FERANT 250 mikrogramov injekčný roztok sol inj 250 µg (amp.skl.) 1x5 ml

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, evid. č.: 2015/01860-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

FERANT 250 mikrogramov injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml roztoku obsahuje 50 mikrogramov palonosetrónu (vo forme hydrochloridu).

Jedna ampulka s 5 ml roztoku obsahuje 250 mikrogramov palonosetrónu (vo forme hydrochloridu).

Pomocná látka so známym účinkom

Jedna ampulka s 5 ml roztoku obsahuje 0,20 mmol (4,65 mg) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

Číry bezfarebný roztok s pH 4,5 – 6,5.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

FERANT je indikovaný u dospelých na:

· prevenciu akútnej nauzey a vracania, ktoré sú spojené s vysoko emetogénnou chemoterapiou rakoviny

· prevenciu nauzey a vracania, ktoré sú spojené so stredne emetogénnou chemoterapiou rakoviny.

FERANT je indikovaný u pediatrických pacientov vo veku 1 mesiac a starších na:

· prevenciu akútnej nauzey a vracania spojených s vysoko emetogénnou chemoterapiou rakoviny a prevenciu nauzey a vracania spojených so stredne emetogénnou chemoterapiou rakoviny.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

FERANT sa má používať len pred podaním chemoterapie. Tento liek má podávať len zdravotnícky pracovník pod príslušným odborným dohľadom.

Dávkovanie

Dospelí

250 mikrogramov palonosetrónu sa podáva jednorazovo intravenózne ako bolus približne 30 minút pred začiatkom chemoterapie. FERANT sa má podať v priebehu 30 sekúnd.

Účinok FERANTu v prevencii nauzey a vracania indukovaných vysoko emetogénnou chemoterapiou môže byť zvýšený podaním kortikosteroidov pred začiatkom chemoterapie.

Starší pacienti

Úprava dávky pre starších pacientov nie je potrebná.

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci (vo veku od 1 mesiaca do 17 rokov):

20 mikrogramov palonosetrónu/kg (maximálna celková dávka nemá prekročiť 1 500 mikrogramov) sa podáva v jednorazovej 15 minútovej intravenóznej infúzii začínajúcej približne 30 minút pred začiatkom chemoterapie.

Bezpečnosť a účinnosť FERANTu u detí vo veku menej ako 1 mesiac neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

K dispozícii sú obmedzené údaje o používaní FERANTu v prevencii nauzey a vracania u detí vo veku do 2 rokov.

Porucha funkcie pečene

Úprava dávky pre pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná.

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávky pre pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov v konečnom štádiu zlyhania obličiek podstupujúcich hemodialýzu.

Spôsob podávania

Na intravenózne použitie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Keďže palonosetrón môže predĺžiť dobu prechodu hrubým črevom, pacienti so zápchou alebo prejavmi subakútnej črevnej obštrukcie musia byť po jeho podaní sledovaní. V spojitosti s používaním 750 mikrogramov palonosetrónu boli zaznamenané dva prípady zápchy s nahromadením stolice vyžadujúce hospitalizáciu.

Palonosetrón neindukoval pri žiadnej z testovaných dávok klinicky významné predĺženie QTc intervalu. U zdravých dobrovoľníkov sa uskutočnila podrobná špecifická QT/QTc štúdia na zistenie definitívnych údajov, ktoré preukazujú účinok palonosetrónu na QT/QTc (pozri časť 5.1).

Avšak, ako aj v prípade iných 5-HT₃ antagonistov, sa musí pri používaní palonosetrónu u pacientov, ktorí majú, alebo sa u nich pravdepodobne rozvinie predĺženie QT intervalu, postupovať opatrne. Toto sa týka pacientov s osobnou alebo rodinnou anamnézou predĺženia QT intervalu, elektrolytovými abnormalitami, kongestívnym srdcovým zlyhaním, bradyarytmiami, poruchami prevodového systému srdca a pacientov, ktorí užívajú antiarytmiká alebo iné lieky, ktoré vedú k predĺženiu QT intervalu alebo elektrolytovým abnormalitám.

