EMEND 80 mg cps dur 1x2 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

EMEND 125 mg tvrdé kapsuly

EMEND 80 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá 125-mg kapsula obsahuje 125 mg aprepitantu.

Každá 80-mg kapsula obsahuje 80 mg aprepitantu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá kapsula obsahuje 125 mg sacharózy (v 125 mg kapsule).

Pomocná látka so známym účinkom

Každá kapsula obsahuje 80 mg sacharózy (v 80 mg kapsule).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

125-mg kapsula je nepriehľadná s bielym telom a ružovou čiapočkou, s čiernou radiálnou potlačou „462“ a „125 mg“ na tele kapsuly. 80-mg kapsuly sú nepriehľadné s bielym telom a čiapočkou, s čiernou radiálnou potlačou „461“ a „80 mg“ na tele kapsuly.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s vysoko a stredne emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov.

EMEND 125 mg/80 mg sa podáva ako súčasť kombinovanej terapie (pozri časť 4.2).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

EMEND sa podáva 3 dni ako súčasť terapeutického režimu, ktorý zahŕňa kortikosteroid a antagonistu 5-HT₃. Odporúčaná dávka je 125 mg perorálne raz denne jednu hodinu pred začiatkom chemoterapie v deň 1 a 80 mg perorálne raz denne v dňoch 2 a 3 ráno.

Na prevenciu nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou, sa u dospelých odporúčajú nasledujúce režimy:

Režim pri vysoko emetogénnej chemoterapii

Dexametazón sa má podávať 30 minút pred chemoterapiou v deň 1 a ráno v dňoch 2 až 4. Dávka dexametazónu zohľadňuje liekové interakcie.

Režim pri stredne emetogénnej chemoterapii

Dexametazón sa má podávať 30 minút pred chemoterapiou v deň 1. Dávka dexametazónu zohľadňuje liekové interakcie.

Pediatrická populácia

Dospievajúci (vo veku 12 až 17 rokov)

EMEND sa podáva 3 dni ako súčasť terapeutického režimu, ktorý zahŕňa antagonistu 5-HT₃. Odporúčaná dávka kapsúl EMEND je 125 mg perorálne v deň 1 a 80 mg perorálne v deň 2 a 3. EMEND sa podáva perorálne 1 hodinu pred podaním chemoterapie v deň 1, 2 a 3. Ak sa v deň 2 a 3 nepodáva žiadna chemoterapia, liek EMEND sa má podať ráno. Informácie o dávkovaní zvoleného antagonistu 5-HT₃ pozri v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC). Ak sa súbežne s liekom EMEND podáva kortikosteroid, ako je napr. dexametazón, má sa podávať 50 % zvyčajnej dávky kortikosteroidu (pozri časti 4.5 a 5.1).

Bezpečnosť a účinnosť 80 mg a 125 mg kapsúl nebola u detí mladších ako 12 rokov preukázaná.

K dispozícii nie sú žiadne údaje. Príslušné dávkovanie u dojčiat, batoliat a detí vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov pozri v SPC prášku na perorálnu suspenziu.

Všeobecné

Údaje o účinnosti v kombinácii s inými kortikosteroidmi a antagonistami 5-HT₃ sú obmedzené. Ďalšie informácie o súbežnom podávaní s kortikosteroidmi pozri v časti 4.5. Pozri SPC súbežne podávaných liekov obsahujúcich antagonistu 5-HT₃.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby (≥ 65 rokov)

U starších osôb nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pohlavie

Vzhľadom na pohlavie nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Poškodenie obličiek

U pacientov s poškodením obličiek alebo u dialyzovaných pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Poškodenie pečene

U pacientov s miernym poškodením pečene nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene sú k dispozícii iba obmedzené údaje a u pacientov s ťažkým poškodením pečene nie sú dostupné žiadne údaje. Aprepitant sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Spôsob podávania

Tvrdá kapsula sa má prehltnúť vcelku. EMEND sa môže užiť s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Súbežné podanie s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti so stredne ťažkým až ťažkým poškodením pečene

U pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene sú k dispozícii iba obmedzené údaje a u pacientov s ťažkým poškodením pečene nie sú dostupné žiadne údaje. EMEND sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Interakcie s CYP3A4

EMEND sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí súbežne užívajú perorálne podávané liečivá primárne metabolizované CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, deriváty námeľových alkaloidov, fentanyl a chinidín (pozri časť 4.5). Ďalej je potrebné venovať zvýšenú pozornosť súbežnému podávaniu irinotekánu, pretože táto kombinácia môže vyústiť do zvýšenej toxicity.

Súbežné podávanie s warfarínom (substrát CYP2C9)

U pacientov, ktorí sú dlhodobo liečení warfarínom, sa má pozorne monitorovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) počas liečby liekom EMEND a počas 14 dní po každom trojdňovom cykle liečby liekom EMEND (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s hormonálnymi kontraceptívami

Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po užití poslednej dávky lieku EMEND sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie metódy antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

Kapsuly lieku EMEND obsahujú sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej kapsule, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Aprepitant (125 mg/80 mg) je substrátom, stredne silným inhibítorom a induktorom CYP3A4. Aprepitant je tiež induktorom CYP2C9. Počas liečby liekom EMEND je CYP3A4 inhibovaný. Po ukončení liečby spôsobuje EMEND prechodnú miernu indukciu CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie. Nezdá sa, že aprepitant interaguje s P-glykoproteínovým transportérom, čo sa preukázalo neprítomnosťou interakcie aprepitantu s digoxínom.

