účinnosti v 96. týždni sa hodnotila miera virologickej odpovede [potvrdená nedetekovateľná vírusová záťaž (< 50 HIV-1 RNA kópií/ml)] u pacientov dostávajúcich rilpivirín v dávke 25 mg jedenkrát denne popri BR v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali efavirenz v dávke 600 mg jedenkrát denne popri BR. Podobná účinnosť rilpivirínu sa pozorovala v každom klinickom skúšaní, čo dokazuje jeho neinferioritu oproti efavirenzu. |
Do klinických skúšaní boli zaradení pacienti infikovaní vírusom HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, u ktorých plazmatická hladina HIV-1 RNA bola ≥ 5 000 kópií/ml a ktorí absolvovali skríning na citlivosť na N(t)RTI a na absenciu špecifických s rezistenciou súvisiacich mutácií NNRTI. V skúšaní ECHO bol BR viazaný na N(t)RTI, tenofovir-disoproxilfumarát plus emtricitabín. V skúšaní THRIVE základný režim pozostával z 2 N(t)RTI vybraných skúšajúcim lekárom: tenofovir-disoproxilfumarát plus emtricitabín alebo zidovudín plus lamivudín alebo abakavir plus lamivudín. V skúšaní ECHO bola randomizácia stratifikovaná podľa skríningovej vírusovej záťaže. V skúšaní THRIVE bola randomizácia stratifikovaná podľa skríningovej vírusovej záťaže a podľa základného režimu N(t)RTI.
Do spomenutej analýzy boli zaradené údaje od 690 pacientov v klinickom skúšaní ECHO a od 678 pacientov v skúšaní THRIVE, ktorí ukončili 96 týždňov trvajúcu liečbu alebo ju prerušili skôr.
V zlúčenej analýze klinických skúšaní ECHO a THRIVE boli demografické a východiskové charakteristiky vyvážené medzi ramenom liečby rilpivirínom a ramenom s efavirenzom. Tabuľka 3 uvádza vybrané základné charakteristiky ochorenia u pacientov v ramene s rilpivirínom a v ramene s efavirenzom.
| Tabuľka 3: Východiskové charakteristiky ochorenia u dospelých pacientov infikovaných vírusom HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby v klinických skúšaniach ECHO a THRIVE (zlúčená analýza) | ||
| Zlúčené údaje z klinických skúšaní ECHO a THRIVE | ||
| Rilpivirín+ BR N = 686 |
Efavirenz + BR N = 682 |
|
| Východiskové charakteristiky ochorenia | ||
| Medián východiskovej plazmatickej hladiny HIV-1 RNA (rozsah), log 10 kópií/ml | 5,0 (2-7) |
5,0 (3-7) |
| Medián východiskového počtu buniek CD4+ (rozsah), x 106 buniek/l | 249 (1-888) |
260 (1-1 137) |
| Percentuálny podiel subjektov: so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B/C | 7,3 % | 9,5 % |
| Percentuálny podiel pacientov s nasledujúcimi základnými režimami: tenofovir-disoproxilfumarát plus emtricitabín zidovudín plus lamivudín abakavir plus lamivudín |
80,2 % 14,7 % 5,1 % |
80,1 % 15,1 % 4,8 % |
BR = základný režim (z angl. background regimen)
Nižšie uvedená tabuľka 4 zachytáva výsledky analýzy účinnosti v 48. týždni a v 96. týždni u pacientov liečených rilpivirínom a u pacientov liečených efavirenzom zo zlúčených údajov klinických skúšaní ECHO a THRIVE. Miera odpovede (potvrdená nedetekovateľná vírusová záťaž < 50 HIV-1 RNA kópií/ml) v 96. týždni bola v ramene s rilpivirínom a v ramene s efavirenzom porovnateľná. V 96. týždni bola incidencia virologického zlyhania vyššia v ramene s rilpivirínom ako v ramene s efavirenzom, väčšina virologických zlyhaní sa vyskytla v prvých 48 týždňoch liečby. Ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov boli v 96. týždni vyššie v ramene s efavirenzom ako v ramene s rilpivirínom. Väčšina z týchto ukončení liečby sa vyskytla v prvých 48 týždňoch liečby.