Hypokaliémia a hypomagneziémia majú byť upravené pred podaním 5-HT₃ antagonistu.

Boli hlásené prípady serotonínového syndrómu pri použití 5-HT₃ antagonistov buď samostatne, alebo v kombinácii s inými serotonergnými liekmi (vrátane selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI) a inhibítorov spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu (SNRI). U pacientov so symptómami podobnými serotonínovému syndrómu sa odporúča vhodné pozorovanie.

FERANT sa nemá používať na prevenciu alebo liečbu nauzey a vracania v nasledujúcich dňoch po chemoterapii, ak nesúvisí s podaním inej chemoterapie.

Tento liek obsahuje 0,20 mmol sodíka v jednej ampulke (až 1,2 mmol pre najvyššiu dávku). To je potrebné vziať do úvahy u pacientov s diétou s nízkym obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Palonosetrón je prevažne metabolizovaný enzýmom CYP2D6, v menšej miere aj izoenzýmami CYP3A4 a CYP1A2. V štúdiách in vitro bolo zistené, že palonosetrón v klinicky účinných koncentráciách neinhibuje ani neindukuje cytochróm P450.

Chemoterapeutiká

V predklinických štúdiách palonosetrón neinhiboval protinádorovú aktivitu piatich testovaných chemoterapeutík (cisplatina, cyklofosfamid, cytarabín, doxorubicín a mitomycín C).

Metoklopramid

V klinickej štúdii sa nepreukázala žiadna významná farmakokinetická interakcia medzi jednou intravenóznou dávkou palonosetrónu a ustálenou koncentráciou perorálne podávaného metoklopramidu, ktorý je inhibítorom CYP2D6.

Induktory a inhibítory CYP2D6

Vo farmakokinetickej analýze populácie sa nepreukázal významný účinok na klírens palonosetrónu, ak bol podaný spolu s induktormi CYP2D6 (dexametazón a rifampicín) a inhibítormi CYP2D6 (amiodarón, celekoxib, chlórpromazín, cimetidín, doxorubicín, fluoxetín, haloperidol, paroxetín, chinidín, ranitidín, ritonavir, sertralín či terbinafín).

Kortikosteroidy

Palonosetrón bol bezpečne podávaný spoločne s kortikosteroidmi.

Serotonergné lieky (napr. SSRI a SNRI)

Boli hlásené prípady serotonínového syndrómu pri súčasnom užívaní 5-HT₃ antagonistov a iných serotonergných liekov (vrátane SSRI a SNRI).

Iné lieky

Palonosetrón bol bezpečne podávaný s analgetikami, antiemetikami/liekmi proti nauzei, spazmolytikami a anticholinergikami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku palonosetrónu. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj. Zo štúdii na zvieratách sú dostupné iba obmedzené údaje o prestupe placentou (pozri časť 5.3).

Nie sú žiadne skúsenosti s používaním palonosetrónu u ľudí počas gravidity. Z tohto dôvodu gravidné ženy nesmú palonosetrón používať, pokiaľ to lekár nepovažuje za nevyhnutné.

Dojčenie

Keďže nie sú známe údaje o vylučovaní palonosetrónu do materského mlieka, dojčenie sa má počas liečby prerušiť.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa účinku palonosetrónu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Keďže palonosetrón môže vyvolať závraty, ospalosť alebo únavu, pacienti musia dbať na zvýšenú opatrnosť, ak vedú vozidlá alebo obsluhujú stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách u dospelých s dávkou 250 mikrogramov (celkom 633 pacientov) boli najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami, ktoré prinajmenšom možno spájať s palonosetrónom, bolesti hlavy (9 %) a zápcha (5 %).

V klinických štúdiách boli pozorované nasledujúce nežiaduce účinky (NÚ), ktoré možno alebo pravdepodobne súviseli s používaním palonosetrónu. Tieto boli klasifikované ako časté (≥ 1/100 až < 1/10) alebo menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). Veľmi zriedkavé (< 1/10 000) nežiaduce účinky boli hlásené na základe postmarketingových skúseností.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené v tabuľke nižšie podľa klesajúcej závažnosti.

