Erbitux 5 mg/ml sol inf 100 mg (liek.inj.skl.) 1x20 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Erbitux 5 mg/ml infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml infúzneho roztoku obsahuje 5 mg cetuximabu.

Každá 20 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg cetuximabu.
Každá 100 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg cetuximabu.

Cetuximab je chimérická monoklonálna protilátka typu IgG₁, produkovaná v cicavčej bunkovej línii (Sp2/0) technológiou rekombinantnej DNA.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny roztok.

Bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Erbitux je indikovaný na liečbu pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s divokým (nezmutovaným) typom génov RAS s expresiou epidermálneho receptora rastového faktoru (EGFR - epidermal growth factor receptor)

• v kombinácii s chemoterapiou na báze irinotekanu,
• pri prvolíniovej liečbe v kombinácii s FOLFOX,
• ako samostatne podávaný liek u pacientov, u ktorých zlyhala liečba na základe oxaliplatiny a irinotekanu a ktorí trpia neznášanlivosťou na irinotekan.

Pre podrobné informácie pozri časť 5.1.

Erbitux je indikovaný pri liečbe pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku

• v kombinácii s rádioterapiou pri lokálne pokročilom ochorení,
• v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny pri opakovanom a/alebo metastatickom ochorení.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Erbitux musí byť podávaný pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním antineoplastických liekov. Počas infúzie a minimálne 1 hodinu po ukončení infúzie je nutné starostlivé monitorovanie pacienta. Musí sa zabezpečiť, aby bolo k dispozícii resuscitačné vybavenie.

Dávkovanie

Pred prvou infúziou musí byť pacientom podaná premedikácia s použitím antihistaminík a kortikosteroidov najmenej 1 hodinu pred podaním cetuximabu. Takáto premedikácia sa odporúča pred všetkými následnými infúziami.

Kolorektálny karcinóm

U pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom sa cetuximab používa v kombinácii s chemoterapiou alebo ako samostatná látka (pozri časť 5.1). Pred začiatkom liečby Erbituxom sa vyžaduje dôkaz prítomnosti génov RAS divokého (nezmutovaného) typu (KRAS a NRAS). Mutačný stav sa má určovať v laboratóriu so skúsenými pracovníkmi použitím validovaných testovacích metód pre určovanie mutácie génu KRAS a NRAS (exóny 2, 3 a 4) (pozri časť 4.4 a 5.1).

Erbitux sa môže podávať v týždennom alebo dvojtýždennom dávkovacom režime

Týždenný dávkovací režim

Erbitux sa podáva raz za týždeň. Počiatočná dávka je 400 mg cetuximabu na m² plochy povrchu tela (Body Surface Area, BSA). Všetky následné dávky sú 250 mg/m².

Dvojtýždenný dávkovací režim

Erbitux sa podáva raz za dva týždne. Každá dávka je 500 mg cetuximabu na m² plochy povrchu tela.

Informácie o dávkovaní alebo odporúčaných úpravách dávky súbežne podávaných chemoterapeutík nájdete v produktovej informácii pre tieto lieky. Nesmú sa podať skôr než 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.

Odporúča sa pokračovať v liečbe cetuximabom len do progresie základnej choroby.

Skvamocelulárny karcinóm hlavy a krku

V kombinácii s rádioterapiou

U pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku sa cetuximab používa súbežne s rádioterapiou. Odporúča sa začať liečbu cetuximabom jeden týždeň pred začatím rádioterapie a pokračovať v liečbe cetuximabom až do skončenia rádioterapie.

Erbitux sa podáva raz za týždeň. Počiatočná dávka je 400 mg cetuximabu na m² plochy povrchu tela (Body Surface Area, BSA). Všetky následné dávky sú 250 mg/m².

V kombinácii s chemoterapiou na báze platiny

U pacientov s opakovaným a/alebo metastatickým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku sa cetuximab používa v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny, po ktorej nasleduje cetuximab ako udržiavacia liečba až do progresie ochorenia (pozri časť 5.1). Chemoterapia sa nesmie podať skôr než 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.

Erbitux sa môže podávať v týždennom alebo dvojtýždennom dávkovacom režime

Týždenný dávkovací režim

Erbitux sa podáva raz za týždeň. Počiatočná dávka je 400 mg cetuximabu na m² plochy povrchu tela (Body Surface Area, BSA). Všetky následné dávky sú 250 mg/m².

Dvojtýždenný dávkovací režim

Erbitux sa podáva raz za dva týždne. Každá dávka je 500 mg cetuximabu na m² plochy povrchu tela.

Osobitné skupiny pacientov

Doteraz boli klinicky hodnotení len pacienti s adekvátnou funkciou obličiek a pečene (pozri časť 4.4).

Cetuximab nebol skúšaný u pacientov s už existujúcimi hematologickými poruchami (pozri časť 4.4).

U starších pacientov nie je nutná žiadna úprava dávky, ale táto skúsenosť je obmedzená u pacientov vo veku 75 rokov a starších.

Pediatrická populácia

Použitie cetuximabu sa netýka pediatrickej populácie v schválených indikáciách.

Spôsob podávania

Erbitux 5 mg/ml sa podáva intravenózne pomocou infúznej pumpy, infúziou samospádom alebo injekčnou pumpou (pre pokyny na zaobchádzanie pozri časť 6.6).

Na minimalizáciu rizika reakcií súvisiacich s infúziou sa má počiatočná dávka podávať pomaly (pozri časť 4.4). Odporúčaná doba infúzie je 120 minút. Pri následnom podávaní cetuximabu nesmie prietok infúzie prekročiť 10 mg/min. Ak je počiatočná infúzia dobre znášaná, odporúčaná doba infúzie pre týždenný dávkovací režim 250 mg/m2 je 60 minút a odporúčaná doba infúzie pre dvojtýždenný dávkovací režim 500 mg/m2 je 120 minút.

4.3 Kontraindikácie

Erbitux je kontraindikovaný u pacientov so známymi závažnými (stupeň 3 alebo 4) reakciami z precitlivenosti na cetuximab.

Kombinácia Erbituxu s chemoterapiou obsahujúcou oxaliplatinu je kontraindikovaná u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom (mCRC; metastatic colorectal cancer) s mutovanými génmi RAS a u pacientov, u ktorých nie je stav génov RAS známy (pozri tiež časť 4.4).

Pred začatím kombinovanej liečby sa musia zvážiť kontraindikácie pre súbežne podávané chemoterapeutiká alebo rádioterapiu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Reakcie súvisiace s infúziou vrátane anafylaktických

Často sa môžu vyskytnúť závažné reakcie súvisiace s infúziou vrátane anafylaktických reakcií, v niektorých prípadoch končiace smrťou. Výskyt závažnej reakcie súvisiacej s infúziou si vyžaduje okamžité a trvalé prerušenie liečby cetuximabom a môže si vyžiadať urgentnú terapiu. Niektoré z týchto reakcií môžu byť anafylaktickej alebo anafylaktoidnej povahy alebo môžu byť prejavom syndrómu uvoľňovania cytokínov (cytokine release syndrome, CRS). Symptómy sa môžu vyskytnúť počas prvej infúzie a do niekoľkých hodín po nej alebo počas následných infúzií. Odporúča sa upozorniť pacientov na možnosť takej neskorej reakcie a inštruovať ich, aby kontaktovali svojho lekára, ak sa u nich vyskytnú symptómy alebo príznaky reakcie súvisiacej s infúziou. Medzi príznaky môžu patriť bronchospazmus, žihľavka, zvýšenie alebo zníženie krvného tlaku, strata vedomia alebo šok. V zriedkavých prípadoch boli pozorované angína pektoris, infarkt myokardu alebo zástava srdca.

