Emblaveo 1,5 g/0,5 g plc ifc (liek.inj.skl.) 1x10 lag

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Emblaveo 1,5 g/0,5 g prášok na koncentrát na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 1,5 g aztreonamu a sodnú soľ avibaktamu zodpovedajúcu 0,5 g avibaktamu.

Po rekonštitúcii 1 ml roztoku obsahuje 131,2 mg aztreonamu a 43,7 mg avibaktamu (pozri časť 6.6).

Pomocná látka so známym účinkom:

Emblaveo obsahuje približne 44,6 mg sodíka na injekčnú liekovku. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na koncentrát na infúzny roztok (prášok na koncentrát). Biely až svetložltý lyofilizát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Emblaveo je indikovaný dospelým pacientom na liečbu nasledovných infekcií (pozri časti 4.4 a 5.1):

• komplikovaná intraabdominálna infekcia (cIAI; complicated intra-abdominal infection),
• nozokomiálna pneumónia (HAP; hospital-acquired pneumonia) vrátane ventilátorovej pneumónie (VAP; ventilator-associated pneumonia),
• komplikovaná infekcia močových ciest (cUTI; complicated urinary tract infection) vrátane pyelonefritídy.

Emblaveo je indikovaný dospelým pacientom s obmedzenými možnosťami liečby aj na liečbu infekcií spôsobených aeróbnymi gramnegatívnymi organizmami (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

Majú sa brať do úvahy oficiálne usmernenia o vhodnom používaní antibakteriálnych látok.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Odporúča sa, aby sa Emblaveo používal na liečbu infekcií spôsobených aeróbnymi gramnegatívnymi organizmami u dospelých pacientov s obmedzenými možnosťami liečby len po konzultácii s lekárom, ktorý má zodpovedajúce skúsenosti s manažmentom infekčných ochorení.

Dávkovanie

Dávka u dospelých s odhadovaným klírensom kreatinínu (CrCl) > 50 ml/min

Tabuľka 1 uvádza odporúčanú intravenóznu dávku pre pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl) > 50 ml/min. Po jednorazovej nasycovacej dávke nasledujú udržiavacie dávky, ktoré začínajú v nasledujúcom dávkovacom intervale.

Tabuľka 1. Odporúčaná intravenózna dávka podľa typu infekcie u dospelých pacientov s CrCla > 50 ml/min

a Vypočítané použitím Cockcroftovho-Gaultovho vzorca.
b Má sa použiť v kombinácii s metronidazolom, keď je známe alebo existuje podozrenie, že sa na infekčnom procese podieľajú anaeróbne patogény.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

U starších pacientov sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania na základe veku (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný CrCl > 50 až ≤ 80 ml/min) sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania.

Tabuľka 2 uvádza odporúčané úpravy dávkovania pre pacientov s odhadovaným klírensom kreatinínu ≤ 50 ml/min. Po jednorazovej nasycovacej dávke nasledujú udržiavacie dávky, ktoré začínajú v nasledujúcom dávkovacom intervale.

Tabuľka 2. Odporúčané dávky pre pacientov s odhadovaným CrCl ≤ 50 ml/min

a Vypočítané použitím Cockcroftovho-Gaultovho vzorca.
b Odporúčania pre dávkovanie sú založené na farmakokinetickom (FK) modelovaní a simulácii.
c Aztreonam aj avibaktam sú odstraňované hemodialýzou; v dňoch, keď prebieha hemodialýza sa má Emblaveo podávať po hemodialýze.
d Aztreonam/avibaktam sa nemá používať u pacientov s CrCl ≤ 15 ml/min, pokiaľ sa nezačalo s hemodialýzou alebo inou formou liečby nahrádzajúcou obličky.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča dôkladné sledovanie odhadovaného klírensu kreatinínu (pozri časti 4.4 a 5.2).

