SPC Fluconazol Kabi 2 mg/ml

PRÍLOHA Č.1 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCIÍ LIEKU, EV. Č.: 2108/00667-R

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Fluconazol Kabi 2 mg/ml

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho roztoku obsahuje 2 mg flukonazolu.
50 ml infúzneho roztoku obsahuje 100 mg flukonazolu.
100 ml infúzneho roztoku obsahuje 200 mg flukonazolu.
200 ml infúzneho roztoku obsahuje 400 mg flukonazolu.

Pomocné látky:
1 ml infúzneho roztoku obsahuje 0,15 mmol (3,5 mg) sodíka (vo forme chloridu).
50 ml infúzneho roztoku obsahuje 7,7 mmol (177 mg) sodíka (vo forme chloridu).
100 ml infúzneho roztoku obsahuje 15,4 mmol (354 mg) sodíka (vo forme chloridu).
200 ml infúzneho roztoku obsahuje 30,8 mmol (709 mg) sodíka (vo forme chloridu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny roztok
Číry, bezfarebný roztok
Roztok je izo osmotický a jeho pH je v rozmedzí 4,0 a 8,0.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dospelí

Liečba mykóz zapríčinených kvasinkami Candida, Cryptococcus a inými citlivými kvasinkami, predovšetkým:
● systémovej kandidózy (vrátane diseminovaných hlbokých infekcií a peritonitídy)
● závažnej kandidózy slizníc (vrátane orofaryngeálnej kandidózy, ezofageálnej kandidózy a neinvazívnej bronchopulmonálnej kandidózy) tam, kde perorálna liečba nie je možná.
● kryptokokovej meningitídy
● profylaxia hlbokých infekcií Candida (najmä Candida albicans) u pacientov s neutropéniou v dôsledku transplantácie kostnej drene.

Vhodnosť použitia antimykotických látok sa má zvážiť s ohľadom na oficiálne odporúčania. Pred začiatkom liečby sa majú odobrať vzorky na mikrobiologickú analýzu a následne sa má potvrdiť vhodnosť liečby (pozri časť 4.2 a časť 5.1).

U niektorých pacientov so závažnou kryptokokovou meningitídou môže byť mykologická odpoveď na liečbu flukonazolom pomalšia ako na iné liečby (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci

Liečba mykóz zapríčinených kvasinkami Candida a inými citlivými kvasinkami, predovšetkým:
● systémovej kandidózy (vrátane diseminovaných hlbokých infekcií a peritonitídy)
● závažnej kandidózy slizníc (vrátane orofaryngeálnej kandidózy, ezofageálnej kandidózy a neinvazívnej bronchopulmonálnej kandidózy) tam, kde perorálna liečba nie je možná.
Flukonazol sa nemá používať pri tinea capitis.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Len na intravenózne použitie vo forme infúzie.

Liečbu flukonazolom musí začať lekár so skúsenosťami v liečbe invazívnych plesňových infekcií. Dávka závisí od typu a závažnosti infekcie. Liečba infekcií vyžadujúca viacnásobné dávkovanie musí pokračovať, až kým klinické parametre alebo laboratórne výsledky nepreukážu oslabenie aktívnej infekcie. Nedostatočné trvanie liečby môže spôsobiť opätovný výskyt aktívnej infekcie.

Flukonazol je tiež dostupný na perorálnu liečbu. Hneď ako to bude možné sa má u pacienta zmeniť intravenózne podávanie na perorálnu liečbu. Pri zmene spôsobu podávania z intravenózneho na perorálny nie je nevyhnutné meniť dennú dávku flukonazolu.

DOSPELÍ

Osobitné odporúčanie pre dávkovanie, pozri prosím tabuľku 1.

STARŠÍ PACIENTI

Ak nie je funkcia obličiek poškodená, podáva sa zvyčajná dávka pre dospelých.
Pozri prosím tabuľku 1.

Tabuľka 1 –Odporúčaná dávka podávaná dospelým, ktorí sú liečení intravenózne

Liečbu flukonazolom musí začať lekár so skúsenosťami v liečbe invazívnych plesňových infekcií.

Indikácia Počiatočná denná dávka (mg) Následná denná dávka (mg) Odporúčané trvanie liečby Dodatočné odporúčania
Systémové kandidózy:

● kandidémia, diseminovaná kandidóza a iné formy invazívnych kandidových infekcií
400-800 200-400 Závisí od klinickej odpovede Vybraná dávka musí vziať do úvahy miestne pomery rezistencie na flukonazol (pozri časť 5.1). Tam, kde ešte nebola určená senzitivita patogénu, sa má zvážiť vyššia počiatočná dávka.

Vo väčšine prípadov sa odporúča nárazová dávka 800 mg v prvý deň liečby, následne 400 mg denne.

Závažné kandidózy slizníc: Používajte len v prípade, ak nie je možné perorálne podanie.

● orofaryngeálna kandidóza 100 100 7 až 14 dní V niektorých prípadoch môže byť potrebná denná dávka viac než 100 mg a liečba môže byť predĺžená.

● iné infekcie slizníc spôsobené kvasinkou Candida (okrem genitálnej kandidózy)
100 100 14 až 30 dní Dĺžka udržiavacej liečby u pacientov s AIDS sa má zvážiť oproti zvýšenému riziku rezistencie na flukonazol.
Liečba kryptokokovej meningitídy:

● počiatočná liečba 400 200-400 Zvyčajne 6 až 8 týždňov
Dĺžka liečby závisí od klinickej a mykologickej odpovede.
Profylaxia hlbokých infekcií Candida:

● u pacientov s neutropéniou v dôsledku transplantácie kostnej drene 400 400 Pozri dodatočné odporúčania Podávanie flukonazolu má začať niekoľko dní pred očakávaným nástupom neutropénie a pokračovať sedem dní po náraste počtu neutrofilov nad 1 000 buniek na mm3.

PEDIATRICKÉ POUŽITIE

Fluconazol Kabi 2 mg/ml sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 16 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti (pozri časť 5.2).

Môže sa použiť len v prípade, ak nie sú k dispozícii žiadne terapeutické alternatívy.

Osobitné odporúčanie pre dávkovanie, pozri prosím tabuľku 2.

