Flebogamma DIF 50 mg/ml infúzny roztok sol inf 5 g (liek.skl.) 1x100 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Flebogamma DIF 50 mg/ml infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Normálny ľudský imunoglobulín (IVIg)

Jeden ml obsahuje:

Normálny ľudský imunoglobulín.................50  mg

(čistota najmenej 97 % IgG)

Každá 10 ml liekovka obsahuje: 0,5 g normálneho ľudského imunoglobulínu

Každá 50 ml liekovka obsahuje: 2,5 g normálneho ľudského imunoglobulínu

Každá 100 ml liekovka obsahuje: 5 g normálneho ľudského imunoglobulínu

Každá 200 ml liekovka obsahuje: 10 g normálneho ľudského imunoglobulínu

Každá 400 ml liekovka obsahuje: 20 g normálneho ľudského imunoglobulínu

Zastúpenie jednotlivých podtried IgG (približné hodnoty):

Minimálna hladina protilátok IgG proti osýpkam je 4,5 IU/ml.

Maximálny obsah IgA je 50 mikrogramov/ml.

Vyrobené z ľudskej plazmy od darcov.

Pomocná látka so známym účinkom:

Jeden ml obsahuje 50 mg D-sorbitolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny roztok.

Roztok je číry alebo slabo opaleskujúci a bezfarebný alebo bledožltý.

Flebogamma DIF je izotonický, osmolalita je od 240 do 370 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Substitučná liečba dospelých, detí a dospievajúcich (2-18 rokov):

• Syndróm primárneho imunodeficitu (primary immunodeficiency syndrome, PID) so zníženou tvorbou protilátok
• Sekundárne imunodeficity (secondary immunodeficiencies, SID) u pacientov so závažnými alebo rekurentnými infekciami, neúčinnou antimikrobiálnou liečbou a buď s preukázaným zlyhaním špecifických protilátok (proven specific antibody failure, PSAF)* alebo so sérovou hladinou IgG < 4 g/l

*PSAF= neschopnosť dosiahnuť aspoň dvojnásobné zvýšenie titra IgG protilátok proti vakcíne s pneumokokovým polysacharidovým a polypeptidovým antigénom.

Profylaxia osýpok pred/po expozícii u vnímavých dospelých, detí a dospievajúcich (2 – 18 rokov), u ktorých je aktívna imunizácia kontraindikovaná alebo sa neodporúča.

Je možné zvážiť oficiálne odporúčanie použitia intravenóznych ľudských imunoglobulínov pri profylaxii osýpok pred/po expozícii a pri aktívnej imunizácii.

Imunomodulácia u dospelých, detí a dospievajúcich (2-18 rokov):

• Primárna imunitná trombocytopénia (ITP) u pacientov s vysokým rizikom krvácania alebo pred chirurgickým zákrokom na úpravu počtu trombocytov. 
• Guillainov-Barrého syndróm.
• Kawasakiho choroba (spolu s kyselinou acetylsalicylovou, pozri časť 4.2). 
• Chronická zápalová demyelinizačná polyradikuloneuropatia (chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, CIDP).
• Multifokálna motorická neuropatia (multifocal motor neuropathy, MMN).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba IVIg musí byť zahájená a monitorovaná pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou porúch imunitného systému.

Dávkovanie

Veľkosť dávky a režim dávkovania závisia od indikácie.

Dávka sa riadi podľa individuálneho stavu pacienta v závislosti od klinickej odpovede. Dávka podávaná na základe telesnej hmotnosti môže vyžadovať úpravu u pacientov s podváhou alebo nadváhou. Nasledujúce režimy dávkovania môžu slúžiť ako návod.

Substitučná liečba syndrómov primárneho imunodeficitu

Režim dávkovania je potrebné upraviť tak, aby sa dosiahla minimálna hladina IgG (meraná pred ďalšou infúziou) najmenej 6 g/l alebo hodnota v rámci normálneho referenčného rozmedzia pre populáciu v danom veku. Dosiahnutie rovnovážneho stavu (ustálený stav hladín IgG) trvá približne 3 - 6 mesiacov po začatí liečby. Odporúčaná počiatočná dávka je 0,4 - 0,8 g/kg podaná jedenkrát a ďalej sa odporúča podávať najmenej 0,2 g/kg každé 3 - 4 týždne.

