Everolimus Teva 5 mg tbl (blis.OPA/Al/PVC/Al-jednotliv.bal.) 30x1 ks

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2024/01755-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Everolimus Teva 5 mg
Everolimus Teva 7,5 mg
Everolimus Teva 10 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 5 mg everolimusu.
Každá tableta obsahuje 7,5 mg everolimusu.
Každá tableta obsahuje 10 mg everolimusu.

Pomocná látka so známym účinkom

5 mg: Každá tableta obsahuje 149 mg laktózy.
7,5 mg: Každá tableta obsahuje 223 mg laktózy.
10 mg: Každá tableta obsahuje 297 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

5 mg: Biele, podlhovasté, ploché tablety so skosenými hranami, približne 12 mm dlhé a 5 mm široké, s označením „EV“ na jednej strane a „5“ na druhej strane.
7,5 mg: Biele, podlhovasté, ploché tablety so skosenými hranami, približne 14 mm dlhé a 5,5 mm široké, s označením „EV“ na jednej strane a „7,5“ na druhej strane.
10 mg: Biele, podlhovasté, ploché tablety so skosenými hranami, približne 15 mm dlhé a 6 mm široké, s označením „EV“ na jednej strane a „10“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Pokročilý karcinóm prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov

Everolimus Teva je indikovaný na liečbu pokročilého karcinómu prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov a negativitou HER2/neu v kombinácii s exemestánom u postmenopauzálnych žien bez symptomatického viscerálneho postihnutia po recidíve alebo progresii ochorenia po liečbe nesteroidným inhibítorom aromatázy.

Neuroendokrinné nádory pankreatického pôvodu

Everolimus Teva je indikovaný na liečbu neresekovateľných alebo metastatických, dobre alebo stredne diferencovaných neuroendokrinných nádorov pankreatického pôvodu u dospelých s progresiou ochorenia.

Neuroendokrinné nádory gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu

Everolimus Teva je indikovaný na liečbu neresekovateľných alebo metastatických, dobre diferencovaných (stupeň malignity G1 alebo G2), nefunkčných neuroendokrinných nádorov gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu u dospelých s progresiou ochorenia (pozri časti 4.4 a 5.1).

Karcinóm obličky

Everolimus Teva je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým karcinómom obličky, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas alebo po cielenej liečbe zameranej na VEGF.

Renálny angiomyolipóm súvisiaci s komplexom tuberóznej sklerózy (TSC)

Everolimus Teva je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s renálnym angiomyolipómom s TSC, u ktorých je riziko komplikácií (na základe faktorov ako veľkosť tumoru alebo prítomnosť aneuryzmy alebo prítomnosť mnohonásobných alebo bilaterálnych tumorov) a ktorí nevyžadujú okamžitú operáciu. Dôkaz je založený na analýze v zmene súhrnného objemu angiomyolipómu.

Subependymálny obrovskobunkový astrocytómom (SEGA) súvisiaci s TSC

Everolimus Teva je indikovaný na liečbu dospelých a pediatrických pacientov so SEGA súvisiacim s TSC, u ktorých je potrebný terapeutický zásah, no nie je možná operácia. Dôkaz je založený na analýze v zmene objemu SEGA. Ďalší klinický prínos, ako napr. zlepšenie príznakov spojených s ochorením, nebol preukázaný.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Karcinóm prsníka/Neuroendokrinné nádory/Karcinóm obličkových buniek

Liečbu Everolimusom Teva má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových liekov.

Dávkovanie

Pre rôzne dávkovacie schémy je Everolimus Teva dostupný vo forme 5 mg, 7,5 mg a 10 mg tabliet.

Odporúčaná dávka je 10 mg everolimusu jedenkrát denne. V liečbe sa má pokračovať, pokiaľ je stále klinicky prospešná, alebo pokiaľ nevznikne neprijateľná toxicita.

Ak pacient vynechá dávku, nemá ju užiť s oneskorením, ale má užiť až ďalšiu predpísanú dávku vo zvyčajnom čase.

Úprava dávky z dôvodu nežiaducim reakcií

Liečba závažných a/alebo netolerovateľných suspektných nežiaducich reakcií si môže vyžiadať zníženie dávky a/alebo dočasné prerušenie liečby everolimusom. V prípade nežiaducich reakcií 1. stupňa závažnosti zvyčajne nie je potrebná úprava dávky. Ak je potrebné znížiť dávku, odporúčaná dávka je 5 mg denne a nesmie sa znížiť na menej ako 5 mg denne.

V tabuľke 1 sú zhrnuté odporúčania na úpravu dávky pri špecifických nežiaducich reakciách (pozri aj časť 4.4).

Tabuľka 1 Odporúčania na úpravu dávky everolimusu

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)

Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

• Mierna porucha funkcie pečene (trieda A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) - odporúčaná dávka je 7,5 mg denne.
• Stredne závažná porucha funkcie pečene (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) - odporúčaná dávka je 5 mg denne.
• Závažná porucha funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) - everolimus sa odporúča, iba ak požadovaný prínos prevažuje riziko. V tomto prípade sa nesmie prekročiť dávka 2,5 mg denne.

Je potrebné vykonať úpravy dávky, ak sa stav funkcie pečene pacienta (hodnotený podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) zmení počas liečby (pozri aj časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť everolimusu u detí vo veku od 0 do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Angiomyolipóm obličiek/SEGA

Liečbu Everolimusom Teva má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s TSC a s terapeutickým sledovaním lieku.

Dávkovanie

Renálny angiomyolipóm súvisiaci s TSC

Odporúčaná dávka je 10 mg everolimu raz denne. Liečba má pokračovať, pokiaľ sa pozoruje klinický prínos alebo kým sa nevyvinú neprijateľné príznaky toxicity. Po vynechaní dávky si pacient nemá vziať dávku navyše, ale má užiť zvyčajnú predpísanú najbližšiu dávku.

SEGA súvisiaci s TSC

Pre dosiahnutie optimálneho terapeutického účinku môže byť potrebná opatrná titrácia. Dávka, ktorá je dobre znášaná a účinná sa medzi jednotlivými pacientmi líši. Súbežná liečba antiepileptikami môže ovplyvniť metabolizmus everolimu a môže zvýrazniť tieto rozdiely (pozri časť 4.5). Dávkovanie je individuálne, vypočíta sa na základe plochy povrchu tela (BSA) pomocou vzorca podľa Duboisa, kde je telesná hmotnosť (m) v kilogramoch a výška (h) v centimetroch:

BSA = (m0,425 x h0,725) x 0,007184

Odporúčaná počiatočná dávka Everolimusu Teva v liečbe pacientov so SEGA je 4,5 mg/m². Vyššia počiatočná dávka 7 mg/m² sa odporúča u pacientov vo veku od 1 do menej ako 3 rokov na základe farmakokinetických simulácií (pozri časť 5.2). Rôzne sily tabliet Everolimusu Teva sa môžu kombinovať za účelom dosiahnutia požadovanej dávky. Celkové koncentrácie everolimu v krvi sa majú vyšetriť najneskôr 1 týždeň od začatia liečby. Dávka sa má titrovať, aby sa dosiahla koncentrácia 5 až 15 ng/ml. Na dosiahnutie vyššej minimálnej koncentrácie v cieľovom rozmedzí sa môže dávka zvýšiť, aby sa získala optimálna účinnosť, v závislosti na tolerancii.

Individualizované dávkovanie sa má titrovať zvyšovaním dávky o 2,5 mg, aby sa dosiahla cieľová minimálna koncentrácia pre optimálnu klinickú odpoveď. Účinnosť, bezpečnosť, súbežná liečba a súčasná minimálna koncentrácia sa majú zvážiť pri plánovaní titrácie dávky. Individualizovaná titrácia dávky môže byť založená na jednoduchom pomere:

Nová dávka everolimu = súčasná dávka x (cieľová koncentrácia / súčasná koncentrácia)

Napríklad pacientova súčasná dávka na základe BSA je 2,5 mg s koncentráciou v rovnovážnom stave 4 ng/ml. Na dosiahnutie cieľovej koncentrácie nad nižšou hranicou Cmin 5 ng/ml, napr. 8 ng/ml, bude nová dávka everolimu 5 mg (zvýšenie o 2,5 mg zo súčasnej dennej dávky). V prípadoch keď revidovaná dávka nie je násobok 2,5 mg, má sa zaokrúhliť na najbližšiu dostupnú liekovú silu.

Odporúčané dávkovania pre pediatrických pacientov so SEGA sú zhodné s tými, ktoré sú platné pre dospelých, okrem pacientov vo veku od 1 do menej ako 3 rokov a pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť „Porucha funkcie pečene“ a časť 5.2).

Objem SEGA sa má vyhodnotiť približne po 3 mesiacoch od začatia liečby Everolimusom Teva, následná úprava dávky má zohľadňovať zmeny v objeme SEGA, koncentráciu a znášanlivosť dávky. Hneď po dosiahnutí stabilnej dávky sa majú počas trvania liečby monitorovať minimálne koncentrácie každých 3 až 6 mesiacov u pacientov so zmenenou BSA alebo každých 6 až 12 mesiacov u pacientov so stabilnou BSA.

Liečba má pokračovať, pokiaľ sa pozoruje klinický prínos alebo kým sa nevyvinú neprijateľné príznaky toxicity.

Po vynechaní dávky si pacient nemá vziať dávku navyše, ale má užiť zvyčajnú predpísanú najbližšiu dávku.

Úprava dávky z dôvodu nežiaducich reakcií

Zvládnutie závažných a/alebo netolerovateľných podozrivých nežiaducich reakcií môže vyžadovať zníženie a/alebo dočasné prerušenie liečby everolimusom. Pri nežiaducich reakciách 1. stupňa zvyčajne nie je potrebná úprava dávky. V prípade potreby zníženia dávky je odporúčaná dávka približne o 50 % nižšia, ako bola posledná podaná denná dávka. Pri úprave dávky nižšej, ako je najnižšia dostupná sila, je možné zvážiť dávkovanie každý druhý deň.

Tabuľka 2 uvádza sumár odporúčaní pre úpravu dávky pri špecifických nežiaducich reakciách (pozri tiež časť 4.4).

Tabuľka 2 Odporúčania pre úpravu dávky everolimusu

Terapeutické sledovanie lieku

U pacientov liečených na SEGA sa vyžaduje terapeutické sledovanie koncentrácií everolimu v krvi pomocou validovaného testu. Koncentrácie sa majú vyšetriť najneskôr 1 týždeň od prvej dávky, po akejkoľvek zmene v dávkovaní alebo liekovej formy, po začatí alebo zmene súbežného podávania CYP3A4 inhibítorov (pozri časti 4.4 a 4.5) alebo pri akejkoľvek zmene stavu pečene (podľa Childa- Pugha) (pozri časť „Porucha funkcie pečene“ nižšie a časť 5.2). Minimálne koncentrácie sa majú hodnotiť 2 až 4 týždne po začatí alebo zmene súbežného podávania CYP3A4 induktorov (pozri časti 4.4 a 4.5), pretože je potrebné zohľadniť prirodzený čas rozkladu indukovaných enzýmov.

Terapeutické sledovanie koncentrácií everolimu v krvi pomocou validovaného testu je voľbou na zváženie pri pacientoch liečených na renálny angiomyolipóm súvisiaci s TSC (pozri časť 5.1) po začatí alebo zmene súbežného podávania induktorov alebo inhibítorov CYP3A4 (pozri časti 4.4 a 4.5) alebo pri zmene stavu funkcie pečene (podľa Childa-Pugha) (pozri časť „Porucha funkcie pečene“ nižšie a časť 5.2).

Ak je to možné, v priebehu celej liečby sa má používať na terapeutické sledovanie lieku rovnaký test a laboratórne vyšetrenie.

Osobitné skupiny
Starší ľudia

Nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

• Pacienti s renálnym angiomyolipómom súvisiacim s TSC:
  • Mierna porucha funkcie pečene (A podľa Childa-Pugha): odporúčaná dávka je 7,5 mg denne.
  • Stredne ťažká porucha funkcie pečene (B podľa Childa-Pugha): odporúčaná dávka je 5 mg denne.
  • Ťažká porucha funkcie pečene (C podľa Childa-Pugha): Everolimus sa odporúča iba ak požadovaný prínos prevažuje riziko. V takom prípade nesmie byť prekročená dávka 2,5 mg denne (pozri časti 4.4 a 5.2). V prípade zmeny stavu pacientovej poruchy funkcie pečene (podľa Childa-Pugha) musí byť dávka upravená.
• Pacienti so SEGA súvisiacim s TSC:
  • Pacienti vo veku < 18 rokov: Everolimus sa neodporúča pacientom vo veku < 18 rokov so SEGA a poruchou funkcie pečene.
  • Pacienti vo veku ≥ 18 rokov:
    • Mierna porucha funkcie pečene (A podľa Childa-Pugha): 75 % odporúčanej začiatočnej dávky vypočítané podľa povrchu tela (zaokrúhlené na najbližšiu silu lieku)
    • Stredne ťažká porucha funkcie pečene (B podľa Childa-Pugha): 50 % odporúčanej začiatočnej dávky vypočítané podľa povrchu tela (zaokrúhlené na najbližšiu silu lieku)
    • Ťažká porucha funkcie pečene (C podľa Childa-Pugha): Everolimus sa odporúča iba ak požadovaný prínos prevyšuje riziko. V tomto prípade sa nesmie prekročiť 25 % dávky vypočítanej podľa povrchu tela (zaokrúhlené na najbližšiu silu). Najnižšie celkové koncentrácie everolimu v krvi sa majú vyšetriť najneskôr 1 týždeň pri akejkoľvek zmene stavu pečene (podľa Childa- Pugha).