° Z postmarketingových skúseností.

* Zahŕňajú nasledovné: pálenie, stvrdnutie, nepríjemné pocity a bolesť

Pediatrická populácia

V pediatrických klinických skúškach na prevenciu nauzey a vracania vyvolaných stredne alebo vysoko emetogénnou chemoterapiou dostávalo 402 pacientov jednorazovú dávku palonosetrónu (3, 10 alebo 20 mikrogramov/kg). Boli hlásené nasledujúce časté alebo menej časté nežiaduce účinky palonosetrónu, žiadna z nich nebola hlásená s frekvenciou > 1 %.

Nežiaduce účinky boli vyhodnotené u pediatrických pacientov užívajúcich palonosetrón až do 4 cyklov chemoterapie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.

V klinických štúdiách u dospelých boli použité dávky do 6 mg. Skupina s najvyššou podávanou dávkou vykazovala podobný rozsah nežiaducich účinkov ako skupiny s inými podávanými dávkami a neboli pozorované žiadne reakcie závislé na dávke.

Liečba

Nepravdepodobný prípad predávkovania FERANTom je nutné riešiť podpornou liečbou. Dialyzačné štúdie sa neuskutočnili, avšak kvôli veľkému distribučnému objemu nie je pravdepodobné, že by bola dialýza účinnou liečbou predávkovania FERANTom.

Pediatrická populácia

V pediatrických klinických štúdiách neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, antagonisty sérotonínu (5-HT₃)

ATC kód A04AA05.

Palonosetrón je selektívny vysokoafinitný antagonista 5-HT₃ receptora.

V dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách, s celkovým počtom 1 132 pacientov, ktorí dostali stredne emetogénnu chemoterapiu zahŕňajúcu cisplatinu ≤ 50 mg/m², karboplatinu, cyklofosfamid ≤ 1 500 mg/m² a doxorubicín > 25 mg/m², bolo podanie 250 mikrogramov a 750 mikrogramov palonosetrónu porovnávané s 32 mg ondansetrónu (polčas 4 hodiny) alebo 100 mg dolasetrónu (polčas 7,3 hodín) podanými intravenózne v Deň 1, bez podania dexametazónu.

V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s celkovým počtom 667 pacientov, ktorí dostali vysoko emetogénnu chemoterapiu zahŕňajúcu cisplatinu ≥ 60 mg/m², cyklofosfamid > 1 500 mg/m² a dakarbazín, bolo podanie 250 mikrogramov a 750 mikrogramov palonosetrónu porovnávané s 32 mg ondansterónu podaného intravenózne v Deň 1. Dexametazón bol profylakticky podaný 67 % pacientom pred začatím chemoterapie.

Pivotné štúdie neboli navrhnuté tak, aby hodnotili účinnosť palonosetrónu v prípadoch oneskoreného nástupu nauzey a vracania. Antiemetická aktivita bola pozorovaná počas 0 – 24 hodín, 24 – 120 hodín a 0 – 120 hodín. Výsledky štúdií so stredne emetogénnou chemoterapiou a štúdií s vysoko emetogénnou chemoterapiou sú zhrnuté v nasledujúcich tabuľkách.

Palonosetrón nevykazoval non-inferioritu oproti porovnávaným liečivám v akútnej fáze vracania u stredne i vysoko emetogénneho súboru.

Aj keď v kontrolovaných klinických štúdiách nebola preukázaná porovnateľná účinnosť palonosetrónu vo viacnásobných cykloch chemoterapie, 875 pacientov zaradených v troch štúdiách fázy 3 pokračovalo v otvorenej štúdii bezpečnosti a bolo liečených 750 mikrogramami palonosetrónu až do ďalších deviatich cyklov chemoterapie. Celková bezpečnosť bola zachovávaná počas všetkých cyklov.

Tabuľka 1: Percentuálne zastúpenie pacientov^a reagujúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii so stredne emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s ondansetrónom

^a Skupina pacientov so zámerom liečby (Intent-to-treat cohort)

^b Štúdie boli navrhnuté so zámerom preukázať non-inferioritu. Spodná hranica vyššia než -15 % demonštruje non-inferioritu medzi palonosetrónom a porovnávaným liečivom.