Na dosiahnutie minimálnej hladiny IgG 6 g/l je potrebná dávka rádovo 0,2 - 0,8 g/kg/mesiac. Interval dávkovania po dosiahnutí rovnovážneho stavu je 3 - 4 týždne.

Minimálne hodnoty IgG sa majú stanoviť a hodnotiť v súvislosti s incidenciou infekcie. Na zníženie miery výskytu bakteriálnych infekcií je nevyhnutné zvýšiť dávku na dosiahnutie zvýšenia predtým znížených hodnôt.

Substitučná liečba pri sekundárnych imunodeficitoch (podľa definície v časti 4.1)

Odporúčaná dávka je 0,2 - 0,4 g/kg každé 3 - 4 týždne.

Minimálne hladiny IgG sa majú stanoviť a hodnotiť v spojení s incidenciou infekcie. Dávka sa má podľa potreby upraviť tak, aby sa dosiahla optimálna ochrana proti infekciám. U pacientov s pretrvávajúcou infekciou môže byť potrebné zvýšenie dávky; zníženie dávky je možné zvážiť v prípadoch, keď u pacienta pretrváva stav bez infekcie.

Profylaxia osýpok pred/po expozícii

Profylaxia po expozícii

Ak bol vnímavý pacient vystavený osýpkam, čo najskôr a do 6 dní po expozícii podaná dávka 0,4 g/kg má poskytnúť sérovú hladinu > 240 mIU/ml protilátok proti osýpkam počas najmenej 2 týždňov. Hladiny v sére sa majú po 2 týždňoch skontrolovať a zadokumentovať. Na udržanie sérovej hladiny > 240 mIU/ml môže byť potrebné po 2 týždňoch opakovane podať dávku 0,4 g/kg.

Ak bol osýpkam vystavený pacient s PID/SID, ktorý pravidelne dostáva infúzie IVIg, má sa zvážiť podanie mimoriadnej dávky IVIg čo najskôr a do 6 dní po expozícii. Dávka 0,4 g/kg má poskytnúť sérovú hladinu > 240 mIU/ml protilátok proti osýpkam počas najmenej 2 týždňov.

Profylaxia pred expozíciou

Ak je u pacienta s PID/SID, ktorý dostáva udržiavaciu dávku IVIg menej ako 0,53 g/kg každé 3 - 4 týždne, riziko vystavenia osýpkam, má sa táto dávka jedenkrát zvýšiť na 0,53 g/kg. To by malo poskytnúť sérovú hladinu > 240 mIU/ml protilátok proti osýpkam počas najmenej 22 dní po infúzii.

Imunomodulácia pri:

Primárnej imunitnej trombocytopénii

Existujú 2 alternatívne režimy liečby:

• 0,8 - 1 g/kg 1. deň, túto dávku je možné opakovať raz za tri dni
• 0,4 g/kg denne po dobu 2 - 5 dní. V prípade relapsu je možné liečbu opakovať.

Guillainovom-Barrého syndróme

0,4 g/kg /deň po dobu 5 dní (dávkovanie je možné opakovať v prípade relapsu).

Kawasakiho chorobe

Je potrebné podať 2,0 g/kg ako jednu dávku. Pacienti by mali byť súbežne liečení kyselinou acetylsalicylovou.

Chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatii (CIDP)

Počiatočná dávka: 2 g/kg rozdelená do 2 - 5 po sebe nasledujúcich dní.

Udržiavacie dávky: 1 g/kg v priebehu 1 - 2 po sebe nasledujúcich dní každé 3 týždne.

Liečebný účinok sa má zhodnotiť po každom cykle; liečba sa má prerušiť, ak nie je zjavný žiadny liečebný účinok po 6 mesiacoch.

Ak je liečba účinná, dlhodobú liečbu má zvážiť lekár na základe odpovede pacienta na liečbu a dĺžku trvania odpovede. Podľa individuálneho priebehu ochorenia môže byť potrebné upraviť dávkovanie a intervaly.

