elaprase 2 mg/ml con inf (liek.inj.skl.) 1x3 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Elaprase 2 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 6 mg idursulfázy. Každý ml obsahuje 2 mg idursulfázy*.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá injekčná liekovka obsahuje 0,482 mmol sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

* idursulfáza sa vyrába rekombinantnou technológiou DNA v kontinuálnej ľudskej bunkovej línii.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát).

Číry až mierne opalizujúci, bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Elaprase je indikovaný pre dlhodobú terapiu pacientov s Hunterovým syndrómom (mukopolysacharidóza II, MPS II).

V klinických skúškach neboli skúmané heterozygotné ženy.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pri tejto liečbe je potrebný dohľad lekára alebo iného zdravotníckeho pracovníka so skúsenosťami z liečby pacientov s ochorením MPS II alebo s inými dedičnými metabolickými poruchami.

Dávkovanie

Elaprase sa podáva v dávke 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti raz týždenne vnútrožilovou infúziou v priebehu troch hodín, pričom ak nebudú zaznamenané žiadne reakcie súvisiace s infúziou (pozri časť 4.4), táto doba môže byť postupne znižovaná až na 1 hodinu.

Pokyny na použitie, pozri časť 6.6.

O infúzii v domácich podmienkach možno uvažovať u pacientov, ktorí absolvovali viacmesačnú liečbu na klinike a dobre znášajú infúzie. Infúzie v domácich podmienkach sa musia podávať pod dohľadom lekára alebo iného zdravotníckeho pracovníka.

Osobitné populácie

Staršie osoby

K dispozícii nie sú žiadne klinické skúsenosti s pacientmi vo veku nad 65 rokov.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti s pacientmi s nedostatočnosťou funkcie obličiek alebo pečene (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Dávka je u detí aj dospievajúcich rovnaká ako u dospelých, 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti týždenne.

Spôsob podávania

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Závažná alebo život ohrozujúca precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, ak precitlivenosť nemožno kontrolovať.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Reakcie spojené s infúziou

U pacientov liečených idursulfázou sa môžu prejaviť reakcie súvisiace s infúziou (pozri časť 4.8). Počas klinických skúšok sa ako reakcie súvisiace s infúziou najčastejšie vyskytovali kožné reakcie (exantém, svrbenie, žihľavka), pyrexia, bolesti hlavy, hypertenzia a návaly horúčavy. Reakcie súvisiace s infúziou sa riešili alebo zmiernili spomalením rýchlosti podávania infúzie, prerušením infúzie alebo podávaním liekov ako sú antihistaminiká, antipyretiká, nízke dávky kortikosteroidov (prednizón a metylprednizolón) alebo nebulizovaného beta agonistu. Počas klinických štúdií nebola u žiadneho z pacientov terapia ukončená z dôvodov infúznej reakcie.

Osobitná opatrnosť je potrebná pri podávaní infúzie pacientom so závažným základným ochorením dýchacích ciest. Títo pacienti musia byť pozorne monitorovaní a infúzia sa musí podávať vo vhodných klinických podmienkach. Pri ošetrovaní a liečbe týchto pacientov je nevyhnutná ostražitosť obmedzením alebo starostlivým monitorovaním užívania antihistaminík a iných sedatív. V niektorých prípadoch môže byť nevyhnutné zabezpečenie pozitívneho pretlaku v dýchacích cestách.

Je potrebné zvážiť možnosť odkladu infúzie u pacientov s prejavmi akútneho febrilného respiračného ochorenia. U pacientov užívajúcich prídavný kyslík musí byť táto terapia pripravená počas infúzie pre prípad infúznej reakcie.