Anafylaktické reakcie sa môžu vyskytnúť už do niekoľkých minút po prvej infúzii, napríklad z dôvodu vopred vytvorených IgE protilátok krížovo reagujúcich s cetuximabom. Tieto reakcie sú často spojené s bronchospazmom a žihľavkou. Môžu sa vyskytnúť napriek použitiu premedikácie.

Riziko vzniku anafylaktických reakcií je oveľa vyššie u pacientov s alergiou na červené mäso alebo poštípanie kliešťom v anamnéze alebo s pozitívnymi výsledkami testov na IgE protilátky proti cetuximabu (α-1-3-galaktóza). U týchto pacientov sa má cetuximab podávať iba po dôkladnom vyhodnotení pomeru prínosov a rizík vrátane alternatívnych liečob a iba pod dôkladným dohľadom dobre vyškoleného personálu s pripraveným resuscitačným vybavením.

Prvá dávka sa má podávať pomaly, pričom najmenej dve hodiny sa musia dôkladne sledovať všetky životné funkcie. Ak počas prvej infúzie dôjde v priebehu prvých 15 minút k výskytu reakcie súvisiacej s infúziou, infúzia sa musí ukončiť. Pred podaním následnej infúzie sa musí vykonať u pacienta dôkladné vyhodnotenie pomeru prínosov a rizík vrátane zváženia možnosti vykonania testov na IgE protilátky.

Ak dôjde k rozvinutiu reakcie súvisiacej s infúziou neskôr počas infúzie alebo pri následnej infúzii, ďalšia liečba bude závisieť od jej závažnosti:

a) 1. stupeň:  pokračujte v pomalej infúzii pod dôkladným dohľadom;
b) 2. stupeň:  pokračujte v pomalej infúzii a okamžite nasaďte liečbu symptómov;
c) 3. a 4. stupeň:  okamžite zastavte infúziu, dôrazne liečte symptómy a kontraindikujte ďalšie používanie cetuximabu.

Syndróm uvoľňovania cytokínov (cytokine release syndrome, CRS) sa zvyčajne vyskytuje do jednej hodiny po infúzii a je menej často spojený s bronchospazmom a žihľavkou. CRS je obvykle najzávažnejší v spojení s prvou infúziou.

Mierne až stredne závažné reakcie súvisiace s infúziou sú veľmi časté a zahŕňajú príznaky ako horúčka, zimnica, závrat alebo dýchavica, ktoré sa vyskytujú v tesnom časovom spojení hlavne s prvou infúziou cetuximabu. Ak sa u pacienta prejaví mierna alebo stredne závažná reakcia súvisiaca s infúziou, môže sa znížiť prietok infúzie. Odporúča sa, aby prietok infúzie pri všetkých následných infúziách ostal na tejto nižšej hodnote.

Vyžaduje sa dôkladné sledovanie pacientov, najmä počas prvého podania lieku. Špeciálna pozornosť sa odporúča venovať pacientom so zníženým výkonnostným stavom a pri už existujúcom srdcovo- pľúcnom ochorení.

Poruchy dýchacej sústavy

Boli hlásené prípady intersticiálneho ochorenia pľúc (Interstitial Lung Disease, ILD) vrátane smrteľných prípadov, prevažne u pacientov z japonskej populácie.

V smrteľných prípadoch boli časté mätúce alebo prispievajúce faktory, ako napríklad súbežná chemoterapia, o ktorých je známe, že súvisia s ILD a už existujúce pľúcne ochorenia. Takíto pacienti sa majú pozorne sledovať. V prípade príznakov (ako dýchavičnosť, kašeľ, horúčka) alebo nálezov na röntgenových snímkach naznačujúcich ILD sa má bezodkladne vykonať diagnostické vyšetrenie.

V prípade diagnostiky intersticiálneho ochorenia pľúc sa podávanie cetuximabu musí prerušiť a pacienta treba vhodne liečiť.

Kožné reakcie

Hlavnými nežiaducimi účinkami cetuximabu sú kožné reakcie, ktoré sa môžu stať závažnými, najmä v kombinácii s chemoterapiou. Riziko sekundárnych infekcií (hlavne bakteriálnych) je zvýšené a boli hlásené prípady stafylokokového syndrómu obarenej kože, nekrotizujúcej fasciitídy a sepsy, v niektorých prípadoch so smrteľnými následkami (pozri časť 4.8).

Kožné reakcie sú veľmi časté a môžu si vyžadovať prerušenie alebo predčasné ukončenie liečby. Na základe smerníc pre klinickú prax sa má zvážiť profylaktické užívanie perorálnych tetracyklínov (6 - 8 týždňov) a lokálna aplikácia 1 % hydrokortizónového krému s hydratačnou zložkou. Na liečbu kožných reakcií sa používajú stredne až silne účinné lokálne kortikosteroidy alebo perorálne tetracyklíny.

Ak sa u pacienta objaví netolerovateľná alebo závažná kožná reakcia (≥ stupeň 3; Bežné kritérium terminológie pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)), liečba cetuximabom musí byť prerušená. V liečbe možno pokračovať, ak sa reakcia zmiernila na stupeň 2.

Ak sa závažná kožná reakcia vyskytne prvýkrát, možno v liečbe pokračovať bez zmeny dávkovania.

Pri druhom a treťom výskyte závažných kožných reakcií sa liečba cetuximabom musí opäť prerušiť. Ak sa reakcia zmiernila na stupeň 2, liečba sa môže obnoviť len s dávkou zníženou o 20 % (200 mg/m² BSA v týždennom dávkovacom režime, 400 mg/m² v dvojtýždennom dávkovacom režime) po druhom výskyte a s dávkou zníženou o 40 % (150 mg/m2 BSA v týždennom dávkovacom  režime, 300 mg/m² v dvojtýždennom dávkovacom režime) po treťom výskyte.

Ak sa závažné kožné reakcie vyskytnú štvrtýkrát alebo sa počas prerušenia liečby nezmiernia na stupeň 2, je nutné trvalé prerušenie liečby cetuximabom.

Poruchy elektrolytovej rovnováhy

Často sa vyskytuje postupné znižovanie hladiny sérového horčíka, čo môže spôsobiť závažnú hypomagneziémiu. Hypomagneziémia je reverzibilná po ukončení liečby cetuximabom. Okrem toho sa môže vyvinúť aj hypokaliémia ako dôsledok hnačky. Môže sa tiež vyvinúť hypokalciémia; hlavne v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny môže byť frekvencia výskytu závažnej hypokalciémie zvýšená.

Stanovenie hladín sérových elektrolytov sa odporúča pred začiatkom liečby cetuximabom a pravidelne počas liečby. Podľa potreby sa odporúča doplnenie elektrolytov.

Neutropénia a súvisiace komplikácie spôsobené infekciou

U pacientov, ktorí dostávajú cetuximab v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny, je zvýšené riziko výskytu závažnej neutropénie, ktorá môže viesť k následným komplikáciám spôsobeným infekciou, ako sú horúčkovitá neutropénia, zápal pľúc, alebo sepsa. Odporúča sa dôkladne sledovať týchto pacientov, a to hlavne pacientov, u ktorých sa vyskytnú kožné lézie, zápal sliznice alebo hnačka. Tieto príznaky môžu uľahčiť výskyt infekcií (pozi časť 4.8).

Kardiovaskulárne poruchy

Pri liečbe nemalobunkového karcinómu pľúc, skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku a kolorektálneho karcinómu sa pozorovala zvýšená frekvencia závažných a občas smrteľných kardiovaskulárnych udalostí a úmrtí počas liečby. V niektorých štúdiách sa pozorovala súvislosť s vekom ≥ 65 rokov alebo výkonnostným stavom. Pri predpisovaní cetuximabu sa má zohľadniť kardiovaskulárny a výkonnostný stav pacientov a súbežné podávanie kardiotoxických látok, ako sú napríklad fluoropyrimidíny.