Tak ako u podobných infekcií u dospelých trvanie liečby vychádza z klinickej a mykologickej odpovede. Všimnite si, že vzhľadom na pomalšiu elimináciu u novorodencov sú predĺžené dávkovacie intervaly.

Existuje len málo farmakokinetických údajov, ktoré podporujú toto dávkovanie u novorodencov (pozri časť 5.2).

Tabuľka 2 – Odporúčaná dávka podávaná pediatrickým pacientom liečeným intravenóznou cestou

Veková skupina Indikácia(e) Odporúčané dávkovanie Dodatočné odporúčania
Novorodenci Poznámka:
Existuje len málo farmakokinetických údajov, ktoré podporujú dávkovanie u novorodencov (pozri časť 5.2).
● 2 týždne alebo mladší Všetky indikácie spomenuté nižšie 6 – 12 mg/kg každých 72 hodín U novorodencov počas prvých dvoch týždňov života sa nemá prekročiť maximálna dávka 12 mg/kg každých 72 hodín.

● 3 až 4 týždne Všetky indikácie spomenuté nižšie 6 – 12 mg/kg každých 48 hodín U novorodencov medzi 3. a 4. týždňom života sa nemá prekročiť dávka 12 mg/kg každých 48 hodín.

Deti vo veku štyri týždne a staršie

Poznámka:
U detí sa nemá prekročiť maximálna denná dávka 400 mg denne.
● Systémové kandidózy a kryptokokové infekcie
6 – 12 mg/kg na deň V závislosti od závažnosti ochorenia
● Kandidózy slizníc 3 mg/kg na deň Je možné podať prvý deň nárazovú dávku 6 mg/kg, aby sa rýchlejšie dosiahol rovnovážny stav.

● Prevencia mykotických infekcií u pacientov s oslabeným imunitným systémom vystavených riziku v dôsledku neutropénie po cytotoxickej chemoterapii alebo rádioterapii
3 12 mg/kg na deň V závislosti od rozsahu a trvania indukovanej neutropénie (pozri dávkovanie u dospelých).

PACIENTI (DOSPELÍ A PEDIATRICKÍ) S PORUCHOU FUNKCIE OBLIČIEK

Flukonazol sa vylučuje v nezmenenej forme prevažne obličkami.

Pacientom s poruchou funkcie obličiek, ktorí dostávajú liečbu viacnásobnými dávkami, sa môže podať odporúčaná počiatočná nárazová dávka (pozri tabuľku 1). Po nárazovej dávke, sa denná dávka (podľa indikácie) upraví vzhľadom na klírens kreatinínu nasledovne:

Tabuľka 3 – Potrebná úprava dávky po počiatočnej dávke u pacientov s poruchou funkcie obličiek

(V závislosti od klinického stavu môžu byť potrebné dodatočné úpravy dávkovania.)

Klírens kreatinínu (ml/minúta) Percento odporúčanej dávky
> 50 Zvyčajné dávkovanie (100 %)
11 – 50 Polovica zvyčajnej dennej dávky (50 %)
Pacienti na dialýze Jedna dávka po každej dialýze

Farmakokinetika flukonazolu sa neskúmala u detí s insuficienciou obličiek.

PACIENTI S INSUFICIENCIOU PEČENE:

Flukonazol sa má podávať pacientom s insuficienciou pečene len obzvlášť opatrne a s neustálym sledovaním (pozri časť 4.4).

INTERAKCIE VYŽADUJÚCE ÚPRAVU DÁVKOVANIA

Pri súbežnom podávaní s rifampicínom alebo hydrochlorotiazidom môžu byť potrebné úpravy dávkovania uvedené v tabuľkách 1 až 3.
Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 4.5.

RÝCHLOSŤ INFÚZIE A POKYNY NA POUŽITIE:

Rýchlosť infúzie u dospelých nemá prekročiť 10 ml/min (20 mg/min).

Rýchlosť intravenóznej infúzie u detí nemá prekročiť 5 ml/min (10 mg/min).

U predčasne narodených novorodencov nemá infúzia trvať menej ako 15 minút.

Keďže Fluconazol Kabi pozostáva z roztoku soli, je nevyhnutné vziať do úvahy rýchlosť podávania u pacientov s obmedzeným prísunom sodíka alebo tekutín. V takýchto prípadoch sa má infúzia podávať dlhšiu dobu.

Fluconazol Kabi je tvorený 0,9 % roztokom chloridu sodného; každých 100 ml infúzneho roztoku obsahuje 15 mmol Na+ a 15 mmol Cl–. Rýchlosť podávania tekutiny je nevyhnutné vziať do úvahy u pacientov s obmedzeným prísunom sodíka alebo tekutín.

Flukonazol sa môže podávať buď perorálne alebo intravenóznou infúziou. Výber vhodného spôsobu podávania bude závisieť od klinického stavu pacienta.

Pokyny na zaobchádzanie s liekom, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

● Precitlivenosť na flukonazol alebo na iné azolové zložky alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
● Flukonazol sa nemá podávať súbežne s liečivami, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval a ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4, ako je cisaprid, astemizol, terfenadín, pimozid a chinidín. Pozri časť 4.4 a časť 4.5.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Existuje dôkaz o tom, že u niektorých pacientov s kryptokokovou meningitídou môže byť mykologická odpoveď na liečbu flukonazolom pomalšia v porovnaní s liečbou amfotericínom B v kombinácii s flucytozínom. Túto skutočnosť je potrebné vziať do úvahy pri výbere liečby u pacientov so závažnou kryptokokovou meningitídou.

U niektorých pacientov, predovšetkým u pacientov so závažným prebiehajúcim ochorením, ako je AIDS a rakovina, boli pozorované abnormality v testoch pečeňovej, obličkovej, hematologickej a inej biochemickej funkcie počas liečby infúznym roztokom Fluconazol Kabi 2 mg/ml, avšak klinický význam a vzťah k liečbe sú neurčité.

U pacientov, u ktorých sa počas liečby flukonazolom vyvinuli abnormálne testy funkcie pečene, sa majú starostlivo sledovať príznaky rozvoja závažnejšieho poškodenia pečene, pretože nie je možné vylúčiť príčinnú súvislosť s flukonazolom. Podávanie flukonazolu sa má vysadiť, keď sa počas liečby objavia klinické príznaky alebo symptómy ochorenia pečene.