Pediatrická populácia

• Bezpečnosť a účinnosť everolimusu u detí vo veku od 0 do 18 rokov s renálnym angiomyolipómom súvisiacim s TSC bez SEGA neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
• Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetický profil everolimusu u detí vo veku menej ako 1 rok so SEGA súvisiacim s TSC neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časti 5.1 a 5.2). Výsledky klinických skúšaní nepreukázali vplyv everolimusu na rast a pubertálny vývoj.

Spôsob podávania

Everolimus Teva sa má podávať perorálne jedenkrát denne v rovnakom čase každý deň a dôsledne buď vždy s jedlom, alebo vždy bez jedla (pozri časť 5.2). Tablety sa majú prehltnúť vcelku a zapiť pohárom vody. Tablety sa nemajú rozhrýzť ani drviť.

Renálny angiomyolipóm/SEGA

Pre pacientov s TSC, ktorí majú SEGA a ktorí nie sú schopní prehltnúť tablety, sa tableta (tablety) môže tesne pred vypitím úplne rozpustiť v pohári s približne 30 ml vody jemným miešaním až do úplného rozpustenia tablety (tabliet) (približne 8,5 minúty). Akýkoľvek zvyšok v pohári sa musí rozpustiť v rovnakom objeme vody a prehltnúť (pozri časť 5.2).

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na iné deriváty rapamycínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Neinfekčná pneumonitída

Neinfekčná pneumonitída je skupinovým účinkom derivátov rapamycínu vrátane everolimusu.

Karcinóm prsníka/Neuroendokrinné nádory/Karcinóm obličkových buniek

Neinfekčná pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc) bola u pacientov užívajúcich everolimus hlásená často (pozri časť 4.8).

Renálny angiomyolipóm/SEGA

Neinfekčná pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc) bola opísaná veľmi často u pacientov užívajúcich everolimus v podmienkach pokročilého karcinómu obličkových buniek (RCC) (pozri časť 4.8).

Niektoré prípady boli závažné a zriedkavo sa skončili úmrtím. Diagnóza neinfekčnej pneumonitídy sa má zvážiť u pacientov, u ktorých sú prítomné nešpecifické respiračné prejavy a príznaky, napríklad hypoxia, pleurálny výpotok, kašeľ alebo dyspnoe, a u ktorých sa prostredníctvom náležitých vyšetrení vylúči, že ich príčinou je infekcia, nádorové ochorenie alebo iné stavy nemedicínskeho charakteru.

V rámci diferenciálnej diagnózy neinfekčnej pneumonitídy sa majú vylúčiť oportúnne infekcie, napríklad pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii (predtým Pneumocystis carinii) (PJP/PCP) (pozri „Infekcie“ uvedené nižšie). Je potrebné upozorniť pacientov, aby okamžite ohlásili výskyt akýchkoľvek nových alebo zhoršujúcich sa respiračných príznakov. Pacienti, u ktorých vzniknú rádiologické zmeny poukazujúce na neinfekčnú pneumonitídu a ktorí majú málo alebo nemajú žiadne príznaky, môžu pokračovať v liečbe everolimusom bez úprav dávky.

Karcinóm prsníka/Neuroendokrinné nádory/Karcinóm obličkových buniek

Ak sú príznaky stredne závažné (2. stupeň) alebo závažné (3. stupeň), môže byť indikované podávanie kortikosteroidov až do odznenia klinických príznakov.

Renálny angiomyolipóm/SEGA

Ak sú symptómy stredne závažné, má sa zvážiť prerušenie liečby, kým sa symptómy nezlepšia. Môže byť indikované použitie kortikosteroidov. Everolimus sa môže znovu začať s dennou dávkou približne o 50 % nižšou, ako bola predtým podávaná dávka.

V prípadoch, keď sú príznaky neinfekčnej pneumonitídy závažné, sa má liečba everolimom prerušiť a môže byť indikované použitie kortikosteroidov až do vymiznutia klinických príznakov. Everolimus sa môže znovu začať podávať v dennej dávke približne o 50 % nižšej ako bola predtým podávaná dávka v závislosti od individuálnych klinických okolností.

U pacientov, u ktorých je potrebné podávanie kortikosteroidov na liečbu neinfekčnej pneumonitídy, sa môže zvážiť profylaxia PJP/PCP.

Infekcie

Everolimus má imunosupresívne vlastnosti a môže zvýšiť náchylnosť pacientov na bakteriálne, mykotické, vírusové alebo protozoárne (parazitárne) infekcie vrátane infekcií spôsobených oportúnnymi patogénmi (pozri časť 4.8). U pacientov užívajúcich everolimus sa zaznamenali lokálne a systémové infekcie zahŕňajúce pneumóniu, iné bakteriálne infekcie, invazívne mykotické infekcie, napríklad aspergilózu, kandidózu alebo PJP/PCP, a vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu hepatitídy B.

Karcinóm prsníka/Neuroendokrinné nádory/Karcinóm obličkových buniek

Niektoré z týchto infekcií boli závažné (napr. viedli k sepse, k zlyhaniu dýchania alebo pečene) a občas smrteľné.

Renálny angiomyolipóm/SEGA

Niektoré z týchto infekcií boli závažné (napríklad vedúce k sepse [vrátane septického šoku], respiračnému alebo hepatálnemu zlyhaniu) a príležitostne smrteľné u dospelých a pediatrických pacientov (pozri časť 4.8).

Lekári a pacienti si majú byť vedomí zvýšeného rizika vzniku infekcie počas liečby everolimusom. Už existujúce infekcie sa majú náležite liečiť a pred začiatkom liečby everolimusom musia byť úplne vyliečené. Počas liečby everolimusom sa musia aktívne vyhľadávať príznaky a prejavy infekcie; ak sa diagnostikuje infekcia, má sa okamžite začať vhodná liečba a zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby everolimusom.

Ak sa diagnostikuje invazívna systémová mykotická infekcia, liečba everolimusom sa musí okamžite a natrvalo ukončiť a pacient má dostať vhodnú antimykotickú liečbu.

U pacientov liečených everolimusom boli hlásené prípady PJP/PCP a niektoré z nich boli smrteľné. PJP/PCP môže súvisieť so súbežným podávaním kortikosteroidov alebo iných imunosupresív. Ak je potrebné súbežné podávanie kortikosteroidov alebo iných imunosupresív, má sa zvážiť profylaxia PJP/PCP.

Reakcie z precitlivenosti

Pri liečbe everolimusom sa pozorovali reakcie z precitlivenosti prejavujúce sa príznakmi, ktoré zahŕňali, ale neobmedzovali sa len na anafylaxiu, dyspnoe, sčervenenie, bolesť na hrudníku alebo angioedém (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, so zhoršením dýchania alebo bez neho) (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE)

Pacienti, ktorí sú súbežne liečení inhibítorom ACE (napr. ramiprilom), môžu mať zvýšené riziko vzniku angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, so zhoršením dýchania alebo bez neho) (pozri časť 4.5).

Stomatitída

Stomatitída, vrátane ulcerácií ústnej dutiny a orálnej mukozitídy, je najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou u pacientov liečených everolimusom (pozri časť 4.8). Stomatitída sa väčšinou vyskytuje počas prvých 8 týždňov liečby. Štúdia s jedným ramenom u postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka liečených everolimusom a exemestánom ukázala, že orálny roztok kortikosteroidu neobsahujúci alkohol, ktorý sa používa na vyplachovanie ústnej dutiny počas prvých 8 týždňov liečby, môže znížiť incidenciu a závažnosť stomatitídy (pozri časť 5.1). Zvládnutie stomatitídy preto môže zahŕňať profylaktické (u dospelých) a/alebo terapeutické použitie topických liekov, ako je orálny roztok kortikosteroidu neobsahujúci alkohol na vyplachovanie ústnej dutiny. Je však potrebné vyhnúť sa produktom obsahujúcim alkohol, peroxid vodíka, jód a tymián, pretože môžu stav zhoršiť. Odporúča sa monitorovanie a liečba hubovej infekcie, hlavne u pacientov liečených liekmi obsahujúcimi steroidy.

Fungicídne látky sa nemajú používať, pokiaľ sa nediagnostikovala hubová infekcia (pozri časť 4.5).

Renálny angiomyolipóm/SEGA

Krvácanie

U onkologických pacientov liečených everolimom boli hlásené závažné prípady krvácania, niektoré s fatálnymi následkami. U pacientov s TSC neboli hlásené žiadne závažné prípady renálneho krvácania. U pacientov užívajúcich everolimus sa odporúča opatrnosť, najmä pri súbežnom používaní liečiv so známym účinkom na funkciu krvných doštičiek alebo u liečiv, ktoré zvyšujú riziko krvácania ako aj u pacientov s poruchami zrážavosti v anamnéze. Zdravotnícki pracovníci a pacienti musia starostlivo sledovať prejavy a príznaky krvácania počas celého trvania liečby, najmä v prípade kombinovaných rizík krvácania.

Prípady zlyhania obličiek

U pacientov liečených everolimusom sa zaznamenali prípady zlyhania obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) a niektoré z nich boli smrteľné (pozri časť 4.8). Funkcia obličiek sa má monitorovať najmä u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi, ktoré môžu prispievať k zhoršeniu funkcie obličiek.

Laboratórne testy a monitorovanie

Funkcia obličiek

Hlásené boli vzostupy hladiny kreatinínu v sére, zvyčajne mierne, a proteinúria (pozri časť 4.8). Monitorovanie funkcie obličiek vrátane stanovenia hladiny dusíka močoviny v krvi (BUN), prítomnosti bielkoviny v moči alebo hladiny kreatinínu v sére sa odporúča pred začiatkom liečby everolimusom a následne v pravidelných intervaloch.

Hladina glukózy v krvi

Hlásená bola hyperglykémia (pozri časť 4.8). Monitorovanie koncentrácie glukózy v sére nalačno sa odporúča pred začiatkom liečby everolimusom a následne v pravidelných intervaloch. Častejšie monitorovanie sa odporúča, keď sa everolimus podáva súbežne s inými liekmi, ktoré môžu vyvolať hyperglykémiu. Ak je to možné, pacient má dosiahnuť optimálnu glykemickú kompenzáciu pred začiatkom liečby everolimusom.

Hladiny lipidov v krvi

Hlásená bola dyslipidémia (vrátane hypercholesterolémie a hypertriglyceridémie). Monitorovanie hladín cholesterolu a triacylglycerolov v krvi sa odporúča pred začiatkom liečby everolimusom a následne v pravidelných intervaloch, a takisto sa odporúča úprava ich hladín pomocou vhodnej medikamentóznej liečby.

Hematologické parametre

Hlásená bola znížená hladina hemoglobínu a znížený počet lymfocytov, neutrofilov a trombocytov (pozri časť 4.8). Monitorovanie kompletného krvného obrazu sa odporúča pred začiatkom liečby everolimusom a následne v pravidelných intervaloch.

Karcinóm prsníka/Neuroendokrinné nádory/Karcinóm obličkových buniek

Funkčné karcinoidné nádory

V randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom klinickom skúšaní u pacientov s funkčnými karcinoidnými nádormi sa everolimus v kombinácii s depotným oktreotidom porovnával s placebom v kombinácii s depotným oktreotidom. V štúdii sa nedosiahol primárny koncový ukazovateľ účinnosti (prežívanie bez príznakov progresie ochorenia [progression-free- survival, PFS]) a priebežná analýza celkového prežívania (overall survival, OS) ukázala numericky priaznivejšie výsledky v skupine s placebom v kombinácii s depotným oktreotidom. Bezpečnosť a účinnosť everolimusu u pacientov s funkčnými karcinoidnými nádormi sa preto nestanovili.

