Entyvio 108 mg sol inj (striek.inj.napl.skl.v pere) 1x0,68 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Entyvio 108 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Entyvio 108 mg injekčný roztok v naplnenom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Entyvio 108 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 108 mg vedolizumabu v 0,68 ml roztoku.

Entyvio 108 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Každá naplnené pero obsahuje 108 mg vedolizumabu v 0,68 ml roztoku.

Vedolizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka typu IgG₁ produkovaná vo vaječníkových bunkách čínskeho škrečka (Chinese hamster ovary, CHO) pomocou technológie rekombinantnej DNA.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA Injekčný roztok (injekcia). Bezfarebný až žltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Ulcerózna kolitída

Entyvio je indikované na liečbu stredne ťažkej až ťažkej formy aktívnej ulceróznej kolitídy u dospelých pacientov, ktorí mali na konvenčnú liečbu alebo na liečbu antagonistom tumor nekrotizujúceho faktoru alfa (tumour necrosis factor alpha, TNFα) neprimeranú odpoveď, alebo u ktorých došlo k strate odpovede, alebo ktorí neznášali takúto liečbu.

Crohnova choroba

Entyvio je indikované na liečbu stredne ťažkej až ťažkej formy aktívnej Crohnovej choroby u dospelých pacientov, ktorí mali na konvenčnú liečbu alebo na liečbu antagonistom tumor nekrotizujúceho faktoru alfa (tumour necrosis factor alpha, TNFα) neprimeranú odpoveď, alebo u ktorých došlo k strate odpovede, alebo ktorí neznášali takúto liečbu.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba sa má začať a má prebiehať pod dohľadom odborných zdravotníckych pracovníkov, ktorí majú skúsenosti s diagnostikou a liečbou ulceróznej kolitídy alebo Crohnovej choroby (pozri časť 4.4).

Pacientom je potrebné dať písomnú informáciu pre používateľa.

Dávkovanie

Ulcerózna kolitída a Crohnova choroba

Odporúčaný dávkovací režim subkutánne podávaného vedolizumabu ako udržiavacej liečby po aspoň 2 intravenóznych infúziách je 108 mg podávaných subkutánnou injekciou raz za 2 týždne. Prvá subkutánna dávka sa má podať namiesto ďalšej plánovanej intravenóznej dávky a potom každé 2 týždne.

Pre intravenózny dávkovací režim pozri časť 4.2 Súhrnu charakteristických vlastností Entyvia 300 prášku na prípravu infúzneho koncentrátu.

K dispozícii nie je dostatočné množstvo údajov na stanovenie toho, či by malo zvýšenie frekvencie dávkovania prínos pre pacientov, u ktorých dôjde k zníženiu odpovede na udržiavaciu liečbu subkutánne podávaným vedolizumabom.

K dispozícii nie sú žiadne údaje o prechode pacientov zo subkutánne podávaného vedolizumabu na intravenózne podávaný vedolizumab počas udržiavacej liečby.

U pacientov, ktorí reagovali na liečbu vedolizumabom, možno podávanie kortikosteroidov znížiť a/alebo prerušiť, v súlade so štandardnou zdravotnou starostlivosťou.

Opakovaná liečba a vynechaná(-é) dávka(-y)

Ak sa liečba subkutánne podávaným vedolizumabom preruší alebo ak pacient vynechá naplánovanú(-é) dávku(-y) subkutánne podávaného vedolizumabu, pacienta treba poučiť, aby si podal injekciu ďalšej subkutánnej dávky čo najskôr, ako je to možné, a potom každé 2 týždne. Obdobie prerušenia liečby v klinických skúšaniach trvalo až 46 týždňov bez zjavného zvýšenia výskytu nežiaducich reakcií alebo reakcií v mieste podania injekcie počas opakovaného začatia subkutánneho podávania vedolizumabu (pozri časť 4.8).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebné upraviť dávkovanie. Populačné farmakokinetické analýzy nepreukázali žiadny vplyv veku (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Vedolizumab sa neskúmal u týchto skupín pacientov. Nie je možné stanoviť odporúčania týkajúce sa dávkovania.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť vedolizumabu u detí vo veku od 0 do 17 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Injekčný roztok Entyvio (v naplnenej injekčnej striekačke alebo v naplnenom pere) je určený len na subkutánnu injekciu.

Po vhodnom vyškolení o správnej technike podávania subkutánnej injekcie môžu pacient alebo jeho opatrovateľ podávať subkutánnu injekciu vedolizumabu, ak lekár určí, že to je vhodné. Obsiahly návod na podávanie pomocou naplnenej injekčnej striekačky alebo naplneného pera je uvedený v príslušnej Písomnej informácii pre používateľa.

Pre ďalšie pokyny o príprave a špeciálnych opatreniach pre zaobchádzanie s liekom pozri časť 6.6.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Aktívne závažné infekcie, ako sú tuberkulóza (TBC), sepsa, cytomegalovírusová infekcia, listerióza, a oportúnne infekcie, ako je progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) (pozri časť 4.4).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Reakcie z precitlivenosti

V klinických štúdiách boli hlásené reakcie z precitlivenosti, z ktorých väčšina bola mierna až stredne ťažká (pozri časť 4.8).

Ak dôjde k anafylaktickej reakcii alebo inej ťažkej reakcii, je potrebné okamžite ukončiť podávanie vedolizumabu a začať vhodnú liečbu (pozri časť 4.3).

Infekcie

Vedolizumab je antagonista integrínov selektívnych pre črevá, u ktorého nebola zistená systémová imunosupresívna aktivita (pozri časť 5.1).

Lekári si majú byť vedomí možného zvýšeného rizika oportúnnych infekcií alebo infekcií, pre ktoré je črevo ochrannou bariérou (pozri časť 4.8). Liečba sa nemá začať u pacientov s aktívnymi, závažnými infekciami, až kým sa tieto infekcie nezvládnu, a lekári majú zvážiť pozastavenie liečby u pacientov, u ktorých prepukla závažná infekcia počas dlhodobej liečby vedolizumabom. Potrebná je opatrnosť pri zvažovaní použitia vedolizumabu u pacientov s kontrolovanou závažnou chronickou infekciou alebo s anamnézou opakovaných závažných infekcií. Pacientov je potrebné starostlivo sledovať z hľadiska výskytu infekcií pred liečbou, počas liečby a po nej.

Vedolizumab je kontraindikovaný u pacientov s aktívnou tuberkulózou (pozri časť 4.3). Pred začiatkom liečby vedolizumabom pacienti musia byť vyšetrení na tuberkulózu v súlade s miestnymi požiadavkami. Ak je diagnostikovaná latentná tuberkulóza, pred začatím liečby vedolizumabom sa musí začať vhodná liečba antituberkulotikami v súlade s miestnymi odporúčaniami. U pacientov, ktorým bola diagnostikovaná TBC počas liečby vedolizumabom, sa má liečba vedolizumabom prerušiť až do odznenia infekcie TBC.