V zriedkavých prípadoch bola zaznamenaná závažná hepatálna toxicita, vrátane úmrtia, najčastejšie u pacientov so závažnými prebiehajúcimi ochoreniami. Nepozoroval sa žiadny jednoznačný vzťah medzi hepatotoxicitou a celkovou dennou dávkou flukonazolu, dĺžkou liečby, pohlavím alebo vekom pacienta.

Toxicita pečene bola väčšinou reverzibilná po ukončení liečby. V prípade pokračovania v liečbe u pacientov, ktorých hodnoty pečeňových enzýmov vzrástli počas liečby flukonazolom, je nevyhnutné zvážiť prínosy liečby oproti rizikám rozvoja závažného poškodenia pečene.

Dávka flukonazolu sa musí znížiť, keď je klírens kreatinínu nižší ako 50 ml/min (pozri časť 4.2).

Niektoré azoly vrátane flukonazolu sa spájali s predĺžením QT intervalu. Počas liečby flukonazolom boli zaznamenané zriedkavé prípady torsade de pointes. Aj keď spojenie medzi flukonazolom a predĺženým QT intervalom nebolo oficiálne potvrdené flukonazol sa má podávať opatrne pacientom s možnými proarytmickými ochoreniami, ako sú:

● kongenitálne alebo diagnostikované získané predĺženia QT
● kardiomyopatia, najmä za prítomnosti zlyhania srdca
● klinicky významná (vrátane sínusovej) bradykardia
● symptomatické arytmie
● poruchy elektrolytov
● súbežné podávanie liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval (pozri časť 4.5)

Poruchy elektrolytov, ako je hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia, sa majú upraviť pred začatím liečby flukonazolom.

V zriedkavých prípadoch sa u pacientov liečených flukonazolom objavili exfoliatívne kožné reakcie, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy. Pacienti s AIDS majú vyššiu náklonnosť k rozvoju závažných kožných reakcií vyvolaných viacerými liekmi. Ak sa u pacientov s menšími plesňovými infekciami liečených flukonazolom vyskytne kožná vyrážka, ktorá môže súvisieť s liečbou flukonazolom, liečba sa má vysadiť.

Ak sa u pacientov liečených z dôvodu invazívnych plesňových infekcií alebo systémových infekcií vytvorí kožná vyrážka, treba ich starostlivo sledovať a v prípade výskytu bulóznych kožných reakcií alebo multiformného erytému sa má liečba vysadiť.

Flukonazol je silný inhibítor izoenzýmu 2C9 cytochrómu P450 (CYP) a stredne silný inhibítor CYP3A4. Pacienti, ktorí sú súčasne liečení flukonazolom a liečivami, ktoré majú úzky terapeutický interval (napr. warfarín a fenytoín) a ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP2C9 a/alebo CYP3A4, sa majú starostlivo sledovať (pozri časti 4.3 and 4.5).

Po podaní warfarínu môže flukonazol predĺžiť protrombínový čas. Preto sa odporúča dôkladné sledovanie protrombínového času.

Zaznamenali sa zriedkavé prípady anafylaktických reakcií (pozri časť 4.8).

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je nevyhnutná opatrnosť. Pozri prosím časť 4.2.

U žien vo fertilnom veku sa majú zvážiť vhodné antikoncepčné opatrenia v prípade indikovanej dlhodobej liečby (pozri časť 4.6).

Údaje týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti flukonazolu u detí a dospievajúcich mladších ako 16 rokov sú stále obmedzené. Z toho dôvodu sa majú pri liečbe flukonazolom starostlivo zvážiť prínosy liečby oproti možným rizikám.

Pacienti, ktorí sú súčasne liečení flukonazolom v dávkach nižších ako 400 mg/deň a terfenadínom, si vyžadujú starostlivé sledovanie (pozri časť 4.5).

Tento liek obsahuje 15,4 mmol (354 mg) sodíka na 100 ml roztoku. Táto skutočnosť sa má vziať do úvahy u pacientov, ktorí majú diétu s obmedzeným prísunom sodíka a v prípade obmedzenia tekutín. V časti 2 sú uvedené obsahy sodíka v každej veľkosti balenia.

4.5 Liekové a iné interakcie

V prípade súbežného podávania flukonazolu existuje, okrem nižšie spomenutých interakcií, riziko zvýšených sérových koncentrácií iných liekov, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP2C9 a CYP3A4. Flukonazol je silný inhibítor izoenzýmu 2C9 cytochrómu P450 (CYP) a stredne silný inhibítor CYP3A4. Z toho dôvodu pri kombinovanej liečbe s podobnými liekmi, ako sú tieto, je vždy nevyhnutná opatrnosť a pacient sa má starostlivo sledovať. Účinok môže pretrvávať 4 – 5 dní vzhľadom na dlhý polčas flukonazolu.

Po podaní flukonazolu sa zaznamenali nasledujúce interakcie.

Nasledujúce kombinácie sú kontraindikované (pozri časť 4.3):

● Astemizol (substrát CYP3A4):
Predávkovanie astemizolom viedlo k predĺženiu intervalu QT, závažnej ventrikulárnej arytmii, torsades de pointes a zástave srdca. Súčasné podávanie astemizolu a flukonazolu je kontraindikované vzhľadom na možné závažné, potenciálne fatálne účinky na srdce.

● Cisaprid (substrát CYP3A4):
Kardiovaskulárne účinky, vrátane torsade de pointes, boli hlásené u pacientov, ktorí boli súčasne liečení flukonazolom a cisapridom. Podávanie 200 mg flukonazolu jedenkrát denne súčasne s 20 mg cisapridu štyrikrát denne viedlo k významnému zvýšeniu plazmatických hladín cisapridu a k predĺženiu QTc intervalu. Súčasná liečba flukonazolom a cisapridom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

● Terfenadín (s dávkou 400 mg flukonazolu a vyššou, substrát CYP3A4):
U pacientov liečených antimykotikami, ako sú triazolové zlúčeniny a terfenadín, sa vyskytli závažné srdcové arytmie, sekundárne k predĺženiu QTc intervalu. Súbežná liečba dávkou 200 mg flukonazolu denne nepreukázala žiadne predĺženie QTc intervalu. Pri dávkach 400 mg a 800 mg flukonazolu denne sa plazmatické koncentrácie terfenadínu významne zvýšili. Súbežná liečba dávkou 400 mg flukonazolu denne alebo vyššími dávkami je kontraindikovaná. Počas súbežnej liečby dávkami do 400 mg denne sa má liečba starostlivo sledovať.