Vplyv aprepitantu na farmakokinetiku iných liečiv

Inhibícia CYP3A4

Aprepitant (125 mg/80 mg) ako stredne silný inhibítor CYP3A4 môže zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4. Počas 3-dňovej liečby liekom EMEND sa môže celková expozícia perorálne podávaným substrátom CYP3A4 zvýšiť až približne trojnásobne. Na plazmatické koncentrácie intravenózne podávaných substrátov CYP3A4 sa očakáva nižší vplyv aprepitantu. EMEND sa nesmie užívať súbežne s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.3). Inhibícia CYP3A4 navodená aprepitantom by mohla viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liečiv a potenciálne spôsobiť závažné alebo život ohrozujúce reakcie. Pri súbežnom podávaní lieku EMEND a perorálne podávaných liečiv, ktoré sú primárne metabolizované CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl a chinidín, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Kortikosteroidy

Dexametazón: pri súbežnom užívaní s liekom EMEND v režime 125 mg/80 mg sa má zvyčajná dávka perorálneho dexametazónu znížiť približne o 50 %. V klinických štúdiách chemoterapiou indukovanej nevoľnosti a vracania (CINV) bola dávka dexametazónu zvolená s ohľadom na liekové interakcie (pozri časť 4.2). EMEND podávaný v režime 125 mg súbežne s perorálnym dexametazónom 20 mg v deň 1 a EMEND 80 mg/deň podávaný súbežne s perorálnym dexametazónom 8 mg počas dní 2 až 5 zvýšil v dňoch 1 a 5 AUC dexametazónu, substrátu CYP3A4, 2,2-násobne.

Metylprednizolón: pri súbežnom užívaní s liekom EMEND v režime 125 mg/80 mg sa má zvyčajná dávka intravenózne podávaného metylprednizolónu znížiť o približne 25 % a zvyčajná dávka perorálneho metylprednizolónu o približne 50 %. EMEND podávaný v režime 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 zvýšil AUC metylprednizolónu, substrátu CYP3A4, 1,3-násobne v deň 1 a 2,5-násobne v deň 3, keď sa v deň 1 súbežne podával metylprednizolón v dávke 125 mg intravenózne a v dňoch 2 a 3 v dávke 40 mg perorálne.

Počas kontinuálnej liečby metylprednizolónom sa môže AUC metylprednizolónu neskôr v priebehu 2 týždňov od úvodného podania dávky lieku EMEND znížiť v dôsledku indukčného účinku aprepitantu na CYP3A4. Očakáva sa, že tento účinok môže byť výraznejší pri perorálne podávanom metylprednizolóne.

Chemoterapeutiká

Keď bol EMEND vo farmakokinetických štúdiách podávaný v režime 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3, neovplyvnil farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózne v deň 1, ani vinorelbínu podaného intravenózne v deň 1 alebo deň 8. Keďže vplyv lieku EMEND na farmakokinetiku perorálne podávaných substrátov CYP3A4 je väčší ako na farmakokinetiku intravenózne podávaných substrátov CYP3A4, nedá sa vylúčiť interakcia s perorálne podávanými chemoterapeutikami prevažne alebo čiastočne metabolizovanými CYP3A4 (napr. etopozid, vinorelbín). U pacientov, ktorí užívajú lieky prevažne alebo čiastočne metabolizované CYP3A4, sa odporúča opatrnosť a môže byť vhodné ďalšie sledovanie (pozri časť 4.4). Po súbežnom podaní aprepitantu a ifosfamidu boli pri používaní lieku po jeho uvedení na trh hlásené prípady neurotoxicity, potenciálnej nežiaducej reakcie ifosfamidu.

Imunosupresíva

Počas 3-dňového režimu CINV sa v expozícii imunosupresívam metabolizovaným CYP3A4 (napr. cyklosporín, takrolimus, everolimus a sirolimus) predpokladá prechodný stredne silný vzostup nasledovaný miernym poklesom. Vzhľadom na krátke trvanie 3-dňového režimu a od času závislé obmedzené zmeny v expozícii sa počas 3 dní súbežného podávania s liekom EMEND neodporúča zníženie dávky imunosupresíva.

Midazolam

Pri súbežnom užívaní lieku EMEND (125 mg/80 mg) sa majú zohľadniť možné účinky zvýšených plazmatických koncentrácií midazolamu alebo iných benzodiazepínov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 (alprazolam, triazolam).

Keď sa jednorazová perorálna dávka midazolamu 2 mg podala v dňoch 1 a 5 spolu s liekom EMEND v režime 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 až 5, zvýšil EMEND AUC midazolamu, senzitívneho substrátu CYP3A4, 2,3-násobne v deň 1 a 3,3-násobne v deň 5.

V inej štúdii s intravenózne podávaným midazolamom sa EMEND podal v dávke 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 a midazolam 2 mg bol podaný intravenózne pred podaním trojdňového režimu s liekom EMEND a v dňoch 4, 8 a 15. EMEND zvýšil AUC midazolamu o 25 % v deň 4 a znížil AUC midazolamu o 19 % v deň 8 a o 4 % v deň 15. Tieto účinky sa nepovažovali za klinicky významné.