Niektoré antagonisty integrínov a niektoré systémové imunosupresíva sú spájané s progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou (PML), čo je zriedkavá a často smrteľná oportúnna infekcia zapríčinená JC (John Cunningham) vírusom. Väzbou na integrín α₄β₇, exprimovaný na lymfocytoch osídľujúcich črevá, vedolizumab vykazuje imunosupresívny účinok špecifický pre črevá. Aj keď nebol zaznamenaný žiadny systémový imunosupresívny účinok u zdravých účastníkov, celkové imunosupresívne účinky u pacientov so zápalovými ochoreniami čriev nie sú známe.

Zdravotnícki pracovníci by mali sledovať u pacientov liečených vedolizumabom novovznikajúce alebo zhoršujúce sa neurologické prejavy a príznaky a zvážiť odporúčanie pacienta na neurologické vyšetrenie, ak sa vyskytnú. Ak existuje podozrenie na PML, liečba vedolizumabom sa musí pozastaviť; ak sa podozrenie potvrdí, liečba sa musí natrvalo ukončiť.

Malignity

U pacientov s ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou je zvýšené riziko malignít. Imunomodulačné lieky môžu zvýšiť riziko malignít (pozri časť 4.8).

Predchádzajúce a súbežné používanie biologických liekov

K dispozícii nie sú žiadne údaje z klinických skúšaní vedolizumabu u pacientov, ktorí predtým dostávali natalizumab alebo rituximab. Ak sa uvažuje o použití vedolizumabu u týchto pacientov, je potrebné postupovať opatrne.

Pacienti, ktorí predtým užívali natalizumab, majú zvyčajne počkať najmenej 12 týždňov pred začatím liečby vedolizumabom, ak pacientov klinický stav neindikuje inak.

K dispozícii nie sú žiadne údaje z klinických skúšaní týkajúce sa súbežného používania vedolizumabu s biologickými imunosupresívami. U týchto pacientov sa preto používanie vedolizumabu neodporúča.

Živé a perorálne vakcíny

V placebom kontrolovanej štúdii na zdravých dobrovoľníkoch jedna 750 mg dávka vedolizumabu neznížila mieru ochrannej imunity voči vírusu hepatitídy B u účastníkov, ktorí boli očkovaní do svalu 3 dávkami rekombinantného povrchového antigénu hepatitídy B. Jedinci, ktorí dostali vedolizumab, mali nižšiu mieru sérokonverzie po podaní perorálnej inaktivovanej vakcíny proti cholere. Účinok na iné perorálne a nosové vakcíny nie je známy. Odporúča sa, aby sa pred začatím liečby vedolizumabom u všetkých pacientov aktualizovali všetky imunizácie v súlade s platnými imunizačnými smernicami. Pacienti liečení vedolizumabom môžu pokračovať v liečbe neživými vakcínami. Neexistujú žiadne údaje o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov liečených vedolizumabom.

Chrípková vakcína sa má podávať injekčne, v súlade s rutinnou klinickou praxou. Ostatné živé vakcíny sa môžu podávať súbežne s vedolizumabom len vtedy, ak ich prínos výrazne prevažuje nad rizikom.

Indukcia remisie pri Crohnovej chorobe

Indukcia remisie pri Crohnovej chorobe môže u niektorých pacientov trvať až 14 týždňov. Príčiny nie sú úplne známe a je možné, že súvisia so spôsobom účinku. Toto je potrebné vziať do úvahy hlavne u pacientov so závažným aktívnym ochorením pred začatím liečby, ktorí neboli v minulosti liečení antagonistami TNFα (pozri tiež časť 5.1).

Exploračné analýzy z klinických skúšaní podskupín pacientov s Crohnovou chorobou naznačujú, že vedolizumab podávaný pacientom, ktorí nie sú súbežne liečení kortikosteroidmi, môže byť menej účinný pre vznik remisie Crohnovej choroby v porovnaní s pacientmi, ktorí už súbežne dostávali kortikosteroidy (bez ohľadu na súbežné podávanie imunomodulátorov, pozri časť 5.1).

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľne množstvo sodíka.

4.5. Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Vedolizumab sa skúmal u dospelých pacientov s ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou so súbežným podávaním kortikosteroidov, imunomodulátorov (azatioprin, 6-markaptopurín a metotrexát) a aminosalicylátov. Populačné farmakokinetické analýzy nasvedčujú, že súbežné podávanie týchto látok nemalo klinicky významný vplyv na farmakokinetiku vedolizumabu. Vplyv vedolizumabu na farmakokinetiku bežných súbežne podávaných liekov sa neštudoval.

Vakcinácie

Živé vakcíny, najmä živé perorálne vakcíny, je potrebné používať opatrne, ak sa súbežne s nimi podáva vedolizumab (pozri časť 4.4).

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú používať primeranú antikoncepciu na zabránenie gravidity a pokračovať v jej používaní aspoň počas 18 týždňov od poslednej liečby.

Gravidita

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití vedolizumabu u gravidných žien.

V malej prospektívnej pozorovacej štúdii bola miera výskytu závažných vrodených defektov 7,4 % u 99 žien s ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou liečených vedolizumabom a 5,6 % u 76 žien s ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou liečených inými biologickými liečivami (upravené relatívne riziko (RR) 1,07, 95 % interval spoľahlivosti (IS): 0,33; 3,52).

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie sa odporúča vyhnúť sa používaniu vedolizumabu počas gravidity, ak prínos jasne neprevažuje nad akýmkoľvek možným rizikom pre matku aj plod.

Dojčenie

Vedolizumab sa zistil v ľudskom materskom mlieku. Účinky vedolizumabu na dojčené deti a na tvorbu mlieka nie sú známe. V štúdii týkajúcej sa laktácie zameranej len na koncentráciu prítomného vedolizumabu v materskom mlieku, laktujúcich žien s aktívnou ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou dostávajúcich vedolizumab, bola koncentrácia vedolizumabu v ľudskom materskom mlieku približne 0,4 % až 2,2 % sérovej koncentrácie u matky získanej z historických štúdií vedolizumabu.

Odhadovaná denná dávka vedolizumabu užitá dojčaťom bola 0,02 mg/kg/deň, čo je približne 21 % priemernej materskej dennej dávky upravenej podľa telesnej hmotnosti.

Pri používaní vedolizumabu u dojčiacich žien sa má zvážiť prínos liečby pre matku a možné riziko pre dojča.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch vedolizumabu na fertilitu u ľudí. Účinky na plodnosť u mužov a žien neboli formálne vyhodnotené v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vedolizumab má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, keďže u malého počtu pacientov boli hlásené závraty.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú infekcie (ako napríklad nazofaryngitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída, chrípka a sinusitída), bolesť hlavy, nauzea, horúčka, únava, kašeľ, bolesť kĺbov.

U pacientov, ktorí dostávali subkutánne podávaný vedolizumab, sa v porovnaní s bezpečnostným profilom pozorovaným v klinických štúdiách s intravenózne podávaným vedolizumabom nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu a nežiaducich reakcií s výnimkou reakcií v mieste podania injekcie (pri subkutánnom podávaní).