| Tabuľka 4: Virologický výsledok u dospelých pacientov v klinických skúšaniach ECHO a THRIVE (zlúčené údaje v 48. týždni (primárna) a v 96. týždni; ITT-TLOVR * ) | ||||||
| Výsledok analýzy v 48. týždni | Výsledok analýzy v 96. týždni | |||||
| Rilpivirín + BR N = 686 |
Efavirenz + BR N = 682 |
Pozorovaný rozdiel (95 % IS) ± |
Rilpivirín + BR N = 686 |
Efavirenz + BR N = 682 |
Pozorovaný rozdiel (95 % IS) ± |
|
| Odpoveď (potvrdených < 50 HIV-1 RNA kópií/ml)§# |
84,3 % (578/686) |
82,3 % (561/682) |
2,0 (-2,0; 6,0) |
77,6 % (532/686) |
77,6 % (529/682) |
0 (-4,4; 4,4) |
| Bez odpovede | ||||||
| Virologické zlyhanie† | ||||||
| Celkové | 9,0 % (62/686) |
4,8 % (33/682) |
ND | 11,5 % (79/686) |
5,9 % (40/682) |
ND |
| ≤ 100 000 | 3,8 % (14/368) |
3,3 % (11/330) |
ND | 5,7 % (21/368) |
3,6 % (12/329) |
ND |
| > 100 000 | 15,1 % (48/318) |
6,3 % (22/352) |
ND | 18,2 % (58/318) |
7,9 % (28/353) |
ND |
| Úmrtie | 0,1 % (1/686) |
0,4 % (3/682) |
ND | 0,1 % (1/686) |
0,9 % (6/682) |
ND |
| Prerušenie z dôvodu nežiaduceho účinku (NÚ) |
2,0 % (14/686) |
6,7 % (46/682) |
ND | 3,8 % (26/682) |
7,6 % (52/682) |
ND |
| Prerušenie z dôvodu iného ako NÚ¶ |
4,5 % (31/686) |
5,7 % (39/682) |
ND | 7,0 % (48/682) |
8,1 % (55/682) |
ND |
| Odpoveď podľa podkategórií | ||||||
| Podľa základného NRTI | ||||||
| Tenofovir/emtricitabín | 83,5 % (459/550) | 82,4 % (450/546) | 1,0 (-3,4; 5,5) |
76,9 % (423/550) | 77,3 % (422/546) | -0,4 % (-5,4; 4,6) |
| Zidovudín/lamivudín | 87,1 % (88/101) | 80,6 % (83/103) | 6,5 (-3,6; 16,7) |
81,2 % (82/101) | 76,7 % (79/103) | 4,5 % (-6,8; 15,7) |
| Abakavir/lamivudín | 88,6 % (31/35) | 84,8 % (28/33) | 3,7 (-12,7; 20,1) |
77,1 % (27/35) | 84,8 % (28/33) | -7,7 % (-26,7; 11,3) |
| Podľa východiskovej vírusovej záťaže (kópií/ml) | ||||||
| ≤ 100 000 | 90,2 % (332/368) | 83,6 % (276/330) | 6,6 (1,6; 11,5) |
84,0 % (309/368) | 79,9 % (263/329) | 4,0 (-1,7; 9,7) |
| > 100 000 | 77,4 % (246/318) | 81,0 % (285/352) | -3,6 (-9,8; 2,5) |
70,1 % (223/318) | 75,4 % (266/353) | -5,2 (-12,0;1,5) |
| Podľa východiskového počtu CD4 buniek (× 106 buniek/l) | ||||||
| < 50 | 58,8 % (20/34) | 80,6 % (29/36) | -21,7 (-43,0; -0,5) |
55,9 % (19/34) | 69,4 % (25/36) | -13,6 (-36,4; 9,3) |
| ≥ 50-< 200 | 80,4 % (156/194) | 81,7 % (143/175) | -1,3 (-9,3; 6,7) |
71,1 % (138/194) | 74,9 % (131/175) | -3,7 (-12,8; 5,4) |
| ≥ 200-< 350 | 86,9 % (272/313) | 82,4 % (253/307) | 4,5 (-1,2; 10,2) |
80,5 % (252/313) | 79,5 % (244/307) | 1,0 (-5,3; 7,3) |
| ≥ 350 | 90,3 % (130/144) | 82,9 % (136/164) | 7,4 (-0,3; 15,0) |
85,4 % (123/144) | 78,7 % (129/164) | 6,8 (-1,9; 15,4) |
BR = základný režim (z angl. background regimen); IS = interval spoľahlivosti;
N = počet subjektov v liečebnej skupine;
ND = nestanovené (z angl. not determined).