V tretej štúdii s intravenóznym a perorálnym podaním midazolamu sa EMEND podával v dávke 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 spolu s ondansetrónom 32 mg v deň 1, dexametazónom 12 mg v deň 1 a 8 mg v dňoch 2-4. Táto kombinácia (t.j. EMEND, ondansetrón a dexametazón) znížila AUC perorálneho midazolamu o 16 % v deň 6, o 9 % v deň 8, o 7 % v deň 15 a o 17 % v deň 22. Tieto účinky sa nepovažovali za klinicky významné.

S intravenóznym podaním midazolamu a lieku EMEND bola ukončená ďalšia štúdia. 2 mg midazolamu boli intravenózne podané 1 hodinu po perorálnom podaní jednorazovej dávky EMEND 125 mg. Plazmatická AUC midazolamu sa zvýšila 1,5-násobne. Tento účinok sa nepovažoval za klinicky významný.

Indukcia

Aprepitant ako mierny induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie môže počas dvoch týždňov po začatí liečby a po liečbe znížiť plazmatické koncentrácie substrátov eliminovaných týmito cestami. Tento účinok sa môže prejaviť až po ukončení 3-dňovej liečby liekom EMEND. Pre substráty CYP2C9 a CYP3A4 je indukcia prechodná, s maximálnym účinkom dosiahnutým 3-5 dní po ukončení 3-dňovej liečby liekom EMEND. Účinok trvá počas niekoľkých dní, potom pomaly ustupuje a do dvoch týždňov od ukončenia liečby liekom EMEND je klinicky nevýznamný. Slabá indukcia glukuronidácie sa tiež pozoruje pri podávaní 80 mg aprepitantu perorálne počas 7 dní. Údaje o účinkoch na CYP2C8 a CYP2C19 chýbajú. Ak sa počas tohto časového obdobia podáva warfarín, acenokumarol, tolbutamid, fenytoín alebo iné liečivá, o ktorých je známe, že sú metabolizované CYP2C9, odporúča sa opatrnosť.

Warfarín

U pacientov dlhodobo liečených warfarínom sa má počas liečby liekom EMEND a 2 týždne po každom 3-dňovom cykle liečby liekom EMEND na nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou dôsledne monitorovať protrombínový čas (INR) (pozri časť 4.4). Keď sa podal EMEND v jednorazovej 125-mg dávke v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 zdravým jedincom stabilizovaným na dlhodobej liečbe warfarínom, EMEND neovplyvnil plazmatickú AUC R(+) ani S(-) warfarínu v deň 3; 5 dní po ukončení liečby liekom EMEND sa však minimálna koncentrácia S(-) warfarínu (substrátu CYP2C9) znížila o 34 % sprevádzaná 14 % poklesom INR.

Tolbutamid

EMEND podávaný v dávke 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 znížil AUC tolbutamidu (substrátu CYP2C9) o 23 % v deň 4, o 28 % v deň 8 a o 15 % v deň 15, keď sa tolbutamid podal v jednorazovej dávke 500 mg perorálne pred podaním lieku EMEND v trojdňovom režime a v deň 4, 8 a 15.

Hormonálne kontraceptíva

Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po poslednej dávke lieku EMEND sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie formy antikoncepcie.

V klinickej štúdii boli v dňoch 1 až 21 podávané jednorazové dávky perorálneho kontraceptíva obsahujúceho etinylestradiol a noretisterón s liekom EMEND, ktorý sa podával v režime 125 mg v deň 8 a 80 mg/deň v dňoch 9 a 10 spolu s intravenóznym ondansetrónom 32 mg v deň 8 a perorálnym dexametazónom v dávke 12 mg v deň 8 a v dávke 8 mg/deň v dňoch 9, 10 a 11. V tejto štúdii sa počas dní 9 až 21 znížili minimálne (trough) koncentrácie etinylestradiolu až o 64 % a minimálne koncentrácie noretisterónu sa znížili až o 60 %.

Antagonisty 5-HT₃

V klinických interakčných štúdiách nemal aprepitant klinicky významný účinok na farmakokinetiku ondansetrónu, granisetrónu alebo hydrodolasetrónu (aktívny metabolit dolasetrónu).

Vplyv iných liekov na farmakokinetiku aprepitantu

Pri súbežnom podávaní lieku EMEND s liečivami, ktoré inhibujú aktivitu CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón a inhibítory proteázy), je potrebné postupovať opatrne, pretože sa predpokladá, že táto kombinácia bude mať za následok niekoľkonásobné zvýšenie plazmatickej koncentrácie aprepitantu (pozri časť 4.4).

Súbežnému podávaniu lieku EMEND s liečivami, ktoré silne indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital), je potrebné sa vyhnúť, pretože táto kombinácia vedie k zníženým plazmatickým koncentráciám aprepitantu, čo môže spôsobiť zníženie účinnosti lieku EMEND. Súbežné podávanie lieku EMEND s rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa neodporúča.

Ketokonazol

Po podaní jednorazovej 125-mg dávky aprepitantu v deň 5 počas 10-dňového podávania ketokonazolu 400 mg/deň, silného inhibítora CYP3A4, došlo k približne 5-násobnému zvýšeniu AUC aprepitantu a k približne 3-násobnému zvýšeniu priemerného terminálneho polčasu aprepitantu.