Poruchy oka

Pacientom, u ktorých sa vyvinuli znaky a príznaky svedčiace pre keratitídu, ako je akútny alebo zhoršený: očný zápal, lakrimácia, citlivosť na svetlo, rozmazané videnie, bolesť oka a/alebo červené oko, má byť odporúčané okamžité vyšetrenie oftalmológom.

V prípade potvrdenia diagnózy ulceróznej keratitídy je potrebné prerušiť alebo ukončiť liečbu cetuximabom. Pri diagnostikovaní keratitídy je potrebné pozorne zvážiť prínosy a riziká spojené s pokračovaním liečby.

U pacientov, ktorí majú v anamnéze keratitídu, ulceróznu keratitídu alebo príliš suché oko, sa má cetuximab používať obozretne. Používanie kontaktných šošoviek je takisto rizikovým faktorom keratitídy a ulcerácie.

Pacienti s kolorektálnym karcinómom, ktorí majú nádory s mutovanými génmi RAS

Cetuximab sa nemá používať pri liečbe pacientov s kolorektálnym karcinómom, ktorých nádory majú mutácie génov RAS alebo u ktorých nie je známy stav mutácie génov RAS nádoru. Výsledky z klinických štúdií preukazujú negatívnu proporcionalitu medzi prínosmi a rizikami u nádorov s mutáciami génov RAS. U týchto pacientov sa pri podávaní ako doplnku k FOLFOX4 pozorovali najmä negatívne účinky na dobu prežívania bez progresie (PFS) a celkovú dobu prežívania (OS) (pozri časť 5.1).

Podobné zistenia boli hlásené aj pri podávaní cetuximabu ako doplnku ku XELOX v kombinácii s bevacizumabom (CAIRO2). V tejto štúdii však neboli preukázané žiadne pozitívne účinky na PFS a OS ani u pacientov s nádormi s génom KRAS divokého typu.

Osobitné skupiny pacientov

Doteraz boli klinicky skúmaní len pacienti s adekvátnou funkciou obličiek a pečene (sérový kreatinín ≤ 1,5-násobok, transaminázy ≤ 5-násobok a bilirubín ≤ 1,5-násobok hornej hranice normy).

Cetuximab nebol skúšaný u pacientov vykazujúcich jeden alebo viaceré z nasledujúcich laboratórnych parametrov:

• hemoglobín < 9 g/dl
• počet leukocytov < 3 000/mm³
• absolútny počet neutrofilov < 1 500/mm³
• počet krvných doštičiek < 100 000/mm³

Nie sú dostatočné skúsenosti s používaním cetuximabu v kombinácii s rádioterapiou kolorektálneho karcinómu.

Pediatrická populácia

Účinnosť cetuximabu u pediatrických pacientov mladších ako 18 rokov nebola stanovená. Na základe hlásení zo štúdie fázy I neboli identifikované u pediatrických pacientov žiadne nové bezpečnostné signály.

4.5 Liekové a iné interakcie

V kombinácii s chemoterapiou na báze platiny môže byť zvýšená frekvencia výskytu závažnej leukopénie alebo závažnej neutropénie. To môže viesť k vyššiemu výskytu komplikácií spôsobených infekciou, ako sú horúčkovitá neutropénia, zápal pľúc, alebo sepsa, v porovnaní s chemoterapiou na báze platiny použitou samostatne (pozri časť 4.4).

V kombinácii s fluoropyrimidínmi môže byť zvýšená frekvencia ischémie srdca vrátane infarktu myokardu a kongestívneho zlyhania srdca, ako aj frekvencia syndrómu ruka-noha (palmárno- plantárnej erytrodyzestézie) v porovnaní s fluoropyrimidínmi.

V kombinácii s kapecitabínom a oxaliplatinou (XELOX) môže byť zvýšená frekvencia výskytu závažnej hnačky.

Oficiálna štúdia interakcií ukázala, že pri súčasnom podaní jednorazovej dávky irinotekanu (350 mg/m² plochy povrchu tela) ostávajú charakteristické farmakokinetické vlastnosti cetuximabu nezmenené. Podobne ostáva nezmenená farmakokinetika irinotekanu pri súčasnom podaní cetuximabu.

Neuskutočnili sa žiadne iné oficiálne interakčné štúdie s cetuximabom u ľudí.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

EGFR sa podieľa na vývoji plodu. Obmedzené pozorovania u zvierat naznačujú možnosť prenosu cetuximabu cez placentu a bolo zistené, že iné protilátky typu IgG₁ prechádzajú stenou placenty. Údaje získané u zvierat neodhalili žiadne známky teratogenity. Avšak v závislosti od dávky sa pozoroval zvýšený výskyt potratov (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii dostatočné údaje u tehotných či dojčiacich žien.

Dôrazne sa odporúča podávať Erbitux počas tehotenstva a ženám, ktoré nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu len vtedy, ak potenciálny prínos liečby pre matku prevažuje nad rizikom pre plod.

Dojčenie

Odporúča sa, aby ženy počas liečby Erbituxom a 2 mesiace po poslednej dávke nedojčili, pretože nie je známe, či sa cetuximab vylučuje do materského mlieka.

Fertilita

Nie sú dostupné žiadne údaje o vplyve cetuximabu na fertilitu u ľudí. Vplyvy na samčiu a samičiu fertilitu sa nevyhodnocovali vo formálnych štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak sa u pacientov prejavia symptómy súvisiace s liečbou, ktoré ovplyvňujú ich schopnosť koncentrácie a reakcií, odporúča sa, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje pokým vplyv neustúpi.

4.8 Nežiaduce účinky

Hlavnými nežiaducimi účinkami cetuximabu sú kožné reakcie, ktoré sa vyskytujú u viac ako 80 % pacientov, hypomagneziémia, ktorá sa vyskytuje u viac ako 10 % pacientov, a reakcie súvisiace s infúziou, ktoré sa vyskytujú s miernymi až stredne závažnými príznakmi u viac ako 10 % pacientov a so závažnými príznakmi u viac ako 1 % pacientov.

Nasledujúce definície sa týkajú terminológie frekvencie výskytu nežiaducich účinkov, používanej v texte nižšie:

Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
Frekvencia nie je známa (z dostupných údajov)

Hviezdička (*) označuje, že ďalšie informácie o príslušnom nežiaducom účinku sú uvedené pod tabuľkou.

Ďalšie informácie

Celkovo neboli zistené žiadne klinicky významné rozdiely medzi pohlaviami.

Kožné reakcie

Kožné reakcie sa môžu prejaviť u viac než 80 % pacientov a prejavujú sa hlavne ako vyrážky podobné akné a/alebo menej často ako svrbenie, suchá koža, šupinovité odlupovanie kože, hypertrichóza alebo poruchy nechtov (napríklad paronychia). Približne 15 % kožných reakcií je závažných vrátane ojedinelých prípadov nekrózy kože. Väčšina kožných reakcií sa vyvinie počas prvých troch týždňov liečby. Všeobecne ustúpia bez následkov počas doby nasledujúcej po prerušení liečby, ak sa dodržiavajú odporúčané úpravy dávkového režimu (pozri časť 4.4).

Kožné lézie vyvolané cetuximabom môžu predisponovať pacientov na superinfekcie (napríklad stafylokokom S. aureus), ktoré môžu viesť k následným komplikáciám, ako je napríklad celulitída, ruža alebo potenciálne aj so smrteľnými následkami, stafylokokový syndróm obarenej kože (Staphylococcal scalded skin syndrome), nekrotizujúca fasciitída alebo sepsa.

Kombinovaná liečba

Ak sa cetuximab používa v kombinácii s chemoterapeutikami, pozrite aj ich príslušné produktové informácie.