Tabuľka s nežiaducimi reakciami

Nasledovný zoznam nežiaducich reakcií sa zakladá na skúsenostiach z klinických skúšaní a po uvedení lieku na trh a je uvedený podľa tried orgánových systémov. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené v nasledujúcich frekvenčných kategóriách: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej kategórie frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie

^#Len pri subkutánnom podávaní

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie v mieste podania injekcie

Reakcie v mieste podania injekcie (vrátane bolesti, edému, erytému alebo svrbenia) sa hlásili u 5,1 % pacientov dostávajúcich subkutánne podávaný vedolizumab (združená analýza bezpečnosti). Žiadna z týchto reakcií neviedla k ukončeniu študijnej liečby ani zmenám dávkovacieho režimu. Väčšina reakcií v mieste podania injekcie sa vyriešila do 1 - 4 dní. Po subkutánnom podávaní vedolizumabu sa nehlásili žiadne prípady anafylaxie.

Infekcie

V kontrolovaných štúdiách GEMINI 1 a 2 s intravenózne podávaným vedolizumabom bola miera infekcií 0,85 na pacienta na rok u pacientov liečených vedolizumabom a 0,70 na pacienta na rok u pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Infekcie pozostávali hlavne z nazofaryngitídy, zápalu horných dýchacích ciest, sinusitídy a infekcií močových ciest. Po odznení infekcie väčšina pacientov pokračovala v liečbe vedolizumabom.

V kontrolovaných štúdiách GEMINI 1 a 2 s intravenózne podávaným vedolizumabom bola miera závažných infekcií 0,07 na pacienta na rok u pacientov liečených vedolizumabom a 0,06 na pacienta na rok u pacientov, ktorým bolo podávané placebo. S postupom času nedošlo k žiadnemu významnému nárastu miery závažných infekcií.

V kontrolovaných a otvorených štúdiách s intravenózne podávaným vedolizumabom u dospelých boli hlásené závažné infekcie, ktoré zahrňujú tuberkulózu, sepsu (niektoré smrteľné), salmonelovú sepsu, listériovú meningitídu a cytomegalovírusovú kolitídu.

V klinických štúdiách so subkutánne podávaným vedolizumabom bola miera infekcií 0,26 na pacienta na rok u pacientov liečených vedolizumabom. Najčastejšími infekciami boli nazofaryngitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída a chrípka.

V klinických štúdiách so subkutánne podávaným vedolizumabom bola miera závažných infekcií 0,02 na pacienta na rok u pacientov liečených subkutánne podávaným vedolizumabom.

V klinických štúdiách s intravenózne a subkutánne podávaným vedolizumabom bola miera infekcií u pacientov liečených vedolizumabom s BMI 30 kg/m² a viac vyššia ako u pacientov s BMI menej ako 30 kg/m².

V klinických štúdiách s intravenózne a subkutánne podávaným vedolizumabom bola hlásená mierne vyššia miera výskytu závažných infekcií u pacientov liečených vedolizumabom s predchádzajúcou expozíciou liečbe antagonistami TNFα v porovnaní s pacientmi, ktorí predtým neboli liečení antagonistami TNFα.

Malignita

Celkovo výsledky doterajšieho klinického programu nenasvedčujú zvýšenému riziku malignít pri liečbe vedolizumabom; počet malignít bol však malý a dlhodobá expozícia bola obmedzená. Dlhodobé hodnotenie bezpečnosti pokračuje.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

V klinických skúšaniach boli intravenózne podané dávky do 10 mg/kg (približne 2,5-krát vyššie ako odporúčaná dávka). V klinických skúšaniach nebola pozorovaná žiadna toxicita obmedzujúca dávku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, monoklonálne protilátky, ATC L04AG05.

Mechanizmus účinku

Vedolizumab je imunosupresívny biologický liek selektívny pre črevá. Je to humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa špecificky viaže na integrín α₄β₇, ktorý je prednostne exprimovaný na pomocných T-lymfocytoch osídľujúcich črevá. Väzbou na α₄β₇ na určitých lymfocytoch vedolizumab potláča adhéziu týchto buniek na slizničnú adresínovú bunkovo adhezívnu molekulu-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1, MAdCAM-1), ale nie na cievnu bunkovo adhezívnu molekulu-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1). MAdCAM-1 je prevažne exprimovaná na bunkách endotelu v črevách a zohráva kritickú úlohu pri osídľovaní tkanív gastrointestinálneho traktu T-lymfocytmi. Vedolizumab sa neviaže na integríny α₄β₁ a α_Eβ₇, ani nepotláča ich funkciu.

Integrín α₄β₇ je exprimovaný na diskrétnej podskupine pamäťových pomocných T-lymfocytov, ktoré prednostne migrujú do gastrointestinálneho (GI) traktu a spôsobujú zápal charakteristický pre ulceróznu kolitídu a Crohnovu chorobu, čo sú chronické zápalové stavy GI traktu sprostredkované imunitnou odpoveďou. Vedolizumab znižuje gastrointestinálny zápal u pacientov s ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou. Potlačenie interakcie α₄β₇ s MAdCAM-1 pomocou vedolizumabu zabraňuje prestupu pamäťových pomocných T-lymfocytov osídľujúcich črevá cez cievny endotel do parenchýmu u nehumánnych primátov a indukovalo reverzibilné 3-násobné zvýšenie počtu týchto buniek v periférnej krvi. Myší prekurzor vedolizumabu zmiernil gastrointestinálny zápal u kolitických tamarínov pinčích, modelu ulceróznej kolitídy.

U zdravých účastníkov štúdie, pacientov s ulceróznou kolitídou alebo pacientov s Crohnovou chorobou vedolizumab nezvyšuje počet neutrofilov, bazofilov, eozinofilov, pomocných B- a cytotoxických T-lymfocytov, celkový počet pamäťových pomocných T-lymfocytov, monocytov alebo NK buniek v periférnej krvi, kde nebola pozorovaná žiadna leukocytóza.

Vedolizumab neovplyvnil imunitný dohľad ani zápal centrálnej nervovej sústavy u experimentálnej autoimúnnej encefalomyelitídy nehumánnych primátov, modelu sklerózy multiplex. Vedolizumab neovplyvnil imunitnú odpoveď na expozíciu antigénu v koži a svale (pozri časť 4.4). Na rozdiel od tohto, vedolizumab potlačil imunitnú odpoveď na gastrointestinálnu expozíciu antigénu u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.4).

Imunogenita

Počas liečby vedolizumabom sa môžu vytvoriť protilátky proti vedolizumabu, z ktorých väčšina je neutralizačná. Tvorba protilátok proti vedolizumabu je spojená so zvýšeným klírensom vedolizumabu a nižšími mierami klinickej remisie.

Farmakodynamické účinky

V klinických skúšaniach intravenózne podávaného vedolizumabu v dávkach od 0,2 do 10 mg/kg bola u pacientov pozorovaná > 95 % saturácia receptorov α4β7 na podskupinách cirkulujúcich lymfocytov, ktoré sa zúčastňujú imunitnej kontroly v črevách.

Vedolizumab neovplyvnil prestup CD4+ ani CD8+ do CNS, o čom svedčí nezmenený pomer CD4+/CD8+ v mozgovomiechovom moku pred a po podaní vedolizumabu u zdravých dobrovoľníkov.