Rifampicín

Po podaní jednorazovej 375-mg dávky aprepitantu v deň 9 počas 14-dňového podávania rifampicínu 600 mg/deň, silného induktora CYP3A4, došlo k zníženiu AUC aprepitantu o 91 % a k zníženiu priemerného terminálneho polčasu o 68 %.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa vykonali len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND sa môže znížiť účinnosť hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po užití poslednej dávky lieku EMEND sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie metódy antikoncepcie (pozri časti 4.4 a 4.5).

Gravidita

Pre aprepitant nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o exponovaných graviditách. Potenciál aprepitantu na reprodukčnú toxicitu nebol jasne stanovený, pretože v štúdiách na zvieratách sa nemohli dosiahnuť vyššie expozičné hladiny ako terapeutická expozícia u ľudí pri dávkach 125 mg/80 mg. Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Možné účinky zmien neurokinínovej regulácie na reprodukciu nie sú známe. EMEND sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné.

Dojčenie

Aprepitant sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa aprepitant vylučuje do ľudského mlieka, preto sa dojčenie počas liečby liekom EMEND neodporúča.

Fertilita

Potenciál účinkov aprepitantu na fertilitu nebol jasne stanovený, pretože v štúdiách na zvieratách sa nemohli dosiahnuť vyššie expozičné hladiny ako terapeutická expozícia u ľudí. Tieto štúdie fertility nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na reprodukciu, fertilitu, embryonálny/fetálny vývoj alebo počet a pohyblivosť spermií (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

EMEND môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá, bicyklovať sa a obsluhovať stroje. Po podaní lieku EMEND sa môže objaviť závrat a únava (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil aprepitantu sa hodnotil u približne 6 500 dospelých vo viac ako 50 štúdiách a 184 detí a dospievajúcich v 2 pivotných pediatrických klinických skúšaniach.

U dospelých dostávajúcich vysoko emetogénnu chemoterapiu (HEC) boli najčastejšími nežiaducimi reakciami, pri ktorých bola hlásená vyššia incidencia u pacientov liečených režimom s aprepitantom ako u pacientov liečených štandardnou liečbou: štikútanie (4,6 % oproti 2,9 %), zvýšenie alanínamino- transferázy (ALT) (2,8 % oproti 1,1 %), dyspepsia (2,6 % oproti 2,0 %), zápcha (2,4 % oproti 2,0 %), bolesť hlavy (2,0 % oproti 1,8 %) a znížená chuť do jedla (2,0 % oproti 0,5 %). U pacientov dostávajúcich stredne emetogénnu chemoterapiu (MEC) najčastejšou nežiaducou reakciou, ktorá sa vyskytla s vyššou incidenciou u pacientov liečených režimom s aprepitantom než u pacientov liečených štandardnou terapiou, bola únava (1,4 % oproti 0,9 %).

Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými s väčšou incidenciou u pediatrických pacientov liečených režimom s aprepitantom ako s kontrolným režimom počas dostávania emetogénnej protirakovinovej chemoterapie boli štikútanie (3,3 % oproti 0,0 %) a začervenanie (1,1 % oproti 0,0 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V združenej analýze štúdií HEC a MEC sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie s incidenciou vyššou pri aprepitante ako u dospelých alebo pediatrických pacientov liečených štandardnou terapiou alebo pri používaní lieku po jeho uvedení na trh. Kategórie frekvencie uvedené v tabuľke sú založené na štúdiách u dospelých; pokiaľ nie sú uvedené v tabuľke, pozorované frekvencie v pediatrických štúdiách boli podobné alebo nižšie. Niektoré menej časté nežiaduce reakcie v populácii dospelých sa nepozorovali v pediatrických štúdiách.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

† Nauzea a vracanie boli v prvých 5 dňoch liečby po chemoterapii parametrami účinnosti a až potom sa hlásili ako nežiaduce reakcie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Profily nežiaducich reakcií u dospelých boli v predĺžení štúdií HEC a MEC s viacnásobnými cyklami až na 6 ďalších cyklov chemoterapie vo všeobecnosti podobné tým, ktoré sa pozorovali v 1. cykle.

V ďalšej aktívne kontrolovanej klinickej štúdii u 1 169 dospelých pacientov dostávajúcich aprepitant a HEC bol profil nežiaducich reakcií vo všeobecnosti podobný profilu, ktorý sa pozoroval v iných štúdiách HEC s aprepitantom.

Štúdie okrem CINV

U dospelých pacientov liečených jednorazovou dávkou 40 mg aprepitantu na pooperačnú nevoľnosť a vracanie (PONV) boli pozorované ďalšie nežiaduce reakcie s vyššou incidenciou ako pri ondansetróne: bolesť v hornej časti brucha, abnormálne zvuky čriev, zápcha*, dyzartria, dyspnoe, znížená citlivosť, insomnia, mióza, nauzea, senzorická porucha, žalúdočné ťažkosti, subileus*, zníženie zrakovej ostrosti, sipot.
* Hlásené u pacientov užívajúcich vyššiu dávku aprepitantu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania je potrebné prerušiť liečbu liekom EMEND a prejsť na celkovú podpornú liečbu a monitorovanie pacienta. Pretože aprepitant má antiemetický účinok, nemusí byť farmakologicky navodené zvracanie efektívne.