Prognostické faktory pri neuroendokrinných nádoroch gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu

U pacientov s nefunkčnými neuroendokrinnými nádormi gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu a s dobrými východiskovými prognostickými faktormi, napr. ileum ako primárne miesto vzniku nádoru a normálne hodnoty chromogranínu A alebo neprítomnosť postihnutia kostí, sa má vykonať individuálne zhodnotenie pomeru prínosu a rizika pred začiatkom liečby everolimusom. V podskupine pacientov s ileom ako primárnym miestom vzniku nádoru sa získali obmedzené dôkazy o prínose z hľadiska PFS (pozri časť 5.1).

Interakcie

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu inhibítorov a induktorov CYP3A4 a/alebo P-glykoproteínu (PgP), ktorý pôsobí ako nešpecifická efluxná pumpa. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu stredne silného inhibítora alebo induktora CYP3A4 a/alebo PgP, klinický stav pacienta sa má pozorne sledovať.

Karcinóm prsníka/Neuroendokrinné nádory/Karcinóm obličkových buniek

Môže sa zvážiť úprava dávky everolimusu na základe predpokladanej hodnoty AUC (pozri časť 4.5).

Renálny angiomyolipóm/SEGA

Môže byť potrebné sledovanie everolimusu prostredníctvom koncentrácií a úpravy dávky everolimusu (pozri časť 4.5).

Súbežná liečba silnými inhibítormi CYP3A4/PgP vedie k výrazne zvýšeným plazmatickým koncentráciám everolimusu (pozri časť 4.5). V súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné údaje umožňujúce uviesť odporúčania na dávkovanie pri tejto kombinácii. Súbežná liečba everolimusom a silnými inhibítormi sa preto neodporúča.Pri podávaní everolimusu v kombinácii s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom je potrebná obozretnosť vzhľadom na možnosť liekových interakcií.

Karcinóm prsníka/Neuroendokrinné nádory/Karcinóm obličkových buniek

Ak sa everolimus užíva súbežne s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (napr. s pimozidom, terfenadínom, astemizolom, cisapridom, chinidínon alebo s derivátmi námeľových alkaloidov), pacient má byť sledovaný kvôli nežiaducim účinkom uvedeným v informáciách o lieku, ktorý je perorálne podávaným substrátom CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Renálny angiomyolipóm/SEGA

Ak sa everolimus užíva s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (napr. pimozidom, terfenadínom, astemizolom, cisapridom, chinidínom, derivátmi námeľových alkaloidov alebo karbamazepínom), pacienta je potrebné sledovať pre nežiaduce účinky opísané v informácii o lieku perorálne podávaného substrátu CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie pečene

Karcinóm prsníka/Neuroendokrinné nádory/Karcinóm obličkových buniek

Expozícia everolimusu bola zvýšená u pacientov s miernou (trieda A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie), so stredne závažnou (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a so závažnou (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).Everolimus sa odporúča používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie), iba ak možný prínos prevažuje riziko (pozri časti 4.2 a 5.2).

V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o bezpečnosti alebo účinnosti, ktoré podporujú odporúčania na úpravu dávky pri liečbe nežiaducich reakcií u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Očkovanie

Počas liečby everolimusom je potrebné vyhnúť sa použitiu živých očkovacích látok (pozri časť 4.5).

Renálny angiomyolipóm/SEGA

U pediatrických pacientov so SEGA, ktorí si nevyžadujú okamžitú liečbu, sa pred začiatkom liečby odporúča dokončiť odporúčanú sériu očkovania živým vírusom v detstve podľa miestnych liečebných pokynov.

Komplikácie pri hojení rán

Zhoršené hojenie rán je skupinovým účinkom derivátov rapamycínu vrátane everolimusu. Pri podávaní everolimusu v perioperačnom období je preto potrebná obozretnosť.

Komplikácie súvisiace s radiačnou terapiou

Pri užívaní everolimusu počas rádioterapie alebo krátko po nej boli hlásené vážne a závažné radiačné reakcie (ako napr. radiačná ezofagitída, radiačná pneumonitída a radiačné poškodenie kože) vrátane smrteľných prípadov. Z dôvodu potencovania toxicity radiačnej terapie je preto potrebná opatrnosť u pacientov užívajúcich everolimus v úzkej časovej súvislosti s radiačnou terapiou.

Okrem toho bol u pacientov užívajúcich everolimus, ktorí boli predtým liečení rádioterapiou, hlásený návrat reakcie z ožarovania (radiation recall syndrome, RRS). V prípade RSS je potrebné zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby everolimusom.

Pomocná látka

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkového deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5. Liekové a iné interakcie

Everolimus je substrátom CYP3A4 a tiež je substrátom a stredne silým inhibítorom PgP. Z tohto dôvodu môže byť absorpcia a následná eliminácia everolimusu ovplyvnená liekmi, ktoré majú vplyv na aktivitu CYP3A4 a/alebo PgP. V podmienkach in vitro je everolimus kompetitívnym inhibítorom CYP3A4 a zmiešaným inhibítorom CYP2D6.

Známe a teoretické interakcie s vybranými inhibítormi a induktormi CYP3A4 a PgP sú uvedené nižšie v tabuľke 3.

Inhibítory CYP3A4 a PgP, ktoré zvyšujú koncentrácie everolimusu

Látky, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo PgP, môžu zvýšiť koncentrácie everolimusu v krvi znížením metabolizmu alebo efluxu everolimusu z črevných buniek.

Induktory CYP3A4 a PgP, ktoré znižujú koncentrácie everolimusu

Látky, ktoré sú induktormi CYP3A4 alebo PgP, môžu znížiť koncentrácie everolimusu v krvi zvýšením metabolizmu alebo efluxu everolimusu z črevných buniek.

Tabuľka 3 Účinky iných liečiv na everolimus

Účinné látky, ktorých plazmatická koncentrácia sa môže zmeniť vplyvom everolimusu

Na základe výsledkov in vitro je nepravdepodobné, že systémové koncentrácie dosiahnuté po perorálnom podávaní 10 mg dennej dávky spôsobia inhibíciu PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Inhibíciu CYP3A4 a PgP v čreve však nie je možné vylúčiť. Štúdia liekových interakcií vykonaná u zdravých jedincov preukázala, že súbežné podanie perorálnej dávky midazolamu, citlivého skúšobného substrátu CYP3A, s everolimusom viedlo k 25 % zvýšeniu Cmax midazolamu a k 30 % zvýšeniu C(0-inf) midazolamu. Tento účinok je pravdepodobne dôsledkom inhibície črevného CYP3A4 everolimusom. Everolimus preto môže ovplyvniť biologickú dostupnosť perorálne podávaných substrátov CYP3A4. Neočakáva sa však klinicky významný vplyv na expozíciu systémovo podávaných substrátov CYP3A4 (pozri časť 4.4).

Karcinóm prsníka/Neuroendokrinné nádory/Karcinóm obličkových buniek

Súbežné podávanie everolimusu a depotného oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu, pričom pomer geometrických priemerov (everolimus/placebo) bol 1,47. Klinicky významný vplyv na účinnosť everolimusu u pacientov s neuroendokrinnými nádormi nebolo možné stanoviť.

Súbežné podávanie everolimusu a exemestánu zvýšilo Cmin exemestánu o 45 % a C2h o 64 %. Zodpovedajúce hladiny estradiolu v rovnovážnom stave (dosiahnutom po 4 týždňoch) sa však medzi dvomi liečenými skupinami nelíšili. U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov, ktorým sa podávala táto kombinácia, sa nepozorovalo zvýšenie nežiaducich reakcií súvisiacich s exemestánom. Zvýšenie hladín exemestánu pravdepodobne nemá vplyv na účinnosť alebo bezpečnosť.

Renálny angiomyolipóm/SEGA

V štúdií EXIST-3 (CRAD001M2304) everolimus zvýšil koncentrácie pred podaním dávky antiepileptík, ako sú karbamazepín, klobazam a metabolitu klobazamu N-desmetylklobazamu približne o 10 %. Zvýšenie koncentrácií pred podaním dávky týchto antiepileptík nemusí byť klinicky významné, ale môže sa zvážiť úprava dávok antiepileptík s úzkym terapeutickým indexom, napr. karbamazepínu. Everolimus nemal žiadny vplyv na koncentrácie pred podaním dávky antiepileptík, ktoré sú substrátmi CYP3A4 (klonazepam, diazepam, felbamát a zonisamid).

Súbežné podávanie inhibítorov ACE inhibítorov

Pacienti, ktorí súbežne užívajú inhibítor ACE (napr. ramipril), môžu mať zvýšené riziko vzniku angioedému (pozri časť 4.4).

Očkovanie

Imunitná odpoveď na očkovanie môže byť ovplyvnená, a preto môže byť očkovanie počas liečby everolimusom menej účinné. Počas liečby everolimusom je potrebné vyhnúť sa použitiu živých očkovacích látok (pozri časť 4.4). Príklady živých očkovacích látok sú: intranazálna očkovacia látka proti chrípke, očkovacia látka proti osýpkam, mumpsu, ružienke, perorálna očkovacia látka proti poliomyelitíde, BCG (Bacillus Calmette-Guérin) očkovacia látka proti tuberkulóze, očkovacia látka proti žltej zimnici, očkovacia látka proti ovčím kiahňam a očkovacia látka proti týfusu (kmeň TY21a).

Radiačná terapia

U pacientov užívajúcich everolimus bolo hlásené potencovanie toxicity radiačnej terapie (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku musia používať vysoko účinný spôsob antikoncepcie (napr. hormonálna antikoncepcia bez obsahu estrogénov používaná vo forme perorálnych tabliet, injekcií alebo implantátu, antikoncepcia založená na progesteróne, hysterektómia, podviazanie vajíčkovodov, úplná sexuálna abstinencia, bariérové metódy, vnútromaternicové teliesko [IUD] a/alebo ženská/mužská sterilizácia) počas liečby everolimusom a až do 8 týždňov po ukončení liečby. Pacientom mužského pohlavia sa nemá zakázať snaženie sa o splodenie detí.

Gravidita

K dispozícii nie sú dostatočné údaje o použití everolimusu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane embryotoxicity a fetotoxicity (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe.

Everolimus sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa everolimus vylučuje do ľudského materského mlieka. U potkanov však everolimus a/alebo jeho metabolity ľahko prechádzajú do mlieka (pozri časť 5.3). Ženy užívajúce everolimus preto nemajú dojčiť počas liečby a počas 2 týždňov od poslednej dávky

Karcinóm prsníka/Neuroendokrinné nádory/Karcinóm obličkových buniek

Fertilita

Schopnosť everolimusu spôsobiť neplodnosť u pacientov a pacientok nie je známa, u pacientok sa však pozorovala amenorea (sekundárna amenorea a iné nepravidelnosti menštruačného cyklu) a s ňou súvisiaca nerovnováha medzi luteinizačným hormónom (LH) a folikuly stimulujúcim hormónom (FSH). Podľa predklinických zistení liečba everolimusom môže zhoršiť samčiu a samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

Renálny angiomyolipóm/SEGA

Fertilita

Nie je známe, či everolimus môže zapríčiniť u pacientov mužského a ženského pohlavia neplodnosť, u pacientov ženského pohlavia však bola pozorovaná sekundárna amenorea a s ňou spojená nerovnováha medzi luteinizačným hormónom (LH) a folikuly stimulujúcim hormónom (FSH) (pozri tiež časť 5.3 pre predklinické nálezy na mužský a ženský reprodukčný systém).

Podľa predklinických nálezov môže byť mužská a ženská fertilita pri liečbe everolimom oslabená (pozri časť 5.3)

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Everolimus má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť upozornení, aby boli opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov, ak sa u nich počas liečby Everolimusom Teva vyskytne únava.

4.8. Nežiaduce účinky

Karcinóm prsníka/Neuroendokrinné nádory/Karcinóm obličkových buniek

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil je založený na súhrnných údajoch od 2 879 pacientov liečených everolimusom v jedenástich klinických štúdiách, ktoré pozostávajú z šiestich randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií fázy III a piatich otvorených štúdií fázy I a fázy II, týkajúcich sa schválených indikácií.

Najčastejšie nežiaduce reakcie (výskyt ≥ 1/10) zistené na základe súhrnných údajov o bezpečnosti boli (v poradí klesajúcej závažnosti): stomatitída, vyrážka, únava, hnačka, infekcie, nauzea, znížená chuť do jedla, anémia, dysgeúzia, pneumonitída, periférny edém, hyperglykémia, asténia, pruritus, zníženie telesnej hmotnosti, hypercholesterolémia, epistaxa, kašeľ a bolesť hlavy.