Tieto údaje sú v súlade so skúmaním u nehumánnych primátov, počas ktorého sa nezistili účinky na imunitnú kontrolu v CNS.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Ulcerózna kolitída - vedolizumab na intravenózne podávanie

Účinnosť a bezpečnosť intravenózne podávaného vedolizumabu v liečbe dospelých pacientov so stredne až veľmi ťažkou formou aktívnej ulceróznej kolitídy (skóre Mayo 6 až 12 s endoskopickým podskóre ≥ 2) bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii kontrolovanej placebom, ktorá hodnotila ukazovatele účinnosti v 6. a 52. týždni (GEMINI 1). U zaradených pacientov zlyhala aspoň 1 konvenčná liečba vrátane kortikosteroidov, imunomodulátorov a/alebo antagonistu TNFα infliximab (vrátane prvotne nereagujúcich pacientov). Bolo povolené súčasné podávanie pevne stanovených dávok perorálnych aminosalicylátov, kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov.

S cieľom vyhodnotiť ukazovatele 6. týždňa bolo 374 pacientov randomizovaných dvojitým zaslepením (3:2) na liečbu 300 mg vedolizumabom alebo placebom v 0. a 2. týždni. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov s klinickou odpoveďou (definovaná ako zníženie celkového skóre Mayo o ≥ 3 body a ≥ 30 % z východiskovej hodnoty, so sprievodným poklesom podskóre rektálneho krvácania o ≥ 1 bod alebo absolútnym podskóre rektálneho krvácania ≤ 1 bod) v 6. týždni. Tabuľka 2 uvádza vyhodnotené výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov.

Priaznivý účinok vedolizumabu na klinickú odpoveď, remisiu a hojenie sliznice bol pozorovaný u pacientov bez predchádzajúcej liečby antagonistom TNFα aj u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba antagonistom TNFα.

2 skupiny pacientov v rámci GEMINI 1 dostali vedolizumab v 0. a 2. týždni: pacienti skupiny 1 boli randomizovaní dvojitým zaslepením na liečbu buď vedolizumabom 300 mg alebo placebom, a pacienti skupiny 2 boli liečení vedolizumabom 300 mg v otvorenej štúdii. S cieľom vyhodnotiť účinnosť v 52. týždni bolo 373 pacientov zo skupiny 1 a 2, ktorí boli liečení vedolizumabom a dosiahli klinickú odpoveď v 6. týždni, randomizovaní dvojitým zaslepením (1:1:1) do 1 z nasledovných režimov začínajúceho v 6. týždni: vedolizumab 300 mg každých 8 týždňov, vedolizumab 300 mg každé 4 týždne, alebo placebo každé 4 týždne. Začínajúc 6. týždňom, pacienti, ktorí dosiahli klinickú odpoveď a dostávali kortikosteroidy, museli začať s režimom postupného znižovania dávky kortikosteroidov. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov v klinickej remisii v 52. týždni.

Tabuľka 3 uvádza vyhodnotené výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov.

Exploračné analýzy poskytujú dodatočné údaje o kľúčových skúmaných subpopuláciách. Predchádzajúca liečba antagonistom TNFα zlyhala u približne tretiny pacientov. Spomedzi týchto pacientov klinickú remisiu v 52. týždni dosiahlo 37 % liečených vedolizumabom každých 8 týždňov, 35 % liečených vedolizumabom každé 4 týždne a 5 % ktorým bolo podávané placebo.

Zlepšenia trvalej klinickej odpovede (47 %, 43 %, 16 %), hojenia sliznice (42 %, 48 %, 8 %), trvalej klinickej remisie (21 %, 13 %, 3 %) a klinickej remisie bez kortikosteroidov (23 %, 32 %, 4 %) sa pozorovali u populácie, u ktorej zlyhala predošlá liečba antagonistom TNFα a ktorá bola liečená vedolizumabom každých 8 týždňov, vedolizumabom každé 4 týždne, respektíve placebom.

Pacienti, u ktorých sa neprejavila odpoveď v 6. týždni, zostali v štúdii a dostávali vedolizumab každé 4 týždne. Klinická odpoveď s použitím čiastočných skóre Mayo bola dosiahnutá v 10. a 14. týždni u väčšieho podielu pacientov liečených vedolizumabom (32 %, respektíve 39 %) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (15 %, respektíve 21 %).

Pacientom, u ktorých došlo k strate odpovede na vedolizumab, keď boli liečení každých 8 týždňov, bolo umožnené vstúpiť do otvorenej predĺženej štúdie a dostávať vedolizumab každé 4 týždne. U 25 % spomedzi týchto pacientov došlo ku klinickej remisii v 28. a 52. týždni.

Pacientom, ktorí dosiahli klinickú odpoveď po podaní vedolizumabu v 0. a 2. týždni a boli potom randomizovaní na liečbu placebom (v trvaní 6 až 52 týždňov) a došlo u nich k strate odpovede, bolo umožnené vstúpiť do otvorenej predĺženej štúdie a dostávať vedolizumab každé 4 týždne. U 45 % spomedzi týchto pacientov došlo ku klinickej remisii do 28. týždňa a u 36 % pacientov do 52. týždňa.

Prínos liečby vedolizumabom, hodnotený čiastočným skóre Mayo, klinickou remisiou a klinickou odpoveďou, bol v tejto otvorenej predĺženej štúdii preukázaný až do 196. týždňa.

Kvalita života súvisiaca so zdravím (Health-related quality of life, HRQOL) bola hodnotená pomocou dotazníka zápalového ochorenia čriev (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), nástroja špecifického pre ochorenie a pomocou SF-36 a EQ-5D, čo sú generické meradlá. Exploračná analýza ukázala, že pre skupiny vedolizumabu sa pozorovali klinicky významné zlepšenia, a že zlepšenia boli významne väčšie v porovnaní so skupinou placeba v 6. a 52. týždni na skóre EQ-5D a EQ-5D VAS, všetkých podstupniciach IBDQ (črevné príznaky, systémová funkcia, emocionálna funkcia a sociálna funkcia) a všetkých podstupniciach SF-36 vrátane súhrnu telesnej zložky (Physical Component Summary, PCS) a súhrnu mentálnej zložky (Mental Component Summary, MCS).

Ulcerózna kolitída - vedolizumab na subkutánne podávanie

Účinnosť a bezpečnosť subkutánne podávaného vedolizumabu v liečbe dospelých pacientov so stredne až veľmi ťažkou formou aktívnej ulceróznej kolitídy (skóre Mayo 6 až 12 s endoskopickým podskóre ≥ 2) bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii kontrolovanej placebom, ktorá hodnotila ukazovatele účinnosti v 52. týždni (VISIBLE 1). U pacientov zaradených do štúdie VISIBLE 1 (n = 383) zlyhala aspoň 1 konvenčná liečba vrátane kortikosteroidov, imunomodulátorov a/alebo antagonistov TNFα (vrátane prvotne nereagujúcich pacientov). Bolo povolené súčasné podávanie pevne stanovených dávok perorálnych aminosalicylátov, kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov.