Aprepitant sa nedá odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, ATC kód: A04AD12

Aprepitant je selektívny vysokoafinitný antagonista na neurokinín 1 (NK₁) receptoroch pre ľudskú substanciu P.

3-dňový režim s aprepitantom u dospelých

V 2 randomizovaných dvojito zaslepených štúdiách, ktoré celkovo zahŕňali 1 094 dospelých pacientov dostávajúcich chemoterapiu obsahujúcu cisplatinu ≥ 70 mg/m², sa porovnával režim s aprepitantom v kombinácii s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) a štandardný režim (placebo plus ondansetrón 32 mg intravenózne v deň 1 plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1 a 8 mg perorálne dvakrát denne počas dní 2 až 4). Aj keď sa v klinických skúšaniach použila intravenózna dávka 32 mg ondansetrónu, táto dávka už nie je odporúčanou dávkou. Príslušné informácie o dávkovaní pozri v súhrne charakteristických vlastností vybraného lieku obsahujúceho antagonistu 5-HT₃.

Účinnosť vychádzala z hodnotenia nasledujúceho kompozitného ukazovateľa: úplná odpoveď (definovaná ako stav bez epizód vracania a bez použitia záchrannej liečby) hlavne počas 1. cyklu. Výsledky sa hodnotili pre každú individuálnu štúdiu a pre 2 štúdie v kombinácii.

V tabuľke 1 je súhrn kľúčových výsledkov štúdií z kombinovanej analýzy.

Tabuľka 1

Percento odpovedajúcich dospelých pacientov, ktorí dostávali vysoko emetogénnu chemoterapiu, podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus

* Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa pohlavia a súbežnej chemoterapie, ktoré boli zahrnuté v primárnej analýze mier pravdepodobnosti a logistických modeloch.
^† U jedného pacienta v režime s aprepitantom boli dostupné iba údaje z akútnej fázy a bol vylúčený z celkovej analýzy a analýzy oneskorenej fázy; u jedného pacienta so štandardnou liečbou boli dostupné iba údaje z oneskorenej fázy a bol vylúčený z celkovej analýzy a analýzy akútnej fázy.

Odhadovaný čas do prvého vracania v kombinovanej analýze je zobrazený na Kaplan-Meierovom grafe na obrázku 1.

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 11.

Štatisticky významné rozdiely v účinnosti sa pozorovali aj v každej z 2 individuálnych štúdií.

V tých istých 2 klinických štúdiách pokračovalo 851 dospelých pacientov v predĺžení s opakovanými cyklami, až do 5 ďalších cyklov chemoterapie. Režim s aprepitantom si zachoval účinnosť počas všetkých cyklov.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii u celkovo 866 dospelých pacientov (864 žien, 2 muži) dostávajúcich chemoterapiu, ktorá zahŕňala cyklofosfamid 750-1 500 mg/m² alebo cyklofosfamid 500- 1 500 mg/m² a doxorubicín (≤ 60 mg/m²) alebo epirubicín (≤ 100 mg/m²), sa porovnával režim s aprepitantom v kombinácii s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) so štandardnou terapiou (placebo plus ondansetrón 8 mg perorálne (dvakrát v deň 1 a každých 12 hodín v dňoch 2 a 3) plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1).

Účinnosť vychádzala z hodnotenia kompozitného ukazovateľa: úplná odpoveď (definovaná ako stav bez epizód vracania a bez použitia záchrannej liečby) hlavne počas 1. cyklu.

Súhrn kľúčových výsledkov štúdie je uvedený v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Percento odpovedajúcich dospelých pacientov podľa liečebnej skupiny a fázy - 1. cyklus stredne emetogénna chemoterapia

* Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa vekovej kategórie (< 55 rokov, ≥ 55 rokov) a vyšetrovanej skupiny, ktoré boli zahrnuté v primárnej analýze mier pravdepodobnosti a logistických modeloch.
^† U jedného pacienta v režime s aprepitantom boli dostupné iba údaje z akútnej fázy a bol vylúčený z celkovej analýzy a analýzy oneskorenej fázy.

V tej istej klinickej štúdii pokračovalo 744 dospelých pacientov v predĺžení s opakovanými cyklami až do 3 ďalších cyklov chemoterapie. Režim s aprepitantom si zjavne zachoval účinnosť počas všetkých cyklov.

V druhej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii s paralelnými skupinami sa režim s aprepitantom porovnával so štandardnou terapiou u 848 dospelých pacientov (652 žien, 196 mužov) dostávajúcich chemoterapiu, ktorá zahŕňala akúkoľvek intravenóznu dávku oxaliplatiny, karboplatiny, epirubicínu, idarubicínu, ifosfamidu, irinotekánu, daunorubicínu, doxorubicínu, intravenózneho cyklofosfamidu (< 1 500 mg/m²) alebo intravenózneho cytarabínu (> 1 g/m²). Pacienti dostávajúci režim s aprepitantom dostávali chemoterapiu na viaceré typy tumorov, ktoré zahŕňali 52 % karcinómov prsníka, 21 % gastrointestinálnych karcinómov vrátane kolorektálneho karcinómu, 13 % pľúcnych karcinómov a 6 % gynekologických karcinómov. Režim s aprepitantom v kombinácii s režimom s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) sa porovnával so štandardnou terapiou (placebo v kombinácii s ondansetrónom 8 mg perorálne (dvakrát v deň 1 a každých 12 hodín v dňoch 2 a 3) plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1).