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na odporúčanie úpravy dávkovania pre pacientov podstupujúcich inú liečbu nahrádzajúcu obličky ako hemodialýzu (napr. kontinuálnu veno-venóznu hemofiltráciu alebo peritoneálnu dialýzu). Pacienti podstupujúci kontinuálnu, obličky nahradzujúcu terapiu (CRRT; continuous renal replacement therapy), potrebujú vyššiu dávku ako pacienti na hemodialýze. U pacientov podstupujúcich kontinuálnu liečbu nahrádzajúcu obličky sa dávka musí upraviť na základe klírensu CRRT (CLCRRT v ml/min).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Emblavea u pediatrických pacientov vo veku < 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie.

Emblaveo sa podáva intravenóznou infúziou počas 3 hodín.

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Závažná precitlivenosť (napr. anafylaktická reakcia, závažná kožná reakcia) na akýkoľvek iný typ betalaktámovej antibakteriálnej látky (napr. na penicilíny, cefalosporíny alebo karbapenémy).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Reakcie z precitlivenosti

Pred začatím liečby sa musí stanoviť, či má pacient v anamnéze reakcie z precitlivenosti na aztreonam alebo iné betalaktámové lieky. Emblaveo je kontraindikovaný u pacientov, ktorí majú v anamnéze závažné reakcie z precitlivenosti na akýkoľvek typ betalaktámovej látky (pozri časť 4.3). Navyše sa musí postupovať s opatrnosťou, keď sa aztreonam/avibaktam podáva pacientom, ktorí majú v anamnéze akýkoľvek iný typ reakcie z precitlivenosti na iné betalaktámové lieky. V prípade závažných reakcií z precitlivenosti sa liečba Emblaveom musí okamžite ukončiť a musia sa zaviesť adekvátne núdzové opatrenia.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa počas liečby Emblaveom odporúča dôkladné sledovanie. Aztreonam a avibaktam sa eliminujú hlavne obličkami, a preto sa dávka musí znížiť podľa stupňa poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2). V súvislosti s liečbou aztreonamom boli hlásené niektoré neurologické následky (napr. encefalopatia, zmätenosť, epilepsia, porucha vedomia, pohybové poruchy) u pacientov s poruchou funkcie obličiek a v spojitosti s predávkovaním betalaktámom (pozri časť 4.9).

Súbežná liečba nefrotoxickými liekmi (napr. aminoglykozidmi) môže mať negatívny vplyv na funkciu obličiek. U pacientov s meniacou sa funkciou obličiek sa musí sledovať CrCl a v súlade s tým upraviť dávka Emblavea (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

V súvislosti s liečbou Emblaveom sa pozorovali zvýšené pečeňové enzýmy (pozri časť 4.8).
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa počas liečby Emblaveom odporúča dôkladné sledovanie.

Obmedzenia klinických údajov

Použitie aztreonamu/avibaktamu na liečbu pacientov s cIAI, HAP vrátane VAP a cUTI vrátane pyelonefritídy je založené na skúsenostiach s aztreonamom samostatne, farmakokineticko- farmakodynamických analýzach aztreonamu/avibaktamu, a na obmedzených údajoch z randomizovaného klinického skúšania u 422 dospelých s cIAI alebo HAP/VAP.

Použitie aztreonamu/avibaktamu na liečbu infekcií spôsobených aeróbnym gramnegatívnym organizmom u pacientov s obmedzenými možnosťami liečby je založené na farmakokinetickej/farmakodynamickej analýze pre aztreonam/avibaktam a na obmedzených údajoch z randomizovaného klinického skúšania u 422 dospelých s cIAI alebo HAP/VAP (z ktorých 17 pacientov s karbapeném-rezistentnými [meropeném-rezistentnými] organizmami bolo liečených Emblaveom) a randomizovaného klinického skúšania u 15 dospelých (z ktorých 12 pacientov bolo liečených Emblaveom) so závažnými infekciami spôsobenými gramnegatívnymi baktériami produkujúcimi metalo-β-laktamázu (MBL) (pozri časť 5.1).