Najčastejšie nežiaduce reakcie 3. – 4. stupňa (výskyt ≥ 1/100 až < 1/10) boli stomatitída, anémia, hyperglykémia, infekcie, únava, hnačka, pneumonitída, asténia, trombocytopénia, neutropénia, dyspnoe, proteinúria, lymfopénia, krvácanie, hypofosfatémia, vyrážka, hypertenzia, pneumónia, zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALT), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) a diabetes mellitus. Stupne závažnosti sú určené podľa CTCAE, verzia 3.0 a 4.03.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 4 je prezentovaný výskyt frekvencie nežiaducich reakcií udávaný na základe analýzy súhrnných údajov o bezpečnosti. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov databázy MedDRA a kategórií frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované pomocou nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 4 Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách

Popis vybraných nežiaducich reakcií

V klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach z obdobia po uvedení lieku na trh sa everolimus dával do súvislosti so závažnými prípadmi reaktivácie vírusu hepatitídy B vrátane smrteľných prípadov.

V obdobiach imunosupresie sa očakáva reaktivácia infekcie.

V klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach z obdobia po uvedení lieku na trh sa everolimus dával do súvislosti s prípadmi zlyhania obličiek (vrátane smrteľných prípadov) a proteinúrie. Odporúča sa monitorovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

V klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach z obdobia po uvedení lieku na trh sa everolimus dával do súvislosti s prípadmi amenorey (sekundárna amenorea a ďalšie nepravidelnosti menštruačného cyklu).

V klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach z obdobia po uvedení lieku na trh sa everolimus dával do súvislosti s prípadmi PJP/PCP, z ktorých niektoré boli smrteľné (pozri časť 4.4).

V klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach z obdobia po uvedení lieku bol hlásený angioedém pri súbežnej liečbe s inhibítormi ACE aj pri liečbe bez nich (pozri časť 4.4).

Starší pacienti

V analýze súhrnných údajov o bezpečnosti bolo zahrnutých 37 % pacientov liečených everolimusom, ktorí boli vo veku ≥ 65 rokov. Počet pacientov, u ktorých sa vyskytla nežiaduca reakcia vedúca k ukončeniu liečby, bol vyšší v skupine pacientov vo veku ≥ 65 rokov (20 % v porovnaní s 13 %). Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k ukončeniu liečby boli pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc), stomatitída, únava a dyspnoe.

Renálny angiomyolipóm/SEGA

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil everolimusu je založený na troch randomizovaných, dvojito zaslepených pivotných štúdiách fázy III, zahŕňajúcich dvojito zaslepené a otvorené liečebné cykly a jednej nerandomizovanej otvorenej štúdii fázy II s jedným ramenom (n=612, vrátane 409 pacientov vo veku <18 rokov; priemerná doba expozície 36,8 mesiacov [rozsah 0,5 až 83,2]).

• EXIST-3 (CRAD001M2304): Išlo o randomizovanú, dvojito zaslepenú, kontrolovanú štúdiu fázy III porovnávajúcu podpornú liečbu nízkej a vysokej expozície everolimu (nízky rozsah koncentrácií [LT] 3 – 7 ng/ml [n=117] a vysoký rozsah koncentrácií [HT] 9 – 15 ng/ml [n=130] oproti placebu (n=119) u pacientov s TSC a refraktrérnymi parciálnymi záchvatmi liečených 1 až 3 antiepileptikami. Medián trvania dvojito zaslepenej fázy v štúdii bol 18 týždňov. Medián kumulatívneho trvania expozície everolimusu (361 pacientov, ktorí užili aspoň jednu dávku everolimu) bol 30,4 mesiacov (rozsah 0,5 až 48,8).
• EXIST-2 (CRAD001M2302): Išlo o randomizovanú, dvojito zaslepenú, kontrolovanú štúdiu fázy III s everolimom (n=79) oproti placebu (n=39) u pacientov s TSC a s renálnym angiomyolipómom (n=113) alebo so sporadickou lymfangioleiomyomatózou (LAM) a s renálnym angiomyolipómom (n=5). Medián trvania zaslepenej liečby v štúdii bol 48,1 týždňa (rozmedzie 2 až 115) u pacientov liečených everolimusom a 45,0 týždňov (rozmedzie 9 až 115) u pacientov liečených placebom. Medián kumulatívneho trvania expozície everolimusu (112 pacientov, ktorí užili aspoň jednu dávku everolimu) bol 46,9 mesiacov (rozsah 0,5 až 63,9).
• EXIST-1 (CRAD001M2301): Išlo o randomizovanú, dvojito zaslepenú, kontrolovanú štúdiu fázy III s everolimom (n=78) oproti placebu (n=39) u pacientov s TSC a so SEGA, bez ohľadu na vek. Medián trvania zaslepenej liečby v štúdii bol 52,2 týždňa (rozmedzie 24 až 89) u pacientov užívajúcich everolimus a 46,6 týždňa (rozmedzie 14 až 88) u pacientov užívajúcich placebo. Medián kumulatívneho trvania expozície everolimusu (111 pacientov, ktorí užili aspoň jednu dávku everolimu) bol 47,1 mesiacov (rozsah 1,9 až 58,3).
• CRAD001C2485: Išlo o prospektívnu, nezaslepenú, jednoramennú štúdiu fázy II s everolimom u pacientov so SEGA (n=28). Medián trvania expozície bol 67,8 mesiacov (rozsah 4,7 až 83,2).

Nežiaduce udalosti považované za súvisiace s používaním everolimusu (nežiaduce reakcie), vyplývajúce z posudku a lekárskeho hodnotenia všetkých nežiaducich udalostí vo vyššie uvedených štúdiách, sú uvedené nižšie.

Najčastejšie nežiaduce reakcie (incidencia ≥ 1/10) zo združených dát o bezpečnosti sú (v klesajúcom poradí): stomatitída, pyrexia, nazofaryngitída, hnačka, infekcia horných dýchacích ciest, vracanie, kašeľ, exantém, bolesť hlavy, amenorea, akné, pneumónia, infekcia močových ciest, sinusitída, nepravidelná menštruácia, faryngitída, znížená chuť do jedla, únava, hypercholesterolémia a hypertenzia.

Najčastejšie nežiaduce reakcie 3. – 4. stupňa (incidencia ≥ 1 %) boli pneumónia, stomatitída, amenorea, neutropénia, pyrexia, nepravidelná menštruácia, hypofosfatémia, hnačka a celulitída. Stupne sú podľa konvencie CTCAE Verzia 3.0 a 4.03.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 5 uvádza incidenciu nežiaducich reakcií na základe zlúčených dát pacientov užívajúcich everolimus z troch štúdií s TSC (vrátane oboch dvojito zaslepených štúdií a otvorenej časti predĺženia štúdie podľa vhodnosti). Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Kategórie frekvencie sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 5 Nežiaduce reakcie hlásené v štúdiách s TSC

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Everolimus sa v klinických štúdiách dával do súvislosti so závažnými prípadmi reaktivácie hepatitídy B, vrátane úmrtia. Reaktivácia infekcie je očakávaná reakcia v obdobiach imunosupresie.

V klinických štúdiách a spontánnych hláseniach po uvedení na trh sa everolimus dával do súvislosti s prípadmi zlyhania obličiek (vrátane fatálnych), proteinúriou a zvýšením sérového kreatinínu.

Odporúča sa monitorovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

V klinickom skúšaní bolo použitie everolimu spojené s prípadmi krvácania. V zriedkavých prípadoch boli u onkologických pacientov zaznamenané fatálne prípady (pozri časť 4.4). U pacientov s TCS neboli zaznamenané závažné prípady renálneho krvácania.

V klinických skúšaniach a v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh bolo používanie everolimu spojené s prípadmi PJP/PCP), niektoré s fatálnym koncom (pozri časť 4.4).

Ďalšie významné nežiaduce reakcie zaznamenané v onkologických klinických skúšaniach a zo spontánnych hlásení po uvedení lieku na trh zahŕňajú srdcové zlyhanie, pľúcnu embóliu, hlbokú žilovú trombózu, zhoršené hojenie rán a hyperglykémiu.

V klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh bol zaznamenaný angioedém pri súbežnom používaní ACE inhibítorov aj bez neho (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

V pivotnej štúdii fázy II bolo 22 z 28 pacientov so SEGA mladších ako 18 rokov a v pivotnej štúdii fázy III bolo 101 zo 117 pacientov so SEGA mladších ako 18 rokov. V pivotnej štúdii fázy III bolo 299 z 366 pacientov s TSC a refraktérnymi záchvatmi mladších ako 18 rokov. Celkový typ, frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií pozorovaných u detí a dospievajúcich vo všeobecnosti v súlade s tými, ktoré boli pozorované u dospelých, s výnimkou infekcií, ktoré boli hlásené s vyššou frekvenciou a závažnosťou a to u detí do 6 rokov. Celkovo 49 zo 137 pacientov (36 %) vo veku < 6 rokov malo infekcie stupňa 3/4, v porovnaní s 53 z 272 pacientov (19 %) vo veku 6 až < 18 rokov a 27 z 203 pacientov (13 %) vo veku ≥ 18 rokov. V dôsledku infekcie boli hlásené dva fatálne prípady z celkového počtu 409 pacientov vo veku < 18 rokov užívajúcich everolimus.

Starší ľudia

Podľa združených onkologických bezpečnostných dát bolo 37 % pacientov liečených everolimom vo veku ≥ 65 rokov. Počet onkologických pacientov, u ktorých bola ukončená liečba kvôli nežiaducim reakciám, bol vyšší u pacientov vo veku ≥ 65 rokov (20 % oproti 13 %). Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k ukončeniu liečby boli pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc), únava, dyspnoe a stomatitída.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Karcinóm prsníka/Neuroendokrinné nádory/Karcinóm obličkových buniek

Hlásené skúsenosti s predávkovaním u ľudí sú veľmi obmedzené. Jednotlivé dávky až do 70 mg boli podané s prijateľnou akútnou znášanlivosťou. Vo všetkých prípadoch predávkovania sa majú začať všeobecné podporné opatrenia.

Renálny angiomyolipóm/SEGA

Hlásené skúsenosti s predávkovaním u ľudí sú veľmi obmedzené . Jednotlivé dávky až do 70 mg boli podané u dospelej populácie s prijateľnou akútnou znášanlivosťou .V prípade suspektného predávkovania je dôležité vyhodnotiť hladinu everolimu v krvi. Everolimus sa nepovažuje za dialyzovateľný v relevantnej miere (menej ako 10 % bolo odstránených po 6 hodinách hemodialýzy).

Pediatrická populácia

Obmedzený počet detí a dospievajúcich bol vystavený dávkam vyšším ako 10 mg/m²/deň. V týchto prípadoch neboli hlásené žiadne príznaky akútnej toxicity.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EG02

Karcinóm prsníka/Neuroendokrinné nádory/Karcinóm obličkových buniek

Mechanizmus účinku

Everolimus je selektívny inhibítor mTOR (cicavčej cieľovej kinázy rapamycínu). mTOR je kľúčová serín/treonínová kináza, ktorej aktivita je zvýšená pri niekoľkých ľudských zhubných nádoroch. Everolimus sa naviaže na intracelulárny proteín FKBP-12, a tým sa vytvorí komplex, ktorý inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1 (mTORC1). Inhibícia signálnej dráhy mTORC1 narúša transláciu a syntézu proteínov znížením aktivity kinázy ribozómálneho proteínu S6 (S6K1) a proteínu viažuceho sa na eukaryotický elongačný faktor 4E (4EBP-1), ktoré regulujú proteíny zúčastňujúce sa na bunkovom cykle, angiogenéze a glykolýze. Usudzuje sa, že S6K1 fosforyluje aktivačnú funkčnú doménu 1 estrogénového receptora, ktorá je zodpovedná za aktiváciu receptora nezávislú od ligandu. Everolimus znižuje hladiny cievneho endotelového rastového faktora (VEGF), ktorý potencuje nádorovú angiogenézu. Everolimus je silný inhibítor rastu a proliferácie nádorových buniek, endotelových buniek, fibroblastov a buniek hladkej svaloviny ciev a preukázalo sa, že znižuje glykolýzu v solídnych nádoroch in vitro a in vivo.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Pokročilý karcinóm prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov

BOLERO-2 (štúdia CRAD001Y2301), randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy IIII s everolimusom v kombinácii s exemestánom v porovnaní s placebom v kombinácii s exemestánom, sa uskutočnila u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov a negativitou HER2/neu, u ktorých došlo k recidíve alebo progresii ochorenia po predchádzajúcej liečbe letrozolom alebo anastrozolom.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa zdokumentovanej citlivosti na predchádzajúcu hormonálnu liečbu a podľa prítomnosti viscerálnych metastáz. Citlivosť na predchádzajúcu hormonálnu liečbu bola definovaná ako buď (1) zdokumentovaná klinická prospešnosť (kompletná remisia [complete response, CR], parciálna remisia [partial response, PR], stabilizácia ochorenia trvajúca ≥ 24 týždňov) aspoň jednej predchádzajúcej hormonálnej liečby pokročilého ochorenia, alebo (2) aspoň 24-mesačná adjuvantná hormonálna liečba pred recidívou ochorenia.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) hodnotené pomocou RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - Kritéria hodnotenia odpovede na liečbu pri solídnych nádoroch), a to na základe hodnotenia vykonaného skúšajúcim lekárom (lokálne rádiologické hodnotenie).

