PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII, EV. Č.: R-0923/2002

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU
GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 mikrogramov/1,75 ml)
prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU
1 multidávková injekčná liekovka obsahuje follitropinum alfa 87 mikrogramov (rekombinantný humánny folikuly stimulujúci hormón - FSH) na to, aby sa podalo 77 mikrogramov, čomu zodpovedá 1050 IU. Folitropín alfa je tvorený bunkami ovárií čínskeho škrečka (CHO) metódami genetického inžinierstva.

Pomocné látky, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Opis prášku: biele lyofilizované pelety
Opis rozpúšťadla: číry bezfarebný roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikácie
• Anovulačné cykly (vrátane syndrómu polycystických ovárií, PCOD) u žien, ktoré nereagovali na liečbu citrátom klomifénu.
• Stimulácia dozrievania viacerých folikulov u pacientok podstupujúcich superovuláciu pri metódach asistovanej reprodukcie (ART), ako sú in vitro fertilizácia (IVF), intratubárny transfer gamét (GIFT) a intratubárny transfer zygot (ZIFT).
• GONAL-f sa spája s aplikáciou luteinizačného hormónu (LH), ktorý sa odporúča podávať na stimuláciu vývoja folikulov u žien s výraznou deficienciou LH a FSH. Na základe klinických skúšok bola u žien vyžadujúcich si tento typ terapie definovaná endogénna hladina LH v sére < 1,2 IU/l.
• GONAL-f je súbežne s ľudským chóriovým gonadotropínom (hCG) indikovaný na stimuláciu spermiogenézy u mužov s vrodeným alebo získaným hypogonadizmom.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba liekom GONAL-f by sa mala začať pod dozorom lekára, ktorý má dostatočné skúsenosti s liečbou porúch fertility.
GONAL-f je určený na subkutánne podávanie. Prášok je potrebné rozpustiť bezprostredne pred podaním v priloženom rozpúšťadle. GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 mikrogramov/1,75 ml) sa nesmie rekonštituovať s inými liekmi GONAL-f.

Odporučené dávkovanie GONAL-f je rovnaké ako pre urofolitropín. Klinické skúsenosti s Gonal–f ukázali, že denné dávky, dávkovací režim a monitorovanie liečby sa neodlišujú od v súčasnosti používaných liekov s obsahom urofolitropínu. V klinických štúdiách sa i napriek tomu dokázala vyššia účinnosť GONAL-f v porovnaní s urofolitropínom, čo sa prejavilo nižšou celkovou dávkou a kratšou dobou nevyhnutnej liečby potrebnej na dosiahnutie ovulácie. Bola dokázaná bioekvivalencia medzi ekvivalentnými dávkami GONAL-f (aplikovanými či už vo forme monodávkových alebo multidávkových liekov GONAL-f). Navrhuje sa dodržiavať odporučené počiatočné dávky, ktoré sú uvedené v nasledovnom texte.

Infertilita spôsobená anovulačnými cyklami (vrátane syndrómu PCOD)
Cieľom liečby liekom GONAL-f je vznik jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko.
GONAL-f možno podávať ako sériu denných injekcií. U žien s menštruáciou by sa liečba mala začať počas prvých 7 dní menštruačného cyklu.

Liečba sa prispôsobuje individuálnej odpovedi pacientky, a je určená ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a/alebo meraním sekrécie estrogénov. Zvyčajná schéma dávkovania na začiatku liečby je 75-150 IU FSH denne. Táto dávka môže byť zvýšená o 37,5 alebo 75 IU v sedem alebo lepšie v štrnásťdňových intervaloch, aby sa dosiahla adekvátna, no nie nadmerná odpoveď ovárií. Maximálna denná dávka zvyčajne nepresahuje 225 IU FSH. Ak sa počas 4 týždňov liečby nezistí odpoveď, cyklus treba zrušiť a v ďalšom cykle začať liečbu s vyššou štartovacou dávkou.