V kombinácii s chemoterapiou na báze platiny môže býť zvýšená frekvencia výskytu závažnej leukopénie alebo závažnej neutropénie. To môže viesť k vyššiemu výskytu komplikácií spôsobených infekciou, ako sú horúčkovitá neutropénia, zápal pľúc, alebo sepsa, v porovnaní s chemoterapiou na báze platiny použitou samostatne (pozri časť 4.4).

V kombinácii s fluoropyrimidínmi môže byť zvýšená frekvencia ischémie srdca vrátane infarktu myokardu a kongestívneho zlyhania srdca, ako aj frekvencia syndrómu ruka-noha (palmárno- plantárnej erytrodyzestézie) v porovnaní s fluoropyrimidínmi.

V kombinácii s lokálnou rádioterapiou oblasti hlavy a krku sa vyskytovali ďalšie nežiaduce účinky typické pre rádioterapiu (ako napríklad zápal sliznice, radiačná dermatitída, dysfágia alebo leukopénia, väčšinou vo forme lymfocytopénie). V randomizovanej kontrolovanej klinickej štúdii so 424 pacientmi bola miera výskytu závažnej akútnej radiačnej dermatitídy a zápalu sliznice ako aj oneskorených príhod súvisiacich s rádioterapiou mierne vyššia u pacientov liečených rádioterapiou v kombinácii s cetuximabom než u pacientov liečených rádioterapiou použitou samostatne.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Doteraz existujú iba obmedzené skúsenosti s týždenne podávanými dávkami vyššími než 250 mg/ m² plochy povrchu tela alebo dávkami podávanými raz za dva týždne vyššími ako 500 mg/m² plochy povrchu tela. V klinických štúdiách s dávkami až do 700 mg/m² podávanými každé 2 týždne bol bezpečnostný profil v súlade s bezpečnostným profilom uvedeným v časti 4.8.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické látky, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01FE01

Mechanizmus účinku

Cetuximab je chimérická monoklonálna IgG₁ protilátka, ktorá je špecifická proti receptoru epidermálneho rastového faktora (EGFR).

Signalizujúce procesy EGFR sa podieľajú na kontrole prežitia buniek, postupe bunkového cyklu, angiogenéze, migrácii buniek a bunečnej invázii/metastáze.

Cetuximab sa viaže na EGFR s afinitou, ktorá je približne 5- až 10-násobne vyššia než afinita endogénnych ligandov. Cetuximab blokuje naviazanie endogénnych ligandov EGFR, čo vedie k inhibícii funkcie receptora. Ďalej vyvoláva internalizáciu EGFR, čo môže viesť k regulácii EGFR smerom nadol (down-regulácii). Cetuximab taktiež nasmeruje cytotoxické efektorové bunky imunitného systému na nádorové bunky exprimujúce EGFR (protilátková bunkami sprostredkovaná cytotoxicita, ADCC).

Cetuximab sa neviaže na iné receptory patriace do skupiny HER.

Proteínový produkt protoonkogénu RAS (rat sarcoma, potkaní sarkóm) je centrálny prenášač down- stream signálu EGFR. V nádoroch prispieva aktivácia onkogénu RAS prostredníctvom EGFR k zvýšenej proliferácii, prežívaniu a produkcii pro-angiogénnych faktorov sprostredkovaných EGFR.

RAS je jednou z najčastejšie aktivovaných skupín onkogénov v ľudských karcinómoch. Mutácie génov RAS v niektorých ich aktívnych častiach (hot-spots) na exónoch 2, 3 a 4 spôsobujú konštitutívnu aktiváciu proteínov RAS nezávislú od signálu EGFR.

Farmakodynamické účinky

V kvantitatívnych rozboroch in vitro ako aj in vivo cetuximab inhibuje proliferáciu a vyvoláva apoptózu ľudských nádorových buniek exprimujúcich EGFR. In vitro cetuximab inhibuje produkciu angiogénnych faktorov nádorovými bunkami a blokuje migráciu endotelových buniek. In vivo cetuximab inhibuje expresiu angiogénnych faktorov nádorovými bunkami a spôsobuje zníženie neo- vaskularizácie a metastázovanie.

Imunogenicita

Tvorba ľudských anti-chimérických protilátok (HACA) je skupinovým účinkom monoklonálnych chimérických protilátok. Súčasné údaje o tvorbe HACA sú obmedzené. Merateľné titre HACA boli zaznamenané u 3,4 % študovaných pacientov s rozpätím výskytu od 0 % do 9,6 % v štúdiách cielenej indikácie. Doteraz nie sú k dispozícii žiadne presvedčivé dôkazy o neutralizujúcom účinku HACA na cetuximab. Výskyt HACA nekoreloval s výskytom hypersenzitívnych reakcií ani so žiadnym iným nežiaducim účinkom cetuximabu.

Kolorektálny karcinóm

Pre imunohistochemické zisťovanie expresie EGFR v nádorovom materiále sa použil diagnostický kvantitatívny rozbor (EGFR pharmDx). Nádor bol považovaný za exprimujúci EGRF, ak bola identifikovaná jedna zafarbená bunka. Približne 75 % pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí boli v rámci klinických štúdií vyšetrení, malo nádor s expresiou EGFR, a preto sa považovali za vhodných kandidátov na liečbu cetuximabom. Účinnosť a bezpečnosť cetuximabu nebola dokumentovaná u pacientov s nádormi, v ktorých nebol zistený EGFR.

Údaje zo štúdií ukazujú, že u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom a aktivujúcimi mutáciami génov RAS je vysoko nepravdepodobné, že budú mať prínos z liečby cetuximabom alebo kombináciou cetuximabu a chemoterapie a po pridaní k FOLFOX4 bol preukázaný významný negatívny účinok na dobu prežívania bez progresie (PFS).

Cetuximab sa skúmal v 5 randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách a niekoľkých podporných štúdiách ako samostatne podávaná látka alebo v kombinácii s chemoterapiou. V týchto 5 randomizovaných štúdiách sa skúmalo spolu 3734 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých bola detekovateľná expresia EGFR a ktorí mali výkonnostný stav ECOG ≤ 2. Väčšina zúčastnených pacientov mala výkonnostný stav ECOG ≤ 1. Vo všetkých štúdiách sa cetuximab podával podľa popisu v časti 4.2.

Stav exónu 2 génu KRAS bol uznaný za prediktívny faktor pre liečbu cetuximabom v 4 randomizovaných kontrolovaných štúdiách (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 a CA225025). Informácie o mutačnom stave génu KRAS boli k dispozícii pre 2072 pacientov. Pre štúdie EMR 62 202-013 a EMR 62 202-047 boli vykonané ďalšie post-hoc analýzy, kde sa zistili aj mutácie génov RAS (NRAS a KRAS) iné než na exóne 2 génu KRAS. Post-hoc analýzu nebolo možné urobiť iba v štúdii EMR 62 202-007.

Cetuximab bol okrem toho skúmaný v kombinácii s chemoterapiou v randomizovanej kontrolovanej klinickej štúdii fázy III iniciovanej skúšajúcim lekárom (COIN, COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy; kontinuálna chemoterapia s cetuximabom alebo prerušovaná chemoterapia). V tejto štúdii nebola expresia EGFR kritériom pre zaradenie do štúdie. Vzorky nádorov získané od približne 81 % pacientov sa retrospektívne analyzovali na expresiu génu KRAS.

FIRE-3, klinická štúdia fázy III zadaná skúšajúcim, porovnávala prvolíniovú liečbu pomocou FOLFIRI v kombinácii s cetuximabom alebo bevacizumabom u pacientov s mCRC s exónom 2 génu KRAS divokého typu. Vyhodnocovali sa ďalšie post-hoc analýzy mutácií génov RAS iných než na exóne 2 génu KRAS.