Spektrum účinnosti aztreonamu/avibaktamu

Aztreonam pôsobí slabo alebo nepôsobí vôbec proti väčšine Acinetobacter spp., grampozitívnym organizmom a anaeróbnym organizmom (pozri časti 4.2 a 5.1). Keď je známe alebo existuje podozrenie, že sa na infekčnom procese podieľajú tieto patogény, majú sa použiť ďalšie antibakteriálne lieky.

Inhibičné spektrum avibaktamu zahŕňa mnoho enzýmov, ktoré inaktivujú aztreonam, vrátane β- laktamáz Ambler triedy A a β-laktamáz triedy C. Avibaktam neinhibuje enzýmy triedy B (metalo-β- laktamázy) a nie je schopný inhibovať mnohé enzýmy triedy D. Aztreonam je vo všeobecnosti stabilný voči hydrolýze enzýmov triedy B (pozri časť 5.1).

Hnačka súvisiaca s Clostridioides difficile

S aztreonamom sa hlásili hnačka súvisiaca s Clostridioides (C.) difficile (CDAD; Clostridioides difficile-associated diarrhoea) a pseudomembranózna kolitída a ich závažnosť môže byť v rozsahu od miernej po život ohrozujúcu. Táto diagnóza sa má zvážiť u pacientov, u ktorých sa počas podávania Emblavea alebo následne po jeho podaní objaví hnačka (pozri časť 4.8). Má sa zvážiť ukončenie liečby Emblaveom a podanie špecifickej liečby na C. difficile. Nesmú sa podávať lieky, ktoré inhibujú peristaltiku.

Necitlivé organizmy

Použitie Emblavea môže viesť k premnoženiu necitlivých organizmov, ktoré môže vyžadovať prerušenie liečby alebo iné vhodné opatrenia.

Predĺženie protrombínového času/zvýšená aktivita perorálnych antikoagulancií

U pacientov, ktorí dostávali aztreonam, bolo hlásené predĺženie protrombínového času (pozri časť 4.8). Musí sa zaviesť vhodné monitorovanie, keď sú súbežne predpísané perorálne antikoagulanciá a môžu byť potrebné úpravy ich dávky, aby sa udržala požadovaná úroveň antikoagulácie.

Interferencia so sérologickým testovaním

Počas liečby aztreonamom sa môže vyvinúť pozitívny priamy alebo nepriamy Coombsov test (priamy alebo nepriamy antiglobulínový test) (pozri časť 4.8).

Sodík

Tento liek obsahuje približne 44,6 mg sodíka na injekčnú liekovku, čo zodpovedá 2,2 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Emblaveo sa môže riediť roztokmi obsahujúcimi sodík (pozri časť 6.6), a to sa má brať do úvahy v súvislosti s celkovým množstvom sodíka zo všetkých zdrojov, ktoré sa budú pacientovi podávať.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitro sú aztreonam a avibaktam substrátmi transportérov organických aniónov OAT1 a OAT3, ktoré sa môžu podieľať na aktívnom vychytávaní z krvného kompartmentu, a tým na vylučovaní obličkami. Probenecid (silný inhibítor OAT) in vitro inhibuje vychytávanie avibaktamu o 56 % až 70 %, a preto má pri súbežnom podávaní potenciál meniť elimináciu avibaktamu. Keďže sa neuskutočnilo klinické skúšanie interakcie aztreonamu/avibaktamu a probenecidu, súbežné užívanie s probenecidom sa neodporúča.

Aztreonam nie je metabolizovaný enzýmami cytochrómu P450. In vitro avibaktam nepreukázal žiadnu signifikantnú inhibíciu enzýmov cytochrómu P450 a žiadnu indukciu cytochrómu P450 v klinicky relevantnom rozsahu expozície. Avibaktam neinhibuje hlavné obličkové ani pečeňové transportéry in vitro v klinicky relevantnom rozsahu expozície. Preto sa potenciál liekových interakcií prostredníctvom týchto mechanizmov považuje za nízky.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití aztreonamu alebo avibaktamu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách s aztreonamom nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách s avibaktamom preukázali reprodukčnú toxicitu bez dôkazu o teratogénnych účinkoch (pozri časť 5.3).