^c Chi-kvadrát test (Chi-square test). Hranica významnosti pri α=0,05.

Tabuľka 2: Percentuálne zastúpenie pacientov^a reagujúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii so stredne emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s dolasetrónom

^a Skupina pacientov so zámerom liečby

^b Štúdie boli navrhnuté so zámerom ukázať non-inferioritu. Spodná hranica vyššia než –15 % demonštruje non-inferioritu medzi palonosetrónom a porovnávaným liečivom.

^c Chi-kvadrát test. Hranica významnosti pri α=0,05.

Tabuľka 3: Percentuálne zastúpenie pacientov^a reagujúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii s vysoko emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s ondansetrónom.

^a Skupina pacientov so zámerom liečby

^b Štúdie boli navrhnuté so zámerom ukázať non-inferioritu. Spodná hranica vyššia než –15 % demonštruje non-inferioritu medzi palonosetrónom a porovnávaným liečivom.

^c Chí-kvadrát test. Hranica významnosti pri α=0,05.

Účinok palonosetrónu na krvný tlak, srdcový rytmus a parametre EKG vrátane QTc, boli porovnateľné s ondansetrónom a dolasetrónom v CINV klinických štúdiách. V predklinických štúdiách vykazoval palonosetrón schopnosť blokovať iónové kanály, ktoré sa zúčastňujú ventrikulárnej depolarizácie a repolarizácie a schopnosť predlžovať trvanie akčného potenciálu.

Účinok palonosetrónu na QTc interval bol hodnotený v dvojito zaslepenej, randomizovanej, paralelnej, placebom a pozitívne (moxifloxacínom) kontrolovanej štúdii u dospelých mužov a žien. Cieľom bolo zhodnotiť EKG účinky intravenózne podaného palonosetrónu v jednorazových dávkach 0,25 mg, 0,75 mg alebo 2,25 mg u 221 zdravých jedincoch. Štúdia nepreukázala žiadny účinok na trvanie QT/QTc intervalu, rovnako ako na žiadny iný EKG interval v dávkach až do 2,25 mg. sa Nepreukázali sa žiadne klinicky významné zmeny na srdcový rytmus, atrioventrikulárne (AV) vedenie a repolarizáciu srdca.

Pediatrická populácia

Prevencia nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou (CINV)

Bezpečnosť a účinnosť palonosetrónu i.v. v jednorazových dávkach 3 µg/kg a 10 µg/kg sa skúmali v prvej klinickej štúdii u 72 pacientov v nasledujúcich vekových skupinách, vo veku > 28 dní až 23 mesiacov (12 pacientov), 2 až 11 rokov (31 pacientov) a 12 až 17 rokov (29 pacientov), ktorí dostávali vysoko alebo stredne emetogénnu chemoterapiu. Pri žiadnej dávkovej hladine sa nezväčšili obavy o bezpečnosť. Primárnou premennou účinnosti bol podiel pacientov s úplnou odpoveďou (complete response - CR, definovaná ako žiadna emetogénna epizóda a žiadna záchranná medikácia) počas prvých 24 hodín po začatí podávania chemoterapie. Účinnosť po podaní 10 µg/kg palonosetrónu bola 54,1 % v porovnaní s 37,1 % pri 3 µg/kg palonosetrónu.