Cetuximab v kombinácii s chemoterapiou

• EMR 62 202-013: V tejto randomizovanej štúdii u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých zatiaľ nebolo liečené metastatické ochorenie, sa porovnávala kombinácia cetuximabu a irinotekanu spolu s infúzne podávaným 5-fluórouracilom/kyselinou folinovou (FOLFIRI) (599 pacientov) s rovnakou chemoterapiou podávanou samostatne (599 pacientov). Podiel pacientov s nádormi s génom KRAS divokého typu v populácii pacientov, u ktorých bolo možné vyhodnotiť stav génu KRAS, bol 63 %. Na vyhodnotenie stavu génov RAS sa zisťovali zo všetkých hodnotiteľných vzoriek nádorov v rámci populácie s exónom 2 génu KRAS divokého typu (65 %) iné mutácie než tie na exóne 2 génu KRAS. Populácia s mutáciami génov RAS pozostáva z pacientov so známymi mutáciami na exóne 2 génu KRAS, ako aj s ďalšími identifikovanými mutáciami génov RAS.
  
  Údaje o účinnosti získané v rámci tejto štúdie sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

  	Populácia s génom RAS divokého typu		Populácia s mutovaným génom RAS
  Štatistická premenná	Cetuximab a FOLFIRI (N=178)	FOLFIRI (N=189)	Cetuximab a FOLFIRI (N=246)	FOLFIRI (N=214)
  OS
  mesiace, medián	28,4	20,2	16,4	17,7
  (95 % CI)	(24,7; 31,6)	(17,0; 24,5)	(14,9; 18,4)	(15,4; 19,6)
  Rizikový pomer (95 % CI)	0,69 (0,54; 0,88)		1,05 (0,86; 1,28)
  Hodnota p	0,0024		0,6355
  PFS
  mesiace, medián	11,4	8,4	7,4	7,5
  (95 % CI)	(10,0; 14,6)	(7,4; 9,4)	(6,4; 8,0)	(7,2; 8,5)
  Rizikový pomer (95 % CI)	0,56 (0,41; 0,76)		1,10 (0,85; 1,42)
  Hodnota p	0,0002		0,4696
  ORR
  %	66,3	38,6	31,7	36,0
  (95 % CI)	(58,8; 73,2)	(31,7; 46,0)	(25,9; 37,9)	(29,6; 42,8)
  Miera pravdepodobnosti (95 % CI)	3,1145 (2,0279; 4,7835)		0,8478 (0,5767; 1,2462)
  Hodnota p	<0,0001		0,3970

  CI = interval spoľahlivosti, FOLFIRI = irinotekan spolu s infúzne podávanými 5-FU/FA, ORR = miera objektívnej odpovede (pacienti s kompletnou odpoveďou alebo čiastočnou odpoveďou), OS = celková doba prežívania, PFS = doba prežívania bez progresie

• EMR 62 202-047: V tejto randomizovanej štúdii u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých zatiaľ nebolo liečené metastatické ochorenie, sa porovnávala kombinácia cetuximabu a oxaliplatiny spolu s kontinuálne infúzne podávaným 5- fluórouracilom/kyselinou folinovou (FOLFOX4) (169 pacientov) s rovnakou chemoterapiou podávanou samostatne (168 pacientov). Podiel pacientov s nádormi s génom KRAS divokého typu v populácii pacientov, u ktorých bolo možné vyhodnotiť stav génu KRAS, bol 57 %. Na vyhodnotenie stavu génov RAS sa zisťovali zo všetkých hodnotiteľných vzoriek nádorov v rámci populácie s exónom 2 génu KRAS divokého typu iné mutácie než tie na exóne 2 génu KRAS. Populácia s mutáciami génov RAS pozostáva z pacientov so známymi mutáciami na exóne 2 génu KRAS, ako aj s ďalšími identifikovanými mutáciami génov RAS.
  
  Údaje o účinnosti získané v rámci tejto štúdie sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

  	Populácia s génom RAS divokého typu		Populácia s mutovaným génom RAS
  Štatistická premenná	Cetuximab a FOLFOX4 (N=38)	FOLFOX4 (N=49)	Cetuximab a FOLFOX4 (N=92)	FOLFOX4 (N=75)
  OS
  mesiace, medián	19,8	17,8	13,5	17,8
  (95 % CI)	(16,6; 25,4)	(13,8; 23,9)	(12,1; 17,7)	(15,9; 23,6)
  Rizikový pomer (95 % CI)	0,94 (0,56; 1,56)		1,29 (0,91; 1,84)
  Hodnota p	0,8002		0,1573
  PFS
  mesiace, medián	12,0	5,8	5,6	7,8
  (95 % CI)	(5,8; NO)	(4,7; 7,9)	(4,4; 7,5)	(6,7; 9,3)
  Rizikový pomer (95 % CI)	0,53 (0,27; 1,04)		1,54 (1,04; 2,29)
  Hodnota p	0,0615		0,0309
  ORR
  %	57,9	28,6	37,0	50,7
  (95 % CI)	(40,8; 73,7)	(16,6; 43,3)	(27,1; 47,7)	(38,9; 62,4)
  Miera pravdepodobnosti (95 % CI)	3,3302 (1,375; 8,172)		0,580 (0,311; 1,080)
  Hodnota p	0,0084		0,0865

  CI = interval spoľahlivosti, FOLFOX4 = oxaliplatina spolu s kontinuálne infúzne podávanými 5-FU/FA, ORR = miera objektívnej odpovede (pacienti s kompletnou odpoveďou alebo čiastočnou odpoveďou), OS = celková doba prežívania, PFS = doba prežívania bez progresie, NO = nemožno odhadnúť
  
  Pozoroval sa najmä negatívny účinok pridania cetuximabu u populácie s mutovanými génmi RAS.
   
• COIN: Toto bola otvorená randomizovaná štúdia s 2445 pacientmi v 3 skupinách s neoperovateľným metastatickým alebo lokoregionálnym kolorektálnym karcinómom, u ktorých zatiaľ nebolo liečené metastatické ochorenie. V štúdii sa porovnávala oxaliplatina spolu s fluoropyrimidínmi (infúzne podávaný 5-fluórouracil/kyselina folinová [OxMdG] alebo kapecitabín [XELOX]) v kombinácii s cetuximabom s rovnakým režimom chemoterapie podávanej samostatne. Tretia experimentálna skupina používala prerušovaný režim s OxMdG alebo XELOX bez cetuximabu. Údaje pre režim s XELOX a tretiu experimentálnu skupinu nie sú uvedené.
  
  Vzorky nádorov získané od približne 81 % pacientov sa retrospektívne analyzovali na expresiu génu KRAS, pričom 55 % z nich boli gény KRAS divokého typu. 362 z týchto pacientov dostávalo cetuximab a oxaliplatinu spolu s fluoropyrimidínmi (117 pacientov OxMdG a 245 pacientov XELOX) a 367 pacientov dostávalo spolu s fluoropyrimidínmi len oxaliplatinu (127 pacientov OxMdG a 240 pacientov XELOX). V rámci populácie s mutovaným génom KRAS dostávalo 297 pacientov cetuximab a oxaliplatinu spolu s fluoropyrimidínmi (101 pacientov OxMdG a 196 pacientov XELOX) a 268 pacientov dostávalo spolu s fluoropyrimidínmi len oxaliplatinu (78 pacientov OxMdG a 190 pacientov XELOX).
  