* Čas s úmyslom liečiť do času straty virologickej odpovede.
± Na základe normálnej aproximácie.
§ Pacienti dosiahli virologickú odpoveď (dve konzekutívne vírusové záťaže < 50 kópií/ml) a odpoveď pretrvávala počas 48./96. týždňa.
# Predikovaný rozdiel frekvencie odpovedí (95 % IS, CI) pre analýzu v 48. týždni: 1,6 % (-2,2 %; 5,3 %) a pre analýzu v 96. týždni: -0,4 % (-4,6 %; 3,8 %); obe hodnoty p < 0,0001 (pri marginálnej hodnote neinferiority 12 %) z modelu logistickej regresie, vrátane stratifikačných faktorov a štúdie.
† Virologické zlyhanie v zlúčenej analýze účinnosti zahŕňa pacientov, ktorí odstúpili (potvrdená vírusová záťaž ≥ 50 kópií/ml po odpovedi na liečbu) alebo u ktorých nedošlo nikdy k supresii (žiadna potvrdená vírusová záťaž < 50 kópií/ml, buď pokračujúci alebo s prerušenou liečbou z dôvodu nedostatku alebo straty účinnosti).
¶ napr. nedodržanie sledovania, nespolupráca pacienta, odvolanie súhlasu s účasťou na klinickom skúšaní.
V zlúčenej analýze klinických skúšaní ECHO a THRIVE v 96. týždni, priemerná zmena v počte buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote bola +228 × 106 buniek/l v ramene s rilpivirínom a +219 × 106 buniek/l v ramene s efavirenzom [odhadovaný liečebný rozdiel (95 % CI): 11,3 (-6,8; 29,4)].
Výsledky rezistencie u pacientov s virologickým zlyhaním definovaným v protokole a s párovanými genotypmi (východiskový stav a zlyhanie) zo zlúčenej analýzy rezistencie v 96. týždni, sú uvedené v tabuľke 5.
| Tabuľka 5: Výsledky rezistencie podľa použitého základného režimu NRTI (zlúčené údaje zo skúšaní ECHO a THRIVE v analýze rezistencie v 96. týždni) | ||||
| tenofovir/ emtricitabín | zidovudín/ lamivudín | abakavir/ lamivudín | Všetci* | |
| Liečení rilpivirínom | ||||
| Rezistencia# na emtricitabín/lamivudín % (n/N) |
6,9 (38/550) | 3,0 (3/101) | 8,6 (3/35) | 6,4 (44/686) |
| Rezistencia na rilpivirín % (n/N) |
6,5 (36/550) | 3,0 (3/101) | 8,6 (3/35) | 6,1 (42/686) |
| Liečení efavirenzom | ||||
| Rezistencia na emtricitabín/lamivudín % (n/N) |
1,1 (6/546) | 1,9 (2/103) | 3,0 (1/33) | 1,3 (9/682) |
| Rezistencia na efavirenz % (n/N) |
2,4 (13/546) | 2,9 (3/103) | 3,0 (1/33) | 2,5 (17/682) |
* Počet pacientov s virologickým zlyhaním a párovanými genotypmi (východiskový stav a zlyhanie) bol 71, 11 a 4 pre rilpivirín a 30, 10 a 2 pre režimy s efavirenzom, tenofovirom/emtricitabínom, zidovudínom/lamivudínom resp. abakavirom/lamivudínom.
# Rezistencia bola definovaná ako vznik ktorejkoľvek mutácie súvisiacej s rezistenciou pri zlyhaní.
U tých pacientov, ktorí zlyhali na liečbe rilpivirínom a u ktorých sa vyvinula rezistencia na rilpivirín, sa vo všeobecnosti pozorovala skrížená rezistencia na iné schválené NNRTI (etravirín, efavirenz, nevirapín).
TMC278-C204 bola randomizovaná, aktívne kontrolovaná klinická štúdia fázy 2b s účasťou dospelých pacientov infikovaných vírusom HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby. Pozostávala z dvoch častí: úvodná, čiastočne zaslepená časť bola zameraná na stanovenie dávky [zaslepené dávky (rilpivirínu)] a trvala 96 týždňov, po nej nasledovala dlhodobá, otvorená časť.