Multifokálnej motorickej neuropatii (MMN)

Počiatočná dávka: 2 g/kg rozdelená do 2 - 5 po sebe nasledujúcich dní.
Udržiavacia dávka: 1 g/kg každé 2 - 4 týždne alebo 2 g/kg každých 4 - 8 týždňov

Liečebný účinok sa má zhodnotiť po každom cykle; liečba sa má prerušiť, ak nie je zjavný žiadny liečebný účinok po 6 mesiacoch.

Ak je liečba účinná, dlhodobú liečbu má zvážiť lekár na základe odpovede pacienta na liečbu a dĺžku trvania odpovede. Podľa individuálneho priebehu ochorenia môže byť potrebné upraviť dávkovanie a intervaly.

Odporúčané dávkovania sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Pediatrická populácia

Flebogamma DIF 50 mg/ml je kontraindikovaný u detí vo veku 0 až 2 rokov (pozri časť 4.3).

Dávkovanie u detí a dospievajúcich (2-18 rokov) je rovnaké ako u dospelých pacientov, pre každú indikáciu je určené podľa telesnej hmotnosti a musí sa stanoviť podľa klinického účinku za podmienok hore uvedených.

Porucha funkcie pečene

Nie sú k dispozícii žiadne dôkazy, že je potrebná úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek

Neupravujte dávku, pokiaľ to nie je klinicky odôvodnené, pozri časť 4.4.

Staršie osoby

Neupravujte dávku, pokiaľ to nie je klinicky odôvodnené, pozri časť 4.4.

Spôsob podávania

Na intravenózne podanie.

Flebogamma DIF 50 mg/ml má byť v priebehu prvých 30 minút podávaný intravenózne so začiatočnou rýchlosťou 0,01 - 0,02 ml/kg/min. Pozri časť 4.4. V prípade nežiaducej reakcie sa musí buď znížiť rýchlosť podávania alebo sa musí infúzia ukončiť. Ak pacient infúziu dobre znáša, je možné postupne zvýšiť rýchlosť podávania až na maximálnu hodnotu 0,1 ml/kg/min.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo (ľudské imunoglobulíny) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časti 4.4 a 6.1).

Vrodená intolerancia fruktózy (pozri časť 4.4).
Pretože u dojčiat a malých detí (vo veku 0-2 rokov) nemusí byť vrodená intolerancia fruktózy (HFI) ešte zistená a môže byť smrteľná, nesmie im byť podaný tento liek.

Pacienti so selektívnym deficitom IgA, u ktorých sa vytvorili protilátky proti IgA, pretože podanie lieku s obsahom IgA môže vyvolať anafylaxiu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sorbitol

Pacienti s hereditárnou intoleranciou fruktózy (HFI, hereditary fructose intolerance) nesmú užiť tento liek, ak to nie je striktne nevyhnutné.

Dojčatá a malé deti (menej ako 2 roky) ešte nemusia mať diagnostikovanú hereditárnu intoleranciu fruktózy (HFI). Lieky (obsahujúce sorbitol/fruktózu) podávané intravenózne môžu byť život ohrozujúce a musia byť kontraindikované v tejto populácii, okrem prípadov jednoznačnej klinickej indikácie a ak nie sú dostupné iné alternatívy.

Musí sa vykonať detailná anamnéza každého pacienta s ohľadom na symptómy HFI pred podaním tohto lieku.

Sledovateľnosť

Za účelom zlepšenia sledovateľnosti biologických liekov sa má zreteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaných liekov.

Opatrenia pri používaní

Aby sa predišlo možným komplikáciám, ubezpečte sa, že:

• pacienti nie sú citliví na normálny ľudský imunoglobulín, a to najskôr prvým pomalým podaním prípravku (počiatočnou rýchlosťou 0,01 - 0,02 ml/kg/min)
• pacienti sú starostlivo sledovaní pre prípad výskytu akýchkoľvek nežiaducich príznakov počas celej doby podávania infúzie. Predovšetkým, pacienti, ktorým nebol doteraz aplikovaný normálny ľudský imunoglobulín; pacienti, ktorí prešli z alternatívneho IVIg lieku alebo pacienti, u ktorých uplynul dlhý časový interval od predchádzajúcej infúzie, musia byť sledovaní počas prvej aplikácie infúzie a hodinu po aplikácii prvej infúzie v kontrolovaných podmienkach zdravotníckeho zariadenia, aby sa zachytili prípadné nežiaduce účinky a aby sa zabezpečilo, že ak sa vyskytnú problémy, môže byť okamžite poskytnutá neodkladná liečba. Všetci ostatní pacienti musia byť sledovaní najmenej po dobu 20 minút po podaní.