Podporné analýzy PFS boli založené na nezávislom centrálnom rádiologickom hodnotení.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie (overall survival, OS), výskyt objektívnej odpovede na liečbu, výskyt klinickej prospešnosti, bezpečnosť, zmenu kvality života (quality of life, QoL) a čas do zhoršenia výkonnostného stavu (performance status, PS) podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

Celkovo 724 pacientok bolo randomizovaných v pomere 2:1 do skupiny s everolimusom (10 mg denne) v kombinácii s exemestánom (25 mg denne) (n = 485), alebo do skupiny s placebom v kombinácii s exemestánom (25 mg denne) (n = 239). V čase záverečnej analýzy OS bol medián trvania liečby everolimusom 24,0 týždňov (rozmedie 1,0 – 199,1 týždňov).

Medián trvania liečby exemestánom bol dlhší v skupine s everolimusom v kombinácii s exemestánom, a to 29,5 týždňov (1,0 – 199,1) v porovnaní s 14,1 týždňov (1,0 – 156,0) v skupine s placebom v kombinácii s exemestánom.

Výsledky účinnosti z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa sa získali zo záverečnej analýzy PFS (pozri tabuľku 4 a graf 1). Pacientky v skupine s placebom v kombinácii s exemestánom neprešli na liečbu everolimusom v čase progresie ochorenia.

Tabuľka 6 BOLERO-2 – výsledky účinnosti

Graf 1 BOLERO-2 – Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez príznakov progresie ochorenia (rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom)

Graf 1 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Pravdepodobnosť (%) udalosti (Probability (%) of event); Čas (týždne) (Time (weeks))

Počet pacientok s pretrvávajúcim rizikom

Efekt liečby z hľadiska odhadovaného PFS sa potvrdil v plánovanej analýze podskupín zameranej na PFS hodnotené skúšajúcim lekárom. Vo všetkých analyzovaných podskupinách (vytvorených podľa veku, citlivosti na predchádzajúcu hormonálnu liečbu, počtu postihnutých orgánov, stavu lézií postihujúcich iba kosti pri zaradení do štúdie a prítomnosti viscerálnych metastáz a v podskupinách vytvorených podľa hlavných demografických charakteristík a prognostických faktorov) sa pozoroval pozitívny efekt liečby pri podávaní everolimusu v kombinácii s exemestánom s odhadovaným pomerom rizík (hazard ratio-HR) v porovnaní s placebom v kombinácii s exemestánom pohybujúcim sa v rozmedzí od 0,25 do 0,60.

Medzi dvomi liečenými skupinami sa nepozorovali rozdiely v čase do ≥ 5 % zhoršenia skóre celkového zdravotného stavu a skóre funkčných domén dotazníka QLQ-C30.

BOLERO-6 (štúdia CRAD001Y2201), trojramenné, randomizované, otvorené skúšanie fázy II s everolimusom v kombinácii s exemestánom oproti samotnému everolimusu a oproti kapecitabínu v liečbe postmenopauzálnych žien s lokálne pokročilým, recidivujúcim alebo metastatickým karcinómom prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov a negativitou HER2/neu pri recidíve alebo progresii po predchádzajúcej liečbe letrozolom alebo anastrozolom.

Primárnym ukazovateľom v klinickom skúšaní bol odhad HR PFS pre everolimus + exemestán oproti everolimusu samotnému. Hlavným sekundárnym ukazovateľom bol odhad HR PFS pre everolimus + exemestán oproti kapecitabínu.

Ďalšie sekundárne ukazovatele zahŕňali OS, podiel objektívnych odpovedí, podiel klinického prínosu, bezpečnosť, čas do zhoršenia výkonnostného stavu podľa ECOG, čas do zhoršenia QoL a spokojnosť s liečbou (TSQM). Formálne štatistické porovnanie nebolo naplánované.

Celkovo bolo randomizovaných 309 pacientok v pomere 1:1:1 na liečbu kombináciou everolimus (10 mg denne) + exemestán (25 mg denne) (n = 104), samotným everolimusom (10 mg denne) (n = 103) alebo kapecitabínom (dávka 1250 mg/m2 dvakrát denne počas 2 týždňov a následne jeden týždeň bez liečby, 3-týždňový cyklus) (n = 102). V čase ukončenia zberu údajov bol medián trvania liečby 27,5 týždňov (rozsah 2,0 – 165,7) v ramene s everolimusom + exemestán, 20 týždňov (1,3 – 145,0) v ramene so samotným everolimusom a 26,7 týždňov (1,4 – 177,1) v ramene s kapecitabínom.

Výsledok finálnej PFS analýzy po zaznamenaní 154 udalostí PFS na základe hodnotenia lokálneho skúšajúceho lekára preukázal odhadovaný HR v hodnote 0,74 (90% IS: 0,57; 0,97) v prospech ramena everolimus + exemestán oproti ramenu so samotným everolimusom. Medián PFS bol 8,4 mesiacov (90% IS: 6,6; 9,7) a 6,8 mesiacov (90% IS: 5,5; 7,2) v uvedenom poradí.

Graf 2 BOLERO-6 krivky prežívania bez progresie ochorenia podľa Kaplana-Meiera (rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom)

Graf 2 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Pri celkovom počte 148 zaznamenaných udalostí bol pri hlavnom sekundárnom ukazovateli PFS odhadovaný HR 1,26 (90% IS: 0,96; 1,66) v prospech ramena s kapecitabínom oproti ramenu everolimus + exemestán.

Výsledky pre sekundárny ukazovateľ OS neboli konzistentné s primárnym ukazovateľom PFS, bol zaznamenaný trend v prospech ramena so samotným everolimusom. Odhadovaný HR pre relatívne porovnanie OS medzi ramenom so samotným everolimusom a ramenom s kombináciou everolimus + exemestán bol 1,27 (90% IS: 0,95; 1,70). Odhadovaný HR pre relatívne porovnanie OS medzi ramenom s kombináciou everolimus + exemestán a ramenom s kapecitabínom bol 1,33 (90% IS: 0,99; 1,79).

Pokročilé neuroendokrinné nádory pankreatického pôvodu (pNET)

RADIANT-3 (štúdia CRAD001C2324), multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy III s everolimusom v kombinácii s najlepšou podpornou liečbou (best supportive care, BSC) v porovnaní s placebom v kombinácii s BSC u pacientov s pokročilými pNET, preukázala štatisticky významnú klinickú prospešnosť everolimusu v porovnaní s placebom, spočívajúcu v 2,4-násobnom predĺžení mediánu prežívania bez príznakov progresie ochorenia (PFS) (11,04 mesiaca v porovnaní so 4,6 mesiaca), (HR 0,35; 95 % IS: 0,27; 0,45; p < 0,0001) (pozri tabuľku 5 a graf 3).

RADIANT-3 zahŕňala pacientov s dobre a stredne diferencovanými pokročilými pNET, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas predchádzajúcich 12 mesiacov. Liečba analógmi somatostatínu bola povolená ako súčasť BSC.

Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo PFS hodnotené pomocou RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po zdokumentovaní rádiologickej progresie skúšajúci lekár mohol u pacientov vykonať odslepenie liečby. Tí pacienti, ktorí boli randomizovaní na placebo, mohli následne dostávať otvorenú liečbu everolimusom.

Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali bezpečnosť, výskyt objektívnej odpovede na liečbu, trvanie odpovede na liečbu a celkové prežívanie (OS).

Celkovo 410 pacientov bolo randomizovaných v pomere 1:1 na podávanie buď everolimusu 10 mg/deň (n = 207), alebo placeba (n = 203). Demografické charakteristiky boli dobre vyvážené (medián veku 58 rokov, 55 % mužov, 78,5 % belochov). Päťdesiatosem percent pacientov v obidvoch skupinách podstúpilo predchádzajúcu systémovú liečbu. Medián trvania zaslepenej skúšanej liečby bol 37,8 týždňa (rozmedzie 1,1 - 129,9 týždňa) u pacientov, ktorým sa podával everolimus, a 16,1 týždňa (rozmedzie 0,4 - 147,0 týždňa) u pacientov, ktorým sa podávalo placebo.

Po progresii ochorenia alebo po odslepení štúdie prešlo 172 z 203 pacientov (84,7 %), ktorí boli pôvodne randomizovaní na placebo, na otvorenú liečbu everolimusom. Medián trvania otvorenej liečby bol 47,7 týždňa u všetkých pacientov; 67,1 týždňa u 53 pacientov randomizovaných na everolimus, ktorí prešli na otvorenú liečbu everolimusom, a 44,1 týždňa u 172 pacientov randomizovaných na placebo, ktorí prešli na otvorenú liečbu everolimusom.

Tabuľka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti

Graf 3 RADIANT-3 – Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez príznakov progresie ochorenia (rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom)

Graf 3 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Pravdepodobnosť (%) (Probability (%)); Čas (mesiace) (Time (months))

Počet pacientov s pretrvávajúcim rizikom

Pokročilé neuroendokrinné nádory gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu

RADIANT-4 (štúdia CRAD001T2302), randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy III s everolimusom v kombinácii s najlepšou podpornou liečbou (BSC) v porovnaní s placebom v kombinácii s BSC, sa uskutočnila u pacientov s pokročilými, dobre diferencovanými (stupeň malignity G1 alebo G2) nefunkčnými neuroendokrinnými nádormi gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu bez predošlej anamnézy a bez aktívnych príznakov súvisiacich s karcinoidným syndrómom.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (PFS) hodnotené pomocou RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), a to na základe nezávislého rádiologického hodnotenia. Podporná analýza PFS bola založená na lokálnom hodnotení skúšajúcim lekárom. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie (OS), výskyt celkovej odpovede na liečbu, mieru kontroly ochorenia (disease control rate, DCR), bezpečnosť, zmenu kvality života (FACT-G) a čas do zhoršenia výkonnostného stavu (PS) podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO).

Celkovo 302 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1 na podávanie buď everolimusu (10 mg denne) (n = 205), alebo placeba (n = 97). Demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli dobre vyvážené (medián veku 63 rokov [rozmedzie 22 až 86], 76 % belochov, predchádzajúce použitie analógov somatostatínu [SSA] v anamnéze). Medián trvania zaslepenej liečby bol 40,4 týždnov u pacientov, ktorým sa podával everolimus, a 19,6 týždňov u pacientov, ktorým sa podávalo placebo. Po primárnej analýze PFS prestúpilo 6 pacientov z ramena s placebom do ramena s everolimusom.

Výsledky účinnosti z hľadiska PFS (primárneho koncového ukazovateľa) sa získali zo záverečnej analýzy PFS (pozri tabuľku 8 a graf 4). Výsledky účinnosti pre PFS (rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom) boli získané zo záverečnej analýzy OS (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8 RADIANT-4 - Výsledky prežívania bez príznakov progresie ochorenia

Graf 4 RADIANT-4 - Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez príznakov progresie ochorenia (nezávislé rádiologické hodnotenie)

Graf 4 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Počet pacientov s pretrvávajúcim rizikom

V podporných analýzach sa pozitívny efekt liečby pozoroval vo všetkých podskupinách okrem podskupiny pacientov s ileom ako primárnym miestom vzniku nádoru (ileum: HR = 1,22 [95 % IS: 0,56 až 2,65]; iné ako ileum: HR = 0,34 [95 % IS: 0,22 až 0,54]; pľúca: HR = 0,43 [95 % IS: 0,24 až 0,79]) (pozri graf 4).

Graf 5 RADIANT-4 – Výsledky prežívania bez príznakov progresie ochorenia podľa vopred špecifikovaných podskupín pacientov (nezávislé radiologické hodnotenie)

Graf 5 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

*Iné ako ileum: žalúdok, hrubé črevo, rektum, apendix, cékum, duodenum, jejunum, zhubný nádor z neznámeho primárneho ložiska a iného gastrointestinálneho pôvodu

ULN: horná hranica referenčného rozpätia (upper limit of normal)
CgA: chromogranín A
NSE: neurón špecifická enoláza
Pomer rizík (hazard ratio) (95 % IS) zo stratifikovaného Coxovho modelu

Záverečná analýza celkového prežívania (OS) nepreukázala štatisticky významný rozdiel medzi pacientmi, ktorí užívali everolimus alebo placebo počas zaslepeného liečebného obdobia štúdie (HR = 0,90 [95 % IS: 0,66 až 1,22]).
Medzi dvomi liečenými skupinami sa nepozoroval rozdiel v čase do definitívneho zhoršenia PS podľa WHO PS (HR = 1,02; [95 % IS: 0,65; 1,61] a v čase do definitívneho zhoršenia kvality života (celkové skóre dotazníka FACT-G HR = 0,74; [95 % IS: 0,50; 1,10]).