Ak sa dosiahne optimálna odpoveď ovárií, 24–48 hodín po poslednej injekcii GONAL-f sa podá jediná injekcia ľudského choriového gonadotropínu (hCG) v dávke 5000 IU až 10 000 IU. Pacientke sa odporučí, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní tejto injekcie. Prípadne sa môže vykonať vnútromaternicová inseminácia (IUI).

Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď ovárií, je potrebné liečbu prerušiť a hCG nepodať (pozri časť 4.4. Špeciálne upozornenie). Liečbu je potrebné znovu obnoviť v nasledujúcom cykle s použitím nižších dávok.

Ženy podrobujúce sa ovariálnej stimulácii s vývojom viacerých folikulov pred in vitro fertilizáciou alebo inou metódou asistovanej reprodukcie.
Bežne používaná schéma na superovuláciu spočíva v podaní 150 až 225 IU GONAL-f denne, začína sa druhý alebo tretí deň cyklu. Liečba pokračuje dovtedy, kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov v dávke, ktorá sa upravuje podľa individuálnej odpovede ovárií, ale zvyčajne nepresahuje 450 IU FSH na deň. Vo všeobecnosti sa adekvátny vývoj folikulov dosiahne v 10. deň liečby (interval sa pohybuje v rozmedzí od 5. do 20. dňa).

24–48 hodín po poslednej injekcii GONAL-f sa podá jediná injekcia lieku používaného na indukciu záverečného dozrievania folikulov, ktorý obsahuje 10 000 IU hCG.

V niektorých prípadoch sa na potlačenie endogénnej indukcie luteotropného hormónu (LH) a na kontrolu tonických hladín LH používa tzv. „down regulation“ s agonistom gonadotropín uvoľňujúceho hormónu (GnRH). V tomto prípade sa GONAL-f začína podávať približne 2 týždne po začatí liečby agonistom, pričom sa následne pokračuje v podávaní oboch preparátov, až kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov. Napríklad po dvoch týždňoch podávania agonistu sa začne podávať 150-225 IU Gonal–f počas 7 dní. Ďalšia dávka sa upraví v závislosti od odpovede ovárií.

Celkové skúsenosti s in vitro fertilizáciou (IVF) poukazujú na to, že vo všeobecnosti je pomer úspešnosti liečby počas prvých 4 pokusov stabilný a následne potupne klesá.

Ženy bez ovulácie v dôsledku výraznej deficiencie LH a FSH
Deficiencia LH a FSH u žien (hypogonadotropný hypogonadizmus) je jedna z indikácií na liečbu GONAL-f v spojení s luteotropínom alfa, čo vedie k vzniku jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní ľudského choriového gonadotropínu (hCG) uvoľní vajíčko. GONAL-f možno podávať v sérii denných injekcií súbežne s luteotropínom alfa. Vzhľadom na to, že ide o pacientky s amenoreou, ktoré majú zníženú endogénnu sekréciu estrogénov, liečbu možno začať kedykoľvek.

Liečba sa prispôsobuje individuálnej odpovedi pacientky, a je určená ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a meraním sekrécie estrogénov. Zvyčajná schéma dávkovania na začiatku liečby je 75 IU luteotropínu alfa a 75-150 IU FSH denne.

Pokiaľ je potrebné dávku FSH zvýšiť najvhodnejšie je dávku prispôsobovať v sedem alebo lepšie v štrnásťdňových intervaloch o 37,5-75 IU. Toto sa akceptuje v rozsahu trvania jedného cyklu až 5 týždňov.

Ak sa dosiahne optimálna odpoveď ovárií, 24–48 hodín po poslednej injekcii GONAL-f a luteotropínu alfa sa podá jediná injekcia ľudského choriogonadotropínu (hCG) v dávke 5 000 IU až 10 000 IU. Pacientke sa odporučí, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní tejto injekcie. Prípadne sa môže vykonať vnútromaternicová inseminácia (IUI).

Nedostatok substancie s luteotropnou aktivitou (LH/hCG) počas luteotropnej fázy cyklu môže spôsobiť po ovulácii predčasné zlyhanie vzniku corpus luteum.

Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď ovárií, je potrebné liečbu prerušiť a hCG nepodať. Liečbu je potrebné znovu obnoviť v nasledujúcom cykle za použitia nižších dávok.

Muži s hypogonadotropným hypogonadizmom
GONAL-f sa odporúča podávať v dávke 150 IU 3-krát týždenne súbežne s hCG, a to minimálne po dobu 4 mesiacov. Ak sa po tomto období nezistí odpoveď, v kombinovanej liečbe možno pokračovať; súčasné klinické skúsenosti ukázali, že na dosiahnutie spermiogenézy môže byť nevyhnutná až 18 mesačná liečba.

4.3. Kontraindikácie
GONAL-f sa nesmie podávať pri:
- precitlivenosti na folitropín alfa, FSH alebo na pomocné látky obsiahnuté v lieku,
- nádoroch hypotalamu a hypofýzy.
U žien pri:
- zväčšení ovárií alebo ovariálnych cystách, ktoré nie sú spôsobené syndrómom polycystických ovárií,
- gynekologickom krvácaní neznámej príčiny,
- karcinóme ovárií, maternice alebo prsníka.

GONAL-f sa nesmie podávať, pokiaľ nie je pravdepodobné, že sa dosiahne efektívna odpoveď, napr.:
U žien pri:
- primárnom ovariálnom zlyhaní,
- malformácii vonkajších rodidiel, ktorá je inkompatibilná s graviditou,
- špecifických nádoroch maternice, ktoré sú inkompatibilné s graviditou.

U mužov pri:
- primárnom testikulárnom zlyhaní.

4.4. Špeciálne upozornenie
GONAL-f je potenciálna gonadotropná substancia, ktorá môže vyvolať mierne až závažné nežiaduce reakcie. Vzhľadom na tieto skutočnosti sa môže GONAL-f užívať iba pod dozorom lekára, ktorý má dostatočné skúsenosti s liečbou porúch fertility.

Liečba gonadotropínom si vyžaduje určitý čas osobitný prístup lekára a zdravotníckeho personálu, a tiež dostupné vhodné monitorovacie zariadenia. Na bezpečné a efektívne používanie GONAL-f u žien je potrebné monitorovanie odpovede ovárií, a to buď ultrazvukovými metódami alebo v ich kombinácii s meraním hladiny estrogénov v sére na štandardnej úrovni. Jednotlivé pacientky môžu reagovať na podávanie FSH rôznym stupňom variability. U niektorých pacientok je odpoveď veľmi malá. Najnižšia účinná dávka vo vzťahu k pacientom môže byť použitá pre obe pohlavia mužov aj ženy.

GONAL-f si smú sami podávať len tí pacienti, ktorí sú vysoko motivovaní, adekvátne zaškolení a v prípade potreby majú možnosť konzultácie. Počas vyškolenia pacientov, ktorí si budú liek podávať sami, je potrebné zohľadniť špeciálne inštrukcie na použitie multidávkových a/alebo monodávkových liekov.

Z dôvodu vzniku miestnych reakcií na benzylalkohol je potrebné striedať miesta vpichu injekcie počas nasledujúcich dní.

Prvú injekciu GONAL-f treba podať pod priamym lekárskym dohľadom.

Liečba žien
Pred začatím liečby je potrebné u oboch partnerov vyšetriť fertilitu, pričom treba zohľadniť aj prípadné kontraindikácie gravidity. Osobitne je potrebné vylúčiť hypothyreoidizmus, hypofunkciu kôry nadobličiek, hyperprolaktinémiu, nádory hypotalamu a hypofýzy, a v prípade ich potvrdenia začať špecifickú liečbu.