U všetkých pacientov podanie IVIg lieku vyžaduje:

• adekvátnu hydratáciu pred začatím podávania infúzie IVIg
• sledovanie objemu vylúčeného moču
• sledovanie hladín sérového kreatinínu
• zamedzenie súbežného použitia kľučkových diuretík (pozri časť 4.5).

V prípade nežiaducej reakcie je potrebné buď znížiť rýchlosť infúzie alebo infúziu zastaviť. Potrebná liečba závisí od povahy a závažnosti nežiaduceho účinku.

Reakcie súvisiace s infúziou

Niektoré nežiaduce reakcie (napr. bolesť hlavy, sčervenanie, zimnica, myalgia, sipot, tachykardia, bolesť dolnej časti chrbta, nauzea a hypotenzia) môžu súvisieť s rýchlosťou podávania infúzie. Je potrebné presne dodržiavať odporúčanú rýchlosť podávania infúzie, ktorá je uvedená v časti 4.2. Počas podávania infúzie musia byť pacienti dôkladne monitorovaní a starostlivo sledovaní pre prípad výskytu akýchkoľvek príznakov.

Nežiaduce reakcie sa môžu vyskytnúť častejšie

• u pacientov, ktorým sa normálny ľudský imunoglobulín aplikuje prvýkrát alebo v zriedkavých prípadoch pri zmene prípravku normálneho ľudského imunoglobulínu, alebo pri podaní po dlhom časovom intervale od poslednej infúzie
• u pacientov s aktívnou infekciou alebo základným chronickým zápalovým ochorením

Precitlivenosť

Hypersenzitívne reakcie sú zriedkavé.

Anafylaxia sa môže vyvinúť u pacientov:

• s nedetegovateľným IgA, ktorí majú protilátky proti IgA
• ktorí tolerovali predchádzajúcu liečbu normálnym ľudským imunoglobulínom V prípade šoku je nutné poskytnúť štandardnú protišokovú terapiu.

Tromboembolizmus

Je klinicky dokázaná spojitosť medzi podaním IVIg liekov a tromboembolickými príhodami ako infarkt myokardu, cerebrovaskulárna príhoda (vrátane mŕtvice), pľúcna embólia a hlboká žilová trombóza. Predpokladá sa, že súvisia s relatívnym zvýšením viskozity krvi kvôli vysokému prítoku imunoglobulínu u rizikových pacientov. Opatrnosť je potrebné venovať pri predpisovaní a aplikácii IVIg liekov u obéznych pacientov a u pacientov s už existujúcimi rizikovými faktormi na výskyt trombotických komplikácií (ako napr. pokročilý vek, hypertenzia, diabetes mellitus a anamnéza vaskulárneho ochorenia alebo trombotických príhod, pacienti so získanými alebo zdedenými trombofilnými poruchami, pacienti s dlhými obdobiami imobilizácie, pacienti s ťažkou hypovolémiou, pacienti s ochoreniami, ktoré zvyšujú viskozitu krvi).

U pacientov s rizikom tromboembolických nežiaducich účinkov majú byť IVIg lieky podávané veľmi pomalou rýchlosťou a v prípustnej dávke.

Akútne renálne zlyhanie

U pacientov liečených IVIg boli zaznamenané prípady akútneho renálneho zlyhania. Vo väčšine prípadov boli identifikované rizikové faktory, ako napr. už existujúca renálna insuficiencia, diabetes mellitus, hypovolémia, nadváha, súbežná aplikácia nefrotoxických liekov alebo vek nad 65 rokov.