V otvorenej časti klinickej štúdie, pacienti pôvodne randomizovaní na jednu z troch dávok rilpivirínu, boli všetci liečení rilpivirínom v dávke 25 mg jedenkrát denne pridanej k BR po tom, ako bola zvolená dávka pre štúdie fázy 3. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali efavirenz v dávke 600 mg jedenkrát denne popri BR v oboch častiach štúdie. BR pozostával z dvoch N(t)RTI vybraných skúšajúcim lekárom: zidovudín plus lamivudín alebo tenofovir-disoproxilfumarát plus emtricitabín.
Do štúdie TMC278-C204 bolo zaradených 368 dospelých predtým neliečených pacientov infikovaných vírusom HIV-1, ktorí mali plazmatickú hladinu HIV-1 RNA ≥ 5 000 kópií/ml a ktorí počas ≤ 2 týždňov dostávali liečbu N(t)RTI alebo inhibítorom proteázy, predtým nikdy nepoužívali NNRTI a absolvovali skríning na citlivosť na N(t)RTI a na absenciu špecifických s rezistenciou súvisiacich mutácií NNRTI.
Po 96 týždňoch bol podiel pacientov s hodnotami < 50 HIV-1 RNA kópií/ml, ktorí dostávali rilpivirín v dávke 25 mg (N = 93), v porovnaní s pacientmi, čo dostávali efavirenz (N = 89), 76 % resp. 71 %. Priemerné zvýšenie oproti východiskovému počtu buniek CD4+ bolo 146 × 106 buniek/l u pacientov, ktorí dostávali rilpivirín v dávke 25 mg, a 160 × 106 buniek/l u pacientov dostávajúcich efavirenz.
Spomedzi pacientov, ktorí odpovedali na liečbu v 96. týždni, sa u 74 % pacientov užívajúcich rilpivirín udržala nedetekovateľná vírusová záťaž (< 50 HIV-1 RNA kópií/ml) v 240. týždni v porovnaní s 81 % pacientov užívajúcich efavirenz. V analýzach zo 240. týždňa sa nevyskytli nijaké upozornenia ohľadom bezpečnosti.
Pediatrická populácia
U pediatrických pacientov vo veku 12 až menej ako 18 rokov bez predchádzajúcej liečby
Farmakokinetika, bezpečnosť, tolerovateľnosť a účinnosť rilpivirínu 25 mg jedenkrát denne v kombinácii so základným režimom zvoleným skúšajúcim, ktorý obsahoval dva NRTI, bola hodnotená v otvorenej štúdii fázy 2 TMC278-C213 Kohorta 1 s jednou skupinou s účasťou dospievajúcich pacientov infikovaných HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby a s hmotnosťou najmenej 32 kg. Táto analýza zahŕňala 36 pacientov, ktorí dokončili najmenej 48 týždňov liečby alebo ukončili liečbu skôr. 36 subjektov malo medián veku 14,5 rokov (rozsah: 12 až 17 rokov), 55,6 % bolo žien, 88,9 % bolo černochov a 11,1 % aziatov. Medián východiskovej plazmatickej hladiny HIV-1 RNA bol 4,8 log 10 kópií na ml a medián východiskového počtu buniek CD4+ bol 414 × 106 buniek/l (rozsah: 25 až 983 × 106 buniek/l).
Tabuľka 6 sumarizuje virologické výsledky v 48. a 240. týždni pre štúdiu TMC278-C213 Kohorta 1. Šesť pacientov ukončilo liečbu pre virologické zlyhanie do 48. týždňa a 3 pacienti ukončili liečbu po 48. týždni. Jeden pacient ukončil liečbu pre nežiaducu udalosť v 48. týždni a žiadny ďalší pacient neukončil pre nežiaduce udalosti v analýze z 240. týždňa.