Účinnosť vychádzala z hodnotenia nasledujúcich primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov: bez vracania počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii), hodnotenie bezpečnosti a tolerancie režimu s aprepitantom na chemoterapiou vyvolanú nevoľnosť a vracanie (CINV) a úplná odpoveď (definovaná ako stav bez vracania a bez použitia záchrannej liečby) počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii). Ďalej sa hodnotilo percento bez signifikantnej nauzey počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii) ako exploratívny cieľový ukazovateľ, a v akútnej a oneskorenej fáze ako post-hoc analýza.

Súhrn kľúčových výsledkov štúdie je uvedený v tabuľke 3.

Tabuľka 3

Percento odpovedajúcich dospelých pacientov podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii 2 - 1. cyklus stredne emetogénna chemoterapia

* Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa pohlavia a regiónu, ktoré boli zahrnuté v primárnej analýze používajúcej logistické modely.

Prínos kombinovanej terapie s aprepitantom v celej populácii štúdie bol daný najmä výsledkami pozorovanými u pacientov so slabou kontrolou pri štandardnom režime, ako napr. u žien, i keď výsledky boli číselne lepšie bez ohľadu na vek, typ tumoru alebo pohlavie. Úplná odpoveď na režim s aprepitantom, resp. štandardnú terapiu sa dosiahla u 209/324 (65 %), resp. 161/320 (50 %) žien a 83/101 (82 %), resp. 68/87 (78 %) mužov.

Pediatrická populácia

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívnym komparátorom kontrolovanej klinickej štúdii, ktorá zahŕňala 302 detí a dospievajúcich (vo veku 6 mesiacov až 17 rokov) dostávajúcich stredne až vysoko emetogénnu chemoterapiu, bol aprepitant porovnávaný s kontrolným režimom na prevenciu CINV. Účinnosť režimu s aprepitantom bola vyhodnocovaná v jednorazovom cykle (1. cyklus).

V nasledujúcich cykloch mali pacienti možnosť dostávať odslepený aprepitant (voliteľný 2. - 6. cyklus). V týchto voliteľných cykloch sa však účinnosť nehodnotila. Režim s aprepitantom pre dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov (n = 47) pozostával z kapsúl lieku EMEND 125 mg perorálne v deň 1 a 80 mg/deň v deň 2 a 3 v kombinácii s ondansetrónom v deň 1. Režim s aprepitantom pre deti vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov (n = 105) pozostával z prášku na perorálnu suspenziu EMEND 3,0 mg/kg (až do 125 mg) perorálne v deň 1 a 2,0 mg/kg (až do 80 mg) perorálne v deň 2 a 3 v kombinácii s ondansetrónom v deň 1. Kontrolný režim u dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov (n = 48) a detí vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov (n = 102) pozostával z placeba pre aprepitant v deň 1, 2 a 3 v kombinácii s ondansetrónom v deň 1. EMEND alebo placebo sa podával 1 hodinu pred začiatkom chemoterapie a ondansetrón sa podával 30 minút pred začiatkom chemoterapie. Ako súčasť antiemetického režimu u pediatrických pacientov v obidvoch vekových skupinách bol povolený intravenózny dexametazón na základe rozhodnutia lekára. U pediatrických pacientov dostávajúcich aprepitant sa vyžadovalo zníženie dávky (50 %) dexametazónu.

U pediatrických pacientov dostávajúcich kontrolný režim sa nevyžadovalo žiadne zníženie dávky. Z týchto pacientov sa u 29 % v režime s aprepitantom a u 28 % v kontrolnom režime používal dexametazón ako súčasť režimu v 1. cykle.

Antiemetický účinok lieku EMEND bol vyhodnocovaný počas 5-dňového (120 hodín) obdobia po začatí chemoterapie v deň 1. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola úplná odpoveď v oneskorenej fáze (25 až 120 hodín po začatí chemoterapie) v 1. cykle. Súhrn kľúčových výsledkov štúdie je uvedený v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Počet (%) pediatrických pacientov s úplnou odpoveďou a bez vracania podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus (populácia so zámerom liečiť)

Odhadovaný čas do prvého vracania po začatí liečby chemoterapiou bol dlhší pri režime s aprepitantom (odhadovaný medián času do prvého vracania bol 94,5 hodín) v porovnaní so skupinou s kontrolným režimom (odhadovaný medián času do prvého vracania bol 26,0 hodín) ako je znázornené na Kaplan-Meierových grafoch na obrázku 2.

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente 15.

Analýza účinnosti v podskupinách v 1. cykle preukázala, že bez ohľadu na vekovú kategóriu, pohlavie, používanie dexametazónu pri antiemetickej profylaxii a emetogénnej chemoterapii, režim s aprepitantom poskytoval lepšiu kontrolu ako kontrolný režim s ohľadom na cieľové ukazovatele úplnej odpovede.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Aprepitant vykazuje nelineárnu farmakokinetiku. Klírens aj absolútna biologická dostupnosť klesajú so stúpajúcou dávkou.