Pokročilý karcinóm obličky

RECORD-1 (štúdia CRAD001C2240), medzinárodná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdiá fázy III porovnávajúca everolimus 10 mg/denne s placebom, obidva sa podávali v kombinácii s najlepšou podpornou liečbou, sa uskutočnila u pacientov s metastatickým karcinómom obličky, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas alebo po liečbe VEGFR-TKI (inhibítorom tyrozínkinázy receptora pre cievny endotelový rastový faktor) (sunitinibom, sorafenibom alebo kombináciou sunitinib a sorafenib). Povolená bola aj predchádzajúca liečba bevacizumabom a interferónom-α. Pacienti boli stratifikovaní podľa prognostických skupín určených podľa MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) (riziková skupina s priaznivou prognózou vs riziková skupina s intermediárnou prognózou vs riziková skupina s nepriaznivou prognózou) a predchádzajúcej protinádorovej liečby (1 vs 2 predchádzajúce VEGFR-TKI).

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia, zdokumentované pomocou RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a posúdené prostredníctvom zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali bezpečnosť, výskyt objektívnej odpovede nádoru na liečbu, celkové prežívanie, príznaky súvisiace s ochorením a kvalitu života. Po zdokumentovaní rádiologickej progresie skúšajúci lekár mohol u pacientov vykonať odslepenie liečby: tí pacienti, ktorí boli randomizovaní na placebo, mohli následne dostávať otvorenú liečbu everolimusom 10 mg/deň. Nezávislá komisia na monitorovanie údajov odporučila ukončenie tohto klinického skúšania v čase druhej priebežnej analýzy, pretože sa dosiahol primárny cieľový ukazovateľ.

Celkovo 416 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1 na podávanie everolimusu (n = 277), alebo placeba (n = 139). Demografické charakteristiky boli dobre vyvážené (medián veku celej populácie [61 rokov; rozmedzie 27 – 85], 78 % mužov, 88 % belochov, počet predchádzajúcich terapií VEGFR-TKI [1 – 74 %, 2 – 26 %]). Medián trvania zaslepenej skúšanej liečby bol 141 dní (rozmedzie 19 – 451 dní) u pacientov, ktorým sa podával everolimus, a 60 dní (rozmedzie 21 – 295 dní) u pacientov, ktorým sa podávalo placebo.

Everolimus bol superiórny v porovnaní s placebom z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa, ktorým bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia, pričom sa dosiahlo štatisticky významné 67 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia (pozri tabuľku 9 a graf 6).

Tabuľka 9 RECORD-1 – Výsledky prežívania bez príznakov progresie ochorenia

Graf 6 RECORD-1 - Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez príznakov progresie ochorenia (nezávislé centrálne hodnotenie)

Graf 6 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Pravdepodobnosť (%) (Probability (%)); Čas (mesiace) (Time (months))

Počet pacientov s pretrvávajúcim rizikom

Šesťmesačné PFS sa dosiahlo u 36 % pacientov liečených everolimusom v porovnaní s 9 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo.

Potvrdená objektívna odpoveď nádoru na liečbu sa zistila u 5 pacientov (2 %), ktorým sa podával everolimus, a nezistila sa u pacientov, ktorým sa podávalo placebo. Výhoda z hľadiska prežívania bez príznakov progresie ochorenia sa preto vzťahuje hlavne na populáciu so stabilizáciou ochorenia (čo zodpovedá 67 % pacientov z liečenej skupiny s everolimusom).

Nezaznamenal sa žiadny štatisticky významný rozdiel v celkovom prežívaní súvisiaci s liečbu (pomer rizík (hazard ratio) 0,87; interval spoľahlivosti: 0,65 – 1,17; p = 0,177). Prechod na otvorenú liečbu everolimusom po progresii ochorenia u pacientov, ktorým bolo pôvodne priradené podávanie placeba, sťažil zistenie akéhokoľvek rozdielu v celkovom prežívaní súvisiaceho s liečbou.

Renálny angiomyolipóm/SEGA

Mechanizmus účinku

Everolimus je selektívny inhibítor mTOR (cieľ rapamycínu u cicavcov). mTOR je kľúčová seríntreonínkináza, o aktivite ktorej je známe, že je zvýšená pri niekoľkých druhoch rakoviny u ľudí. Everolimus sa viaže na vnútrobunkovú bielkovinu FKBP-12, čím tvorí komplex, ktorý inhibuje aktivitu komplexu-1 mTOR (mTORC1). Inhibícia signálnej dráhy mTORC1 narúša transláciu a syntézu bielkovín znížením aktivity ribozómovej proteínkinázy S6 (S6K1) a proteínu viažuceho 4E eukaryotického elongačného faktora (4EBP-1), ktoré regulujú bielkoviny podieľajúce sa na bunkovom cykle, angiogenéze a glykolýze. Everolimus môže znížiť hladiny rastového faktora cievneho endotelu (VEGF). U pacientov s TSC liečba everolimom zvyšuje hladiny VEGF-A a znižuje hladiny VEGF-D. Everolimus je účinný inhibítor rastu a proliferácie nádorových buniek, endotelových buniek, fibroblastov a buniek hladkého svalstva súvisiacich s krvnými cievami a preukázalo sa, že znižuje glykolýzu v solídnych nádoroch in vitro a in vivo.

Dvoma primárnymi regulátormi signalizácie mTORC1 sú supresory onkogénov komplexy tuberóznej sklerózy 1 a 2 (TSC1, TSC2). Strata či už TSC1 alebo TSC2 vedie k zvýšeným hladinám rheb-GTP, GTPázy zo skupiny ras, ktorá interaguje s komplexom mTORC1 a spôsobí jeho aktiváciu. Aktivácia mTORC1 vedie ku spusteniu „downstream“ kaskády signalizácie kinázy, vrátane aktivácie S6 kináz. Pri syndróme TSC vedú deaktivačné mutácie TSC1 alebo TSC2 génu k tvorbe hamartómov po celom tele.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Renálny angiomyolipóm súvisiaci s TSC

EXIST-2 (skúšanie CRAD001M2302), randomizovaná, kontrolovaná štúdia fázy III vykonaná na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti everolimusu bola uskutočnená u pacientov s TSC a s renálnym angiomyolipómom. Ako vstupné kritérium bola požadovaná prítomnosť aspoň jedného angiomyolipómu v priemere ≥ 3 cm s použitím CT/MRI (na základe lokálneho rádiologického zhodnotenia).

Primárny koncový ukazovateľ pre zhodnotenie účinnosti bola miera odpovede angiomyolipómu na základe nezávislého centrálneho rádiologického posúdenia. Analýza bola stratifikovaná podľa použitia antiepileptík indukujúcich enzým pri randomizácii (áno/nie).

Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli čas do progresie angiomyolipómu a miera odpovede kožných lézií.

Celkovo bolo randomizovaných 118 pacientov, 79 na everolimus 10 mg denne a 39 na placebo. Medián veku bol 31 rokov (rozmedzie: 18 až 61 rokov; 46,6 % malo pri nábore < 30 rokov), 33,9 % boli muži a 89,0 % bolo kaukazskej rasy. Spomedzi všetkých zahrnutých pacientov malo 83,1 % angiomyolipómy ≥ 4 cm (28,8 % ≥ 8 cm), 78,0 % malo bilaterálne angiomyolipómy a 39,0 % predtým podstúpilo renálnu embolizáciu/nefroktómiu; 96,6 % malo pri vstupe kožné lézie a 44,1 % malo SEGA (aspoň jeden SEGA ≥ 1 cm v priemere).

Výsledky preukázali, že primárny cieľ spojený s najlepšou celkovou odpoveďou angiomyolipómu bol dosiahnutý pri miere najlepšej odpovedi 41,8 % (95 % IS: 30,8; 53,4) v ramene s everolimusom v porovnaní s 0 % (95 % IS: 0,0; 9,0) v ramene s placebom (p< 0,0001) (Tabuľka 10).

Pacientom počiatočne liečeným placebom bolo v čase progresie angiomyolipómu umožnené prestúpiť na everolimus po zistení, že liečba everolimom je účinnejšia ako placebo. V čase finálnej analýzy (4 roky po randomizácií posledného pacienta), bol medián trvania expozície everolimu 204,1 týždňov (rozsah 2 až 278). Miera najlepšej odpovede angiomyolipómu sa zvýšila na 58,0 % (95 % IS: 48,3; 67,3), s mierou stabilizácie ochorenia 30,4 % (Tabuľka 10).

U pacientov liečených everolimom bol počas štúdie hlásený len jeden prípad renálnej embólie a ani jeden prípad nefrektómie spojenej s angiomyolipómom.

Tabuľka 10 EXIST-2 – Odpoveď angiomyolipómu

Pretrvávajúci liečebný účinok miery odpovede angiomyolipómu bol pozorovaný vo všetkých vyhodnotených podskupinách (napr. použitie antiepileptík indukujúcich enzým vs. nepoužitie antiepileptík indukujúcich enzým, pohlavie, vek a rasa) v primárnej analýze účinnosti.

Vo finálnej analýze sa redukcia objemu angiomyolipómu zvýšila pri dlhodobej liečbe everolimusom. V 12., 96. a 192. týždni, zmenšenie objemu ≥ 30 % bolo pozorované u 75,0 %, 80,6 % a 85,2 % liečených pacientov, v uvedenom poradí. Podobne, v rovnakých časových úsekoch, bolo ≥ 50 % zmenšenie objemu pozorované u 44,2 %, 63,3 % a 68,9 % liečených pacientov, v uvedenom poradí.

Medián času do progresie angiomyolipómu bol 11,4 mesiaca v ramene s placebom, v ramene s everolimom nebol dosiahnutý (HR 0,08; 95 % IS: 0,02; 0,37; p< 0,0001). Progresia sa pozorovala u 3,8 % pacientov v ramene s everolimom v porovnaní s 20,5% pacientov v ramene s placebom. V 6. mesiaci bol odhadovaný pomer bez progresie 98,4 % v ramene s everolimom a 83,4 % v ramene s placebom. Vo finálnej analýze medián času do progresie angiomyolipómu nebol dosiahnutý. Progresia angiomyolipómu sa pozorovala u 14,3 % pacientov. V 24. mesiaci bol odhadovaný pomer bez progresie angiomyolipómu 91,6 % a v 48. mesiaci 83,1 %.

V primárnej analýze, pozorovaná miera odpovede kožných lézií bola 26,0 % (95 % IS: 16,6; 37,2) v ramene s everolimusom a 0 % (95 % IS: 0,0; 9,5) v ramene s placebom (p = 0,0002). Vo finálnej analýze, miera odpovede kožných lézií sa zvýšila na 68,2 % (95 % IS: 58,5; 76,9), u jedného pacienta bola hlásená potvrdená úplná klinická odpoveď kožných lézií a u žiadneho pacienta sa nezaznamenala pri najlepšej odpovedi progredujúca choroba.

V predbežnej analýze pacientov s TSC s angiomyolipómom ktorí mali zároveň SEGA, bola miera odpovede SEGA (počet pacientov s ≥ 50 % poklesom oproti vstupu v objeme cieľových lézií bez prítomnosti progresie) 10,3 % v ramene s everolimom v primárnej analýze (verzus žiadna odpoveď hlásená u 13 pacientov randomizových placebom so SEGA léziami pri vstupe) a zvýšenie na 48 % vo finálnej analýze.

Post-hoc podskupinová analýza štúdie EXIST-2 (CRAD001M2302), realizovaná v čase primárnej analýzy, preukázala, že miera odpovede angiomyolipómu bola znížená pod hraničnou hodnotou 5 ng/ml (Tabuľka 11).

Tabuľka 11 EXIST-2 – Miera odpovede angiomyolipómu podľa triedy časového priemeru Cmin, v primárnej analýze

SEGA súvisiaci s TSC

Štúdia fázy III u pacientov so SEGA

EXIST-1 (Štúdia CRAD001M2301), randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy III everolimusu v porovnaní s placebom bola vykonaná u pacientov so SEGA bez ohľadu na vek. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1, dostávajúci buď liek everolimus alebo placebo. Pre zápis bola potrebná prítomnosť aspoň jednej lézie s ≥ 1,0 cm v najdlhšom priemere použitím MRI (na základe lokálneho rádiologického vyšetrenia). Okrem toho boli pre zápis potrebné viacnásobné rádiologické dôkazy o raste SEGA, prítomnosť novej SEGA lézie ≥ 1,0 cm v najdlhšom priemere alebo nový, či zhoršujúci sa hydrocefalus.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede SEGA na základe nezávislého rádiologického skúmania. Analýza bola stratifikovaná použitím enzým- indukujúcich antiepileptík pri randomizácii (áno/nie).

Kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele v hierarchickom poradí skúšok, zahŕňali absolútnu zmenu frekvencie celkových prípadov záchvatov za 24 hodín, EEG od začiatku do 24. týždňa, čas do progresie ochorenia SEGA a mieru odpovede kožných lézií.

Celkovo bolo randomizovaných 117 pacientov, 78 s everolimusom a 39 s placebom. Dve liečebné skupiny boli všeobecne dobre vyvážené s ohľadom na demografické a základné charakteristiky ochorenia a históriu predchádzajúcich terapií proti SEGA. Z celkovej populácie bolo 57,3 % mužského pohlavia a 93,2 % bolo kaukazskej rasy. Vekový medián pre celkovú populáciu bol 9,5 roka (rozmedzie v ramene s everolimusom 1,0 až 23,9 a v ramene s placebom 0,8 až 26,6); 69,2 % zaradených pacientov malo od 3 do < 18 rokov a 17,1 % zaradených malo < 3 roky.

Zo zaregistrovaných pacientov malo 79,5 % SEGA bilaterálne, 42,7 % malo ≥ 2 cieľových SEGA lézií, 25,6 % malo nižší vzrast, u 9,4% bola preukázaná hlboká parenchýmová invázia, 6,8 % malo rádiografický dôkaz hydrocefalu a 6,8 % predtým podstúpilo chirurgický zákrok súvisiaci so SEGA. 94,0 % malo na začiatku kožné lézie a 37,6 % malo cieľové angiomyolipómové lézie obličiek (aspoň jeden angiomyolipóm ≥ 1 cm v najdlhšom priemere).

Medián trvania liečby zaslepenej štúdie bol 9,6 mesiaca (rozmedzie 5,5 až 18,1) u pacientov liečených liekom everolimus a 8,3 mesiaca (rozmedzie 3,2 až 18,3) u tých, ktorí dostávali placebo.

Výsledky preukázali, že everolimus bol účinnejší ako placebo v primárnom koncovom ukazovateli celkovej najlepšej SEGA odpovede (p< 0,0001). Pomer odpovedí bol 34,6 % (95 % IS: 24,2; 46,2) pre skupinu s everolimusom v porovnaní s 0 % (95 % IS: 0,0; 9,0) pre skupinu s placebom (Tabuľka 12). Okrem toho, u všetkých 8 pacientov v skupine s everolimusom, ktorí mali na začiatku rádiografický dôkaz hydrocefalu, došlo ku zmenšeniu komorového objemu.

Pacientom počiatočne liečeným placebom bolo v čase progresie SEGA za potvrdenia, že liečba everolimom je účinnejšia ako placebo, umožnené prestúpiť na everolimus. Všetci pacienti, ktorí dostali aspoň jednu dávku everolimu, boli sledovaní až do ukončenia podávania lieku alebo ukončenia štúdie. V čase finálnej analýzy bol medián trvania expozície u týchto pacientov 204,9 týždňov (rozsah: 8,1 až 253,7). Miera najlepšej celkovej odpovede SEGA vzrástla vo finálnej analýze na 57,7 % (95 % IS: 47,9; 67,0).

Žiaden pacient nepotreboval počas celeho priebehu štúdie kvôli SEGA chirurgický zákrok.

Tabuľka 12 EXIST-1 – Odpoveď SEGA

¹ Podľa nezávislého centrálneho rádiologického hodnotenia
² Odpoveď SEGA bola potvrdená opakovaným snímaním. Odpoveď bola definovaná ako:
≥ 50 % redukcia súhrnného objemu SEGA v porovnaní s východiskovou hodnotou a navyše nejednoznačné zhoršenie necieľových SEGA lézií, plus absencia nového SEGA ≥ 1,0 cm v najdlhšom priemere, plus žiadny nový alebo zhoršujúci sa hydrocefalus
³ Primárna analýza pre fázu dvojitého zaslepenia
⁴ Finálna analýza zahŕňa pacientov, ktorí prestúpili zo skupiny s placebom; medián trvania expozície na everolimus bol 204,9 týždňov

V primárnej analýze boli konzistentné liečebné účinky pozorované vo všetkých hodnotených podskupinách (t.j. použitie antiepileptík indukujúcich enzým oproti nepoužitiu antiepileptík indukujúcich enzým, pohlavie a vek).

Počas prvých 12 týždňov liečby everolimusom vo fáze dvojitého zaslepenia bola redukcia objemu SEGA evidentná: 29,7 % (22/74) pacientov malo ≥ 50 % redukciu objemu a 73,0 % (54/74) malo ≥ 30 % zníženie objemu. Trvalé zníženie bolo evidentné v 24. týždni, 41,9 % (31/74) pacientov malo ≥ 50 % redukciu a 78,4 % (58/74) pacientov malo ≥ 30 % zníženie objemu SEGA.

V populácii liečenej everolimom v štúdii (N=111), vrátane pacientov, ktorí prestúpili z placebovej skupiny, sa odpoveď tumoru pri liečbe everolimom pozorovala už v 12. týždni a pretrvala aj v ďalších časových intervaloch. Podiel pacientov, ktorí dosiahli minimálne 50 % redukciu objemu SEGA bol 45,9 % (45/98) v 96. týždni a 62,1 % (41/66) v 192. týždni po začatí liečby everolimom. Podobne tak podiel pacientov, ktorí dosiahli minimálne 30 % redukciu objemu SEGA bol 71,4 % (70/98) v 96. týždni a 77,3 % (51/66) v 192. týždni po začatí liečby everolimom.

Analýza prvého kľúčového sekundárneho koncového ukazovateľa, zmeny frekvencie záchvatov, nič nedokázala, a tak aj napriek skutočnosti, že sa v dvoch nasledujúcich koncových ukazovateľoch (čas do progresie SEGA a miera odpovedí kožných lézií) pozorovali pozitívne výsledky, nemôžu byť oficiálne vyhlásené za štatisticky významné.

Medián času do progresie SEGA na základe centrálneho rádiologického posudku sa nedosiahol v žiadnej liečebnej skupine. Progresie sa pozorovali len v skupine s placebom (15,4 %; p=0,0002). Odhadovaný výskyt bez progresie bol po 6 mesiacoch v skupine s everolimusom 100 % a v skupine s placebom 85,7 %. Dlhodobé sledovanie pacientov randomizovaných na everolimus a pacientov randomizovaných na placebo, ktorí následne prestúpili na everolimus, preukázalo pretrvávajúce odpovede.

V čase primárnej analýzy everolimus preukázal klinicky významné zlepšenia v odpovedi kožných lézií (p=0,0004), s mierou odpovede v skupine s everolimusom 41,7 % (95 % IS: 30,2; 53,9) a v skupine s placebom 10,5% (95 % IS: 2,9; 24,8). V čase finálnej analýzy sa miera odpovede kožných lézií zvýšila na 58,1 % (95 % IS: 48,1; 67,7).

Štúdia fázy II u pacientov so SEGA

Na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti everolimusu u pacientov so SEGA bola realizovaná prospektívna, otvorená, jednoramenná štúdia fázy II (štúdia CRAD001C2485). Pre vstup do štúdie boli potrebné rádiologické dôkazy o pokračujúcom raste SEGA.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola zmena objemu SEGA počas základnej 6- mesačnej fázy liečby, hodnotená prostredníctvom nezávislého centrálneho rádiologického posudku. Po základnej fáze liečby sa pacienti mohli zaradiť do predlžujúcej fázy, v ktorej sa objem SEGA vyhodnocoval každých 6 mesiacov.

Celkovo sa everolimusom liečilo 28 pacientov, medián veku bol 11 rokov (rozmedzie od 3 do 34), 61 % mužského pohlavia, 86 % kaukazskej rasy. Trinásť pacientov (46 %) malo sekundárny menší SEGA, vrátane 12 v kontralaterálnej komore.

Primárny objem SEGA bol v šiestom mesiaci znížený v porovnaní s východiskovou hodnotou (p< 0,001 [pozri Tabuľku 13]). U žiadneho z pacientov sa nevyskytla nová lézia, zhoršenie hydrocefalu alebo zvýšenie intrakraniálneho tlaku a žiaden nepotreboval chirurgickú resekciu alebo inú liečbu SEGA.ft

Tabuľka 13 Zmena v primárnom objeme SEGA v priebehu času

Robustnosť a konzistenciu primárnej analýzy podporili aj:

• zmena objemu primárneho SEGA podľa hodnotení lokálneho výskumníka (p< 0,001), podľa ktorých 75,0 % pacientov zaznamenalo pokles o ≥ 30 % a 39,3 % pacientov o ≥ 50 %
• zmena v objeme všetkých SEGA podľa hodnotení nezávislého centrálneho posudku (p< 0,001) alebo podľa hodnotení lokálneho výskumníka (p< 0,001).

Jeden z pacientov splnil vopred stanovené kritérium úspešnosti liečby (> 75 % pokles objemu SEGA) a skúšaná liečba sa mu dočasne vysadila, avšak pri ďalšom hodnotení po 4,5 mesiacoch bol evidentný opätovný rast SEGA a liečba sa opäť obnovila.

Dlhodobé sledovanie až do mediánu trvania 67,8 mesiacov (rozmedzie: 4,7 až 83,2) preukázalo trvalú účinnosť.

Iné štúdie

Stomatitída je najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou u pacientov liečených everolimusom (pozri časti 4.4 a 4.8). Po uvedení lieku na trh sa v štúdii s jedným ramenom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka (N = 92) ako topická liečba použil orálny roztok dexametazónu 0,5 mg/5 ml neobsahujúci alkohol na vyplachovanie ústnej dutiny (4-krát denne počas prvých 8 týždňov liečby), ktorý sa pacientkám podával na začiatku liečby Everolimusom Teva (10 mg/deň) a exemestánom (25 mg/deň) na zníženie incidencie a závažnosti stomatitídy. Incidencia stomatitídy stupňa ≥2 po 8 týždňoch bola 2,4 % (n = 2/85 vyhodnotiteľných pacientok), čo bolo menej ako historicky hlásené hodnoty. Incidencia stomatitídy stupňa 1 bola 18,8 % (n = 16/85) a neboli hlásené prípady stomatitídy stupňa 3 alebo 4. Celkový profil bezpečnosti v tejto štúdii sa zhodoval s tým, ktorý sa stanovil pre everolimus pri liečbe onkologických chorôb a TSC, s výnimkou mierne zvýšeného výskytu orálnej kandidózy, ktorá sa zaznamenala u 2,2 % (n = 2/92) pacientok.

Karcinóm prsníka/Neuroendokrinné nádory/Karcinóm obličkových buniek

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom (RefMP) vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s neuroendokrinnými nádormi pankreatického pôvodu, pľúc a týmusu a s karcinómom obličky (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Renálny angiomyolipóm/SEGA

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii s Votubiou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre angiomyolipóm (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi sa maximálne koncentrácie everolimusu (Cmax) dosiahnú v priemere do 1 hodiny po podaní 5 a 10 mg dennej dávky everolimusu nalačno alebo s ľahkým jedlom bez obsahu tuku. Cmax je úmerná dávke v rozmedzí od 5 do 10 mg. Everolimus je substrátom a stredne silným inhibítorom PgP.

Vplyv jedla

Karcinóm prsníka/Neuroendokrinné nádory/Karcinóm obličkových buniek

U zdravých jedincov jedlo s vysokým obsahom tuku znížilo systémovú expozíciu dosiahnutú po podaní 10 mg everolimusu (stanovenú na základe AUC) o 22 % a maximálnu plazmatickú koncentráciu Cmax o 54 %. Jedlo s nízkym obsahom tuku znížilo AUC o 32 % a Cmax o 42 %.

Jedlo však nemalo žiadny zjavný vplyv na profil časového priebehu koncentrácie v postabsorpčnej fáze.

Renálny angiomyolipóm/SEGA

U zdravých osôb jedlá s vysokým obsahom tuku znižovali systémovú expozíciu tabletám everolimusu 10 mg (stanovené ako AUC) o 22 % a maximálnu koncentráciu Cmax v krvi o 54 %. Jedlá s nízkym obsahom tuku znižovali AUC o 32 % a Cmax o 42 %.

U zdravých osôb, ktoré užili jednorazovú dávku 9 mg (3 x 3 mg) dispergovateľných tabliet everolimusu vo forme suspenzie, jedlá s vysokým obsahom tuku znížili AUC o 11,7 % a maximálnu koncentráciu Cmax v krvi o 59,8 %. Jedlá s nízkym obsahom tuku znížili AUC o 29,5 % a Cmax o 50,2 %.

Jedlo však zjavne nemalo účinok na časový profil koncentrácie v postabsorpčnej fáze 24 hodín po podaní ktorejkoľvek liekovej formy.