Pacientky, ktoré sa podrobujú liečbe na vyvolanie dozrievania folikulov, či už v rámci liečby anovulačnej fertility alebo metódami asistovanej reprodukcie majú zvýšené riziko zväčšenia ovárií alebo vzniku ovariálneho hyperstimulačného syndrómu. Dodržiavanie odporúčaného dávkovania, dávkovacieho režimu a starostlivé monitorovanie liečby minimalizuje výskyt takýchto prípadov. Rýchla interpretácia indikácie vývoja a dozrievania folikulov si vyžaduje skúseného lekára, ktorý má dostatočné skúsenosti s interpretáciou relevantných testov.
Klinické výskumy ukázali, že zvýšená citlivosť ovárií na GONAL-f vzniká po jeho súbežnej aplikácii s luteotropínom alfa. Pokiaľ je potrebné dávku FSH zvýšiť najvhodnejšie je dávku prispôsobovať v sedem alebo lepšie v štrnásťdňových intervaloch o 37,5-75 IU.

Neboli vykonané priame porovnania GONAL-f/LH k ľudskému menopauzálnemu gonadotropínu (hMG). Porovnania s údajmi z minulosti naznačili, že pomer ovulácie získaný po aplikácii GONAL-f/LH je podobný ako ten, ktorý je možné získať po podaní hMG.

Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS)
OHSS je chorobný stav odlišný od nekomplikovaného zväčšenia ovárií. OHSS je syndróm, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcim sa stupňov ťažkostí. Charakteristickými znakmi sú zväčšenie vaječníkov, vysoká hladina pohlavných hormónov (steroidov) a zvýšená permeabilita ciev, ktorá môže vyústiť do akumulácie tekutín v peritoneálnej, pleurálnej a zriedkavo aj perikardiálnej dutine.
Nasledovné symptómy môžu byť pozorované pri ťažkej forme OHSS: bolesti brucha, abdominálna distenzia, nadmerné zväčšenie vaječníkov, prírastok telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúria, gastrointestinálne symptómy ako sú nauzea, vracanie, hnačky. Klinicky významné sú hypovolémia, hemokoncentrácia, porušená rovnováha elektrolytov, ascites, pleurálna efúzia, hydrothorax, akútne bolesti pľúc, trombolytické komplikácie.

Nadmerná odpoveď ovárií na liečbu gonadotropínom vedie len zriedkavo k vzniku OHSS, ak sa nepodá hCG, ktorý spúšťa proces ovulácie. V prípade vzniku ovariálneho hypestimulačného syndrómu sa hCG nesmie podať a pacientke sa odporúča sexuálna abstinencia alebo používanie mechanickej antikoncepcie najmenej 4 dni. OHSS môže rýchlo progredovať (za 24 hodín až niekoľko dní), a tým sa môže vyvinúť závažný chorobný stav. Z tohto dôvodu je potrebné pacientku sledovať najmenej 2 týždne po aplikácii hCG.

Na minimalizáciu rizika vzniku ovariálneho hyperstimulačného syndrómu (OHSS) alebo viacpočetnej gravidity sa odporúča ultrazvukové vyšetrenie a meranie hladiny estradiolu. Pri anovulačných cykloch je riziko vzniku OHSS a viacpočetnej gravidity zvýšené, ak je hladina estradiolu v sére > 900 pg/ml (3 300 pmol/l) a sú prítomné viac ako tri folikuly s priemerom 14 mm a viac.
Pri ART je zvýšené riziko vzniku OHSS pri hladine estradiolu > 3 000 pg/ml (11 000 pmol/l) a je prítomných viac ako 20 folikulov s priemerom 12 mm a viac.
Ak je hladina estradiolu > 5 500 pg/ml (20 200 pmol/l) a celkovo je prítomných viac ako 40 folikulov, hCG sa nesmie podať.

Dodržiavanie odporučených dávok GONAL-f, dávkovacieho režimu a starostlivé monitorovanie liečby minimalizuje výskyt vzniku ovariálneho hyperstimulačného syndrómu a viacpočetnej gravidity (pozri časť 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania a časť 4.8. Nežiaduce účinky). V prípade použitia metód asistovanej reprodukcie sa môže znížiť výskyt hyperstimulácie aspiráciou folikulov pred ovuláciou.