Účinky iných liekov na flukonazol

● Hydrochlorotiazid:
Farmakokinetická interakčná štúdia so zdravými dobrovoľníkmi, ktorí boli súčasne liečení flukonazolom a viacnásobnými dávkami hydrochlorotiazidu, sa plazmatické koncentrácie flukonazolu zvýšili o 40 %. Lekár má byť informovaný s touto skutočnosťou, aj keď takto veľký účinok si nevyžaduje zmenu dávky flukonazolu u pacientov, ktorí sú súčasne liečení diuretikami.

● Rifampicín (induktor CYP450):
Súbežná liečba flukonazolom (200 mg) a rifampicínom (600 mg denne) znížila AUC flukonazolu o 23 % u zdravých dobrovoľníkov. Pri kombinovanej liečbe sa má zvážiť zvýšenie dávky flukonazolu.

Možné účinky flukonazolu na metabolizmus iných liečiv

● Alfentanil (substrát CYP3A4):
Pri súbežnom intravenóznom podávaní 400 mg flukonazolu a 20 mikrogramov/kg alfentanilu zdravým dobrovoľníkom sa AUC10 alfentanilu dvojnásobne zvýšilo a klírens znížil o 55 %, pravdepodobne z dôvodu inhibície CYP3A4. Kombinácia si vyžaduje úpravu dávky.

● Amitriptylín:
Keď sa amitriptylín používa v kombinácii s flukonazolom, zaznamenalo sa niekoľko prípadov zvýšených koncentrácií amitriptylínu a príznaky tricyklickej toxicity. Súbežná infúzia flukonazolu a nortriptylínu, aktívneho metabolitu amitriptylínu, vyvolala zvýšené hladiny nortriptylínu. Z dôvodu rizika amitriptylínovej toxicity sa má zvážiť monitorovanie hladín amitriptylínu s prípadnou úpravou dávky, ak je to potrebné.

● Antikoagulanciá (substrát CYP2C9):
Pri súbežnej liečbe flukonazolom a warfarínom sa protrombínový čas zdvojnásobil. Stalo sa tak pravdepodobne z dôvodu inhibície metabolizmu warfarínu prostredníctvom CYP2C9. U pacientov liečených súbežne flukonazolom a antikoagulanciami kumarínového typu sa má protrombínový čas starostlivo sledovať.

● Antiretrovirotiká (substrát CYP3A4):
Po súbežnom podávaní flukonazolu s antiretrovirotikami, ako je nevirapín, sa zaznamenali zvýšené sérové hladiny.

● Benzodiazepíny (substrát CYP3A4):
Flukonazol môže inhibovať metabolizmus benzodiazepínov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4, napr. midazolamu a triazolamu. Pri súbežnej perorálnej dávke flukonazolu (400 mg) a midazolamu (7,5 mg) sa AUC zvýšilo 3,7 násobne a polčas midazolamu 2,2 násobne. Kombinácii sa treba vyhýbať. Kde je nevyhnutná súbežná liečba, má sa zvážiť zníženie dávky midazolamu a pacient má byť starostlivo sledovaný. Pri súbežnej liečbe flukonazolom (100 mg denne po dobu 4 dní) a triazolamom (0,25 mg) AUC vzrástlo 2,5 násobne a polčas triazolamu vzrástol 1,8 násobne. Zaznamenali sa predĺžené a zosilnené účinky triazolamu. Kombinácia si môže vyžadovať zníženie dávky triazolamu.

● Antagonisty vápnika (substrát CYP3A4):
Niektorí dihydropyridínoví antagonisty vápnikových kanálov, vrátane nifedipínu, izradipínu, nikardipínu, amlodipínu a felodipínu, sú metabolizovaní prostredníctvom CYP3A4. Po súbežnom podaní azolu itrakonazolu s felodipínom, izradipínom alebo nifedipínom bol zaznamenaný extenzívny periférny edém, vertigo, hypotenzia, bolesti hlavy, začervenanie tváre a/alebo zvýšené sérové koncentrácie vápnikových antagonistov. Interakcia môže nastať aj pri flukonazole.

● Karbamazepín (substrát CYP3A4):
Po súbežnom podávaní flukonazolu a karbamazepínu boli hlásené zvýšené sérové hladiny karbamazepínu.

● Celekoxib (substrát CYP2C9):
Pri súbežnej liečbe flukonazolom (200 mg denne) a celekoxibom (200 mg) sa zvýšilo Cmax pre celekoxib o 68 % a AUC o 134 %. Pri kombinovanej liečbe s flukonazolom sa odporúča znížiť dávku celekoxibu o polovicu.

● Cyklosporín (substrát CYP3A4):
Pri súbežnej liečbe dennou dávkou 200 mg flukonazolu a cyklosporínom (2,7 mg/kg/deň) sa AUC pre cyklosporín zvýšilo približne 1,8 násobne a klírens sa znížil približne o 55 %.

Avšak, v iných štúdiách s viacnásobnými dávkami 100 mg denne u pacientov s transplantáciou kostnej drene flukonazol neovplyvnil hladiny cyklosporínu. Počas súbežnej liečby s flukonazolom sa má starostlivo sledovať plazmatická koncentrácia cyklosporínu.

● Didanozín:
Zdá sa, že súbežné podávanie didanozínu a flukonazolu je bezpečné a len málo ovplyvňuje farmakokinetiku alebo účinnosť didanozínu. Avšak je dôležité monitorovať odpoveď flukonazolu. Môže byť prospešné naplánovať dávkovanie flukonazolu pred podaním didanozínu.

● Halofantrín (substrát CYP3A4):
Liečivá, ktoré inhibujú CYP3A4, majú za následok inhibíciu metabolizmu halofantrínu a môžu spôsobovať predĺženie QT intervalu. Súbežné podávanie flukonazolu a halofantrínu sa neodporúča.