Anafylaktoidné/anafylaktické reakcie

U niektorých pacientov liečených idursulfázou boli zaznamenané až niekoľko rokov po začatí liečby anafylaktoidné/anafylaktické, potenciálne život ohrozujúce reakcie. Symptómy a prejavy anafylaktoidných/anafylaktických reakcií s neskorým nástupom boli pozorované až 24 hodín po počiatočnej reakcii. Ak dôjde k anafylaktoidnej/anafylaktickej reakcii, infúzia sa musí okamžite zastaviť a musí sa nasadiť vhodná liečba a pozorovanie. Musia sa dodržiavať aktuálne lekárske normy platné pri liečbe urgentných stavov. U pacientov pociťujúcich závažné alebo refraktérne anafylaktoidné/anafylaktické reakcie môže byť potrebné dlhodobé klinické monitorovanie. Pri opätovnom nasadení idursulfázy pacientom, u ktorých už došlo k anafylaktoidným/anafylaktickým reakciám, je pri liečbe potrebné postupovať so zvýšenou opatrnosťou; počas infúzií má byť k dispozícii príslušne zaškolený personál a zariadenie na núdzovú resuscitáciu (vrátane adrenalínu). Závažná alebo potenciálne život ohrozujúca precitlivenosť je kontraindikáciou na opätovné podanie, ak precitlivenosť nemožno kontrolovať (pozri časť 4.3).

Pacienti s genotypom úplnej delécie / veľkej prestavby

U pediatrických pacientov s genotypom úplnej delécie / rozsiahlej prestavby sa ako reakcia na expozíciu idursulfáze s veľkou pravdepodobnosťou vytvoria protilátky, vrátane neutralizujúcich protilátok. U pacientov s týmto genotypom je vyššia pravdepodobnosť výskytu nežiaducich udalostí súvisiacich s infúziou a väčšinou sa u nich preukazuje tlmená reakcia zhodnotená na základe poklesu glykozaminoglykánov vylúčených v moči, veľkosti pečene a objemu sleziny v porovnaní s pacientmi s genotypom missense. Liečba pacientov sa musí určiť u každého pacienta jednotlivo (pozri časť 4.8).

Sodík

Tento liek obsahuje 0,482 mmol sodíka (alebo 11,1 mg) na injekčnú liekovku, čo zodpovedá 0,6 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila sledovateľnosť biologických liekov, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne oficiálne interakčné štúdie s idursulfázou.

Idursulfáza by s ohľadom na jej metabolizmus v celulárnych lyzozómoch nemala byť kandidátom na interakcie sprostredkovávané cytochrómom P450.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití idursulfázy u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu idursulfázy počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa idursulfáza vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné údaje u zvierat preukázali vylučovanie idursulfázy do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu idursulfázou sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

V reprodukčných štúdiách na samcoch potkanov neboli zaznamenané žiadne účinky na plodnosť mužských jedincov.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Idursulfáza nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Nežiaduce účinky zaznamenané u 32 pacientoch liečených 0,5 mg/kg idursulfázy týždenne v 52-týždňovej štúdii TKT024 fázy II/III kontrolovanej placebom boli takmer všetky z hľadiska závažnosti mierne až stredne závažné. Medzi najčastejšie patrili infúzne reakcie, ktorých bolo hlásených 202 u 22 z 32 pacientov po podaní celkom 1580 infúzií. V liečebnej skupine placeba bolo hlásených 128 infúznych reakcií u 21 z 32 pacientov po podaní celkom 1612 infúzií. Pretože počas jednej infúzie mohlo dochádzať aj k viac ako jednej infúznej reakcii, hore uvedené počty pravdepodobne nadhodnocujú skutočný výskyt infúznych reakcií. Súvisiace reakcie v skupine placeba boli svojím charakterom a závažnosťou podobné reakciám v liečenej skupine. Medzi najčastejšie takéto reakcie súvisiace s infúziou patrili kožné reakcie (exantém, svrbenie, žihľavka a erytém), pyrexia, sčervenanie, piskot pri dýchaní, dyspnoe, bolesti hlavy, vracanie, abdominálna bolesť, nauzea a bolesti hrudníka. V priebehu času s pokračujúcou liečbou sa frekvencia výskytu infúznych reakcií znižovala.

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľkovej forme

Prehľad nežiaducich účinkov sa uvádza v tabuľke 1 podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Frekvencia sa uvádza ako veľmi časté (≥1/10) časté (≥1/100 až <1/10) alebo menej časté (≥1/1 000 až <1/100). Výskyt nežiaduceho účinku u jedného pacienta je definovaný ako častý s ohľadom na počet liečených pacientov. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Nežiaduce účinky hlásené len po uvedení lieku na trh sú tiež uvedené v tabuľke v skupine frekvencie výskytu „ neznáme“ (z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a skúseností po uvedení lieku na trh u pacientov liečených liekom Elaprase