Pacienti, ktorí dosiahli klinickú odpoveď na liečbu intravenózne podávaným vedolizumabom v 6. týždni v otvorenej štúdii, boli spôsobilí na randomizáciu. Na vyhodnotenie ukazovateľov v 52. týždni bolo 216 (56,4 %) pacientov randomizovaných a liečených dvojito zaslepeným spôsobom (2:1:1) v1 z nasledujúcich režimov: subkutánne podávaný vedolizumab 108 mg každé 2 týždne, intravenózne podávaný vedolizumab 300 mg každých 8 týždňov alebo placebo.

Východiskové demografické vlastnosti boli pre pacientov v skupinách s vedolizumabom a placebom podobné. Východiskové skóre Mayo bolo medzi 9 až 12 (ťažká ulcerózna kolitída) u približne 62 % a 6 až 8 (stredne ťažká ulcerózna kolitída) u približne 38 % celkovej študijnej populácie.

Primárny ukazovateľ štúdie, klinická remisia, bol definovaný ako celkové skóre Mayo ≤ 2 bodov a žiadne individuálne podskóre > 1 bod v 52. týždni u pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v 6. týždni indukčnej liečby intravenózne podávaným vedolizumabom. Klinická odpoveď bola definovaná ako zníženie celkového skóre Mayo o ≥ 3 body a ≥ 30 % z východiskovej hodnoty, so sprievodným poklesom podskóre rektálneho krvácania o ≥ 1 bod alebo absolútnym podskóre rektálneho krvácania ≤ 2 body a žiadne individuálne podskóre > 1 bod.

Tabuľka 4 uvádza vyhodnotené výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov.

Tabuľka 4. Výsledky účinnosti v 52. týždni v štúdii VISIBLE I

^aUkazovatele sú uvedené v poradí, v akom bolo vykonané testovanie pevnej sekvencie na kontrolu chyby typu 1 pri 5 %.
^bSkupina placeba zahrňuje účastníkov štúdie, ktorí dostali intravenózne podávaný vedolizumab v 0. a 2. týždni a boli randomizovaní na podávanie placeba od 6. týždňa po 52. týždeň. ^cPredpokladaný rozdiel v liečbe a hodnote p pre všetky ukazovatele sa zakladá na Cochraneovej-Mantelovej-Haenszelovej metóde.
^dKlinická remisia: Celkové skóre Mayo ≤ 2 bodov a žiadne individuálne podskóre > 1 bod v 52. týždni
^eHojenie sliznice: Endoskopické podskóre Mayo ≤ 1 bod. ^fTrvanlivá klinická odpoveď: Klinická odpoveď v 6. a 52. týždni. ^gTrvanlivá klinická remisia: Klinická remisia v 6. a 52. týždni.
^hKlinická remisia bez kortikosteroidov: Pacienti, ktorí na začiatku užívali perorálne kortikosteroidy a ktorí prestali užívať kortikosteroidy a boli v klinickej remisii v 52. týždni. Počty pacientov, ktorí užívali perorálne kortikosteroidy na začiatku štúdie boli n = 24 pre placebo, n = 45 pri subkutánne podávanom vedolizumabe a n = 21 pri intravenózne podávanom vedolizumabe.
NV = nevýznamné (2-stranná hodnota p > 0.05).

Primárne a sekundárne ukazovatele boli analyzované v podskupinách pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba antagonistom TNFα (37 %; n = 80) a pacientov, ktorí neboli predtým liečení antagonistom TNFα (63 %; n = 136). Výsledky štúdie u pacientov, ktorí dostávali placebo a subkutánne podávaný vedolizumab v týchto podskupinách, sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5. Výsledky štúdie VISIBLE 1 v 52. týždni analyzované podľa odpovede na predchádzajúcu liečbu antagonistom TNFα

^a Pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba antagonistom TNFα a ktorí na začiatku štúdie užívali perorálne kortikosteroidy, bolo n = 12 pri placebe a n = 22 pri subkutánne podávanom vedolizumabe.
^b Pacientov bez predchádzajúcej liečby antagonistom TNFα a ktorí na začiatku štúdie užívali perorálne kortikosteroidy bolo n = 12 pri placebe a n = 23 pri subkutánne podávanom vedolizumabe.

Kvalita života súvisiaca so zdravím (HRQOL) bola hodnotená pomocou dotazníka zápalového ochorenia čriev (IBDQ), nástroja špecifického pre ochorenie a pomocou EuroQol-5 dimenzií (EQ-5D, vrátane EQ 5D VAS), čo je generickým meradlom. Produktivita práce bola hodnotená dotazníkom produktivity práce a porúch aktivity (Work productivity and activity impairment questionnaire,

WPAI-UC). Pacienti liečení subkutánne podávaným vedolizumabom si vo vyššej miere udržali zlepšenia skóre IBDQ, EQ-5D a WPAI-UC v 52. týždni v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo.

Pacienti, ktorí ukončili štúdiu VISIBLE 1, boli spôsobilí na zaradenie do prebiehajúcej, otvorenej, rozšírenej štúdie na vyhodnotenie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti subkutánne podávaného vedolizumabu u pacientov s ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou.

Pacienti v štúdii VISIBLE 1, ktorí nedosiahli klinickú odpoveď v 6. týždni, dostali tretiu dávku vedolizumabu 300 mg podanú intravenóznou infúziou v 6. týždni. Z pacientov, ktorí dostali tretiu dávku vedolizumabu 300 mg podanú intravenóznou infúziou v 6. týždni, dosiahlo 79,7 % (114/143) klinickú odpoveď v 14. týždni. Pacienti, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v 14. týždni, boli spôsobilí na vstup do otvorenej, rozšírenej štúdie a dostávali subkutánne podávaný vedolizumab 108 mg každé 2 týždne. Klinickú remisiu hodnotenú čiastočným skóre Mayo (štandardizovaným meraním, ktoré zahŕňa 3 zo 4 parametrov aktivity ulceróznej kolitídy hodnotených v rámci celkového skóre Mayo: frekvencia stolice, rektálne krvácanie a celkové hodnotenie lekára) dosiahlo 39,2 % (40/102) z týchto pacientov v 40. týždni po prechode na subkutánne podávaný vedolizumab v otvorenej, rozšírenej štúdii.

Pacienti randomizovaní do liečebnej skupiny s intravenózne podávaným vedolizumabom v štúdii VISIBLE 1 dostávali vedolizumab 300 mg intravenózne v 0., 2. a 6. týždni a potom každých 8 týždňov až do 52. týždňa. V 52. týždni vstúpili pacienti do otvorenej, rozšírenej štúdie a dostávali subkutánne podávaný vedolizumab 108 mg každé 2 týždne. Klinickú remisiu hodnotenú čiastočným skóre Mayo si udržalo 77 % pacientov v 24. týždni po prechode na subkutánne podávaný vedolizumab v otvorenej, rozšírenej štúdii.