● Inhibítory HMG-CoA reduktázy (substrát CYP2C9 alebo CYP3A4):
V prípade, keď je flukonazol podávaný súčasne s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4, napr. atorvastatín alebo simvastatín, alebo prostredníctvom CYP2C9, ako je fluvastatín, riziko myopatie sa zvyšuje. Ako následok interakcie medzi fluvastatínom a flukonazolom sa môže vyskytnúť individuálne zvýšenie plochy pod krivkou (AUC) fluvastatínu až o 200 %. Pacient užívajúci 80 mg fluvastatínu denne môže byť vystavený vysokým koncentráciám fluvastatínu, ak sa lieči vysokými dávkami flukonazolu. Ak je súbežná liečba flukonazolom a inhibítormi HMG-CoA reduktáz nevyhnutná, je potrebná opatrnosť.

Táto kombinácia si môže vyžadovať zníženie dávky inhibítorov HMG-CoA-reduktázy. U pacientov je potrebné pozorovať predovšetkým výskyt symptómov myopatie alebo rabdomyolýzy a hladiny kreatínkinázy (CK). V prípade výrazného zvýšenia hladín kreatínkinázy alebo v prípade diagnostikovania alebo podozrenia na myopatiu alebo rabdomyolýzu sa má liečba inhibítormi HMG-CoA reduktázy vysadiť.

● Losartan (substrát CYP2C9):
Flukonazol inhibuje premenu losartanu na jeho aktívny metabolit (E-3174), ktorý je zodpovedný za antagonizmus receptorov agiotenzínu II, ku ktorému dochádza pri liečbe losartanom. Súbežná liečba flukonazolom môže spôsobiť zvýšenie koncentrácií losartanu a zníženie koncentrácií aktívneho metabolitu. U pacientov liečených touto kombináciou sa odporúča sledovať nepretržitú kontrolu hypertenzie.

● Metadón (substrát CYP3A4):
Po súbežnom podávaní flukonazolu a metadónu sa zaznamenali prípady zosilneného účinku metadónu. Jedna farmakokinetická štúdia preukázala priemerné zvýšenie AUC metadonu o 35 %.

● Perorálna antikoncepcia:
Uskutočnili sa dve farmakokinetické štúdie s kombinovanými perorálnymi kontraceptívami a opakovanými dávkami flukonazolu. Pri podávaní 50 mg flukonazolu sa nezistili žiadne významné účinky ani na hladinu hormónov. Pri podávaní 200 mg flukonazolu denne sa zvýšilo AUC etinylestradiolu o 40 % a levonorgestrelu o 24 %. Je preto nepravdepodobné, že by podávanie viacnásobnej dávky flukonazolu ovplyvňovalo účinok kombinovaného perorálneho kontraceptíva.

● Fenytoín (substrát CYP2C9):
Pri intravenóznom podaní 200 mg flukonazolu spolu s 250 mg fenytoínu vzrástlo AUC24 fenytoínu o 75 % a Cmin o 128 %. Pri kombinovanej liečbe sa majú monitorovať plazmatické koncentrácie fenytoínu a dávka sa má upraviť.

● Prednizón (substrát CYP3A4, ktorý je metabolizovaný na prednizolón):
Po ukončení 3 mesačného podávania flukonazolu sa u príjemcu pečeňového transplantátu objavila Addisonovská kríza. Vysadenie flukonazolu pravdepodobne spôsobilo zvýšenie aktivity CYP3A4, čo zapríčinilo nárast degradácie prednizónu. U pacientov dlhodobo liečených flukonazolom a prednizónom (alebo inou adrenokortikoidnou liečbou) sa má starostlivo sledovať výskyt symptómov adrenálnej insuficiencie po vysadení flukonazolu.

● Rifabutín (substrát CYP3A4):
Počas súbežnej liečby flukonazolom a rifabutínom vzrástli sérové koncentrácie rifabutínu. Bola zaznamenaná uveitída. Súbežne liečení pacienti majú byť starostlivo monitorovaní.

● Sulfonylmočoviny (substrát CYP2C9):
Pri súbežnom podávaní sulfonylmočovín (glibenklamid, glipizid, chlorpropamid a tolbutamid) bol u zdravých dobrovoľníkov zaznamenaný predĺžený polčas flukonazolu v sére. Flukonazol sa môže podávať diabetikom spolu so sulfonylmočovinami, ale treba rátať s rizikom hypoglykémie. Hladina glukózy v krvi sa má starostlivo monitorovať.

● Takrolimus a sirolimus (substrát CYP3A4):
Pri súbežnej perorálnej liečbe flukonazolom s takrolimom (0,15 mg/kg dvakrát denne) minimálna plazmatická koncentrácia takolimue vzrástla 1,4 násobne krát pri dennej dávke 100 mg flukonazolu a 3,1 násobne pri dennej dávke 200 mg flukonazolu. Bola hlásená nefrotoxicita. Hoci sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie s flukonazolom a sirolimom, je možné očakávať podobnú interakciu. Pri súbežnej liečbe flukonazolom a takrolimom alebo sirolimom sa majú pacienti starostlivo monitorovať a v prípade potreby sa má dávka upraviť.

● Teofylín:
Podávanie 200 mg flukonazolu po dobu 14 dní spôsobilo 18 %-ný pokles priemerného plazmatického klírensu teofylínu. U pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky teofylínu alebo sú iným spôsobom vystavení zvýšenému riziku teofylínovej toxicity, sa majú počas liečby flukonazolom sledovať výskyt symptómov teofylínovej toxicity a v prípade výskytu toxicity sa má liečba primerane upraviť.

● Trimetrexát:
Flukonazol môže inhibovať metabolizmus trimetrexátu, čo spôsobuje zvýšené plazmatické koncentrácie trimetrexátu. Ak nie je možné vyhnúť sa tejto kombinácii, musia sa starostlivo monitorovať sérové hladiny trimetrexátu a toxicita (supresia kostnej drene, renálna a hepatálna dysfunkcia a gastrointestinálna ulcerácia).

● Xantínové bázy, iné antiepileptiká a izoniazid:
Pri súbežnom podávaní flukonazolu s xantínovými bázami, inými antiepileptikami alebo izoniazidom sa musia vykonať následné vyšetrenia.

● Zidovudín:
Interakčné štúdie pre ukázali, že pri súbežnom podávaní zidovudínu spolu s flukonazolom 200 mg alebo 400 mg denne môžu hodnoty AUC zidovudínu vzrásť o 20 % až 70 %, pravdepodobne v dôsledku inhibície konverzie na glukuronid. U pacientov, ktorí sú liečení touto kombináciou, sa majú sledovať nežiaduce reakcie vyvolané zidovudínom.