Popis vybraných nežiaducich účinkov

V rámci klinických skúšok boli závažné nežiaduce účinky hlásené celkom u 5 pacientov, ktorí dostávali 0,5 mg/kg týždenne alebo každý druhý týždeň. U štyroch pacientov došlo počas jednej alebo viacerých infúzií k hypoxickej epizóde, čo si vyžiadalo nasadenie kyslíkovej terapie u 3 pacientov so závažným obštrukčným ochorením dýchacích ciest, ktorým už trpeli pred liečbou (2 mali v minulosti tracheostómiu). Najzávažnejšia epizóda bola zaznamenaná u pacienta trpiaceho febrilným respiračným ochorením a bola spojená s hypoxiou počas infúzie, čo malo za následok krátky záchvat. U štvrtého pacienta, ktorý už trpel menej závažným základným ochorením, epizóda spontánne ustúpila zakrátko

po prerušení infúzie. Pri ďalších infúziách so zníženou rýchlosťou infúzie a po podaní liekov pred infúziou, spravidla nízkej dávky steroidov, antihistamínu a nebulizovaného beta-agonistu, sa tieto udalosti už neopakovali. U piateho pacienta, ktorý v minulosti trpel kardiopatiou, boli počas štúdie diagnostikované predčasné komorové komplexy a pľúcna embólia.

Po uvedenú lieku na trh boli zaznamenané prípady anafylaktoidných/anafylaktických reakcií (pozri časť 4.4).

U pacientov s genotypom úplnej delécie / rozsiahlej prestavby je vyššia pravdepodobnosť vzniku nežiaducich udalostí súvisiacich s infúziou (pozri časť 4.4).

Imunogenicita

V rámci 4 klinických štúdií (TKT008, TKT018, TKT024 a TKT024EXT) u 53 zo 107 pacientov (50 %) došlo k vzniku protilátok IgG proti idursulfáze v určitom okamihu. Celkový podiel neutralizujúcich protilátok dosiahol 26 zo 107 pacientov (24 %).

V post-hoc analýze údajov o imunogenicite zo štúdií TKT024/024EXT 51 % (32/63) pacientov liečených dávkou 0,5 mg/kg idursulfázy týždenne malo minimálne 1 pozitívny krvný test na prítomnosť protilátok proti idursulfáze a 37 % (23/63) malo pozitívne testy na protilátky minimálne pri 3 po sebe nasledujúcich návštevách v rámci štúdie. Dvadsaťjeden percent (13/63) malo minimálne jedenkrát pozitívne testy na neutralizujúce protilátky a 13 % (8/63) malo pozitívne testy na neutralizujúce protilátky minimálne pri 3 po sebe nasledujúcich návštevách v rámci štúdie

Klinická štúdia HGT-ELA-038 hodnotila imunogenicitu u detí vo veku 16 mesiacov až 7,5 rokov. Počas 53-týždňovej štúdie, 67,9% (19 z 28) pacientov malo aspoň jednu vzorku krvi, ktorá bola pozitívna na prítomnosť protilátok proti idursulfáze, a 57,1% (16 z 28) bolo pozitívnych na prítomnosť protilátok minimálne pri troch po sebe nasledujúcich návštevách v rámci štúdie. Päťdesiatštyri percent pacientov bolo pozitívnych na prítomnosť neutralizujúcich protilátok aspoň raz, a polovica pacientov bola pozitívna na prítomnosť neutralizujúcich protilátok minimálne pri troch po sebe nasledujúcich návštevách v rámci štúdie.

U všetkých pacientov s genotypom úplnej delécie / rozsiahlej prestavby vznikli protilátky a väčšina z nich (7/8) bola pozitívna na prítomnosť neutralizujúcich protilátok minimálne pri 3 po sebe nasledujúcich udalostiach. Všetci pacienti s genotypom posunovej (frameshift) mutácie a mutácie splice site vykazovali prítomnosť protilátok a 4/6 boli pozitívni aj na prítomnosť neutralizujúcich protilátok minimálne pri 3 po sebe nasledujúcich návštevách v rámci štúdie. Pacienti bez prítomnosti protilátok sa nachádzali výhradne v skupine s genotypom mutácie typu missense (pozri časť 4.4 a 5.1).