Počas gravidity sa aztreonam/avibaktam má používať iba vtedy, keď je jasne indikovaný a len ak prínos pre matku preváži riziko pre dieťa.

Dojčenie

Aztreonam sa vylučuje do materského mlieka u ľudí v koncentráciách, ktoré sú nižšie ako 1 % v simultánne odobranom materskom sére. Nie je známe, či sa avibaktam vylučuje do materského mlieka u ľudí. Riziko pre dojčené dieťa nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu aztreonamom/avibaktamom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinku aztreonamu/avibaktamu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách s aztreonamom alebo avibaktamom nepreukázali účinky z hľadiska fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Môže dôjsť k nežiaducim účinkom (napr. závraty), ktoré môžu mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce liekové reakcie (ADR; adverse drug reactions) u pacientov liečených aztreonamom/avibaktamom (ATM-AVI) boli anémia (6,9 %), hnačka (6,2 %), zvýšená alanínaminotransferáza (ALT) (6,2 %) a zvýšená aspartátaminotransferáza (AST) (5,2 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledovné ADR sa hlásili s aztreonamom samostatne a/alebo boli identifikované počas klinických skúšaní fázy 2 a fázy 3 s Emblaveom (N = 305).

Nežiaduce liekové reakcie uvedené nižšie v tabuľke sú uvádzané podľa triedy orgánových systémov (SOC; System Organ Class) a kategórií frekvencií, ktoré sú definované použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo s neznámou frekvenciou (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané

v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3. Frekvencia nežiaducich liekových reakcií uvádzaná podľa triedy orgánových systémov

Kounisov syndróm

Pri iných betalaktámových antibiotikách bol hlásený akútny koronárny syndróm spojený s alergickou reakciou (Kounisov syndróm).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie môže spôsobiť encefalopatiu, zmätenosť, epilepsiu, poruchu vedomia a pohybové poruchy najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

Ak je to potrebné, aztreonam a avibaktam sa môžu čiastočne odstrániť hemodialýzou.

V priebehu 4-hodinovej hemodialýzy sa odstráni 38 % dávky aztreonamu a 55 % dávky avibaktamu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiinfektíva na systémové použitie, iné betalaktámové antibiotiká, monobaktámy, ATC kód: J01DF51

Mechanizmus účinku

Aztreonam inhibuje syntézu peptidoglykánu v bunkovej stene baktérií po naviazaní sa na proteíny viažuce penicilín (PBP; penicillin binding proteins), čo vedie k lýze a smrti bakteriálnej bunky.

Aztreonam je vo všeobecnosti odolný voči hydrolýze enzýmami triedy B (metalo-β-laktamázy).

Avibaktam je non-β-laktámový inhibítor β-laktamázy, ktorý pôsobí prostredníctvom vytvárania kovalentného aduktu s enzýmom ktorý je odolný voči hydrolýze. Avibaktam inhibuje β-laktamázy Ambler triedy A a triedy C aj niektoré enzýmy triedy D vrátane rozšíreného spektra β-laktamáz (ESBL), Klebsiella pneumoniae karbapenemázy (KPC) a karbapenemáz OXA-48 a enzýmov AmpC. Avibaktam neinhibuje enzýmy triedy B a nie je schopný inhibovať mnohé enzýmy triedy D.

Rezistencia

Mechanizmy bakteriálnej rezistencie, ktoré by mohli potenciálne ovplyvniť aztreonam/avibaktam, zahŕňajú odolnosť β-laktamázových enzýmov voči inhibícii avibaktamom a schopnosť hydrolyzovať aztreonam, mutované alebo získané PBP, zníženú permeabilitu vonkajšej membrány voči ktorejkoľvek zlúčenine a aktívny eflux ktorejkoľvek zlúčeniny.