Pred infúziou IVIg sa majú v príslušných intervaloch stanoviť renálne parametre, najmä u pacientov, u ktorých sa vyhodnotilo potenciálne zvýšené riziko vzniku akútneho renálneho zlyhania. U pacientov s rizikom akútneho renálneho zlyhania sa IVIg lieky majú podávať minimálnou rýchlosťou a v minimálnej možnej dávke. V prípade poruchy funkcie obličiek je potrebné zvážiť prerušenie podávania IVIg.

I keď prípady renálnej dysfunkcie a akútneho renálneho zlyhania boli spojené s užívaním mnohých registrovaných IVIg liekov obsahujúcich rôzne pomocné látky ako je sacharóza, glukóza a maltóza, za najväčší podiel všetkých prípadov boli zodpovedné tie prípravky, ktoré obsahovali sacharózu ako stabilizátor. U rizikových pacientov je možné uvažovať o použití IVIg liekov neobsahujúcich tieto pomocné látky. Flebogamma DIF neobsahuje sacharózu, maltózu ani glukózu.

Syndróm aseptickej meningitídy (aseptic meningitis syndrome, AMS)

V súvislosti s liečbou IVIg bol hlásený AMS. Syndróm obvykle začína v priebehu niekoľkých hodín až 2 dní po IVIg liečbe. Testy cerebrospinálnej tekutiny (cerebrospinal fluid, CSF) často preukazujú pleocytózu až niekoľko tisíc buniek/mm3, predovšetkým granulocytárnej série, a zvýšené hladiny proteínov až niekoľko sto mg/dl. AMS sa môže vyskytovať častejšie pri liečbe vysokými dávkami IVIg (2 g/kg).

Pacienti, ktorí majú tieto prejavy a príznaky, majú podstúpiť dôkladné neurologické vyšetrenie, vrátane štúdií CSF, za účelom vylúčenia iných príčin meningitídy.

Prerušenie liečby IVIg spôsobilo počas niekoľkých dní remisiu AMS bez následkov.

Hemolytická anémia

Prípravky IVIg môžu obsahovať krvné skupinové protilátky, ktoré môžu pôsobiť ako hemolyzíny a spôsobiť in vivo obalenie červených krviniek (red blood cell, RBC) imunoglobulínmi, čo vedie k pozitívnej priamej antiglobulínovej reakcii (Coombsov test) a zriedkavo k hemolýze. Hemolytická anémia môže viesť k ďalšej IVIg liečbe vzhľadom k zvýšeniu sekvestrácie RBC. Príjemcovia IVIg musia byť sledovaní vzhľadom k možným klinickým prejavom a symptómom hemolýzy. (Pozri časť 4.8).

Neutropénia/leukopénia

Po liečbe IVIg boli hlásené prípady prechodného poklesu neutrofilov a/alebo epizódy neutropénie, niekedy závažné. Vyskytujú sa typicky v priebehu hodín alebo dní po podaní IVIg a spontánne sa upravia v priebehu 7 až 14 dní.

Akútne poškodenie pľúc súvisiace s transfúziou (TRALI)

U pacientov liečených IVIg boli hlásené prípady akútneho nekardiogenného pľúcneho edému (akútneho poškodenia pľúc súvisiaceho s transfúziou [transfusion related acute lung injury, TRALI]).

TRALI je charakterizované ťažkou hypoxiou, dyspnoe, tachypnoe, cyanózou, horúčkou a hypotenziou. Príznaky TRALI sa zvyčajne vyvíjajú počas transfúzie alebo v priebehu 6 hodín po transfúzii, často v priebehu 1-2 hodín. Preto musia byť pacienti, ktorým sa IVIg podáva, dôkladne monitorovaní a v prípade pľúcnych nežiaducich reakcií sa musí infúzia IVIg okamžite ukončiť.

TRALI je potenciálne život ohrozujúci stav, ktorý vyžaduje okamžitú liečbu na jednotke intenzívnej starostlivosti.

Interferencia so sérologickými skúškami

Po podaní imunoglobulínu môže v krvi pacienta dôjsť k prechodnému vzostupu pasívne prenášaných protilátok, a tým ku vzniku falošne pozitívnych výsledkov v sérologických testoch.