Pediatrická populácia

Nežiaduce účinky zaznamenané u pediatrických pacientov boli v zásade podobné zaznamenaným u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Informácie o predávkovaní liekom Elaprase sú obmedzené. Dôkazy naznačuju, že u niektorých pacientov môže dôjsť k anafylaktoidnej reakcii v dôsledku predávkovania (pozri časť 4.3 a 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné lieky pre tráviaci trakt a metabolizmus – Enzýmy, kód ATC: A16AB09.

Mechanizmus účinku

Hunterov syndróm je ochorenie súvisiace s chromozómom X spôsobené nedostatočnými hladinami lyzozómového enzýmu iduronát-2-sulfatáza. Iduronát-2-sulfatáza pôsobí na katabolizovanie dermatansulfátu glykozamínoglykánov (GAG) a heparansulfátu glykozamínoglykánov rozštiepením sulfátových častí viazaných na oligosacharid. S ohľadom na chýbajúci alebo nedostačujúci enzým iduronát-2-sulfatáza u pacientov s Hunterovým syndrómom sa glykozamínoglykány postupne hromadia v bunkách, čo vedie k nalievaniu buniek, organomegálii, deštrukcii tkanív a dysfunkcii orgánového systému.

Idursulfáza je purifikovaná forma lyzozómového enzýmu iduronát-2-sulfatázy, vyrábaná v ľudskej bunkovej línii na zabezpečenie humánneho profilu glykozylácie, čo je analogické prírodnému enzýmu. Idursulfáza je vylučovaná ako glykoproteín obsahujúci 525 aminokyselín a obsahuje 8 glykozylačných miest s väzbami N, obsadených komplexnými, hybridnými reťazcami a oligosacharidovými reťazcami vysoko manózového typu. Idursulfáza má molekulárnu hmotnosť približne 76 kDa.

Liečba pacientov trpiacich Hunterovým syndrómom intravenózne podávanou idursulfázou zabezpečuje exogénny enzým, prijímaný do celulárnych lyzozómov. Zvyšky manózy-6-fosfátu (M6P) na reťazcoch oligosacharidov umožňujú špecifické naviazanie enzýmu na receptory M6P na povrchu buniek, čo vedie k bunkovej internalizácii enzýmu, nacieleniu na vnútrobunkové lyzozómy a následnému katabolizmu akumulovaného GAG.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť Elaprase sa preukázala v troch klinických štúdiách: dve randomizované placebom kontrolované klinické štúdie (TKT008 a TKT024) u dospelých a detí starších ako 5 rokov a jedna otvorená štúdia bezpečnosti (HGT-ELA-038) u detí vo veku medzi 16 mesiacmi a 7,5 rokmi.

Do dvoch randomizovaných klinických štúdií kontrolovaných placebom bolo zapísaných celkom 108 pacientov mužského pohlavia trpiacich Hunterovým syndrómom so širokým spektrom príznakov, 106 pokračovalo v liečbe v dvoch otvorených pokračujúcich štúdiách.

Štúdia TKT024

V 52-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej a placebom kontrolovanej klinickej štúdii dostávalo 96 pacientov vo veku od 5 do 31 rokov Elaprase 0,5 mg/kg každý týždeň (n=32) alebo 0,5 mg/kg každý druhý týždeň (n=32), alebo placebo (n=32). Na štúdii sa zúčastňovali pacienti s preukázanou nedostatočnosťou aktivity enzýmu iduronát-2-sulfatáza, prognózované percento FVC <80%, a so širokým spektrom závažnosti ochorenia.

Primárnym finálnym ukazovateľom účinnosti bolo dvojzložkové zložené skóre odvodené zo súčtu úrovní zmeny vzdialenosti prejdenej za šesť minút (6-minútová testovacia chôdza alebo 6MWT (6- minute walk test)) ako miera vytrvalosti, a % prognózovanej forsírovanej vitálnej kapacity (FVC – forced vital capacity) ako miery funkcie pľúc, hodnotené z východiskového stavu do konca štúdie. Tento konečný ukazovateľ sa u pacientov s každotýždennou terapiou významne líšil od placeba (p = 0,0049).