Iné interakcie s liekmi

● Amfotericín B:
In vitro a in vivo štúdie u zvierat preukázali antagonizmus medzi amfotericínom B a azolovými derivátmi. Mechanizmus pôsobenia imidazolov spočíva v inhibícii syntézy ergosterolu v bunkových membránach plesní. Amfotericín B pôsobí prostredníctvom väzby na steroly v bunkovej membráne a mení jeho membránovú permeabilitu. Klinický účinok tohto antagonizmu nie je zatiaľ známy a podobný účinok sa môže objaviť pri amfotericín B cholesterol sulfátovom komplexe.

● Lieky, ktoré spôsobujú predĺženie QT:
Kazuistika naznačuje, že flukonazol by mohol mať potenciál indukovať predĺženie QT intervalu, ktoré vedie k závažnej srdcovej arytmii. Pacienti liečení súbežne flukonazolom a inými liečivami, ktoré predlžujú QT interval, sa majú starostlivo sledovať, pretože aditívny účinok nemožno vylúčiť.

Interakčné štúdie preukázali, že súbežné podávanie flukonazolu s jedlom, cimetidínom, antacidom alebo po ožiarení celého tela pri transplantácii kostnej drene významne neovplyvňuje absorpciu flukonazolu.

Lekári majú mať na pamäti, že interakčné štúdie typu liečivo liečivo s inými liekmi sa neuskutočnili, ale že takéto interakcie sa môžu vyskytnúť.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje získané od niekoľko stoviek gravidných žien liečených štandardnými dávkami flukonazolu (menej ako 200 mg/deň) podávaných v jednej dávke alebo v opakovaných dávkach počas prvého trimestra gravidity nepreukázali nežiaduce účinky na plod.

Existujú hlásenia o mnohých kongenitálnych abnormalitách (vrátane brachycefálie, dysplázie uší, širokej prednej fontanele, femorálnom zakrivení a radio-humerálnej synostózy) u detí, ktorých matky boli liečené na kokcidioidomykózu vysokou dávkou flukonazolu (400 – 800 mg/deň) po dobu 3 mesiacov alebo dlhšie. Vzťah medzi použitím flukonazolu a týmito účinkami nie je jasný.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3), ale potenciálne riziko u ľudí nie je známe.

Flukonazol v štandardných dávkach a na krátkodobú liečbu sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné. Flukonazol vo vysokých dávkach alebo v prípade dlhodobej liečby sa nemá používať počas gravidity s výnimkou život ohrozujúcich infekcií.

Vzhľadom na možné teratogénne účinky musia ženy v plodnom veku počas liečby používať účinnú antikoncepciu.

Laktácia

Flukonazol sa vylučuje do materského mlieka v nižších koncentráciách, ako sú koncentrácie v plazme. Po jednorazovej dávke 200 mg flukonazolu alebo menej sa môže pokračovať v dojčení. Dojčenie sa neodporúča po opakovanom užívaní flukonazolu alebo po podaní vysokých dávok.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Flukonazol Kabi 2 mg/ml infúzny roztok má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je však potrebné mať na pamäti, že sa môže vyskytnúť závrat, záchvaty a iné vedľajšie účinky (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie spojené s flukonazolom pozorované v klinických štúdiách a po uvedení na trh sú uvedené nižšie.

Frekvencie sú definované nasledovne:
Veľmi časté (1/10)
Časté (1/100 až <1/10)
Menej časté (1/1 000 až <1/100)
Zriedkavé (1/10 000 to <1/1 000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Veľmi časté nežiaduce reakcie (1/10) sa dosiaľ nezistili.

Trieda orgánových systémov Časté
(≥ 1/100 až < 1/10) Menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100) Zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Veľmi zriedkavé (< 1/10 000) Neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov)
Infekcie a nákazy infekcia spôsobená rezistentnými mikroorganizmami
Poruchy krvi a lymfatického systému anémia agranulocytóza, leukopénia, neutropénia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému anafylaktické reakcie angioedém, edém tváre
Poruchy metabolizmu a výživy hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, hypokaliémia
Psychické poruchy nespavosť, somnolencia
Poruchy nervového systému bolesť hlavy kŕče, závrat, parestézia, abnormálne chuťové vnemy, tremor, vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti ventrikulárna arytmia (predĺženie QT, Torsade de Pointes) (pozri časť 4.4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu vracanie, nauzea, bolesti brucha, hnačka dyspepsia, flatulencia, anorexia, zápcha, sucho v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest zvýšenie sérovej aktivity pečeňových enzýmov ako sú ALP, ALT a AST cholestáza, klinicky významný vzostup celkového bilirubínu, žltačka, hepatotoxicita hepatitída, nekróza pečeňových buniek, zlyhanie pečene s izolovanými úmrtiami. Je potrebné starostlivo sledovať príslušné laboratórne hodnoty (pozri časť 4.4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva makulopapulárny erytém, vyrážka urtikária, pruritus, zvýšené potenie exfoliatívne kožné poruchy (Stevensov-Johnsonov syndróm), alopécia exfoliatívne kožné poruchy (toxická epidermálna nekrolýza alebo Lyellov syndróm) akútna generalizovaná exantémová pustulóza, (trvalá) lieková erupcia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest zmeny v testoch funkcie obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania únava, malátnosť, asténia, horúčka

Nežiaduce reakcie boli častejšie zaznamenané u pacientov infikovaných HIV (21 %) ako u pacientov bez HIV infekcie (13 %). Schéma nežiaducich reakcií bola však u HIV infikovaných pacientov podobná ako u neinfikovaných.

Pediatrickí pacienti:

Hlásené nežiaduce reakcie mali vyššiu frekvenciu u detí v porovnaní s ostatnými pacientmi. Hlavne podráždenosť a anémia boli špecifické pre deti.

4.9 Predávkovanie

U väčšiny pacientov predávkovanie vyvoláva gastrointestinálne problémy a kožné reakcie (svrbenie, vyrážka, atď.). Bol hlásený prípad predávkovania flukonazolom, kde 42 ročný HIV pozitívny pacient trpel halucináciami a paranoickým správaním po údajnom užití 8 200 mg flukonazolu bez lekárskeho dohľadu. Pacient bol hospitalizovaný a jeho symptómy ustúpili v priebehu 48 hodín.