  Údaje o účinnosti režimu s OxMdG získané v rámci tejto štúdie sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

  	Populácia s génom KRAS divokého typu		Populácia s mutovaným génom KRAS
  Štatistická premenná	Cetuximab a OxMdG (N=117)	OxMdG (N=127)	​​​​​Cetuximab a OxMdG (N=101)	OxMdG (N=78)
  OS
  mesiace, medián	16,3	18,2	13,1	14,6
  (95 % CI)	(10,3; 32,2)	(9,8; 27,5)	(8,0; 23,9)	(9,5; 22,0)
  Rizikový pomer (95 % CI)	0,93 (0,72; 1,19)		0,99 (0,75; 1,30)
  Hodnota p	0,617		0,931
  PFS
  mesiace, medián	9,0	9,2	6,8	8,5
  (95 % CI)	(5,8; 15,5)	(5,8; 12,7)	(5,0; 10,7)	(3,4; 10,8)
  Rizikový pomer (95 % CI)	0,77 (0,59; 1,01)		1,05 (0,77; 1,41)
  Hodnota p	0,056		0,78
  Najlepšia celková miera odpovede
  %	68	59	47	51
  (95 % CI)	(58; 76)	(50; 68)	(37; 57)	(40; 63)
  Miera pravdepodobnosti (95 % CI)	1,44 (0,85; 2,43)		0,83 (0,46; 1,49)
  Hodnota p	0,171		0,529

  CI = interval spoľahlivosti, OxMdG = oxaliplatina spolu s infúzne podávanými 5-FU/FA, OS = celková doba prežívania, PFS = doba prežívania bez progresie
  
  U pacientov, ktorým bola podávaná liečba cetuximabom v kombinácii s XELOX, sa nepodarilo preukázať v cieľových ukazovateľoch súvisiacich s časom žiadne trendy svedčiace o klinickom prínose.
  
  V štúdii došlo k značným zníženiam dávok a odkladom podávania kapecitabínu alebo oxaliplatiny, hlavne v dôsledku vyššej frekvencie výskytu hnačky v skupine s cetuximabom. Okrem toho bola ďalšia liečba poskytnutá značne nižšiemu počtu pacientov liečených cetuximabom.
  
  FIRE-3 (prvolíniová kombinácia cetuximabu s FOLFIRI): Skúšanie FIRE-3 malo formu multicentrickej, randomizovanej štúdie fázy III skúmajúcej priamym porovnaním 5-FU, kyselinu folinovú a irinotekan (FOLFIRI) v kombinácii s cetuximabom alebo bevacizumabom u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom (mCRC) s exónom 2 génu KRAS divokého typu. Stav génov RAS bol hodnotiteľný vo vzorkách nádorov od 407 pacientov s exónom 2 génu KRAS divokého typu, čo predstavuje 69 % z celkovej populácie pacientov s exónom 2 génu KRAS divokého typu (592 pacientov). Z nich malo 342 pacientov nádory s génmi RAS divokého typu, pričom mutácie génov RAS sa zistili u 65 pacientov. Populácia s mutovanými génmi RAS pozostávajúca z týchto 65 pacientov spolu so 113 pacientmi s nádormi s mutáciami na exóne 2 génu KRAS liečenými pred zaradením do štúdie bola obmedzená na pacientov s mCRC s exónom 2 génu KRAS divokého typu.
  
  Údaje o účinnosti získané v rámci tejto štúdie sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

  	Populácia s génom RAS divokého typu		Populácia s mutovaným génom RAS
  Štatistická premenná	Cetuximab a FOLFIRI (N=171)	Bevacizumab a FOLFIRI (N=171)	Cetuximab a FOLFIRI (N=92)	Bevacizumab a FOLFIRI (N=86)
  OS
  mesiace, medián	33,1	25,6	20,3	20,6
  (95 % CI)	(24,5; 39,4)	(22,7; 28,6)	(16,4; 23,4)	(17,0; 26,7)
  Rizikový pomer (95 % CI)	0,70 (0,53; 0,92)		1,09 (0,78; 1,52)
  Hodnota p	0,011		0,60
  PFS
  mesiace, medián	10,4	10,2	7,5	10,1
  (95 % CI)	(9,5; 12,2)	(9,3; 11,5)	(6,1; 9,0)	(8,9; 12,2)
  Rizikový pomer (95 % CI)	0,93 (0,74; 1,17)		1,31 (0,96; 1,78)
  Hodnota p	0,54		0,085
  ORR
  %	65,5	59,6	38,0	51,2
  (95 % CI)	(57,9; 72,6)	(51,9; 67,1)	(28,1; 48,8)	(40,1; 62,1)
  Miera pravdepodobnosti (95 % CI)	1,28 (0,83; 1,99)		0,59 (0,32; 1,06)
  Hodnota p	0,32		0,097

  CI = interval spoľahlivosti, FOLFIRI = irinotekan spolu s infúzne podávanými 5-FU/FA, ORR = miera objektívnej odpovede (pacienti s kompletnou odpoveďou alebo čiastočnou odpoveďou), OS = celková doba prežívania,
  PFS = doba prežívania bez progresie
  
  V populácii s génom KRAS divokého typu v štúdii CALGB/SWOG 80405 (n = 1137) sa nepreukázala lepšia účinnosť liečby cetuximabom s chemoterapiou oproti liečbe bevacizumabom s chemoterapiou. 

• CA225006: V tejto randomizovanej štúdii u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí dostávali počiatočnú kombinovanú liečbu metastatického ochorenia vo forme oxaliplatiny spolu s fluoropyrimidínom, sa porovnávala kombinácia cetuximabu a irinotekanu (648 pacientov) s irinotekanom podávaným samostatne (650 pacientov). Po progresii ochorenia sa u 50 % pacientov zo skupiny, ktorej bol podávaný irinotekan samostatne, začala liečba látkami cielenými proti EGFR.
  
  V celkovej populácii boli bez ohľadu na stav génu KRAS u cetuximabu podávaneho spolu s irinotekanom (648 pacientov) v porovnaní so samostatne podávaným irinotekanom (650 pacientov) zaznamenané tieto výsledky: medián celkovej doby prežívania (OS) 10,71 mesiacov verzus 9,99 mesiaca (HR 0,98), medián doby prežívania bez progresie (PFSP) 4,0 mesiaca verzus 2,6 mesiaca (HR 0,69) a miera objektívnej odpovede (ORR) 16,4 % verzus 4,2 %.
  
  Pokiaľ ide o stav génu KRAS, vzorky nádorov boli získané len od 23 % pacientov (300 z 1298). V populácii, u ktorej sa vyhodnocoval gén KRAS, malo 64 % pacientov (192) nádory s génom KRAS divokého typu a 108 pacientov mutácie génu KRAS. Na základe týchto údajov a keďže nebol prevedený žiaden nezávislý posudok zobrazovacích údajov, sa považujú výsledky týkajúce sa stavu mutácie za neinterpretovateľné.

• EMR 62 202-007: V tejto randomizovanej štúdii u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom po zlyhaní liečby metastatického ochorenia na základe irinotekanu ako poslednej liečby pred zaradením do štúdie sa porovnávala kombinácia cetuximabu a irinotekanu (218 pacientov) s monoterapiou cetuximabom (111 pacientov).
  
  Kombinácia cetuximabu s irinotekanom v porovnaní so samostatným podávaním cetuximabu znížila celkové riziko progresie ochorenia o 46 % a výrazne zvýšila mieru objektívnej odpovede. V randomizovanej štúdii zlepšenie celkovej doby prežívania nedosiahlo štatistický význam, avšak v následnej liečbe po progresii ochorenia takmer 50 % pacientov v liečebnej skupine so samostatne podávaným cetuximabom dostávalo kombináciu cetuximabu a irinotekanu, čo mohlo ovplyvniť výsledky celkovej doby prežívania.

Cetuximab ako samostatná látka

• CA225025: Táto randomizovaná štúdia u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí predtým absolvovali liečbu metastatického ochorenia na základe oxaliplatiny, irinotekanu a fluoropyrimidínu, porovnávala pridanie cetuximabu ako samostatnej látky pre najlepšiu podpornú liečbu (BSC - best supportive care) (287 pacientov) s najlepšou podpornou liečbou (285 pacientov). Podiel pacientov s nádormi s génom KRAS divokého typu v populácii pacientov, u ktorých bolo možné vyhodnotiť stav génu KRAS, bol 58 %.
  