Ďalšie analýzy klinických prínosov sa zameriavali na jednotlivé zložky kombinovaného skóre primárneho finálneho ukazovateľa, absolútne zmeny FVC, zmeny hladín GAG v moči, objemy pečene a sleziny, meranie forsírovaného objemu výdychu za 1 sekundu (FEV1), a zmeny hmotnosti ľavej komory (LVM - left ventricular mass). Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2. Výsledky z pivotnej klinickej štúdie s dávkou 0,5 mg/kg týždenne (štúdia TKT024)

Celkom u 11 z 31 (36 %) pacientov v skupine týždennej terapie oproti 5 z 31 (16 %) pacientov v skupine placeba došlo k zvýšeniu FEV1 najmenej o 0,2 l koncom alebo pred koncom štúdie, čo naznačuje zlepšenie z hľadiska priechodnosti dýchacích ciest súvisiace s dávkou. Pacienti v skupine týždennej terapie zaznamenali klinicky významné 15 % priemerné zlepšenie FEV1 na konci štúdie.

Hladiny GAG v moči sa normalizovali pod horný limit normálnej úrovne (definovaný ako 126,6 µg GAG/mg kreatinínu) u 50% pacientov, ktorí dostávali týždennú terapiu.

Spomedzi 25 pacientov s abnormálne veľkou pečeňou na začiatku štúdie v skupine týždennej terapie došlo do konca štúdie u 80 % (20 pacientov) k zníženiu objemu pečene na úroveň v rámci normálu.

Z 9 pacientov v skupine týždennej terapie s abnormálne veľkou slezinou na začiatku štúdie sa objem sleziny normalizoval do konca štúdie u 3.

Približne polovica pacientov v skupine týždennej terapie (15 z 32; 47 %) mala hypertrofiu ľavej komory na začiatku štúdie, definovanej ako index LVM >103 g/m2. Z nich malo 6 (40 %) normalizovaný LVM do konca štúdie.

V pokračovacej fáze tejto štúdie (TKT024EXT) všetci pacienti dostávali týždenne idursulfázu až alebo menej ako 3,2 roka.

Spomedzi pacientov pôvodne randomizovaných na týždenné užívanie idursulfázy v TKT024 sa maximálne zlepšenie vzdialenosti prejdenej za šesť minút dosiahlo v priemere v 20. mesiaci a percentuálna prognózovaná FVC dosiahla v priemere vrchol v 16. mesiaci.

Spomedzi všetkých pacientov boli štatisticky významné priemerné zvýšenia oproti stavu na začiatku liečby ( TKT024 východiskový stav u TKT024 pacientov s idursulfázou a východiskový stav v 53. týždni u TKT024 pacientov užívajúcich placebo) pozorované v prípade prejdenej vzdialenosti 6MWT pri väčšine testovaných časových bodov, s významnými zvýšeniami priemerných i percentuálnych hodnôt v rozmedzí od 13,7 m do 41,5 m (maximum v 20. mesiaci), a od 6,4 % do 13,3 % (maximum v 24. mesiaci) v danom poradí. Vo väčšine testovaných časových bodov sa u pacientov, ktorí prišli z pôvodnej skupiny s týždennou liečbou TKT024, zlepšila prejdená vzdialenosť vo väčšom rozsahu ako u pacientov v ostatných 2 skupinách terapie.

U všetkých pacientov sa % prognózovaná FVC významne zvýšila v 16. mesiaci, hoci do 36. mesiaca bola podobná ako na začiatku liečby. U pacientov s najzávažnejším narušením funkcie pľúc na začiatku liečby (hodnoteným podľa % prognózovanej FVC) bola tendencia ku zlepšeniu najmenšia.

Štatisticky významné zvýšenia oproti začiatku liečby z hľadiska absolútneho objemu FVC boli pozorované pri väčšine návštev u všetkých liečebných skupín kombinovaných a u každej zo skupín predtým liečených TKT024. Priemerné zmeny z 0,07 l na 0,31 l a percentuálne zmeny sa pohybovali od 6,3 % do 25,5 % (maximum v 30. mesiaci). Priemerné a percentuálne zmeny oproti začiatku liečby boli najväčšie v skupine pacientov zo štúdie TKT024, ktorí dostávali týždennú dávku, a to vo všetkých časových bodoch.