| Tabuľka 6: Virologický výsledok u dospievajúcich pacientov v štúdii TMC278-C213 Kohorta 1 - analýza v 48. a 240. týždni; ITT-TLOVR* | ||
| Týždeň 48 N = 36 |
Týždeň 240 N = 32 |
|
| Odpoveď (potvrdených < 50 HIV-1 RNA kópií/ml)§ | 72,2 % (26/36) | 43,8 % (14/32) |
| ≤ 100 000 | 78,6 % (22/28) | 48 % (12/25) |
| > 100 000 | 50 % (4/8) | 28,6 % (2/7) |
| Bez odpovede | ||
| Virologické zlyhanie± | ||
| Celkové | 22,2 % (8/36) | 50 % (16/32) |
| ≤ 100 000 | 17,9 % (5/28) | 48 % (12/25) |
| > 100 000 | 37,5 % (3/8) | 57,1 % (4/7) |
| Nárast počtu buniek CD4+ (priemer) | 201,2 x 106 buniek/l | 113,6 x 106 buniek/l |
N = počet subjektov v liečebnej skupine.
* Čas s úmyslom liečiť do času straty virologickej odpovede.
§ Pacienti dosiahli virologickú odpoveď (dve konzekutívne vírusové záťaže < 50 kópií/ml) a odpoveď pretrvávala počas 48. a 240. týždňa.
± Virologické zlyhanie v analýze účinnosti: zahŕňa pacientov, ktorí odstúpili (potvrdená vírusová záťaž ≥ 50 kópií/ml po odpovedi na liečbu) alebo u ktorých nedošlo nikdy k supresii (žiadna potvrdená vírusová záťaž < 50 kópií/ml, buď pokračujúci alebo s prerušenou liečbou z dôvodu nedostatku alebo straty účinnosti).
Pediatrickí pacienti vo veku 6 až menej ako 12 rokov bez predchádzajúcej liečby
Farmakokinetika, bezpečnosť, znášanlivosť a účinnosť rilpivirínu v dávkach 12,5, 15 a 25 mg jedenkrát denne upravených podľa hmotnosti v kombinácii s BR vybraným skúšajúcim, ktorý obsahuje dva NRTI, sa hodnotila v štúdii TMC278-C213 Kohorta 2, čo je jednoramenná otvorená štúdia fázy 2 u pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby vo veku 6 až menej ako 12 rokov a s hmotnosťou najmenej 17 kg. Analýza v 48. týždni zahŕňala 18 pacientov, 17 (94,4 %) pacientov dokončilo 48-týždňové obdobie liečby a 1 (5,6 %) pacient predčasne ukončil štúdiu z dôvodu dosiahnutia virologického cieľového ukazovateľa.
Priemerný vek 18 pacientov bol 9,0 rokov (rozsah 6 až 11 rokov) a priemerná hmotnosť na začiatku liečby bola 25 kg (rozsah 17 až 51 kg). 88,9 % bolo černochov a 38,9 % bolo žien. Medián východiskovej plazmatickej vírusovej záťaže bol 55 400 (rozsah 567 – 149 000) kópií/ml a medián absolútneho východiskového počtu CD4+ buniek bol 432,5 × 106 buniek/l (rozsah 12 – 2 068 × 106 buniek/l).
Počet pacientov s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni bol 13/18 (72,2 %), zatiaľ čo 3/18 (16,7 %) pacientov mali v 48. týždni HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml. U dvoch pacientov chýbali údaje o vírusovej záťaži v 48. týždni, ale zostali v štúdii. Vírusová záťaž týchto 2 pacientov po 48. týždni bola < 50 kópií/ml. Medián zvýšenia CD4+ oproti východiskovej hodnote bol 220 × 106 buniek/l (rozsah - 520 až 635 x 106 buniek/l) v 48. týždni.
Virologicky suprimovaní pediatrickí pacienti vo veku 2 až menej ako 12 rokov
Farmakokinetika, bezpečnosť, znášanlivosť a účinnosť rilpivirínu v dávkach 12,5, 15 a 25 mg upravených podľa hmotnosti v kombinácii s BR vybraným skúšajúcim sa hodnotila v štúdii TMC278HTX2002, čo je jednoramenná otvorená štúdia fázy 2 u virologicky suprimovaných pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku 2 až menej ako 12 rokov a s hmotnosťou najmenej 10 kg. Všetci účastníci dokončili 48-týždňovú liečbu.