  Údaje o účinnosti získané v rámci tejto štúdie sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

  	Populácia s génom KRAS divokého typu		Populácia s mutovaným génom KRAS
  Štatistická premenná	Cetuximab a BSC (N=117)	BSC (N=113)	Cetuximab a BSC (N=81)	BSC (N=83)
  OS
  mesiace, medián	9,5	4,8	4,5	4,6
  (95 % CI)	(7,7; 10,3)	(4,2; 5,5)	(3,8; 5,6)	(3,6; 5,5)
  Rizikový pomer (95 % CI)	0,552 (0,408; 0,748)		0,990 (0,705; 1,389)
  Hodnota p	<0,0001		0,9522
  PFS
  mesiace, medián	3,7	1,9	1,8	1,8
  (95 % CI)	(3,1; 5,1)	(1,8; 2,0)	(1,7; 1,8)	(1,7; 1,8)
  Rizikový pomer (95 % CI)	0,401 (0,299; 0,536)		1,002 (0,732; 1,371)
  Hodnota p	<0,0001		0,9895
  ORR
  %	12,8	0	1,2	0
  (95 % CI)	(7,4; 20,3)	(-)	(0,0; 6,7)	(-)
  Hodnota p	<0,001		0,314

  BSC (best supportive care) = najlepšiu podpornú liečbu, CI = interval spoľahlivosti, ORR = miera objektívnej odpovede (pacienti s kompletnou odpoveďou alebo čiastočnou odpoveďou), OS = celková doba prežívania, PFS = doba prežívania bez progresie

Skvamocelulárny karcinóm hlavy a krku

Imunohistochemické zisťovanie expresie EGFR nebolo prevedené, pretože viac ako 90 % pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku má nádory exprimujúce EGFR.

Cetuximab v kombinácii s rádioterapiou pri lokálne pokročilom ochorení

• EMR 62 202-006: V rámci tejto randomizovanej štúdie sa u pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku porovnávala kombinácia cetuximabu a rádioterapie (211 pacientov) so samostatne použitou rádioterapiou (213 pacientov). Cetuximab sa začal podávať jeden týždeň pred začatím rádioterapie a podával sa v dávkach uvedených v časti 4.2 až do skončenia rádioterapie.
  
  Údaje o účinnosti získané v rámci tejto štúdie sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

  Štatistická premenná	Rádioterapia a cetuximab (N=211)		Samostatne použitá rádioterapia (N=213)
  Lokoregionálna kontrola
  mesiace, medián (95 % CI)	24,4 (15,7; 45,1)		14,9 (11,8; 19,9)
  Rizikový pomer (95 % CI)	0,68 (0,52; 0,89)
  Hodnota p	0,005
  OS
  mesiace, medián (95 % CI)	49,0 (32,8; 69,5+)		29,3 (20,6; 41,4)
  Rizikový pomer (95 % CIS)	0,73 (0,56; 0,95)
  Hodnota p	0,018
  medián sledovania, mesiace	60,0		60,1
  1-ročná miera OS, % (95 % CI)	77,6 (71,4; 82,7)		73,8 (67,3; 79,2)
  2-ročná miera OS, % (95 % CI)	62,2 (55,2; 68,4)		55,2 (48,2; 61,7)
  3-ročná miera OS, % (95 % CIS)	54,7 (47,7; 61,2)		45,2 (38,3; 51,9)
  5-ročná miera OSP, % (95 % CI)	45,6 (38,5; 52,4)		36,4 (29,7; 43,1)

  CI = interval spoľahlivosti, OS = celková doba prežívania, „+“ označuje, že po ukončení nebol dosiahnutý horný limit
  
  U pacientov s dobrou prognózou stanovenou štádiom nádoru, výkonnostným stavom podľa Karnofského (KPS) a vekom bol prínos liečby dôraznejší, keď bol k rádioterapii pridaný cetuximab. U pacientov vo veku 65 rokov a starších s KPS ≤ 80 nebol preukázaný žiaden klinický prínos liečby.

Použitie cetuximabu v kombinácii s chemo-rádioterapiou nebolo doteraz dostatočne skúmané. Doteraz preto nebol stanovený pomer prínosu/rizika pre túto kombináciu.

Cetuximab v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny pri opakovanom a/alebo metastatickom ochorení

• EMR 62 202-002: V rámci tejto randomizovanej štúdie sa u pacientov s opakovaným a/alebo metastatickým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku, ktorí zatiaľ neboli na toto ochorenie liečení chemoterapiou, porovnávala kombinácia cetuximabu a cisplatiny alebo karboplatiny s infúzne podávaným 5-fluóruracilom (222 pacientov) s rovnakou chemoterapiou podávanou samostatne (220 pacientov). Liečba v skupine s cetuximabom sa skladala z maximálne 6 cyklov chemoterapie na báze platiny v kombinácii s cetuximabom, po ktorých nasledoval cetuximab ako udržiavacia liečba až do progresie ochorenia.
  
  Údaje o účinnosti získané v rámci tejto štúdie sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

  Štatistická premenná	Cetuximab a CTX (N=222)		CTX (N=220)
  OS
  mesiace, medián (95 % CI)	10,1 (8,6; 11,2)		7,4 (6,4; 8,3)
  Rizikový pomer (95 % CI)	0,797 (0,644; 0,986)
  Hodnota p	0,0362
  PFS
  mesiace, medián (95 % CI)	5,6 (5,0; 6,0)		3,3 (2,9; 4,3)
  Rizikový pomer (95 % CI)	0,538 (0,431; 0,672)
  Hodnota p	< 0,0001
  ORR
  % (95 % CI)	35,6 (29,3; 42,3)		19,5 (14,5; 25,4)
  Hodnota p	0,0001

  CI = interval spoľahlivosti, CTX = chemoterapia na báze platiny, ORR = miera objektívnej odpovede, OS = celková doba prežívania, PFS = doba prežívania bez progresie

U pacientov s dobrou prognózou stanovenou štádiom nádoru, výkonnostným stavom podľa Karnofského (KPS) a vekom bol prínos liečby dôraznejší, keď bol k chemoterapii na báze platiny pridaný cetuximab. Na rozdiel od doby prežívania bez progresie nebol ohľadne celkovej doby prežívania preukázaný žiaden prínos liečby u pacientov vo veku 65 rokov a starších s KPS ≤80.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s cetuximabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre indikácie adenokarcinómu hrubého čreva a konečníka a karcinómu orofaryngálneho, laryngálneho alebo nosného epitelu (okrem nazofaryngálneho karcinómu alebo lymfoepiteliómu, informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika cetuximabu bola študovaná pri podávaní cetuximabu v rámci monoterapie alebo v kombinácii so sprievodnou chemoterapiou alebo rádioterapiou v rámci klinických štúdií.

Intravenózne infúzie cetuximabu vykazovali farmakokinetiku závislú od dávky pri týždenných dávkach od 5 do 500 mg/m² plochy povrchu tela.

Keď sa cetuximab podával v počiatočnej dávke 400 mg/m² plochy povrchu tela, priemerný objem distribúcie bol približne ekvivalentný cievnemu priestoru (2,9 l/m² s rozsahom od 1,5 do 6,2 l/m²). Priemerná hodnota C_max (± štandardná odchýlka) bola 185±55 mikrogramov na ml. Priemerný klírens bol 0,022 l/h na m² plochy povrchu tela. Cetuximab má dlhý biologický polčas eliminácie s hodnotami od 70 do 100 hodín.