Pasívny prenos protilátok proti antigénom erytrocytov, ako napr. A, B, D, môže ovplyvniť niektoré sérologické testy na protilátky proti červeným krvinkám, napríklad antiglobulínový test (Coombsov test).

Prenosné látky

Štandardné opatrenia zabraňujúce prenosu infekcií v súvislosti s používaním liekov vyrobených z ľudskej krvi alebo plazmy zahŕňajú starostlivý výber darcov, testovanie jednotlivých odberov a plazmatických poolov na špecifické markery infekcií a zaradenie účinných postupov na inaktiváciu/elimináciu vírusov do výrobného procesu. Napriek tomu, pri príprave liekov vyrobených z ľudskej krvi alebo plazmy nie je možné celkom vylúčiť možnosť prenosu infekčných agensov. Platí to i pre neznáme alebo vznikajúce vírusy a iné patogény.

Prijaté opatrenia sa považujú za účinné pri vírusoch s obalom ako sú vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), vírus hepatitídy B (HBV) a vírus hepatitídy C (HCV) a pri vírusoch bez obalu ako sú vírus hepatitídy A a parvovírus B19.

Klinické štúdie znovu potvrdili absenciu prenosu hepatitídy A alebo parvovírusu B19 imunoglobulínmi a tiež sa predpokladá, že obsah protilátok vo veľkej miere prispieva k vírusovej bezpečnosti.

Pri každom podaní Flebogamma DIF pacientovi sa dôrazne odporúča zaznamenať názov a číslo šarže prípravku z dôvodu zabezpečenia spojenia medzi pacientom a číslom šarže prípravku.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 7,35 mg sodíka na 100 ml, čo zodpovedá 0,37% WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelého.

Pediatrická populácia

Odporúča sa vykonať monitorovanie vitálnych funkcií pacienta pri podaní lieku Flebogamma DIF pediatrickým pacientom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Živé oslabené vírusové vakcíny

Po podaní imunoglobulínu môže dôjsť po dobu minimálne 6 týždňov až 3 mesiacov k zníženiu účinnosti živých oslabených vírusových vakcín, ako sú vakcíny proti osýpkam, rubeole, mumpsu a ovčím kiahňam. Medzi podaním tohto lieku a očkovaním živou oslabenou vírusovou vakcínou musí uplynúť interval 3 mesiacov. V prípade vakcíny proti osýpkam môže toto zníženie účinnosti trvať až 1 rok. Z tohto dôvodu u pacientov očkovaných vakcínou proti osýpkam má byť skontrolovaná hladina protilátok.

Kľučkové diuretiká

Je potrebné vyvarovať sa súbežného použitia kľučkových diuretík.

Pediatrická populácia

Predpokladá sa, že rovnaké interakcie, ktoré sú zmieňované u dospelých, sa môžu vyskytnúť i v detskej populácii.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bezpečnosť aplikácie tohto lieku gravidným ženám nebola overená v kontrolovaných klinických štúdiách, preto by mal byť gravidným ženám podávaný len s veľkou opatrnosťou. Pri IVIg liekoch bol preukázaný prestup cez placentu, zvyšujúci sa v priebehu tretieho trimestra.

Klinické skúsenosti s imunoglobulínmi nepredpokladajú škodlivé účinky v priebehu gravidity, na plod ani na novorodenca.

Dojčenie

Bezpečnosť použitia tohto lieku u dojčiacich žien nebola v kontrolovaných klinických skúšaniach stanovená a preto sa môže dojčiacim ženám podať len s opatrnosťou. Imunoglobulíny sa vylučujú do ľudského mlieka. Neočakáva sa negatívny účinok u dojčených novorodencov/detí.