Antibakteriálna účinnosť v kombinácii s inými antibakteriálnymi látkami

V in vitro štúdiách liekových kombinácií sa nepreukázala žiadna synergia ani antagonizmus s aztreonamom/avibaktamom a amikacínom, ciprofloxacínom, kolistínom, daptomycínom, gentamicínom, levofloxacínom, linezolidom, metronidazolom, tigecyklínom, tobramycínom a vankomycínom.

Hraničné hodnoty testovania citlivosti

Európsky výbor pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST) stanovuje tieto interpretačné kritériá na testovanie citlivosti MIC (minimálnej inhibičnej koncentrácie) pre aztreonam/avibaktam: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Preukázalo sa, že antimikrobiálna aktivita aztreonamu voči špecifickým patogénom najlepšie koreluje s percentom času, kedy je koncentrácia voľného liečiva vyššia ako minimálna inhibičná koncentrácia aztreonamu/avibaktamu v rámci dávkovacieho intervalu (%fT > MIC aztreonamu/avibaktamu).
Farmakokinetický/farmakodynamický (FK-FD) index pre avibaktam je percento času, kedy je koncentrácia voľného liečiva nad prahovou koncentráciou v rámci dávkovacieho intervalu (%fT > CT).

Antibakteriálna účinnosť proti špecifickým patogénom

In vitro štúdie naznačujú, že nasledovné patogény by boli citlivé na aztreonam/avibaktam pri absencii získaných mechanizmov rezistencie:

Aeróbne gramnegatívne organizmy

• Citrobacter freundii komplex
• Citrobacter koseri
• Escherichia coli
• Enterobacter cloacae komplex
• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella pneumoniae
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Providencia rettgeri
• Providencia stuartii
• Raoultella ornithinolytica
• Serratia spp.
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens
• Stenotrophomonas maltophilia

Z in vitro štúdií vyplýva, že nasledujúce druhy nie sú citlivé na aztreonam/avibaktam:

• Acinetobacter spp.
• Aeróbne grampozitívne organizmy
• Anaeróbne organizmy

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Emblaveom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcií spôsobených aeróbnymi gramnegatívnymi baktériami u pacientov s obmedzenými možnosťami liečby (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecný úvod

Geometrický priemer (% variačného koeficientu [CV%]) maximálnej plazmatickej koncentrácie v ustálenom stave (C_max,ss) a plocha pod krivkou koncentrácie oproti času počas 24 hodín (AUC_24,ss) boli pre aztreonam a avibaktam u pacientov vo fáze 3 s normálnou funkciou obličiek (n = 127) po viacerých 3-hodinových infúziách 1,5 g aztreonamu/0,5 g avibaktamu podávaných každých 6 hodín 54,2 mg/l (40,8), respektíve 11,0 mg/l (44,9), a 833 mg*h/l (45,8), respektíve 161 mg*h/l (47,5).

Farmakokinetické parametre aztreonamu a avibaktamu po podaní jednej dávky a po podaní viacerých dávok aztreonamu/avibaktamu v kombinácii boli podobné farmakokinetickým parametrom stanoveným, keď sa aztreonam alebo avibaktam podávali samostatne.

Distribúcia

Väzba avibaktamu a aztreonamu na ľudské proteíny nezávisí od koncentrácie a je nízka, približne 8 %, respektíve 38 %. Distribučné objemy v ustálenom stave aztreonamu a avibaktamu boli porovnateľné, približne 20 l, respektíve 24 l, u pacientov s komplikovanými intraabdominálnymi infekciami po viacerých dávkach 1,5 g/0,5 g aztreonamu/avibaktamu každých 6 hodín podávaných infúziou v priebehu 3 hodín.