Vznik gravidity môže mať za následok ťažší a dlhší priebeh OHSS. OHSS sa najčastejšie vyskytuje po prerušení hormonálnej liečby s maximom výskytu 7. až 10. deň po prerušení liečby. Zvyčajne OHSS ustúpi spontánne alebo so začiatkom menštruácie.

Ak sa vyskytne ťažká forma OHSS, je potrebné liečbu gonadotropínom prerušiť, pacientku hospitalizovať a začať špecifickú liečbu OHSS.

Tento syndróm sa najčastejšie vyskytuje u pacientok so syndrómom polycystických ovárií.

Viacpočetná gravidita
Viacpočetná gravidita, osobitne vysokého stupňa, prináša zvýšené riziko neželaného tehotenstva a perinatálnych komplikácií.
U pacientok, ktoré podstupujú indukciu ovulácie s GONAL-f je zvýšené riziko viacpočetnej gravidity v porovnaní so zdravou populáciou. Vo väčšine takýchto prípadov ide o dvojčatá. Na minimalizáciu rizika vzniku viacpočetnej gravidity sa odporúča starostlivý monitoring odpovede ovárií.

Počet viacpočetných gravidít pri metódach asistovanej reprodukcie závisí od počtu transferov embryí, ich kvalite a veku pacientky.

Každá pacientka by mala byť pred liečbou oboznámená s potenciálnym rizikom vzniku viacpočetnej gravidity.

Potrat
Incidencia vzniku samovoľných potratov alebo potratov vyvolaných abortáciou je u pacientok podstupujúcich stimulácia dozrievania viacerých folikulov na indukciu ovulácie alebo po metódach asistovanej reprodukcie vyššia ako v zdravej populácii.

Mimomaternicová gravidita
U žien s poruchami vajíčkovodov je riziko vzniku mimomaternicovej gravidity či už po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe fertility. Výskyt vzniku mimomaternocovej gravidity sa pohybuje v rozmedzí 2-5% po IVF, kým v normálnej populácii medzi hodnotami 1-1,5%.

Nádory pohlavných orgánov
Bol pozorovaný vznik neoplazmy v ováriách a v iných reprodukčných orgánoch. U žien, ktoré sa podrobili terapii infertility sa vyskytol vznik malígnych aj benígnych nádorov. Doposiaľ však nie je dokázaná priama súvislosť zvýšeného rizika vzniku nádorov u žien s neplodnosťou po liečbe gonadotropínom.

Vrodené malformácie
Výskyt vzniku vrodených malformácií po metódach asistovanej reprodukcie môže byť mierne zvýšený v porovnaní s prirodzenou graviditou. Pravdepodobne to môže byť zapríčinené rozdielmi charakteristík rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a viacpočetnou graviditou.

Tromboembólia
U žien je všeobecne zvýšené riziko vzniku tromboembólie v súvislosti s osobnou alebo rodinnou anamnézou. Liečba gonadotropínom môže toto riziko ešte zvýšiť. U týchto žien je potrebné zvážiť prínos úžitku liečby so vznikom rizika ochorenia. Bolo tiež zaznamenané, že samotná gravidita môže prinášať zvýšené riziko vzniku tromboembólie.

Liečba mužov
Zvýšené koncentrácie endogénneho FSH sú indikátorom primárneho zlyhania gonád. Títo pacienti nereagujú na liečbu GONAL-f/hCG.

Na zhodnotenie odpovede na liečbu sa odporúča vyšetrenie ejakulátu 4 až 6 mesiacov po začatí liečby.

4.5. Liekové a iné interakcie
Súbežné podávanie GONAL-f s inými liečivami, ktoré sa používajú na stimuláciu ovulácie (napr. hCG, citrát klomifénu) môže zosilňovať folikulárny vývoj, zatiaľ čo súbežné podávanie GnRH vedie k hyposenzibilizácii hypotalamu, čo si môže vyžiadať zvýšenie dávky GONAL-f potrebnej na dosiahnutie adekvátnej odpovede ovárií. Klinicky významné liekové interakcie GONAL-f s inými liekmi neboli hlásené.