Fertilita

Klinické skúsenosti s imunoglobulínmi nepredpokladajú škodlivé účinky na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje môže byť znížená niektorými nežiaducimi reakciami, ako sú závraty, spojenými s liekom Flebogamma DIF. Pacienti, ktorí majú skúsenosť s nežiaducimi účinkami počas liečby, majú počkať na ich vymiznutie pred riadením vozidla alebo obsluhou strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Nežiaduce reakcie spôsobené normálnymi ľudskými imunoglobulínmi (podľa klesajúcej frekvencie) zahŕňajú (pozri časť 4.4):

• zimnicu, bolesť hlavy, závraty, horúčku, vracanie, alergické reakcie, nauzeu, bolesť kĺbov, nízky krvný tlak a miernu bolesť v dolnej časti chrbtice
• reverzibilné hemolytické reakcie; predovšetkým u pacientov s krvnými skupinami A, B a AB a (zriedkavo) hemolytickú anémiu vyžadujúcu transfúziu
• (zriedkavo) náhly pokles krvného tlaku a v ojedinelých prípadoch anafylaktický šok, aj keď sa precitlivenosť u pacienta pri predchádzajúcich podaniach neprejavila
• (zriedkavo) prechodné kožné reakcie (vrátane kožného lupus erythematosus –frekvencia neznáma)
• (veľmi zriedkavo) tromboembolické reakcie, ako je infarkt myokardu, mŕtvica, pľúcna embólia, hlboká žilová trombóza
• prípady reverzibilnej aseptickej meningitídy
• prípady zvýšenej hladiny kreatininu v sére a/alebo výskyt akútneho renálneho zlyhania
• prípady akútneho poškodenia pľúc súvisiaceho s transfúziou (TRALI) Informácie o bezpečnosti ohľadne prenosných agensov, pozri časť 4.4.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Nasledujúca tabuľka používa klasifikáciu podľa MedDRA systému tried orgánových systémov (SOC a Preferred Term Level).

Frekvencia bola posúdená na základe nasledujúcej konvencie:

• veľmi časté (≥1/10)
• časté (≥1/100 až <1/10)
• menej časté (≥1/1 000 až <1/100)
• zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)
• veľmi zriedkavé (<1/10 000)
• neznáme (z dostupných údajov)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Zdroj bezpečnostnej databázy z klinických skúšaní a štúdií bezpečnosti po uvedení lieku na trh pri celkovom počte 128 pacientov užívajúcich liek Flebogamma DIF 50 mg/ml (celkove 1 318 infúzií)

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky po uvedení lieku na trh, prijaté od kedy bol výrobok schválený pre obidve koncentrácie, boli bolesť na hrudníku, sčervenanie, zvýšený a znížený krvný tlak, malátnosť, dyspnoe, nevoľnosť, vracanie, horúčka, bolesť chrbta, bolesť hlavy a zimnica.

Pediatrická populácia

Vyhodnotené boli výsledky bezpečnosti u 29 detských pacientov (≤17 rokov) zahrnutých v PID štúdiách. Zistilo sa, že podiel bolesti hlavy, horúčky, tachykardie a hypotenzie u detí bol vyšší ako u dospelých. Posúdenie vitálnych funkcií v klinických štúdiách pediatrickej populácie nepreukázalo žiadny vzor klinicky významných zmien.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie môže viesť k preťaženiu obehu tekutinami a hyperviskozite, obzvlášť u rizikových pacientov, vrátane dojčiat, pacientov v staršom veku a pacientov s poruchou funkcie srdca alebo obličiek (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Informácie o predávkovaní liekom Flebogamma DIF u detí neboli stanovené. Avšak, rovnako ako u dospelej populácie, predávkovanie môže viesť k preťaženiu obehu tekutinami a hyperviskozite tak, ako u ostatných intravenóznych imunoglobulínov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunoséra a imunoglobulíny: imunoglobulíny, normálne ľudské na intravaskulárnu aplikáciu, ATC kód: J06BA02.

Normálny ľudský imunoglobulín obsahuje predovšetkým imunoglobulín G (IgG) so širokým spektrom protilátok proti rôznym infekčným agensom.

Normálny ľudský imunoglobulín obsahuje IgG protilátky prítomné v bežnej populácii. Obvykle je vyrobený z poolovanej plazmy od minimálne 1000 darcov. Distribúcia podtried imunoglobulínu G odpovedá ich distribúcií v prirodzenej ľudskej plazme.

Odpovedajúce dávky tohto lieku môžu vrátiť abnormálne nízke hladiny imunoglobulínu G do normálneho rozmedzia.