Crohnova choroba - vedolizumab na intravenózne podávanie

Účinnosť a bezpečnosť intravenózne podávaného vedolizumabu v liečbe dospelých pacientov so stredne až veľmi ťažkou formou aktívnej Crohnovej choroby (skóre indexu aktivity Crohnovej choroby [Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] 220 až 450) sa hodnotili vo 2 štúdiách (GEMINI 2 a 3). U zaradených pacientov zlyhala aspoň 1 konvenčná liečba vrátane kortikosteroidov, imunomodulátorov a/alebo antagonistov TNFα (vrátane prvotne nereagujúcich pacientov). Bolo povolené súbežné podávanie pevne stanovených dávok perorálnych kortikosteroidov, imunomodulátorov a antibiotík.

Štúdia GEMINI 2 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná placebom, ktorá hodnotila ukazovatele účinnosti v 6. a 52. týždni. Pacienti (n = 368) boli randomizovaní dvojitým zaslepením (3:2) na liečbu 2 dávkami 300 mg vedolizumabu alebo placeba v 0. a 2. týždni.

2 primárnymi ukazovateľmi boli podiel pacientov v klinickej remisii (definovaná ako skóre CDAI ≤ 150 bodov) v 6. týždni a podiel pacientov so zlepšenou klinickou odpoveďou (definovaná ako ≥ 100-bodový pokles v skóre CDAI oproti východiskovej hodnote) v 6. týždni (pozri Tabuľku 6).

GEMINI 2 obsahovala 2 skupiny pacientov, ktorí dostali vedolizumab v 0. a 2. týždni. Pacienti skupiny 1 boli randomizovaní dvojitým zaslepením na liečbu buď vedolizumabom 300 mg alebo placebom a pacienti skupiny 2 boli liečení vedolizumabom 300 mg v otvorenej štúdii. S cieľom vyhodnotiť účinnosť v 52. týždni bolo 461 pacientov zo skupiny 1 a 2, ktorí boli liečení vedolizumabom a dosiahli klinickú odpoveď (definovaná ako ≥ 70-bodový pokles v skóre CDAI oproti východiskovej hodnote) v 6. týždni, randomizovaných dvojitým zaslepením (1:1:1) do 1 z nasledovných režimov začínajúceho v 6. týždni: vedolizumab 300 mg každých 8 týždňov, vedolizumab 300 mg každé 4 týždne, alebo placebo každé 4 týždne. Pacienti, u ktorých sa preukázala klinická odpoveď v 6. týždni, museli začať s postupným znižovaním dávky kortikosteroidov.

Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov v klinickej remisii v 52. týždni (pozri Tabuľku 7).

Štúdia GEMINI 3 bola druhá randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná placebom, ktorá hodnotila účinnosť v 6. a 10. týždni v podskupine pacientov definovanej ako tí, u ktorých zlyhala aspoň 1 konvenčná liečba a liečba antagonistom TNFα (vrátane prvotne nereagujúcich pacientov), ako aj celková populácia, čo tiež zahrňovalo pacientov, u ktorých zlyhala aspoň 1 konvenčná liečba a neboli nikdy liečení antagonistom TNFα. Pacienti (n = 416), z ktorých bolo približne 75 % takých, u ktorých zlyhala liečba antagonistom TNFα, boli randomizovaní dvojitým zaslepením (1:1) na liečbu buď vedolizumabom 300 mg alebo placebom v 0., 2. a 6. týždni. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov v klinickej remisii v 6. týždni v populácii, u ktorej zlyhala liečba antagonistami TNFα. Ako je uvedené v Tabuľke 6, hoci nebol dosiahnutý primárny ukazovateľ, exploračné analýzy ukazujú, že boli pozorované klinicky významné výsledky.

Exploračné analýzy skúmali účinky súbežného použitia kortikosteroidov a imunomodulátorov na indukciu remisie vedolizumabom. Liečba kombináciou liečiv, najpozoruhodnejšia pri súbežnom podaní kortikosteroidov, sa zdala byť najefektívnejšia pre indukciu remisie Crohnovej choroby v porovnaní so samotným vedolizumabom alebo so súbežne podávanými imunomodulátormi, v prípade ktorých bol v počte remisií vykázaný menší rozdiel s placebom. Rýchlosť klinických remisií v skúšaní GEMINI 2 v 6. týždni bola 10 % (rozdiel v porovnaní s placebom 2 %, 95 % CI: -6, 10) pri podaní bez kortikosteroidov, v porovnaní s 20 %, keď boli súbežne podané kortikosteroidy (rozdiel v porovnaní s placebom 14 %, 95 % CI: -1, 29). V skúšaní GEMINI 3 boli klinické rýchlosti remisie pri podaní bez kortikosteroidov18 % v 6. týždni (rozdiel v porovnaní s placebom 3 %, 95 % CI: -7, 13)a 22 % v 10. týždni0(rozdiel v porovnaní s placebom 8 %, 95 % CI: -3, 19),v porovnaní s 20 % v 6. týždni (rozdiel v porovnaní s placebom 11 %, 95 % CI: 2, 20) a 35 % v 10. týždni(rozdiel v porovnaní s placebom 23 %, 95 % CI: 12, 33) pri súbežnom podaní s kortikosteroidmi. Tieto účinky sa pozorovali bez ohľadu na súbežné alebo žiadne podanie imunomodulátorov.

Exploračné analýzy poskytujú dodatočné údaje o kľúčových skúmaných subpopuláciách. U približne polovice pacientov v GEMINI 2 zlyhala predošlá liečba antagonistom TNFα. Spomedzi týchto pacientov klinickú remisiu v 52. týždni dosiahlo 28 % liečených vedolizumabom každých 8 týždňov, 27 % liečených vedolizumabom každé 4 týždne a 13 % liečených placebom. Zlepšená klinická odpoveď sa dosiahla u 29 %, 38 %, respektíve 21 % a klinická remisia bez kortikosteroidov sa dosiahla u 24 %, 16 %, respektíve 0 %.

Pacienti, u ktorých sa neprejavila odpoveď v 6. týždni v GEMINI 2, boli ponechaní v štúdii a dostávali vedolizumab každé 4 týždne. Zlepšená klinická odpoveď sa pozorovala v 10. a 14. týždni u väčšieho podielu pacientov liečených vedolizumabom (16 %, respektíve 22 %) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (7 %, respektíve 12 %). V týchto časových bodoch neexistoval medzi liečebnými skupinami žiadny významný rozdiel v klinickej remisii. Analýzy klinickej remisie v 52. týždni u pacientov, ktorí nereagovali na liečbu v 6. týždni, ale dosiahli odpoveď v 10. alebo 14. týždni naznačujú, že dávka vedolizumabu v 10. týždni môže byť prínosom pre nereagujúcich pacientov s Crohnovou chorobou.

Pacientom, u ktorých došlo k strate odpovede na vedolizumab, keď boli liečení každých 8 týždňov v GEMINI 2, bolo umožnené vstúpiť do otvorenej predĺženej štúdie a dostávať vedolizumab každé 4 týždne. U 23 % spomedzi týchto pacientov došlo ku klinickej remisii v 28. týždni a u 32 % pacientov v 52. týždni.