Priemerný vek 26 pacientov bol 9,9 roka, 61,5 % bolo mužského pohlavia, 50 % tvorili černosi, 26,9 % Ázijci a 23,1 % belosi. Medián východiskovej hmotnosti bol 28,1 kg (rozsah 16 až 60 kg). Východisková plazmatická vírusová záťaž HIV-1 bola nedetegovateľná (< 50 kópií/ml) u 25 (96,2 %)
pacientov a u 1 (3,8 %) pacienta bola východisková plazmatická vírusová záťaž ≥ 50 kópií/ml (125 kópií/ml). Medián absolútneho východiskového počtu CD4+ buniek bol 881,5 × 106 buniek/l (rozsah 458 až 1327 × 106 buniek/l).
Všetkých 26 pacientov liečených rilpivirínom (v kombinácii s BR) bolo v 48. týždni virologicky suprimovaných (plazmatická vírusová záťaž < 50 kópií/ml) v 48. týždni. Medián zmeny počtu CD4+ buniek oproti východiskovej hodnote bol -27,5 × 106 buniek/l (rozsah -275 až 279 x 106 buniek/l) v 48. týždni.
Gravidita
Rilpivirín v kombinácii so základným režimom bol hodnotený v klinickej štúdii u 19 gravidných žien počas druhého a tretieho trimestra a v období po pôrode. Farmakokinetické údaje dokazujú, že celková expozícia (AUC) na rilpivirín ako súčasti antiretrovírusového režimu bola počas gravidity približne o 30 % nižšia v porovnaní s obdobím po pôrode (6-12 týždňov). Virologická odpoveď bola celkovo zachovaná v priebehu celej štúdie: z 12 osôb, ktorí dokončili štúdiu, bolo 10 osôb potlačených na konci štúdie; u ďalších 2 osôb bol pozorovaný nárast vírusovej záťaže iba v období po pôrode, a to najmenej u 1 osoby v dôsledku podozrenia na suboptimálnu adherenciu. Nevyskytol sa ani jeden prípad prenosu ochorenia z matky na dieťa zo všetkých 10 dojčiat narodených matkám, ktoré dokončili štúdiu, a u ktorých bola známa infekcia HIV. Rilpivirín bol dobre tolerovaný počas gravidity a v období po pôrode. K dispozícii neboli žiadne nové bezpečnostné zistenia v porovnaní so známym bezpečnostným profilom rilpivirínu u dospelých infikovaných HIV-1 (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti rilpivirínu sa hodnotili u dospelých zdravých osôb a u virologicky suprimovaných pacientov vo veku ≥ 6 rokov a s hmotnosťou ≥ 16 kg infikovaných vírusom HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby. Expozícia rilpivirínu bola vo všeobecnosti nižšia u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 než u zdravých osôb.
Absorpcia
Po perorálnom podaní sa maximálna plazmatická koncentrácia rilpivirínu obyčajne dosiahne v priebehu 4 – 5 hodín. Absolútna biologická dostupnosť lieku EDURANT nie je známa.
Vplyv potravy na absorpciu
Expozícia rilpivirínu bola približne o 40 % nižšia, keď sa EDURANT podal nalačno v porovnaní s užitím spolu s normálnym kalorickým jedlom (533 kcal) alebo s vysokokalorickým jedlom s vysokým obsahom tuku (928 kcal). Keď sa EDURANT užil len s výživným nápojom bohatým na proteíny, expozícia bola o 50 % nižšia než pri príjme spolu s jedlom. Pre optimálnu absorpciu je nutné, aby sa EDURANT užíval spolu s jedlom. Užívanie lieku EDURANT nalačno alebo len s výživným nápojom môže mať za následok pokles plazmatickej koncentrácie rilpivirínu, čo by mohlo oslabiť terapeutický účinok lieku EDURANT (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Rilpivirín sa približne v 99,7 % viaže na bielkoviny plazmy v podmienkach in vitro, prevažne na albumín. Distribúcia rilpivirínu do iných kompartmentov než plazma (napr. mozgovomiechového moku, sekrétov genitálneho traktu) sa u ľudí nehodnotila.
Biotransformácia
Experimenty v podmienkach in vitro naznačujú, že rilpivirín podlieha najmä oxidačnému metabolizmu sprostredkovanému systémom cytochrómu P450 (CYP) 3A.
Eliminácia
Terminálny polčas eliminácie rilpivirínu je približne 45 hodín. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky rilpivirínu označeného 14 C sa v priemere 85 % rádioaktivity zachytí v stolici a 6,1 % v moči. V stolici nezmenený rilpivirín predstavoval v priemere 25 % z podanej dávky. V moči sa zistilo len stopové množstvo nezmeneného rilpivirínu (< 1 % z dávky).