GONAL-f by sa nemal podávať v jednej injekčnej striekačke spolu s inými liečivami.

4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie
Používanie v gravidite
GONAL-f sa nesmie podávať počas gravidity. Po kontrolovanom ovariálnom hyperstimulačnom syndróme nebol zaznamenaný teratogénny efekt GONAL-f. Tieto klinické údaje však nie sú dostatočné na to, aby sme mohli vylúčiť teratogénny účinok rekombinantného hFSH. Nebol tiež pozorovaný vznik malformácií plodu. V štúdiách so zvieratami neboli pozorované teratogénne účinky.

Používanie počas laktácie
GONAL-f sa nesmie podávať počas laktácie. Sekrécia prolaktínu počas laktácie sa môže spájať so znížením pravdepodobnosti stimulácie ovárií.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Doposiaľ neboli vykonané štúdie vplyvu GONAL-f na schopnosť pacienta viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky
Liečba žien
Veľmi časté (>1/10)
- ovariálne cysty,
- mierne až závažné lokálne reakcie v mieste vpichu injekcie (bolesť, sčervenanie, modriny, opuch a/alebo podráždenie),
- bolesti hlavy.

Časté (1/100- 1/10)
- mierna až stredná forma OHSS (viď časť 4.4. Špeciálne upozornenie)
- bolesti brucha, gastrointestinálne ťažkosti ako sú nauzea, vracanie, hnačka, kŕče a nadúvanie brucha).

Menej časté (1/1000-1/100)
- ťažká forma OHSS (viď časť 4.4 Špeciálne upozornenie).

Zriedkavé (1/10000 – 1/1000)
- posuny ovárií, komplikovaná forma OHSS.

Veľmi zriedkavé (<1/10000)
- tromboembólia, zvyčajne spojená s ťažkou formou OHSS,
- mierne systémové alergické reakcie (erytém, vyrážka, sčervenanie tváre).

Liečba u mužov
Časté (1/100- 1/10)
- gynekomastia, akné a nárast telesnej hmotnosti.

4.9 Predávkovanie
Príznaky predávkovania GONAL-f nie sú známe, možno však očakávať vznik ovariálneho hyperstimulačného syndrómu, ktorý je popísaný v špeciálnych upozorneniach

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: hormón, gonadotropíny
ATC: G03G AO5

GONAL-f je preparát s obsahom folikuly stimulujúceho hormónu, ktorý je tvorený bunkami ovárií čínskeho škrečka (CHO) metódami genetického inžinierstva.
Najvýznamnejším účinkom u žien, ktorý vyplýva z parenterálneho podania FSH, je vývoj zrelých Graafových folikulov.
V klinických pokusoch boli pacienti s ťažkou deficienciou FSH a LH definovaný na základe endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v ústredných laboratóriách. I napriek tomuto je potrebné vziať do úvahy rozličné hodnoty hladín LH, ktoré boli merané v rôznych laboratóriách.
U mužov s nedostatkom FSH Gonal–f spolu s hCG podávaný aspoň počas 4 mesiacov indukuje spermiogenézu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po i.v. podaní sa GONAL-f distribuuje do extracelulárneho priestoru so začiatočným polčasom približne 2 hodiny a eliminuje sa s tela s terminálnym polčasom približne 1 deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l a 0,6 l/hod.
1/8 dávky sa vylúči močom.

Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70%. Po opakovanom podaní sa GONAL-f trojnásobne kumuluje a v priebehu 3 až 4 dní dosahuje rovnovážny stav. U žien s potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa GONAL-f ukázal účinný v stimulácii dozrievania folikulov a tvorby steroidov i napriek nedetekovateľným koncentráciám LH.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V rozsiahlych toxikologických a mutagénnych štúdiách, ako aj v štúdiách na zvieratách (psy, potkany, opice) akútnych i chronických (do 13 a 52 týždňov) sa nezistili nijaké závažné skutočnosti.