Keď sa cetuximab podával v týždennom dávkovacom režime (400 mg/m2 úvodná dávka, po ktorej nasledovala týždenná dávka 250 mg/m2), dosiahli sérové koncentrácie cetuximabu stabilné hodnoty po troch týždňoch monoterapie cetuximabom. Priemerné najvyššie koncentrácie cetuximabu boli 155,8 mikrogramov na ml v 3. týždni a 151,6 mikrogramov na ml v 8. týždni, zatiaľ čo zodpovedajúce priemerné najnižšie koncentrácie boli 41,3 a 55,4 mikrogramov na ml, v uvedenom poradí. V štúdii zameranej na cetuximab podávaný v kombinácii s irinotekanom bola priemerná minimálna hladina cetuximabu 50,0 mikrogramov na ml v 12. týždni a 49,4 mikrogramov na ml v 36. týždni. Keď sa cetuximab podával v dvojtýždennom dávkovacom režime (500 mg/m2 každé dva týždne), dosiahli sérové koncentrácie stabilné hodnoty po piatich týždňoch monoterapie cetuximabom. Priemerná najvyššia koncentrácia cetuximabu bola 297 mikrogramov na ml v 5. týždni, zatiaľ čo zodpovedajúca priemerná najnižšia koncentrácia bola 31,0 mikrogramov na ml.

Boli popísané rôzne procesy podieľajúce sa na metabolizme protilátok. Vo všetkých týchto procesoch dochádza k biodegradácii protilátky na menšie molekuly, t.j. malé peptidy alebo aminokyseliny.

Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov

Integrovaná analýza všetkých klinických štúdií ukázala, že na charakteristické farmakokinetické vlastnosti cetuximabu nemá vplyv rasa, vek, pohlavie či stav obličiek alebo pečene.

Doteraz boli klinicky skúmaní len pacienti s adekvátnou funkciou obličiek a pečene (sérový kreatinín ≤ 1,5-násobok, transaminázy ≤ 5-násobok a bilirubín ≤ 1,5-násobok hornej hranice normy).

Pediatrická populácia

V štúdii fázy I u pediatrických pacientov (1 - 18 rokov) s refraktérnymi solidnými tumormi sa cetuximab podával v kombinácii s irinotekanom. Farmakokinetické výsledky boli porovnateľné s výsledkami u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Kožné zmeny závislé od dávok, ktorých hodnoty začínajú na hodnotách dávok zodpovedajúcich tým, ktoré sa používajú u ľudí, predstavovali hlavné nálezy pozorované v štúdiách toxicity na opiciach druhu Cynomologus (štúdia chronickej toxicity pri opakovaných dávkach a štúdia embryofetálneho vývoja).

Štúdia embryofetálnej toxicity na opiciach druhu Cynomolgus neodhalila žiadne známky teratogenity. Avšak v závislosti od dávky sa pozoroval zvýšený výskyt potratov.

Predklinické údaje o genotoxicite a lokálnej tolerancii vrátane náhodného podania iným spôsobom ako určenou infúziou neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Neboli vykonané žiadne oficiálne štúdie na zvieratách za účelom zistenia karcinogénneho potenciálu cetuximabu ani za účelom stanovenia jeho vplyvov na mužskú a ženskú plodnosť.

Toxické štúdie pri súčasnom podaní cetuximabu a chemoterapeutík neboli vykonané.

Doteraz nie sú získané žiadne predklinické údaje o efekte cetuximabu na hojenie rán. Avšak v predklinických modeloch procesov hojenia rán preukázali EGFR selektívne inhibítory tyrozínkinázy spomalenie hojenia rán.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný
Glycín
Polysorbát 80
Monohydrát kyseliny citrónovej
Hydroxid sodný
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

Chemická a fyzikálna stabilita Erbituxu 5 mg/ml pri používaní bola preukázaná pre 48 hodín pri 25°C, ak sa roztok pripraví podľa popisu v časti 6.6.

Erbitux neobsahuje žiadne antimikrobiálne konzervačné látky alebo baktériostatické látky.

Z mikrobiologického hľadiska by liek mal byť použitý okamžite po otvorení. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uskladnenia a podmienky skladovania zodpovedá používateľ. Za normálnych okolností by to nemalo byť dlhšie ako 24 hodín pri 2°C – 8°C pokiaľ otvorenie nebolo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C).

Podmienky na uchovávanie po otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

20 ml alebo 100 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (halobutylová guma) a tesnením (hliník/polypropylén).

1 balenie je 1 injekčná liekovka.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti injekčných liekoviek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Erbitux môže byť podávaný pomocou infúzie samospádom, infúznej pumpy alebo injekčnej pumpy. Pre infúziu sa musí použiť samostatná infúzna súprava, ktorá musí byť po skončení infúzie prečistená sterilným injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Erbitux 5 mg/ml je kompatibilný

• s vakmi z polyetylénu (PE), etylvinylacetátu (EVA) alebo polyvinylchloridu (PVC),
• s infúznymi súpravami z polyetylénu (PE), polyuretánu (PUR), etylvinylacetátu (EVA), polyolefínového termoplastu (TP) alebo polyvinylchloridu (PVC),
• s polypropylénovými (PP) injekčnými striekačkami pre injekčnú pumpu.

Pozornosť sa musí venovať zabezpečeniu aseptickej manipulácie počas prípravy roztoku.

Erbitux 5 mg/ml musí byť pripravený nasledovným spôsobom:

• Podávanie infúznou pumpou alebo infúziou samospádom (zriedený sterilným roztokom  chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %)): Vezmite infúzny vak príslušnej veľkosti so sterilným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Vypočítajte požadovaný objem Erbituxu. Príslušný objem roztoku chloridu sodného odoberte z infúzneho vaku použitím vhodnej sterilnej injekčnej striekačky a ihly. Vezmite vhodnú sterilnú injekčnú striekačku a nasaďte vhodnú ihlu. Natiahnite požadovaný objem Erbituxu z injekčnej liekovky. Preneste Erbitux do pripraveného infúzneho vaku. Opakujte tento proces, kým sa nedosiahne vypočítaný objem. Pripojte infúznu súpravu a pred začatím infúzie do nej naneste zriedený Erbitux. Na podávanie použite infúziu samospádom alebo infúznu pumpu. Nastavte a kontrolujte prietok, ako je vysvetlené v časti 4.2.
• Podávanie infúznou pumpou alebo infúziou samospádom (v nezriedenom stave): Vypočítajte požadovaný objem Erbituxu. Vezmite vhodnú sterilnú injekčnú striekačku (minimálne 50 ml) a nasaďte vhodnú ihlu. Natiahnite požadovaný objem Erbituxu z injekčnej liekovky. Preneste Erbitux do sterilnej vyprázdnenej nádoby alebo vaku. Opakujte tento postup, kým sa nedosiahne vypočítaný objem. Pripojte infúznu súpravu a pred začatím infúzie do nej naneste Erbitux.
  Nastavte a kontrolujte prietok, ako je to vysvetlené v časti 4.2.
• Podávanie injekčnou pumpou: Vypočítajte požadovaný objem Erbituxu. Vezmite vhodnú sterilnú injekčnú striekačku a nasaďte vhodnú ihlu. Natiahnite požadovaný objem Erbituxu z injekčnej liekovky. Odstráňte ihlu a vložte injekčnú striekačku do injekčnej pumpy. Pripojte infúznu súpravu k injekčnej striekačke, nastavte a skontrolujte prietok, ako je vysvetlené v časti 4.2 a začnite infúziu po počiatočnom nanesení Erbituxu alebo sterilného roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) do súpravy. V prípade potreby opakujte tento proces, kým sa nedosiahne vypočítaný objem.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/04/281/003
EU/1/04/281/005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. jún 2004

Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. jún 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

MM/RRRR

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 16/01/2025