Ďalšie informácie o osobitných skupinách populácie
Pediatrická populácia
Farmakokinetika rilpivirínu u pediatrických pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 18 rokov s hmotnosťou najmenej 16 kg infikovaných vírusom HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby alebo s virologickou supresiou, ktorí dostávali odporúčaný dávkovací režim rilpivirínu podľa hmotnosti, bola porovnateľná alebo vyššia (t. j. AUC je o 39 % vyššia na základe farmakokinetického modelovania) ako u dospelých pacientov infikovaných vírusom HIV-1 bez predchádzajúcej liečby.
Farmakokinetika rilpivirínu u pediatrických pacientov mladších ako 6 rokov alebo s hmotnosťou menej ako 16 kg nebola u pacientov formálne hodnotená.
Starší ľudia
Pri analýze farmakokinetiky v populácii pacientov infikovaných vírusom HIV sa zistilo, že farmakokinetika rilpivirínu sa neodlišuje v hodnotenom vekovom rozpätí (18 až 78 rokov), pričom len 3 osoby boli vo veku 65 rokov alebo viac. Nie je potrebná úprava dávkovania lieku EDURANT u starších pacientov. EDURANT sa má v tejto populácii používať opatrne (pozri časť 4.2).
Pohlavie
Medzi mužmi a ženami sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike rilpivirínu.
Rasa
Pri analýze farmakokinetiky rilpivirínu v populácii pacientov infikovaných vírusom HIV sa ukázalo, že rasa nemá žiaden klinicky relevantný vplyv na expozíciu rilpivirínu.
Porucha funkcie pečene
Rilpivirín sa primárne metabolizuje a vylučuje pečeňou. V štúdii porovnávajúcej 8 pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) voči 8 „rovnocenným“ kontrolám, ako aj porovnávajúcej 8 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) voči 8 „rovnocenným“ kontrolám bola expozícia rilpivirínu po opakovanom podávaní o 47 % vyššia u pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene a o 5 % vyššia u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Nemožno však vylúčiť, že sa pri stredne ťažkej poruche funkcie pečene významne zvyšuje expozícia farmakologicky aktívnemu, neviazanému rilpivirínu.
Nie je nutná úprava dávky, ale u pacientov s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča zvýšená opatrnosť. EDURANT sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha). Z tohto dôvodu sa EDURANT neodporúča podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).
Súčasná infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C
Pri analýze farmakokinetiky rilpivirínu v danej populácii sa ukázalo, že súčasná infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo C nemá klinicky významný účinok na expozíciu rilpivirínu.
Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika rilpivirínu sa neskúmala u pacientov s obličkovou nedostatočnosťou. Vylučovanie rilpivirínu obličkami je zanedbateľné. Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo pacientom v terminálnom štádiu ochorenia obličiek sa má EDURANT podávať opatrne, pretože plazmatická koncentrácia sa môže zvýšiť z dôvodu zmenenej absorpcie liečiva, jeho distribúcie a/alebo metabolizmu podmienených dysfunkciou obličiek. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek sa má kombinácia lieku EDURANT so silným inhibítorom CYP3A použiť len v tom prípade, ak prospech prevyšuje riziko. Keďže rilpivirín sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny plazmy, nie je pravdepodobné, že by sa pomocou hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy mohlo odstrániť významnejšie množstvo liečiva (pozri časť 4.2).
Gravidita a obdobie po pôrode
Expozícia celkovému rilpivirínu po užití rilpivirínu v dávke 25 mg jedenkrát denne ako súčasť antiretrovírusového režimu bola nižšia počas gravidity (podobná pre 2. a 3. trimester) v porovnaní s obdobím po pôrode (pozri tabuľku 7). Zníženie neviazaných (t. j. aktívnych) farmakokinetických parametrov rilpivirínu počas gravidity v porovnaní s obdobím po pôrode bolo menej výrazné ako pri celkovom rilpiviríne.