Pacientom, ktorí dosiahli klinickú odpoveď po podaní vedolizumabu v 0. a 2. týždni a boli potom randomizovaní na liečbu placebom (v trvaní 6 až 52 týždňov) a došlo u nich k strate odpovede, bolo umožnené vstúpiť do otvorenej predĺženej štúdie a dostávať vedolizumab každé 4 týždne. U 46 % spomedzi týchto pacientov došlo ku klinickej remisii do 28. týždňa a u 41 % pacientov do 52. týždňa.

V tejto otvorenej predĺženej štúdii boli klinická remisia a klinická odpoveď pozorované u pacientov až do 196. týždňa.

Exploračná analýza ukázala, že sa pozorovali klinicky významné zlepšenia u skupín, ktoré dostávali vedolizumab každé 4 týždne a každých 8 týždňov v rámci GEMINI 2, a že zlepšenia boli významne väčšie v porovnaní so skupinou placeba od východiskovej hodnoty po 52. týždeň na skóre EQ-5D a EQ-5D VAS, celkovom skóre IBDQ a podstupniciach IBDQ pre črevné príznaky a systémovú funkciu.

Crohnova choroba - vedolizumab na subkutánne podávanie

Účinnosť a bezpečnosť subkutánne podávaného vedolizumabu v liečbe dospelých pacientov so stredne až veľmi ťažkou formou aktívnej Crohnovej choroby (skóre CDAI 220 až 450) sa preukázali v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii hodnotiacej ukazovatele účinnosti v 52. týždni (VISIBLE 2). Pacienti zaradení do štúdie VISIBLE 2 (n = 644) mali neprimeranú odpoveď alebo u nich došlo k strate odpovede alebo neznášali jednu z konvenčných liečob zahŕňajúcich kortikosteroidy, imunomodulátory a/alebo antagonistov TNFα (vrátane prvotne nereagujúcich pacientov). Bolo povolené súčasné podávanie pevne stanovených dávok perorálnych aminosalicylátov, kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov.

Pacienti, ktorí dosiahli klinickú odpoveď na otvorenú liečbu intravenózne podávaným vedolizumabom v 6. týždni, boli spôsobilí na randomizáciu. Na vyhodnotenie ukazovateľov v 52. týždni bolo 409 (64 %) pacientov randomizovaných a liečených dvojito zaslepeným spôsobom (2:1) subkutánne podávaným vedolizumabom 108 mg (n = 275) alebo subkutánne podávaným placebom (n = 134) každé 2 týždne.

Východiskové demografické vlastnosti boli pre pacientov v skupinách s vedolizumabom a placebom podobné. Východiskový index CDAI bol > 330 (ťažká Crohnova choroba) u približne 41 % a ≤ 330 (stredne ťažká Crohnova choroba) u približne 59 % celkovej študijnej populácie.

Začínajúc 6. týždňom museli pacienti, ktorí dosiahli klinickú odpoveď (definovanú ako ≥ 70-bodový pokles v skóre CDAI oproti východiskovej hodnote) a dostávali kortikosteroidy, začať s postupným znižovaním dávky kortikosteroidov. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov v klinickej remisii (skóre CDAI ≤ 150) v 52. týždni. Sekundárnymi ukazovateľmi boli podiel pacientov so zlepšenou klinickou odpoveďou (≥ 100-bodový pokles v skóre CDAI oproti východiskovej hodnote) v 52. týždni, podiel pacientov v remisii bez kortikosteroidov (pacienti, ktorí na začiatku užívali perorálne kortikosteroidy, ktorí prestali užívať kortikosteroidy a ktorí boli v klinickej remisii) v 52. týždni a podiel pacientov predtým neliečených antagonistami TNFα, ktorí dosiahli klinickú remisiu (skóre CDAI ≤ 150) v 52. týždni. Tabuľka 8 uvádza vyhodnotené výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov.

Primárne a sekundárne ukazovatele boli analyzované v podskupinách pacientov, ktorí neboli predtým liečení antagonistami TNFα (42 %; n = 170), u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba antagonistom TNFα (51 %; n = 210) a u pacientov s predchádzajúcou expozíciou liečbe antagonistami TNFα, ale u ktorých nezlyhala liečba (7 %; n = 29). Výsledky štúdie u pacientov, ktorí dostávali placebo a subkutánne podávaný vedolizumab v týchto podskupinách, sú uvedené v tabuľkách 9 a 10.

HRQOL bola hodnotená pomocou dotazníka IBDQ, nástroja špecifického pre ochorenie a pomocou EQ-5D (vrátane EQ-5D VAS), čo je generickým meradlom. Produktivita práce bola hodnotená dotazníkom WPAI-CD. Pacienti liečení subkutánne podávaným vedolizumabom si vo vyššej miere udržali zlepšenia skóre IBDQ, EQ-5D a WPAI-CD v 52. týždni v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo.

Pacienti, ktorí ukončili štúdiu VISIBLE 2, boli spôsobilí na zaradenie do prebiehajúcej, otvorenej, rozšírenej štúdie na vyhodnotenie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti subkutánne podávaného vedolizumabu u pacientov s ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s vedolizumabom v 1 alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie u ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika jednej dávky alebo viacnásobných dávok vedolizumabu sa skúmala u zdravých účastníkov a u pacientov so stredne až veľmi aktívnou ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou.

Absorpcia

U pacientov, ktorým bolo intravenózne podaných 300 mg vedolizumabu ako 30-minútová intravenózna infúzia v 0. a 2. týždni, priemerné minimálne koncentrácie v sére v 6. týždni boli 27,9 µg/ml (SD ± 15,51) u ulceróznej kolitídy a 26,8 µg/ml (SD ± 17,45) u Crohnovej choroby.

V štúdiách s intravenózne podávaným vedolizumabom začnúc 6. týždňom pacienti dostávali 300 mg vedolizumabu podávaných intravenózne každých 8 týždňov alebo každé 4 týždne. U pacientov s ulceróznou kolitídou boli priemerné minimálne rovnovážne koncentrácie v sére 11,2 µg/ml (SD ± 7,24), respektíve 38,3 µg/ml (SD ± 24,43). U pacientov s Crohnovou chorobou boli priemerné minimálne rovnovážne koncentrácie v sére 13,0 µg/ml (SD ± 9,08), respektíve 34,8 µg/ml (SD ± 22,55).

V štúdiách u pacientov s ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou, ktorým bol subkutánne podávaný vedolizumab, dostávali pacienti začnúc 6. týždňom 108 mg subkutánne podávaný vedolizumab každé 2 týždne. Priemerné minimálne rovnovážne koncentrácie v sére boli 35,8 µg/ml (SD ± 15,2) u pacientov s ulceróznou kolitídou a 31,4 µg/ml (SD ± 14,7) u pacientov s Crohnovou chorobou. Biologická dostupnosť vedolizumabu po subkutánnom podaní jednorazovej dávky 108 mg v porovnaní s jednorazovou dávkou podanou intravenózne bola približne 75 %. Medián času do dosiahnutia maximálnej sérovej koncentrácie (t_max) bol 7 dní (rozsah 3 až 14 dní) a priemerná maximálna koncentrácia v sére (C_max) bola 15,4 µg/ml (SD ± 3,2).