Účinnosť palonosetrónu v prevencii nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou u pediatrických pacientov s nádorovým ochorením bola preukázaná v druhej non-inferioritnej pivotnej klinickej štúdii porovnávajúcej jednorazovú intravenóznu infúziu palonosetrónu verzus i.v. ondansetrónový režim. Celkovo 493 pediatrických pacientov vo veku 64 dní až 16,9 rokov, dostávajúcich stredne (69,2 %) až vysoko emetogénnu chemoterapiu (30,8 %), bolo liečených palonosetrónom 10 µg/kg (maximum 0,75 mg), palonosetrónom 20 µg/kg (maximum 1,5 mg) alebo ondansetrónom (3 x 0,15 mg/kg, maximálna celková dávka 32 mg) 30 minút pred začiatkom emetogénnej chemoterapie počas cyklu 1. V rámci všetkých liečebných skupín (78,5 %) väčšina pacientov nepodstupovala chemoterapiu prvýkrát. Podávaná emetogénna chemoterapia zahŕňala doxorubicín, cyklofosfamid (< 1500 mg/m²), ifosfamid, cisplatinu, daktinomycín, karboplatinu a daunorubicín. Adjuvantné kortikosteroidy, vrátane dexametazónu, boli podávané spolu s chemoterapiou u 55 % pacientov. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola úplná odpoveď (CR) v akútnej fáze prvého cyklu chemoterapie, definovaná ako žiadne vracanie, žiadne napínanie na vracanie a žiadna záchranná medikácia počas prvých 24 hodín po začatí chemoterapie. Účinnosť bola založená na preukázaní non-inferiority intravenózneho palonosetrónu v porovnaní s intravenóznym ondansetrónom. Kritériá non-inferiority boli splnené, ak spodná hranica intervalu spoľahlivosti 97,5 %, pre rozdiel v hodnotách úplnej odpovede po podaní intravenózneho palonosetrónu mínus intravenózneho ondansetrónu, bola väčšia ako -15 %. V skupine s palonosetrónom 10 µg/kg, 20 µg/kg a v skupine s ondansetrónom bol podiel pacientov s CR_{0-24 h} 54,2 %, 59,4% a 58,6 %. Keďže interval spoľahlivosti 97,5 % (hodnota upravená Mantelovým-Haenszelovým testom) rozdielu v CR_{0-24 h} medzi palonosetrónom 20 µg/kg a ondansetrónom bol [- 11,7 %, 12,4 %], dávka palonosetrónu 20 µg/kg preukázala non-inferioritu voči ondansetrónu.

Hoci táto štúdia preukázala, že v prevencii nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou, vyžadujú pediatrickí pacienti vyššiu dávku palonosetrónu ako dospelí, bezpečnostný profil je konzistentný so stanoveným profilom u dospelých (pozri časť 4.8). Farmakokinetické informácie sú uvedené v časti 5.2.

Prevencia pooperačnej nauzey a vracania (PONV)

Boli vykonané dve pediatrické klinické štúdie. Bezpečnosť a účinnosť palonosetrónu i.v. v jednorazových dávkach 1 µg/kg a 3 µg/kg sa porovnávala v prvej klinickej štúdii u 150 pacientov v nasledujúcich vekových skupinách: vo veku > 28 dní až 23 mesiacov (7 pacientov), 2 až 11 rokov (96 pacientov) a 12 až 16 rokov (47 pacientov), ktorí podstúpili elektívny chirurgický zákrok. Ani v jednej liečebnej skupine sa nezvýšili obavy o bezpečnosť. Podiel pacientov bez emézy počas 0 – 72 hodín po operácii bol podobný po podaní 1 µg/kg palonosetrónu alebo 3 µg/kg (88 % oproti 84 %).

Druhá pediatrická klinická štúdia bola multicentrická, dvojito zaslepená, dvojito maskovaná, randomizovaná, s paralelnými skupinami, aktívne kontrolovaná, jednodávková non-inferióritná štúdia, porovnávajúca i.v. palonosetrón (1 µg/kg, maximum 0,075 µg/kg) versus i.v. ondansetrón. Štúdie sa zúčastnilo celkovo 670 pediatrických chirurgických pacientov, vo veku od 30 dní do 16,9 rokov. Primárny ukazovateľ účinnosti, úplná odpoveď (CR – complete response: žiadne vracanie, žiadne napínanie na vracanie a žiadna antiemetická záchranná liečba), bol počas prvých 24 hodín po operácii dosiahnutý u 78,2 % pacientov v skupine s palonosetrónom a u 82,7 % v skupine s ondansetrónom. Vzhľadom na vopred stanovenú hranicu non-inferiority - 10 %, upravenú Mantelovým-Haenszelovým intervalom spoľahlivosti štatistickej non-inferiority pre rozdiel v primárnom ukazovateli, úplnej odpovedi, bol [- 10,5, 1,7 %], preto non-inferiorita nebola potvrdená. Žiadne nové bezpečnostné riziká neboli vznesené v žiadnej z liečebných skupín.

Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po intravenóznom podaní je začiatočný pokles plazmatickej koncentrácie nasledovaný pomalou elimináciou z tela s priemerným terminálnym eliminačným polčasom približne 40 hodín. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a plocha pod krivkou závislosti koncentrácia - čas (AUC_0-∞) sú spravidla úmerné dávke v rozsahu 0,3 – 90 µg/kg u zdravých ľudí a u pacientov s rakovinou.

Po intravenóznom podaní 0,25 mg palonosetrónu jedenkrát každý druhý deň s celkovým množstvom 3 dávok u 11 pacientov s testikulárnym karcinómom bolo priemerné (± SD) zvýšenie plazmatickej koncentrácie od 1. dňa do 5. dňa 42 ± 34 %. Po intravenóznom podaní 0,25 mg palonosetrónu jedenkrát denne počas 3 dní u 12 zdravých jedincov bolo priemerné (± SD) zvýšenie plazmatickej koncentrácie palonosetrónu od 1. dňa do 3. dňa 110 ± 45 %.

Farmakokinetické simulácie naznačujú, že celková expozícia (AUC_0-∞) 0,25 mg intravenózne podaného palonosetrónu jedenkrát denne počas 3 po sebe nasledujúcich dní bola podobná ako po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 0,75 mg, hoci C_max jednorazovej dávky 0,75 mg bolo vyššie.

Distribúcia

Palonosetrón je pri odporúčanej dávke široko distribuovaný do tela s distribučným objemom približne 6,9 až 7,9 l/kg. Približne 62 % palonosetrónu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Palonosetrón je eliminovaný dvomi spôsobmi, asi 40 % sa eliminuje obličkami a približne 50 % sa metabolizuje za vzniku 2 primárnych metabolitov, ktoré majú menej ako 1 % antagonistickej aktivity palonosetrónu na receptor 5-HT₃. In vitro metabolické štúdie ukázali, že na metabolizme palonosetrónu sa podieľajú CYP2D6 a v menšej miere aj CYP3A4 a CYP1A2 izoenzýmy. Avšak klinické farmakokinetické parametre nie sú významne rozdielne medzi slabými a silnými metabolizérmi substrátov CYP2D6. Palonosetrón v klinicky významných koncentráciách neinhibuje ani neindukuje izoenzýmy cytochrómu P450.

Eliminácia

Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 10 mikrogramov/kg [14C ]-palonosetrónu sa približne 80 % dávky vylúčilo do moču počas 144 hodín, pričom približne 40 % predstavovalo nezmenenú účinnú látku palonosetrón. Po jednorazovom intravenóznom podaní bolusu zdravým jedincom bol celkový telesný klírens palonosetrónu 173 ± 73 ml/min a renálny klírens 53 ± 29 ml/min. Nízky celkový telesný klírens a veľký distribučný objem viedli k terminálnemu eliminačnému polčasu v plazme asi 40 hodín. U desiatich percent pacientov je priemerný terminálny eliminačný polčas vyšší ako 100 hodín.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov

Starší pacienti

Vek nemá vplyv na farmakokinetiku palonosetrónu. Úprava dávky nie je u starších pacientov potrebná.

Pohlavie

Pohlavie nemá vplyv na farmakokinetiku palonosetrónu. Úprava dávky s ohľadom na pohlavie nie je potrebná.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické údaje jednorazovej i.v. dávky palonosetrónu boli získané z podskupiny pediatrických pacientov s nádorovým ochorením (n=280), ktorí dostávali dávku 10 µg/kg alebo 20 µg/kg. Keď bola dávka zvýšená z 10 µg/kg na 20 µg/kg bolo pozorované zvýšenie priemernej hodnoty AUC, ktoré bolo úmerné dávke. Po jednorazovej intravenóznej infúzii palonosetrónu 20 µg/kg boli maximálne plazmatické koncentrácie (C_T) hlásené na konci 15 minútovej infúzie veľmi variabilné vo všetkých vekových skupinách a mali tendenciu byť nižšie u pacientov vo veku < 6 rokov ako u starších pediatrických pacientov. Medián polčasu bol 29,5 hodín vo všetkých vekových skupinách a v rozmedzí od 20 do 30 hodín vo vekových skupinách po podaní 20 µg/kg.