Absorpcia

Priemerná absolútna biologická dostupnosť aprepitantu je 67 % pre 80-mg kapsulu a 59 % pre 125-mg kapsulu. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) aprepitantu sa dosiahla približne po 4 hodinách (t_max). Perorálne podanie kapsuly aprepitantu spolu so štandardnými raňajkami, približne 800 kcal, malo za následok až 40 % zvýšenie AUC aprepitantu. Toto zvýšenie sa nepovažuje za klinicky významné.

Farmakokinetika aprepitantu je v rozsahu klinického dávkovania nelineárna. U zdravých mladých dospelých bolo zvýšenie AUC_0-∞ o 26 % väčšie, ako by zodpovedalo dávke medzi 80-mg a 125-mg jednorazovými dávkami podanými po jedle.

Po jednorazovom perorálnom podaní 125-mg dávky lieku EMEND v deň 1 a 80 mg raz denne v dňoch 2 a 3 bola AUC_0-24h (priemer ± SD) 19,6 ± 2,5 µg·h/ml v deň 1 a 21,2 ± 6,3 µg·h/ml v deň 3. C_max bola 1,6 ± 0,36 µg/ml v deň 1 a 1,4 ± 0,22 µg/ml v deň 3.

Distribúcia

Aprepitant sa silne viaže na proteíny, v priemere 97 %. Geometrický priemer zdanlivého distribučného objemu v rovnovážnom stave (Vd_ss) je u ľudí približne 66 l.

Biotransformácia

Aprepitant je značne metabolizovaný. U zdravých mladých dospelých po podaní jednorazovej intravenóznej 100-mg dávky [¹⁴C]-fosaprepitantu, proliečiva aprepitantu, tvorí aprepitant počas 72 hodín približne 19 % rádioaktivity v plazme, čo ukazuje na významnú prítomnosť metabolitov v plazme. V ľudskej plazme sa identifikovalo dvanásť metabolitov aprepitantu. Aprepitant sa do značnej miery metabolizuje oxidáciou na morfolínovom kruhu a jeho vedľajších reťazcoch, a výsledné metabolity boli iba slabo aktívne. In vitro štúdie s použitím ľudských hepatálnych mikrozómov naznačujú, že aprepitant je primárne metabolizovaný CYP3A4 a potenciálne s malým prispením CYP1A2 a CYP2C19.

Eliminácia

Aprepitant sa nevylučuje močom nezmenený. Metabolity sú vylučované v moči a prostredníctvom biliárnej exkrécie v stolici. Po podaní jednorazovej intravenóznej 100-mg dávky [¹⁴C]-fosaprepitantu, proliečiva aprepitantu, zdravým jedincom sa 57 % rádioaktivity vylúčilo v moči a 45 % v stolici.

Plazmatický klírens aprepitantu je závislý od dávky, znižuje sa so zvyšujúcou dávkou a v rozsahu terapeutickej dávky sa pohybuje medzi približne 60 až 72 ml/min. Terminálny polčas sa pohybuje približne od 9 po 13 hodín.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Staršie osoby: po podaní jednorazovej perorálnej 125-mg dávky aprepitantu v deň 1 a 80 mg raz denne v dňoch 2 až 5 bola AUC_0-24h aprepitantu u starších (≥ 65 rokov) v deň 1 vyššia o 21 % a v deň 5 vyššia o 36 % v porovnaní s mladšími dospelými. C_max bola u starších v porovnaní s mladšími dospelými vyššia o 10 % v deň 1 a o 24 % v deň 5. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky relevantné. U starších pacientov nie je nutná žiadna úprava dávky lieku EMEND.

Pohlavie: po perorálnom podaní jednorazovej 125-mg dávky aprepitantu je C_max aprepitantu o 16 % vyššia u žien ako u mužov. Polčas aprepitantu je u žien o 25 % nižší ako u mužov a jeho t_max sa dosahuje približne v rovnakom čase. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky relevantné. Podľa pohlavia nie je nutné upravovať dávku lieku EMEND.

Poškodenie pečene: mierne poškodenie pečene (Child-Pugh trieda A) neovplyvňuje klinicky relevantne farmakokinetiku aprepitantu. Pri miernom poškodení pečene nie je potrebná úprava dávky. Z dostupných údajov nie je možné urobiť závery o vplyve stredne ťažkého poškodenia pečene (Child- Pugh trieda B) na farmakokinetiku aprepitantu. U pacientov s ťažkým poškodením pečene (Child- Pugh trieda C) nie sú dostupné žiadne klinické alebo farmakokinetické údaje.

Poškodenie obličiek: jednorazová 240-mg dávka aprepitantu sa podala pacientom s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) a pacientom v terminálnom štádiu renálneho ochorenia (ESRD) vyžadujúcom hemodialýzu.

U pacientov s ťažkým poškodením obličiek poklesla AUC_0-∞ celkového aprepitantu (neviazaného a viazaného na proteíny) v porovnaní so zdravými jedincami o 21 % a C_max poklesla o 32 %.