Liečba

V prípade predávkovania môžu byť dostačujúce podporné opatrenia a symptomatická liečba a v prípade potreby aj výplach žalúdka.
Flukonazol je vylučovaný hlavne močom. Trojhodinová hemodialýza znižuje hodnoty v plazme o približne 50 %. Nie sú dostupné údaje o účinku forsírovanej diurézy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina
Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty.
ATC kód: J02A C01.

Mechanizmus účinku

Flukonazol patrí do triazolovej triedy antimykotík a má predovšetkým fungistatický účinok. Je to silný a selektívny inhibítor syntézy ergosterolu v hubách, čo spôsobuje defekty bunkovej membrány. Flukonazol je veľmi špecifický pre enzýmy cytochrómu P450 plesní.

Mechanizmus rezistencie

V závislosti od druhu prítomných kvasiniek hlavné mechanizmy rezistencie na flukonazol, spoločné aj pre iné azolové antimykotiká, zahŕňajú zhoršenie kumulácie liečiva v bunke
(i) zmenou zloženia aminokyselín lanosterol 14α demetylázy,
(ii) zvýšeným odčerpávaním liečiva a
(iii) alternáciou ciest biosyntézy ergosterolu.
U Candida albicans blokáda cesty syntézy ergosterolu nastáva prevažne blokádou sterol C5, 6 desaturázy, ktorá je zakódovaná pomocou ERG3. U rezistentnejších druhov, Candida glabrata, prevažujúca cesta nebola úplne objasnená, ale predpokladá sa, že nastáva zvýšením regulácie génov CDR (CDR1, CDR2 a MMDR1), ktoré sú zodpovedné za odčerpávanie liečiva z buniek. Rezistencia na flukonazol preto zvyčajne informuje o rezistencii na ostatné azolové antimykotiká. U Cryptococcus neoformans štúdie preukázali, že u týchto kmeňov existujú rovnaké princípy mechanizmu rezistencie a že môžu byť ovplyvnené predchádzajúcim vystavením azolovým antimykotikám.
Podobne ako pre akúkoľvek inú antimikrobiálnu chemoterapiu aj pre flukonazol sa musia starostlivo posúdiť prínosy navrhovanej dávky oproti riziku rozvoja rezistencie.

Hranice citlivosti
Nasledujúce klinické hranice citlivosti podľa EUCAST sa vzťahujú na flukonazol:

Organizmus Hranice podľa EUCAST (µg/ml)
S  R >
Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis 2 4
Hranice citlivosti, ktoré sa nevzťahujú na špecifický druh 2 4

Antimykotické spektrum flukonazolu zahŕňa množstvo patogénov, vrátane druhov Candida albicans, non-Candida albicans, Cryptococcus a dermatofyty.

Prevalencia získanej rezistencie sa môže pre vybrané druhy geograficky a s časom meniť. Predovšetkým pri liečbe závažných infekcií je potrebná miestna informácia o rezistencii. Ak je miestna prevalencia rezistencie taká, že účinnosť liečiva je minimálne u niektorých typov infekcií neistá, je potrebné poradiť sa s odborníkom.

Bežne citlivé druhy
C. albicans
C. kefyr
C. lusitaniae,
C. parapsilosis

Druhy, pre ktoré získaná rezistencia môže byť problém
C. dubliniensis
C. famata
C. guillermondii
C. pelliculosa
C. tropicalis

V podstate rezistentné organizmy
C. glabrata
C. krusei

U pacientov s AIDS, ktorí podstúpili dlhodobú liečbu flukonazolom, boli zistené rezistentné izoláty Candida albicans.

Infekcie spôsobené druhmi Aspergillus, Zygomycetes vrátane druhov Mucor a Rhizopus, Microsporum a Trichophyton sa nemajú liečiť flukonazolom, pretože flukonazol má malý alebo žiadny účinok voči týmto plesniam.

Účinnosť flukonazolu u tinea capitis sa skúmala v 2 randomizovaných kontrolovaných štúdiách celkovo u 878 pacientov, ktoré porovnávali flukonazol s grizeofulvínom. Flukonazol pri dávke 6 mg/kg/deň po dobu 6 týždňov nebol nadradený grizeofulvínu podávanému v dávke 11 mg/kg/deň po dobu 6 týždňov. Celková miera úspešnosti po 6 týždňoch bola nízka (flukonazol po 6 týždňoch: 18,3 %; flukonazol po 3 týždňoch: 14,7 %; grizeofulvín: 17,7 %) vo všetkých liečených skupinách. Tieto zistenia nezodpovedajú prirodzenému priebehu neliečenej tinea capitis.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu sú po intravenóznom alebo perorálnom podaní podobné.

Flukonazol sa po perorálnom podaní dobre absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť je väčšia ako 90 %. Perorálna absorpcia nie je ovplyvnená súčasným príjmom jedla. Maximálna plazmatická koncentrácia nalačno sa dosahuje 0,5-1,5 hodiny po podaní dávky. 90 % hladiny v rovnovážnom stave sa dosahuje po 4 -5 dňoch pri dávkovaní jedenkrát denne.

Plazmatická koncentrácia je proporcionálna dávke. Po podaní 200 mg flukonazolu je Cmax približne 4,6 mg/l a plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave po 15 dňoch sú približne 10 mg/l. Po podaní 400 mg flukonazolu je Cmax približne 9 mg/l a plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave po 15 dňoch sú približne 18 mg/l. Dvojitá dávka v prvý deň vedie k plazmatickým koncentráciám, ktoré predstavujú približne 90 % plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave na druhý deň.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem flukonazolu zodpovedá celkovému objemu vody v tele. Väzba na plazmatické proteíny je nízka (11 % - 12 %).

Flukonazol dosahuje dobrú penetráciu do všetkých skúmaných telových tekutín. Koncentrácie flukonazolu v slinách a spúte sú porovnateľné s koncentráciami v plazme. U pacientov s mykotickou meningitídou dosahujú koncentrácie flukonazolu v cerebrospinálnej tekutine (CSF) približne 80 % zodpovedajúcich koncentráciách v plazme.