Aztreonam prechádza cez placentu a vylučuje sa do materského mlieka.

Penetrácia aztreonamu do tekutiny epiteliálnej výstelky (ELF; epithelial lining fluid) pľúc nebola klinicky skúmaná; priemerný pomer koncentrácie v bronchiálnych sekrétoch ku koncentrácii v sére 21 % až 60 % bol hlásený u intubovaných pacientov 2 až 8 hodín po jednej intravenóznej dávke 2 g aztreonamu.

Avibaktam penetruje do humánnej bronchiálnej ELF s koncentráciami zodpovedajúcimi približne 30 % plazmatickej koncentrácie, pričom ELF a plazma majú podobný časový profil koncentrácie. Avibaktam penetruje do subkutánneho tkaniva v mieste kožných infekcií, pričom tkanivové koncentrácie sú približne rovnaké ako koncentrácie voľného lieku v plazme.

Penetrácia aztreonamu do neporušenej hematoencefalickej bariéry je obmedzená, čo vedie k nízkym hladinám aztreonamu v cerebrospinálnom moku (CSF; cerebrospinal fluid), keď nie je prítomný zápal. Avšak ak sú zapálené meningy, koncentrácie v CSF sú zvýšené.

Biotransformácia

Aztreonam sa nemetabolizuje extenzívne. Hlavný metabolit je neaktívny a vytvára sa otvorením betalaktámového kruhu následkom hydrolýzy. Izolačné údaje naznačujú, že približne 10 % dávky sa vylučuje vo forme tohto metabolitu. V preparátoch ľudskej pečene (mikrozómy a hepatocyty) sa nepozoroval žiadny metabolizmus avibaktamu. Nezmenený avibaktam bol hlavnou zložkou súvisiacou s liekom v ľudskej plazme a moči po podaní [¹⁴C]-avibaktamu.

Eliminácia

Terminálne polčasy (t_½) aztreonamu aj avibaktamu sú približne 2 až 3 hodiny po intravenóznom podaní.

Aztreonam sa vylučuje do moču prostredníctvom aktívnej tubulárnej sekrécie a glomerulárnej filtrácie. Približne 75 % až 80 % intravenóznej alebo intramuskulárnej dávky sa izolovalo v moči. Zložky urinárnej rádioaktivity sa nezmenili: aztreonam (približne 65 % izolovaných do 8 hodín), neaktívny produkt hydrolýzy β-laktámového kruhu aztreonamu (približne 7 %) a neznáme metabolity (približne 3 %). Približne 12 % aztreonamu sa vylučuje stolicou.

Avibaktam sa vylučuje nezmenený do moču s obličkovým klírensom približne 158 ml/min, čo naznačuje okrem glomerulárnej filtrácie aj aktívnu tubulárnu sekréciu. Percento nezmeneného liečiva vylučovaného do moču nezáviselo od podanej dávky a predstavovalo 83,8 % až 100 % dávky avibaktamu v ustálenom stave. Menej ako 0,25 % avibaktamu sa vylučuje stolicou.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetiky aztreonamu aj avibaktamu sú približne lineárne v celom sledovanom rozsahu dávky (1 500 mg až 2 000 mg aztreonamu, 375 mg až 600 mg avibaktamu). Nepozorovala sa žiadna zjavná akumulácia aztreonamu ani avibaktamu po viacerých intravenóznych infúziách 1 500 mg/500 mg aztreonamu/avibaktamu podávaných každých 6 hodín až 11 dní u zdravých dospelých s normálnou funkciou obličiek.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je znížená eliminácia aztreonamu a avibaktamu. Priemerné zvýšenia AUC avibaktamu sú 2,6-násobné, 3,8-násobné, 7-násobné a 19,5-násobné u osôb s miernou (tu definovaná ako CrCl 50 až 79 ml/min), stredne závažnou (tu definovaná ako CrCl 30 až 49 ml/min), závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min, nevyžadujúca dialýzu), respektíve s terminálnym štádiom ochorenia obličiek, v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek (tu definovaná ako CrCl > 80 ml/min). U pacientov s odhadovaným CrCl ≤ 50 ml/min je potrebné upraviť dávkovanie, pozri časť 4.2.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika avibaktamu u pacientov s akýmkoľvek stupňom poruchy funkcie pečene sa nesledovala. Keďže sa neukazuje, že by aztreonam a avibaktam boli predmetom signifikantného pečeňového metabolizmu, neočakáva sa, že by porucha funkcie pečene signifikantne menila systémový klírens ktoréhokoľvek z týchto liečiv.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