U žien užívajúcich rilpivirín v dávke 25 mg jedenkrát denne počas 2. trimestra gravidity boli priemerné intraindividuálne hodnoty celkového rilpivirínu Cmax, AUC24h a Cmin v tomto poradí o 21 %, 29 % a 35 % nižšie v porovnaní s obdobím po pôrode; počas 3. trimestra gravidity, Cmax, AUC24h a Cmin hodnoty boli v tomto poradí o 20 %, 31 % a 42 % nižšie v porovnaní s obdobím po pôrode.
| Tabuľka 7: Farmakokinetické výsledky celkového rilpivirínu po podaní rilpivirínu v dávke 25 mg jedenkrát denne ako súčasť antiretrovírusového režimu počas 2. trimestra gravidity, 3. trimestra gravidity a v období po pôrode | |||
| Farmakokinetika celkového rilpivirínu (priemer ± SD, tmax: medián [rozsah]) |
Obdobie po pôrode (6-12 týždňov) (n=11) |
2. trimester gravidity (n=15) |
3. trimester gravidity (n=13) |
| Cmin, ng/ml | 84,0 ± 58,8 | 54,3 ± 25,8 | 52,9 ± 24,4 |
| Cmax, ng/ml | 167 ± 101 | 121 ± 45,9 | 123 ± 47,5 |
| tmax, h | 4,00 (2,03-25,08) | 4,00 (1,00-9,00) | 4,00 (2,00-24,93) |
| AUC24h, ng.h/ml | 2714 ± 1535 | 1792 ± 711 | 1762 ± 662 |
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Toxicita po opakovanej dávke
U hlodavcov sa pozorovala hepatotoxicita súvisiaca s indukciou pečeňových enzýmov. U psov sa pozorovali účinky podobné cholestáze.
Reprodukčné toxikologické štúdie
Štúdie na zvieratách nepriniesli žiaden dôkaz o relevantnej embryonálnej alebo fetálnej toxicite alebo o účinku na reprodukčné funkcie. Pri potkanoch a králikoch sa nezistila žiadna teratogenita rilpivirínu. Expozícia (podľa AUC) najvyššej embryofetálnej hladine bez nežiaducich účinkov (NOAEL, z angl. No Observed Adverse Effects Levels) bola pri potkanoch 15-násobne vyššia a pri králikoch 70- násobne vyššia než expozícia u ľudí (vo veku minimálne 12 rokov a s hmotnosťou viac ako 32 kg) pri odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne.
Karcinogenéza a mutagenéza
Rilpivirín sa hodnotil z hľadiska karcinogénneho potenciálu pri podávaní liečiva myšiam a potkanom sondou do žalúdka počas 104 týždňov. V štúdiách karcinogenity pri najnižších testovaných dávkach bola systémová expozícia rilpivirínu (podľa AUC) viac ako 12-násobne (pri myšiach) a viac ako 1,4- násobne (pri potkanoch) vyššia v porovnaní s predpokladanou expozíciou u ľudí pri dávke 25 mg jedenkrát denne. Pri potkanoch sa nezistili nijaké novotvary súvisiace s podávaným liečivom. Pri myšiach sa zaznamenala pozitivita rilpivirínu na vznik hepatocelulárnych novotvarov u samcov aj samíc. Pozorované hepatocelulárne nálezy pri myšiach môžu byť špecificky príznačné pre hlodavce.
Testy potvrdili negativitu rilpivirínu pri absencii aj v prítomnosti systému metabolickej aktivácie v Amesovom teste reverznej mutácie in vitro a v teste klastogenity na myšacom lymfóme in vitro. Rilpivirín nevyvolával poškodenie chromozómov v mikronukleovom teste na myšiach in vivo.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
monohydrát laktózy
sodná soľ kroskarmelózy (E468)
povidón K30 (E1201)
polysorbát 20
silicifikovaná mikrokryštalická celulóza (E460)
stearát horečnatý (E470b)
Obal tablety
monohydrát laktózy
hypromelóza 2910 6 mPa.s (E464)
oxid titaničitý (E171)
makrogol 3000
triacetín (E1518)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred svetlom. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
75 ml fľaša z vysokohustotného polyetylénu (HDPE) s detským bezpečnostným uzáverom z polypropylénu (PP) a s tesniacou fóliou. Jedna škatuľa obsahuje jednu fľašu s 30 tabletami.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/11/736/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 28. november 2011
Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. júl 2016
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu/.
Posledná zmena: 23/10/2024