V stratum corneum, epiderme derme a exokrinnom pote sú dosahované koncentrácie flukonazolu vyššie ako v sére. Flukonazol sa kumuluje v stratum corneum. Napríklad pri dávkovaní 150 mg jedenkrát týždenne bola koncentrácia flukonazolu v stratum corneum po dvoch dávkach 23,3 mikrogramov/g. Sedem dní po ukončení liečby flukonazolom bola koncentrácia stále 7,1 mikrogramov/g.

Biotransformácia

Flukonazol sa len v malej miere rozkladá. Iba 11 % rádioaktívnej dávky sa vylúči vo forme metabolitov v moči.

Eliminácia

Flukonazol sa vylučuje predovšetkým obličkami. Približne 80 % dávky sa vylučuje v nemetabolizovanej forme močom. Klírens flukonazolu je proporcionálny ku klírensu kreatinínu. Nebola zistená prítomnosť metabolitov v cirkulácii.

Priemerný plazmatický polčas je približne 30 hodín. Dlhý plazmatický polčas poskytuje opodstatnenie liečby jednou dennou dávkou vo všetkých indikáciách.

Farmakokinetika u detí

Farmakokinetické údaje sa hodnotili u 113 pediatrických pacientov v 5 štúdiách; v 2 štúdiách s jednorazovou dávkou, v 2 štúdiách s viacnásobnou dávkou a v štúdii s predčasne narodenými novorodencami. Údaje z 1 štúdie neboli interpretovateľné z dôvodu zmien v zložení v priebehu štúdie. Ďalšie údaje sa získali z „compassionate use” štúdie.

Po podaní 2 8 mg/kg flukonazolu deťom vo veku 9 mesiacov až 15 rokov bolo AUC približne 38 µg.hod/ml na dávkové jednotky 1 mg/kg. Priemerný plazmatický polčas eliminácie flukonazolu sa pohyboval v rozmedzí 15 a 18 hodín a distribučný objem je približne 880 ml/kg po viacnásobných dávkach. Vyšší plazmatický polčas eliminácie flukonazolu približne 24 hodín sa zistil po jednorazovej dávke. To je porovnateľné s plazmatickým polčasom eliminácie flukonazolu po jednorazovom podaní 3 mg/kg i.v. deťom vo veku 11 dní – 11 mesiacov. Distribučný objem v tejto vekovej skupine je približne 950 ml/kg.

Skúsenosti s flukonazolom u novorodencom sú obmedzené na farmakokinetické štúdie u predčasne narodených novorodencov. Priemerný vek pri prvej dávke bol 24 hodín (rozmedzie 9-36 hodín) a priemerná pôrodná hmotnosť bola 0,9 kg (rozmedzie 0,75-1,10 kg) u 12 predčasne narodených novorodencov s priemernou gestáciou približne 28 týždňov. Sedem pacientov ukončilo liečbu; maximálne päť intravenóznych infúzií 6 mg/kg flukonazolu sa podalo každých 72 hodín. Priemerný polčas (hodiny) bol 74 (rozmedzie 44-185) v prvý deň, ktorý sa znížil v priebehu času na priemerne 53 (rozmedzie 30-131) na siedmy deň a 47 (rozmedzie 27-68) na trinásty deň. Plocha pod krivkou (mikrogramy.hod/ml) bola 271 (rozmedzie 173-385) v prvý deň a zvyšovala sa s priemernou hodnotou 490 (rozmedzie 292-734) na siedmy deň a znížila sa s priemernou hodnotou 360 (rozmedzie 167-566) na trinásty deň. Distribučný objem (ml/kg) bol 1 183 (rozmedzie 1 070-1 470) v prvý deň a zvyšoval sa s časom na priemerne 1 184 (rozmedzie 510-2 130) na siedmy deň a 1 328 (rozmedzie 1 040-1 680) na trinásty deň.

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu sa u detí s insuficienciou obličiek neskúmali.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podaní/celkovej toxicity, genotoxicity alebo karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí, ktoré by nebolo už uvedené v ostatných častiach SPC.

V štúdiách reprodukčnej toxicity u potkanov bol hlásený zvýšený výskyt hydronefrózy a zväčšenia renálnej panvičky a embryonálna letalita sa zvýšila. Bolo zaznamenané zvýšenie anatomických zmien a oneskorenej osifikácie rovnako ako dlhotrvajúci pôrod a dystokia. V štúdiách reprodukčnej toxicity u králikov boli zaznamenané potraty.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný
Voda na injekcie
Kyselina chlorovodíková alebo hydroxid sodný na úpravu pH

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorený

3 roky

Po prvom otvorení

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď.

Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia/riedenie nevykoná za kontrolovaných a validovaných podmienok.

Po zriedení

Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného lieku sa stanovila na 24 hodín pri 25 C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď.

Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie otvoreného alebo nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Infúzny roztok je dodávaný v LDPE fľaškách (KabiPac).

Veľkosti balenia
50 ml fľašky (100 mg flukonazolu) v baleniach po 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 alebo 60 fľašiek.
100 ml fľašky (200 mg flukonazolu) v baleniach po 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 alebo 60 fľašiek.
200 ml fľašky (400 mg flukonazolu) v baleniach po 1, 10, 20, 25, 30 alebo 40 fľašiek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Pred podaním sa má roztok vizuálne skontrolovať a majú sa použiť len číre roztoky bez častíc. Nepoužívajte, ak je fľaška poškodená.

Len na jednorazové použitie. Po použití fľašku a akékoľvek zvyšky roztoku zlikvidujte.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

Roztok sa má podávať aseptickou technikou sterilným zariadením. Zariadenie sa má prepláchnuť roztokom, aby sa zabránilo preniknutiu vzduchu do systému.

Infúzia je kompatibilná s nasledovnými infúznymi roztokmi:
 20 % roztok glukózy (ak je dostupný)
 Ringerov roztok
 Ringerov roztok s laktátom (ak je dostupný)
 roztok chloridu draselného v 5 % roztoku glukózy (ak je dostupný)
 4,2 % roztok hydrogénuhličitanu sodného (ak je dostupný)
 roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)

Pred podaním sa majú zriedené roztoky vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice a či nezmenili farbu. Používať sa majú len číre a bezfarebné roztoky.

Fluconazol Kabi 2 mg/ml sol inf 20x200 ml/400 mg (fľ.LDPE)