Celkový telesný klírens (l/h/kg) u pacientov vo veku od 12 do 17 rokov bol podobný ako u zdravých dospelých. Neexistujú žiadne zjavné rozdiely v objeme distribúcie vyjadrenom ako l/kg.

Tabuľka 4: Farmakokinetické parametre u pediatrických pacientov s nádorovým ochorením po intravenóznej infúzii palonosetrónu 20 µg/kg počas 15 minút a u dospelých pacientov s nádorovým ochorením dostávajúcich dávku 3 µg/kg a 10 µg/kg palonosetrónu ako intravenózny bolus

^a FK parametre vyjadrené ako geometrický priemer (CV), s výnimkou T½, ktorý je mediánovou hodnotou.

^b FK parametre vyjadrené ako aritmetický priemer (SD)

^c Klírens a distribučný objem u pediatrických pacientov boli vypočítané s ohľadom na hmotnosť z oboch 10 µg/kg a 20 µg/kg dávkových skupín spolu. U dospelých sú rôzne úrovne dávky uvedené v názve stĺpca.

^d Vss je hlásená u pediatrických pacientov s nádorovým ochorením, zatiaľ čo Vz je hlásená u dospelých pacientov s nádorovým ochorením.

Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredne závažná porucha funkcie obličiek nemá významný vplyv na farmakokinetické parametre palonosetrónu. Závažné poškodenie obličiek znižuje renálny klírens, avšak celkový telesný klírens je podobný ako u zdravých jedincov. Nie je potrebná úprava dávky u pacientov s renálnou nedostatočnosťou. Od hemodialyzovaných pacientov nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje.

Porucha funkcie pečene

V porovnaní so zdravými jedincami porucha funkcie pečene významne neovplyvňuje celkový telesný klírens palonosetrónu. Zatiaľ čo u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sú terminálny eliminačný polčas a priemerná systémová expozícia zvýšené, nie sú tieto údaje dôvodom pre zníženie dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky sa v predklinických štúdiách pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.

Neklinické štúdie naznačujú, že len pri veľmi vysokých koncentráciách môže palonosetrón blokovať iónové kanály zúčastňujúce sa ventrikulárnej depolarizácie a repolarizácie a predlžovať trvanie akčného potenciálu.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame ani nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj. Zo štúdií na zvieratách sú dostupné iba obmedzené údaje o transplacentárnom prestupe (pozri časť 4.6).

Palonosetrón nie je mutagénny. Vysoké dávky palonosetrónu (každá dávka spôsobujúca expozíciu aspoň 30 násobne vyššiu, ako je ľudská terapeutická expozícia) podávané denne počas dvoch rokov zapríčinili zvýšenú frekvenciu výskytu nádorov pečene, endokrinných novotvarov (v štítnej žľaze, hypofýze, pankrease, dreni nadobličiek) a kožných nádorov u potkanov, ale nie u myší. Základné mechanizmy nie sú úplne objasnené, ale keďže boli použité veľmi vysoké dávky a palonosetrón je určený na jednorazovú aplikáciu u ľudí, tieto nálezy sa nepovažujú za významné pre klinickú prax.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol

Edetan disodný

Citronan sodný

Monohydrát kyseliny citrónovej

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po otvorení ampulky prípravok ihneď použite a zlikvidujte akýkoľvek nepoužitý roztok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená ampulka z číreho skla s plniacou kapacitou 5 ml.

Veľkosť balenia: 1,5 a 10 ampuliek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Na jednorázové použitie, nepoužitý roztok sa má zlikvidovať.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Cyprus

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

20/0385/16-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

08/2016