Mechanizmus účinku v iných indikáciách ako je substitučná liečba nie je celkom objasnený, ale zahŕňa imunomodulačné účinky. V priebehu klinickej štúdie u pacientov s chronickou ITP bolo dosiahnuté významné zvýšenie hladín krvných doštičiek (64 000/μl), hoci neboli dosiahnuté normálne hladiny.

Boli vykonané tri klinické štúdie s liekom Flebogamma DIF, dve na substitučnú liečbu u pacientov s primárnym imunodeficitom (jedna u dospelých a detí nad 10 rokov a ďalšia u detí vo veku 2 až 16 rokov) a ďalšia na imunomoduláciu u dospelých pacientov s imunitnou trombocytopenickou purpurou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Normálny ľudský imunoglobulín je po intravenóznej aplikácii ihneď a úplne biologicky dostupný v obehu príjemcu.

Distribúcia

Relatívne rýchlo je distribuovaný medzi plazmou a extravaskulárnou tekutinou; po približne 3-5 dňoch je dosiahnutá rovnováha medzi intra- a extravaskulárnym priestorom.

Eliminácia

Flebogamma DIF 50 mg/ml má polčas približne 30-32 dní. Tento polčas sa môže líšiť, najmä u pacientov s primárnym imunodeficitom.

IgG a IgG komplexy sú odbúravané v bunkách retikuloendotelového systému.

Pediatrická populácia

Neočakávajú sa rozdiely farmakokinetických vlastností u detí a dospievajúcich.

Profylaxia osýpok pred/po expozícii (pozri referencie)

U vnímavých pacientov sa s ohľadom na profylaxiu osýpok pred/po expozícii neuskutočnili žiadne klinické štúdie.

Flebogamma DIF 50 mg/ml spĺňa minimálnu prahovú hodnotu špecifikácie účinnosti protilátok proti vírusu osýpok, ktorá je 0,36-násobok štandardu Centra pre hodnotenie biologických liečiv a výskum (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER). Dávkovanie je založené na farmokokinetických výpočtoch, ktoré zohľadňujú telesnú hmotnosť, objem krvi a polčas eliminácie imunoglobulínov. Tieto výpočty predikujú, že: 

• titer v sére v 13,5. deň = 270 mIU/ml (dávka: 0,4 g/kg) Toto poskytuje bezpečnú hranicu, ktorá je dvojnásobná ako je ochranný titer 120 mIU/ml podľa WHO 
• titer v sére v 22. deň (t1/2) = 180 mIU/ml (dávka: 0,4 g/kg) 
• titer v sére v 22. deň (t1/2) = 238,5 mIU/ml (dávka: 0,53 g/kg – profylaxia pred expozíciou)

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity podaním jednej dávky boli vykonané u potkanov a myší. Absencia mortality v predklinických štúdiách s liekom Flebogamma DIF v dávkach až do 2500 mg/kg neodhalili žiadne významné potvrdené nežiaduce príznaky, ktoré by postihovali dýchací, obehový a centrálny nervový systém u testovaných zvierat, čo potvrdzuje bezpečnosť lieku Flebogamma DIF.

Opakované podania pri testoch toxicity a pri štúdiách embryo-fetálnej toxicity sú nevhodné, pretože dochádza k indukcii tvorby protilátok a následne k interferencii s protilátkami. Účinky prípravku na imunitný systém novorodenca neboli predmetom štúdia.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

D-sorbitol
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi ani s inými IVIg liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Neuchovávajte v mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

10 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml alebo 400 ml roztoku v liekovkách (sklo typu II) uzavretých gumovou zátkou (chlorobutyl).

Veľkosť balenia: 1 liekovka

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred aplikáciou je potrebné prípravok zahriať na teplotu miestnosti (nie vyššiu ako 30 °C).

Roztok má byť číry alebo slabo opaleskujúci a bezfarebný alebo bledožltý. Roztoky, ktoré nie sú číre alebo obsahujú častice nesmú byť použité.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Instituto Grifols, S.A.
Can Guasc, 2 - Parets del Vallès
08150 Barcelona - Španielsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/07/404/001-005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. august 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. apríl 2017

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

MM/RRRR

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 06/11/2023