Distribúcia

Pomer everolimusu v krvi a v plazme, ktorý je závislý od koncentrácie v rozmedzí od 5 do 5 000 ng/ml, je 17 % k 73 %. U pacientov s onkologickým ochorením, ktorým sa podáva everolimus v dávke 10 mg/deň, približne 20 % koncentrácie everolimusu v celkovej krvi pripadá na plazmu. Väzba na plazmatické bielkoviny je približne 74 % u zdravých jedincov aj u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi bola hodnota zdanlivého Vd (distribučného objemu) 191 l v centrálnom kompartmente a 517 l v periférnom kompartmente.

Renálny angiomyolipóm/SEGA

Predklinické štúdie na potkanoch naznačili:

• rýchle vychytávanie everolimusu v mozgu s následným pomalým efluxom
• rádioaktívne značené metabolity [3H]everolimusu vo významnej miere neprekračujú hematoencefalickú bariéru
• na dávke závislú penetráciu everolimusu do mozgu, čo je v súlade s hypotézou o saturácii efluxnej pumpy prítomnej v endotelových bunkách mozgových kapilár
• súbežné podávanie PgP inhibítora, cyklosporínu, zvyšuje expozíciu everolimusu v mozgovej kôre, čo je v súlade s inhibíciou PgP v hematoencefalickej membráne.

K dispozícii nie sú klinické údaje o distribúcii everolimusu v ľudskom mozgu. Predklinické štúdie na potkanoch preukázali distribúciu do mozgu po intravenóznom aj perorálnom podaní.

Biotransformácia

Everolimus je substrátom CYP3A4 a PgP. Po perorálnom podaní je everolimus hlavnou cirkulujúcou zložkou v ľudskej krvi. V ľudskej krvi bolo zistených šesť hlavných metabolitov everolimusu, ktoré zahŕňali tri monohydroxylované metabolity, dva produkty s otvoreným kruhom vzniknuté hydrolýzou a fosfatidylcholínový konjugát everolimusu. Tieto metabolity boli identifikované aj u živočných druhov v štúdiách toxicity a vykazovali približne 100-násobne nižší účinok ako samotný everolimus. Preto sa predpokladá, že everolimus sa z veľkej časti podieľa na celkovom farmakologickom účinku.

Eliminácia

U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi bol priemerný perorálny klírens (CL/F) everolimusu po podaní 10 mg dennej dávky 24,5 l/h. Priemerný eliminačný polčas everolimusu je približne 30 hodín.

U pacientov s onkologickým ochorením sa neuskutočnili žiadne špecifické štúdie zamerané na elimináciu; k dispozícii sú však údaje zo štúdií u pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu.

Po podaní jednorazovej dávky izotopom značeného everolimusu v kombinácii s cyklosporínom sa 80 % izotopom značenej látky zistilo v stolici, zatiaľ čo 5 % sa vylúčilo močom. Východisková zlúčenina sa nezistila v moči ani v stolici.

Farmakokinetika v rovnovážnom stave

Po podaní everolimusu pacientom s pokročilými solídnymi nádormi bola hodnota AUC0-τ v rovnovážnom stave úmerná dávke v rozmedzí dávok od 5 do 10 mg denne. Rovnovážny stav sa dosiahol do dvoch týždňov. Cmax je úmerná dávke v rozmedzí od 5 do 10 mg. tmax sa dosahuje v priebehu 1 až 2 hodín po podaní dávky. V rovnovážnom stave sa zistila významná korelácia medzi hodnotou AUC0-τ a minimálnou (trough) koncentráciou pred podaním dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Bezpečnosť, znášanlivosť a farmakokinetika everolimusu sa hodnotili v dvoch štúdiách s perorálnym podaním jednorazovej dávky everolimusu vo forme tabliet, jedna u 8 a druhá u 34 dospelých jedincov s poruchou funkcie pečene v porovnaní s jednicami s normálnou funkciou pečene.

V prvej štúdii bola priemerná hodnota AUC everolimusu u 8 jedincov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) dvojnásobne vyššia ako u 8 jedincov s normálnou funkciou pečene.

V druhej štúdii u 34 jedincov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene v porovnaní so zdravými jedincami sa u jedincov s miernou (trieda A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie), so stredne závažnou (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a so závažnou (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) poruchou funkcie pečene zistilo 1,6-násobné, 3,3-násobné a 3,6-násobne zvýšenie expozície (t. j. AUC0-inf) v uvedenom poradí.

Simulácie farmakokinetiky po opakovanom podávaní podporujú odporúčania na dávkovanie u jedincov s poruchou funkcie pečene založené na stupni závažnosti poruchy funkcie pečene stanovenej podľa Childovej-Pughovej klasifikácie.

Na základe výsledkov týchto dvoch štúdií sa u pacientov s poruchou funkcie pečene odporúča úprava dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek

V populačnej farmakokinetickej analýze 170 pacientov s pokročilými solídnymi nádormi sa nezistil významný vplyv klírensu kreatinínu (25 – 178 ml/min) na CL/F everolimusu.

Porucha funkcie obličky po transplantácii (klírens kreatinínu v rozmedzí 11 – 107 ml/min) neovplyvnila farmakokinetiku everolimusu u pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu.

Renálny angiomyolipóm/SEGA

Pediatrická populácia

U pacientov so SEGA bola Cmin everolimusu približne úmerná dávke v dávkovom rozmedzí od 1,35 mg/m² do 14,4 mg/m².

U pacientov so SEGA boli geometrické priemerné hodnoty Cmin normalizované do dávky mg/m², u pacientov < 10 rokov veku nižšie o 54 % a u pacientov vo veku 10 – 18 rokov nižšie o 40 % ako u dospelých (> 18 rokov veku), čo naznačuje, že klírens everolimusu bol vyšší u mladších pacientov. Obmedzené údaje u pacientov vo veku < 3 roky (n=13) naznačujú, že klírens normalizovaný na plochu povrchu tela (BSA) je približne dvojnásobný u pacientov s nízkou BSA (pri hodnote BSA 0,556 m²) v porovnaní s dospelými. Predpokladá sa preto, že rovnovážny stav sa môže dosiahnuť u pacientov vo veku < 3 roky skôr (odporúčania k dávkovaniu, pozri časť 4.2).

Farmakokinetika everolimusu nebola skúmaná u pacientov mladších ako 1 rok. Bolo však pozorované, že aktivita CYP3A4 je po pôrode znížená a zvyšuje sa v priebehu prvých rokov života, čo môže mať vplyv na klírens u pacientov tejto populácie.

Populačná farmakokinetická analýza zahŕňajúca 111 pacientov so SEGA vo veku od 1,0 do 27,4 rokov (vrátane 18 pacientov vo veku od 1 do menej ako 3 rokov s BSA 0,42 m² až 0,74 m²) preukázala, že klírens upravený podľa BSA je u mladších pacientov vo všeobecnosti vyšší.

Populačné farmakokinetické modelové simulácie preukázali, že u pacientov mladších ako 3 roky je počiatočná dávka 7 mg/m² nevyhnutná pre udržanie Cmin v rozmedzí 5 až 15 ng/ml. Preto sa u pacientov vo veku od 1 do menej ako 3 rokov so SEGA odporúča vyššia počiatočná dávka 7 mg/m² (pozri časť 4.2).

Starší pacienti

V populačnom farmakokinetickom hodnotení vykonanom u pacientov s onkologickým ochorením sa nezistil po perorálnom podaní významný vplyv veku (27 – 85 rokov) na klírens everolimusu.

Etnická príslušnosť

Klírens po perorálnom podaní (CL/F) je podobný u onkologických pacientov japonského a belošského pôvodu, ktorí majú podobnú funkciu pečene. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy je CL/F v priemere o 20 % vyšší u pacientov černošského pôvodu, ktorí podstúpili transplantáciu.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinický bezpečnostný profil everolimusu sa hodnotil u myší, potkanov, miniprasiatok, opíc a králikov. Hlavné cieľové orgány boli samčie a samičie reprodukčné orgány (degenerácia semenníkových tubulov, znížený obsah spermií v nadsemenníkoch a atrofia maternice) u niekoľkých živočíšnych druhov; pľúca (zvýšený počet makrofágov v alveolách) u potkanov a myší; pankreas (degranulácia exokrinných buniek u opíc a vakuolizácia exokrinných buniek u miniprasiatok a degenerácia ostrovčekových buniek pankreasu u opíc) a oči (zákal prednej oblasti šošovky) iba u potkanov. Mierne zmeny na obličkách sa pozorovali u potkanov (exacerbácia hromadenia od veku závisiaceho lipofuscínu v epitelových bunkách obličkových tubulov, zvýšený vyskyt hydronefrózy) a myší (zhoršenie už existujúcich lézií). U opíc alebo miniprasiatok sa nepreukázali žiadne toxické účinky na obličky.

Zdalo sa, že everolimus spontánne zhoršoval primárne ochorenia (chronickú myokarditídu u potkanov, infekciu plazmy a srdca spôsobenú vírusom Coxsackie u opíc, infekciu gastrointestinálneho traktu spôsobenú kokcídiami u miniprasiatok, kožné lézie u myší a opíc). Tieto nálezy sa zvyčajne zaznamenali pri systémových expozíciách, ktoré boli v rozmedzí terapeutických expozícií alebo ich prevyšovali, okrem nálezov u potkanov, ktoré sa vyskytovali pri expozícii nižšej ako je terapeutická expozícia v dôsledku vyššej distribúcie liečiva do tkanív.

Karcinóm prsníka/Neuroendokrinné nádory/Karcinóm obličkových buniek

V štúdii samčej fertility na potkanoch sa morfologické zmeny semenníkov pozorovali pri dávke 0,5 mg/kg a vyššej a znížená motilita spermií, znížený počet spermií a znížené hladiny testosterónu v plazme sa pozorovali pri dávke 5 mg/kg a spôsobili zníženie samčej fertility. Nezískali sa dôkazy o reverzibilite.

Renálny angiomyolipóm/SEGA

V štúdii samčej fertility na potkanoch bola morfológia semenníkov ovplyvnená pri 0,5 mg/kg a viac; pohyblivosť spermií, počet hlavičiek spermií a hladiny testosterónu v plazme boli znížené pri 5 mg/kg, čo je v rozmedzí terapeutickej expozície a čo spôsobilo zníženie samčej fertility. Preukázala sa reverzibilita.

V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách sa nezistil žiadny vplyv na samičiu fertilitu. U potkaních samíc však perorálne podávanie dávok everolimusu ≥ 0,1 mg/kg (približne 4 % hodnoty AUC0-24h dosiahnutej u pacientov liečených 10 mg dennou dávkou) viedlo k nárastu predimplantačných strát.

Everolimus prechádzal placentou a bol toxický pre plod. U potkanov spôsobil everolimus embryotoxicitu a fetotoxicitu pri systémovej expozícii nižšej ako je terapeutická expozícia. Prejavilo sa to ako mortalita a znížená telesná hmotnosť plodu. Výskyt zmien a malformácií skeletu (napr. rázštep hrudnej kosti) bol zvýšený pri podávaní 0,3 a 0,9 mg/kg. U králikov sa embryotoxicita prejavila vo forme zvýšeného výskytu neskorej resorpcie.

Renálny angiomyolipóm/SEGA

V štúdiách toxicity u juvenilných potkanov zahŕňala systémová toxicita znížený prírastok hmotnosti tela, konzumáciu potravy a oneskorené dosiahnutie niektorých vývojových medzníkov s úplným alebo čiastočným zotavením po ukončení dávkovania. Okrem možnej výnimky nálezov na šošovke špecifickej pre potkany (kde sa mláďatá ukazovali byť náchylnejšie) sa javí, že medzi juvenilnými zvieratami a dospelými zvieratami nie je významný rozdiel v citlivosti na nežiaduce reakcie pri everolimuse. Štúdie toxicity u juvenilných opíc nepreukázali žiadnu podstatnú toxicitu.

Štúdie genotoxicity skúmajúce relevantné koncové ukazovatele toxicity nepreukázali klastogénne ani mutagénne účinky. Pri podávaní everolimusu po dobu 2 rokov sa nepreukázal žiadny onkogénny potenciál u myší a potkanov ani pri najvyšších dávkach, ktoré zodpovedali 3,9-násobku (myši) a 0,2-násobku (potkany) odhadovanej klinickej expozície.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

butylhydroxytoluén (E321)
hypromelóza
laktóza, monohydrát
laktóza
krospovidón
stearát horečnatý

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

7,5 mg

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

5 mg/10 mg

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Blistre z OPA/ALU/PVC - hliníka obsahujúce 10, 30, 30 x 1, 50 x 1, 60 alebo 90 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Teslova 26
821 02 Bratislava
Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Everolimus Teva 5 mg: 44/0168/17-S
Everolimus Teva 7,5 mg: 44/0169/17-S
Everolimus Teva 10 mg: 44/0170/17-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 08.06.2017
Dátum posledného predĺženia registrácie: 18.07.2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2025