U starších ľudí sa predlžuje priemerný polčas eliminácie aztreonamu aj avibaktamu a znižuje sa ich plazmatický klírens, čo je v súlade s redukciou obličkového klírensu aztreonamu a avibaktamu súvisiacou s vekom.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov sa farmakokinetika aztreonamu/avibaktamu nehodnotila.

Pohlavie, rasa a telesná hmotnosť

Pohlavie ani rasa nemajú signifikantný vplyv na farmakokinetiku aztreonamu/avibaktamu.
V populačnej farmakokinetickej analýze aztreonamu/avibaktamu sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné rozdiely v expozíciách u dospelých pacientov s indexom telesnej hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m² v porovnaní s dospelými pacientami s BMI < 30 kg/m².

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Aztreonam

Predklinické údaje pre aztreonam získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity alebo reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Neuskutočnili sa štúdie karcinogenity s intravenózne podávaným aztreonamom.

Avibaktam

Predklinické údaje pre avibaktam získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní alebo genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Neuskutočnili sa štúdie karcinogenity s avibaktamom.

Toxicita kombinácie aztreonamu a avibaktamu

Z 28-dňovej toxikologickej štúdie kombinácie na potkanoch vyplýva, že avibaktam nemenil bezpečnostný profil aztreonamu, keď sa podávali v kombinácii.

Reprodukčná toxicita

Štúdie na zvieratách s aztreonamom nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska fertility, gravidity, embryonálneho/fetálneho vývinu, pôrodu alebo postnatálneho vývinu.

U gravidných králikov, ktorým sa podával avibaktam v dávke 300 a 1 000 mg/kg/deň došlo k nižšej priemernej hmotnosti plodu a oneskorenej osifikácii súvisiacej s dávkou, ktoré potenciálne súvisia s maternálnou toxicitou. Hladiny plazmatickej expozície na úrovni NOAEL (no-observed-adverse- effect level) pre matku a plod (100 mg/kg/deň) indikujú stredné až nízke rozmedzia bezpečnosti.

U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na embryofetálny vývin ani fertilitu.
Po podávaní avibaktamu počas gravidity a laktácie u potkanov sa nepozoroval žiadny účinok na prežívanie, rast alebo vývin mláďat. Došlo však k zvýšenej incidencii dilatácie obličkovej panvičky a močovodu u menej ako 10 % mláďat potkanov pri maternálnych expozíciách prevyšujúcich alebo rovnajúcich sa približne 2,8-násobku ľudských terapeutických expozícií.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

arginín

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Suchý prášok

30 mesiacov.

Po rekonštitúcii

Injekčná liekovka s rekonštituovaným roztokom sa musí do 30 minút použiť na prípravu vaku s infúznym roztokom alebo zásobného roztoku, ktorým sa dodá príslušná dávka ATM-AVI na intravenóznu infúziu.

Po nariedení

Infúzne vaky

Ak sa intravenózny roztok pripravil s injekčným roztokom chloridu sodného (0,9 %) alebo laktátovým Ringerovým roztokom, chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná počas 24 hodín pri 2 °C – 8 °C a potom počas až 12 hodín pri teplote do 30 °C.