Pri svojej záverečnej návšteve malo 21/31 pacientov v týždennej skupine TKT024, 24/32 pacientov v skupine TKT024 EOW a 18/31 pacientov v skupine TKT024 placebo finálne normalizované hladiny GAG v moči, nižšie ako je horná hranica normálu. Zmeny hladín GAG v moči boli úplne prvými prejavmi klinického zlepšenia pri liečbe idursulfázou a najväčšie poklesy GAG v moči boli pozorované v priebehu prvých 4 mesiacov liečby vo všetkých skupinách terapie; zmeny od 4. do 36. mesiaca boli malé. Čím vyššie boli hladiny GAG v moči na začiatku liečby, tým väčšia bola veľkosť poklesu GAG v moči pri liečbe idursulfázou.

Poklesy objemu pečene a sleziny pozorované na konci štúdie TKT024 (53. týždeň) sa zachovávali počas pokračovacej štúdie (TKT024EXT) u všetkých pacientov bez ohľadu na liečbu, do ktorej boli predtým zaradení. Objem pečene sa normalizoval do 24. mesiaca u 73 % (52 zo 71) pacientov s hepatomegáliou na začiatku liečby. Okrem toho sa stredný objem pečene znížil v takmer maximálnom rozsahu do 8. mesiaca u všetkých pacientov, ktorí už boli liečení, s miernym zvýšením pozorovaným v 36. mesiaci. Zmenšenie priemerného objemu pečene bolo pozorované bez ohľadu na vek, závažnosť ochorenia, stav protilátok IgG alebo stav neutralizujúcich protilátok. Objem sleziny sa normalizoval do 12. a 24. mesiaca u 9,7 % pacientov v týždennej skupine TKT024 so splenomegáliou.

Priemerné hodnoty individuálnych hmotností ľavej komory (LVMI) si zachovali stabilitu počas 36 mesiacov liečby idursulfázou v každej skupine terapie TKT024.

V post-hoc analýze údajov o imunogenicite zo štúdií TKT024 a TKT024EXT (pozri časť 4.8) sa u pacientov preukázala buď mutácia mis-sense alebo frameshift / nonsense mutácia. Po 105 týždňoch vystavenia idursulfáze stav protilátok ani genotyp neovplyvnili zmenšenie veľkosti pečene alebo sleziny ani vzdialenosť prekonanú počas 6-minútového testu chôdze či merania úsilnej (forsírovanej) vitálnej kapacity. Pacienti pozitívni na protilátky vykazovali nižší pokles vylučovania glykoaminoglykánov v moči ako pacienti negatívni na protilátky. Dlhodobé účinky vývoja protilátok na klinické výsledky neboli stanovené.

Štúdia HGT-ELA-038

Toto bola otvorená, multicentrická jednovetvová štúdia infúzií idursulfázy u mužov s Hunterovým syndrómom vo veku 16 mesiacov až 7,5 rokov.

Liečba idursulfázou spôsobila až 60 % pokles glykozaminoglykánov vylúčených v moči a zmenšenie pečene a sleziny: výsledky boli porovnateľné s výsledkami zo štúdie TKT024. Poklesy boli zreteľné v 18. týždni a zachovali sa až do 53. týždňa. Pacienti s vysokými titrami protilátok vykazovali nižšiu odpoveď na idursulfázu, ktorá bola hodnotená na základe glykozaminoglykánov vylúčených v moči a veľkosti pečene a sleziny.

Analýzy genotypov pacientov v štúdii HGT-ELA-038

Pacienti boli rozdelení do nasledovných skupín: mutácia missense (13), mutácia úplnej delécie / rozsiahlej prestavby (8) a posunová (frameshift) mutácia / mutácia splice site (5). Jeden pacient nebol zaradený / bol nezaraditeľný.

Genotyp úplnej delécie/rozsiahlej prestavby bol najčastejšie spojený so vznikom vysokých titrov protilátok a neutralizujúcich protilátok na idursulfázu a najpravdepodobnejšie vykazoval tlmenú reakciu na liek. Nebolo však možné presne odhadnúť klinické výsledky u jednotlivcov na základe odpovede protilátok alebo genotypu.

Neexistujú žiadne klinické údaje preukazujúce prínos z hľadiska neurologických prejavov tejto poruchy.

Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu tohto ochorenia, nebolo možné získať kompletné informácie o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovaný.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Idursulfáza sa pohlcuje selektívnymi mechanizmami sprostredkovávané receptormi, ktorých súčasťou je naviazanie na receptory manózy 6-fosfátu. Po internalizácii bunkami sa nachádza v bunkových lyzozómoch, čím je distribúcia proteínu limitovaná. Rozklad idursulfázy sa dosahuje celkovo dobre pochopenými mechanizmami hydrolýzy proteínov, produkujúcimi malé peptidy a aminokyseliny, z čoho vyplýva, že pri zhoršení funkcie obličiek a pečene sa neočakáva žiadny vplyv na farmakokinetiku idursulfázy.

Farmakokinetické parametre namerané počas prvej infúzie v 1. týždni štúdií TKT024 (vetva s dávkou 0,5 mg/kg týždenne) a HGT-ELA-038 sú uvedené v tabuľke 3 a 4 uvedených nižšie ako funkcia veku a telesnej hmotnosti v danom poradí.

Tabuľka 3. Farmakokinetické parametre v 1. týždni ako funkcia veku v štúdiách TKT024 a HGT-ELA-038

Pacienti v štúdiách TKT024 a HGT-ELA-038 boli rozdelení aj do piatich hmotnostných kategórií, ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Tabuľka 4. Farmakokinetické parametre v 1. týždni ako funkcia telesnej hmotnosti v štúdiách TKT024 a HGT-ELA-038

Vyšší distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) bol pozorovaný v skupinách s najnižšou hmotnosťou.

Celkovo neexistoval žiadny evidentný trend pri systémovej expozícii alebo rýchlosti klírensu idursulfázy vzhľadom na vek alebo telesnú hmotnosť.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje, získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom podaní, toxicity po opakovanom podávaní, reprodukčnej a vývojovej toxicity a plodnosti mužských jedincov, neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky na priebeh gravidity, vývoj embrya a plodu, pôrod alebo postnatálny vývoj.

Štúdie na zvieratách dokázali vylučovanie idursulfázy do materského mlieka.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

polysorbát 20

chlorid sodný

hydrogénfosforečnan sodný, heptahydrát

dihydrogénfosforečnan sodný, monohydrát

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Bola preukázaná chemická a fyzická stabilita pri použití do 8 hodín pri 25 °C.

Po nariedení

Z hľadiska mikrobiologickej bezpečnosti sa nariedený liek musí okamžite použiť. Ak sa nepoužije ihneď, za čas uchovávania pred použitím a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ, pričom nesmie byť dlhší ako 24 hodín pri 2 až 8 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C)

Neuchovávajte v mrazničke

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

5 ml injekčná liekovka (ampulka sklo typ I) so zátkou (butylový kaučuk s povlakom z fluórovanej živice), s jedným tesnením a modrým vyklápacím viečkom. Každá injekčná liekovka obsahuje 3 ml infúzneho koncentrátu.

Veľkosti balenia 1, 4 alebo 10 injekčných liekovkách. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Každá injekčná liekovka Elaprase je určená iba na jedno použitie a obsahuje 6 mg idursulfázy v 3 ml roztoku. Elaprase je určený na vnútrožilovú infúziu a pred použitím musí byť rozriedený v infúznom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Odporúča sa podať celkový objem infúzie s použitím 0,2 µm sériového (in-line) filtra. Elaprase sa nemá podávať spolu s inými liekmi v infúznej hadičke.

• Počet injekčných liekoviek, ktoré treba nariediť, má byť určený v závislosti od hmotnosti daného pacienta a odporúčanej dávky 0,5 mg/kg.
• Roztok v injekčných liekovkách sa nesmie používať, ak je sfarbený alebo ak roztok obsahuje pevné častice. Roztok sa nemá trepať.
• Vypočítaný objem Elaprase sa má natiahnuť z príslušného počtu injekčných liekoviek.
• Celkový požadovaný objem Elaprase sa má rozriediť v 100 ml infúzneho roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %). Zabezpečeniu sterility pripravených roztokov je potrebné venovať starostlivosť, pretože Elaprase neobsahuje žiadne konzervačné ani bakteriostatické látky. Musia sa dodržiavať aseptické podmienky. Po zriedení treba roztok jemne premiešať, nie však pretrepať.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch

Block 2 Miesian Plaza

50-58 Baggot Street Lower

Dublin 2

D02 HW68

Írsko

medinfoEMEA@takeda.com

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/06/365/001-003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 8. januára 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 9. septembra 2016

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu/.

Posledná zmena: 15/12/2022