Po jednorázovej subkutánnej injekcii nariedeného roztoku 0,9% benzylalkoholu a samotného 0,9% roztoku benzylalkoholu králikom sa zaznamenal vznik miernej hemoragie a subakútny zápal. Po jednorázovej intamuskulárnej injekcii vznikol mierny zápal spojený s degeneratívnymi zmenami.

Porucha fertility bola zaznamenaná u potkanov, ktoré boli dlhodobo vystavené dávkam folitropínu alfa > 40 IU/kg/deň.

Vo vysokých dávkach (> 5 IU/kg/deň) folitropín alfa spôsobil úbytok počtu živo narodených plodov bez toho, že by bol teratogénny alebo pôsobil distokiu, podobnú ako bola pozorovaná po podávaní močového hMG. Keďže je GONAL-f kontraindikovaný počas gravidity, tieto údaje majú obmedzený klinický význam.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok na injekčný roztok: saccharosum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, natrii hydrogenophosphas dihydricus, acidum phosphoricum 85%, natrii hydroxidum.
Rozpúšťadlo: aqua ad iniectabilia, alcohol benzylicus.

6.2 Inkompatibility
Vzhľadom na nedostatok štúdií zameraných na posúdenie inkompatibility sa nesmie liek miešať s inými liečivami.

6.3 Čas použiteľnosti
24 mesiacov
Po otvorení a nariedení je roztok stabilný 28 dní.
Uchovávajte pri teplote do 25°C. Nezmrazujte.

6.4 Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania
Pred nariedením uchovávajte pri teplote do 25°C, v originálnom balení.
Po nariedení uchovávajte pri teplote do 25°C. Nezmrazujte. Uchovávajte v originálnom balení.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Prášok: je balený v 3 ml injekčných liekovkách z neutrálneho skla (typ I), liekovky sú chránené brómbutylovou zátkou a hliníkovým prstencom.
Rozpúšťadlo: je balené v 2 ml naplnených injekčných striekačkách (typ I), s nehrdzavejúcou oceľovou ihlou.
Aplikačná injekčná striekačka je vyrobená z polypropylénu (PP) a má pevne fixovanú ihla z ocele. Písomná informácia, papierová skladačka.
Veľkosť balenia:
1 injekčná liekovka liečiva s 1 naplnenou injekčnou striekačkou rozpúšťadla na rozpúšťanie a 15 injekčných striekačok na aplikáciu liečiva ciachovaných podľa jednotiek FSH.

6.6 Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom
GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 mikrogramov/1,75 ml) sa musí rozpustiť v 2 ml rozpúšťadla bezprostredne pred použitím.
GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 mikrogramov/1,75 ml) sa nesmie miešať spolu s inými liekmi GONAL-f.
Na rozpúšťanie sa smie použiť iba priložené rozpúšťadlo v naplnenej injekčnej striekačke a hneď po použití zneškodniť podľa lokálnych požiadaviek. V papierovej skladačke multidávkového GONAL-f je skupina aplikačných injekčných striekačok ciachovaných podľa jednotiek FSH. Alternatívne možno použiť injekčné striekačky s objemom 1 ml, ciachovaných v ml s pevne fixovanou ihlou, ktorá môže byť použitá na subkutánnu aplikáciu. 1 ml nariedeného roztoku obsahuje 600 IU r-hFSH.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené objemy jednotlivých dávok liečiva na základe predpísanej dávky:

Dávka (IU) Objem určený na aplikáciu (ml)
75 0.13
150 0.25
225 0.38
300 0.50
375 0.63
450 0.75

Jednotlivé nariedené injekčné liekovky sú určené len pre jedného pacienta. Pacient si musí pripraviť injekčný roztok a okamžite ho použiť. Ďalšiu injekciu si aplikuje v nasledujúci deň v tom istom čase.

Nepoužívajte roztok ak po nariedení obsahuje pevné častice alebo nie je číry.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall
Londýn E14 9TP
Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
jún 2003