Ak sa intravenózny roztok pripravil s glukózovým injekčným roztokom (5 %), chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná počas 24 hodín pri 2 °C – 8 °C a potom počas až 6 hodín pri teplote do 30 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť okamžite, pokiaľ sa rekonštitúcia a riedenie neuskutočnili v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania počas používania je zodpovedný používateľ a nesmú sa prekročiť tie, ktoré sú uvedené vyššie.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

30 ml sklenená injekčná liekovka (typ I) uzavretá gumenou (chlórbutylovou) zátkou a hliníkovým tesnením s odklápacím viečkom.

Tento liek sa dodáva v baleniach po 10 injekčných liekoviek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prášok sa musí rekonštituovať so sterilnou vodou na injekcie a výsledný koncentrát sa potom musí ihneď pred použitím nariediť. Rekonštituovaný roztok je číry, bezfarebný až žltý roztok a neobsahuje viditeľné častice.

Na prípravu a podanie roztoku sa musia použiť štandardné aseptické techniky. Dávky sa musia pripraviť v infúznom vaku s príslušnou veľkosťou.

Parenterálne lieky sa musia pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú nerozpustené častice.

Každá injekčná liekovka je len na jednorazové použitie.

Celkový časový interval medzi začiatkom rekonštitúcie a dokončením prípravy intravenóznej infúzie nesmie presiahnuť 30 minút.

Emblaveo (aztreonam/avibaktam) je kombinovaný liek; každá injekčná liekovka obsahuje 1,5 g aztreonamu a 0,5 g avibaktamu vo fixnom pomere 3:1.

Pokyny na prípravu dávok pre dospelých v INFÚZNOM VAKU:

POZNÁMKA: Nasledovný postup opisuje kroky na prípravu infúzneho roztoku s výslednou koncentráciou 1,5 – 40 mg/ml aztreonamu a 0,50 – 13,3 mg/ml avibaktamu. Všetky výpočty sa musia dokončiť pred začatím týchto krokov.

1. Príprava rekonštituovaného roztoku (131,2 mg/ml aztreonamu a 43,7 mg/ml avibaktamu):
   a) Zasuňte ihlu cez uzáver injekčnej liekovky a vstreknite 10 ml sterilnej vody na injekcie.
   b) Vytiahnite ihlu a injekčnú liekovku jemne pretrepte, aby vznikol číry, bezfarebný až žltý roztok bez viditeľných častíc.
2. Pripravte výsledný infúzny roztok (výsledná koncentrácia musí byť 1,5 – 40 mg/ml aztreonamu a 0,50 – 13,3 mg/ml avibaktamu):
   Infúzny vak: ďalej narieďte rekonštituovaný roztok prenesením príslušného vypočítaného objemu rekonštituovaného roztoku do infúzneho vaku obsahujúceho ktorýkoľvek z nasledovných roztokov: injekčný roztok chloridu sodného (0,9 %), injekčný roztok glukózy (5 %) alebo laktátový Ringerov roztok.

Pozri tabuľku 4 nižšie.

Tabuľka 4. Príprava dávok Emblavea pre dospelých v INFÚZNOM VAKU

a Narieďte na výslednú koncentráciu aztreonamu 1,5 – 40 mg/ml (výsledná koncentrácia avibaktamu 0,50 – 13,3 mg/ml) na stabilitu počas používania až do 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, následne až do 12 hodín pri teplote do 30 °C pre infúzne vaky obsahujúce injekčný roztok chloridu sodného (0,9 %) alebo laktátový Ringerov roztok.
b Narieďte na výslednú koncentráciu aztreonamu 1,5 – 40 mg/ml (výsledná koncentrácia avibaktamu 0,50 – 13,3 mg/ml) na stabilitu počas používania až do 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, následne až do 6 hodín pri teplote do 30 °C pre infúzne vaky obsahujúce injekčný roztok glukózy (5 %).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussels
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/24/1808/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. apríla 2024

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 12/02/2025