Distribúcia

Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú, že distribučný objem vedolizumabu je približne 5 litrov. Väzba vedolizumabu na plazmatické bielkoviny nebola preskúmaná. Vedolizumab je terapeutická monoklonálna protilátka a neočakáva sa, že sa viaže na bielkoviny plazmy.

Vedolizumab neprechádza hematoencefalickou bariérou po intravenóznom podaní. Vedolizumab 450 mg podaný intravenózne nebol zistený v mozgovomiechovom moku zdravých účastníkov.

Eliminácia

Populačné farmakokinetické analýzy vychádzajúce z údajov z intravenózneho a subkutánneho podávania naznačujú, že klírens vedolizumabu je približne 0,162 l/deň (lineárnou cestou eliminácie) a polčas v sére je 26 dní. Presná cesta vylučovania vedolizumabu nie je známa. Populačné farmakokinetické analýzy nasvedčujú, že aj keď nízka hladina albumínu, vyššia telesná hmotnosť a predchádzajúca liečba liekmi proti TNF môžu zvýšiť klírens vedolizumabu, veľkosť ich účinkov sa nepovažuje za klinicky významnú.

Linearita

Vedolizumab vykazoval lineárnu farmakokinetiku pri koncentráciách v sére vyšších ako 1 µg/ml.

Osobitné populácie

Na základe populačných farmakokinetických analýz, vek nemá vplyv na klírens vedolizumabu u pacientov s ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou. Neboli vykonané žiadne formálne štúdie na preskúmanie účinkov poškodením obličiek alebo pečene na farmakokinetiku vedolizumabu.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Dlhodobé štúdie s vedolizumabom na zvieratách na posúdenie jeho karcinogénneho potenciálu neboli vykonané, pretože neexistujú farmakologicky reagujúce modely pre monoklonálne protilátky. U farmakologicky reagujúceho druhu (makakov) v 13- a 26-týždňových toxikologických štúdiách nebol nájdený žiadny dôkaz bunkovej hyperplázie alebo systémovej imunomodulácie, ktoré by mohli prípadne súvisieť s onkogenézou. Okrem toho, nenašli sa žiadne účinky vedolizumabu na rýchlosť proliferácie alebo cytotoxicitu ľudskej nádorovej bunkovej línie exprimujúcej integrín α₄β₇ in vitro.

S vedolizumabom sa neuskutočnili žiadne osobitné štúdie fertility na zvieratách. V štúdii toxicity po opakovanom podávaní u makakov nemožno vyvodiť žiadny definitívny záver týkajúci sa samčích pohlavných orgánov. Vzhľadom na to, že vedolizumab sa neviaže na tkanivo samčích/mužských pohlavných orgánov u opice a človeka, a vzhľadom na neporušenú fertilitu samcov pozorovanú u myší s knockoutom integrínu β7, sa neočakáva, že vedolizumab ovplyvní mužskú fertilitu.

Podávanie vedolizumabu gravidným makakom počas väčšiny priebehu gravidity neviedlo k nájdeniu žiadnych dôkazov o účinkoch na teratogenitu, prenatálny alebo postnatálny vývoj mláďat do veku až 6 mesiacov. Nízke hladiny (< 300 µg/l) vedolizumabu sa zistili na 28. deň po pôrode v mlieku troch z jedenástich makakov liečených vedolizumabom 100 mg/kg podávaným každé 2 týždne. Nezistili sa u žiadneho zvieraťa, ktoré dostalo 10 mg/kg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

monohydrát kyseliny citrónovej
dihydrát citranu sodného
L-histidín
L-histidín monohydrochlorid
L-arginín hydrochlorid
Polysorbát 80
Voda na injekcie

6.2. Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3. Čas použiteľnosti

24 mesiacov

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Naplnené injekčné striekačky alebo naplnené perá uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Neuchovávajte v mrazničke.

Ak je to potrebné, jedna naplnená injekčná striekačka alebo jedno naplnené pero sa môžu nechať mimo chladničky chránené pred svetlom pri izbovej teplote (do 25 °C) po dobu až 7 dní. Naplnenú injekčnú striekačku alebo naplnené pero nepoužívajte, ak boli mimo chladničky dlhšie ako 7 dní.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Entyvio 108 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Injekčný roztok v 1 ml injekčnej striekačke zo skla typu I s pripevnenou tenkostennou 1,27 cm ihlou hrúbky 27 G. Striekačka má gumový kryt na ihlu a je zabalená v plastovom obale a má gumovú zátku. Naplnená injekčná striekačka s vedolizumabom na subkutánne podanie je jednodávkový, jednorazový systém na podávanie lieku s manuálnym obsluhovaním injekcie. Každá naplnená injekčná striekačka je vybavená bezpečnostnou pomôckou, ktorá sa po ukončení podávania injekcie aktivuje a zakryje a uzamkne kryt nad ihlou.

Balenia obsahujúce 1 alebo 2 naplnené injekčné striekačky a multibalenia obsahujúce 6 (6 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek.

Entyvio 108 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Injekčný roztok v naplnenom pere v 1 ml injekčnej striekačke zo skla typu I s pripevnenou tenkostennou 1,27 cm ihlou hrúbky 27 G. Striekačka má gumový kryt na ihlu a je zabalená v plastovom obale a má gumovú zátku. Naplnené pero na subkutánne podanie vedolizumabu je jednodávkový, jednorazový systém na podávanie lieku s mechanickým obsluhovaním injekcie. Každé naplnené pero je vybavené automatickým chráničom ihly, ktorý po odstránení pomôcky z miesta podania injekcie zakryje ihlu a uzamkne sa.

Balenia obsahujúce 1 alebo 2 naplnené perá a multibalenia obsahujúce 6 (6 balení po 1) naplnených pier.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na podanie

Po vybratí naplnenej injekčnej striekačky alebo naplneného pera z chladničky počkajte 30 minút pred podaním injekcie, aby roztok dosiahol izbovú teplotu.

Naplnenú injekčnú striekačku ani naplnené pero nenechávajte na priamom slnečnom svetle. Neuchovávajte v mrazničke. Nepoužívajte, ak bol liek zmrazený.

Pred podaním vizuálne skontrolujte, či roztok neobsahuje pevné častice a nie je zafarbený. Roztok má byť bezfarebný až žltý. Nepoužívajte naplnenú injekčnú striekačku ani naplnené pero s prítomnými pevnými časticami alebo sfarbením.

Každá naplnená injekčná striekačka alebo každé naplnené pero je len na jedno použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Dánsko
medinfoEMEA@takeda.com

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Entyvio 108 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

EU/1/14/923/002: 1 naplnená injekčná striekačka
EU/1/14/923/003: 2 naplnené injekčné striekačky
EU/1/14/923/004 Multibalenie: 6 (6 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek

Entyvio 108 mg injekčný roztok v naplnenom pere

EU/1/14/923/005: 1 naplnené pero
EU/1/14/923/006: 2 naplnené perá
EU/1/14/923/007 Multibalenie: 6 (6 balení po 1) naplnených pier

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. máj 2014
Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. decembra 2018

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 16/04/2024