U pacientov s ESRD na hemodialýze poklesla AUC_0-∞ celkového aprepitantu o 42 % a C_max poklesla o 32 %. Vzhľadom na mierne zníženie väzby aprepitantu na proteíny u pacientov s renálnym ochorením nebola AUC farmakologicky aktívneho neviazaného aprepitantu u pacientov s poškodením obličiek v porovnaní so zdravými jedincami signifikantne ovplyvnená. Hemodialýza, ktorá prebehla 4 až 48 hodín po podaní dávky, nemala na farmakokinetiku aprepitantu žiaden signifikantný vplyv, v dialyzáte sa vylúčilo menej ako 0,2 % dávky.

U pacientov s poškodením obličiek alebo u pacientov s ESRD na hemodialýze nie je potrebná úprava dávky lieku EMEND.

Pediatrická populácia: ako súčasť 3-dňového režimu sa pri podávaní kapsúl aprepitantu (125/80/80 mg) u dospievajúcich pacientov (vo veku 12 až 17 rokov) dosiahla hodnota AUC_{0-24 hod} nad 17 µg•hod/ml v deň 1 s koncentráciami (C_min) na konci dňa 2 a 3 nad 0,4 µg/ml pri väčšine pacientov. Medián maximálnej plazmatickej koncentrácie (C_max) bol približne 1,3 µg/ml v deň 1 s výskytom približne za 4 hodiny. Ako súčasť 3-dňového režimu sa pri podávaní prášku na perorálnu suspenziu aprepitantu (3/2/2 mg/kg) u pacientov vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov dosiahla hodnota AUC_{0-24 hod} nad 17 µg•hod/ml v deň 1 s koncentráciami (C_min) na konci dňa 2 a 3 nad 0,1 µg/ml pri väčšine pacientov. Medián maximálnej plazmatickej koncentrácie (C_max) bol približne 1,2 µg/ml v deň 1 s výskytom v rozmedzí 5 až 7 hodín.

Analýza populačnej farmakokinetiky aprepitantu u pediatrických pacientov (vo veku 6 mesiacov až 17 rokov) naznačuje, že pohlavie a rasa nemajú žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetiku aprepitantu.

Vzťah medzi koncentráciou a účinkom

Zobrazovacie štúdie s pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) s použitím vysoko špecifického značkovača NK₁ receptora u zdravých mladých mužov preukázali, že aprepitant preniká do mozgu a obsadzuje NK₁ receptory v závislosti od dávky a plazmatickej koncentrácie. Predpokladá sa, že plazmatické koncentrácie aprepitantu, ktoré sa dosahujú po 3-dňovom režime podávania lieku EMEND u dospelých, zabezpečujú obsadenie viac ako 95 % mozgových NK₁ receptorov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Treba však podotknúť, že systémová expozícia u hlodavcov bola podobná alebo dokonca nižšia ako terapeutická expozícia u ľudí pri dávke 125 mg/80 mg. Hoci sa v reprodukčných štúdiách pri ľudských expozičných hladinách nezistili žiadne nežiaduce účinky, expozície zvierat nie sú dostatočné na adekvátne zhodnotenie rizika u človeka.

V štúdiách juvenilnej toxicity na potkanoch liečených od 10. dňa po narodení do 63. dňa viedol aprepitant pri dávke 250 mg/kg dvakrát denne k skoršiemu otvoreniu vagíny u samíc a pri dávke 10 mg/kg dvakrát denne k oneskorenému oddeleniu predkožky u samcov. Neobjavili sa žiadne limity klinicky významnej expozície. Neobjavili sa žiadne účinky na reprodukciu, fertilitu alebo prežívanie embrya/plodu a žiadne patologické zmeny v reprodukčných orgánoch. V štúdiách juvenilnej toxicity na psoch liečených od 14. dňa po narodení do 42. dňa sa pri dávke 6 mg/kg/deň pozoroval pokles hmotnosti semenníkov a veľkosti Leydigových buniek u samcov a pri dávke 4 mg/kg/deň zvýšenie hmotnosti maternice, hypertrofia maternice a cervixu a opuch vaginálnych tkanív u samíc. Neobjavili sa žiadne limity klinicky významnej expozície aprepitantu. Pri krátkodobej liečbe v súlade s odporúčaným dávkovacím režimom sa pri týchto nálezoch považuje za nepravdepodobné, že by boli klinicky významné.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

sacharóza
mikrokryštalická celulóza (E 460)
hydroxypropylcelulóza (E 463)
laurylsíran sodný

Obal kapsuly (125 mg)

želatína
oxid titaničitý (E 171)
žltý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172)

Obal kapsuly (80 mg)

želatína
oxid titaničitý (E 171)

Atrament potlače

šelak
hydroxid draselný
čierny oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

K dispozícii sú rôzne veľkosti balení a veľkosti dávky. Hliníkový blister obsahujúci jednu 80 mg kapsulu.

Hliníkový blister obsahujúci dve 80 mg kapsuly.

5 hliníkových blistrov, každý obsahujúci jednu 80 mg kapsulu.

Hliníkový blister obsahujúci jednu 125 mg kapsulu.

5 hliníkových blistrov, každý obsahujúci jednu 125 mg kapsulu.
Hliníkový blister obsahujúci jednu 125 mg kapsulu a dve 80 mg kapsuly.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/03/262/001
EU/1/03/262/002
EU/1/03/262/003
EU/1/03/262/004
EU/1/03/262/005
EU/1/03/262/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. novembra 2003

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. septembra 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 08/03/2024