HALOPERIDOL-DECANOAT-RICHTER sol inj 50 mg (amp.) 5x1 ml

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2019/04437-Z1B, 2017/03930-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Haloperidol Decanoat-Richter

70,52 mg/ml injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá 1 ml ampula obsahuje 70,52 mg haloperidol-dekanoátu, čo zodpovedá 50 mg haloperidolu.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá 1 ml ampula obsahuje 15 mg benzylalkoholu, rafinovaný sezamový olej.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

Vzhľad lieku: žltý alebo žltozelený (max. Y₁) roztok číry a prakticky bez častíc

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Haloperidol Decanoat-Richter je indikovaný na udržiavaciu liečbu schizofrénie a schizoafektívnej poruchy dospelým pacientom, ktorí sú v súčasnosti stabilizovaní perorálnym haloperidolom (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Začatie liečby a úprava dávky sa musí vykonať pod podrobným lekárskym dohľadom.

Dávkovanie

Individuálna dávka bude závisieť od závažnosti príznakov a súčasnej perorálnej dávke haloperidolu. Pacienti musia byť vždy udržiavaní na najnižšej účinnej dávke.

Keďže úvodná dávka haloperidol-dekanoátu je založená na násobku dennej perorálnej dávky haloperidolu, presný návod na prechod z iných antipsychotík nie je možné poskytnúť (pozri časť 5.1).

Dospelí vo veku 18 rokov a starší

Tabuľka 1: Odporúčania pre dávku haloperidol-dekanoátu u dospelých vo veku 18 rokov a starších

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

Tabuľka 2: Odporúčania pre dávku haloperidol-dekanoátu u starších pacientov

Porucha funkcie obličiek

Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku haloperidolu sa nehodnotil. Úprava dávky sa neodporúča, ale pri liečbe pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča opatrnosť. Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek však môžu vyžadovať nižšiu úvodnú dávku, s následnými úpravami v menších prírastkoch a v dlhších intervaloch ako u pacientov bez poruchy funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku haloperidolu sa nehodnotil. Vzhľadom na to, že haloperidol je extenzívne metabolizovaný v pečeni, odporúča sa polovičná úvodná dávka a úprava dávky s menšími prírastkami a dlhšími intervalmi ako u pacientov bez poruchy funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Haloperidol Decanoat-Richter u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Haloperidol Decanoat-Richter je len na intramuskulárne použitie a nesmie sa podávať intravenózne. Podáva sa ako hlboká intramuskulárna injekcia do gluteálnej oblasti. Odporúča sa striedať dva gluteálne svaly. Vzhľadom na to, že podávanie objemov väčších ako 3 ml nie je pre pacienta pohodlné, podávanie takých veľkých objemov sa neodporúča. Pokyny na zaobchádzanie s Haloperidol Decanoat-Richter, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1;

• Komatózne stavy;

• Útlm centrálnej nervovej sústavy (CNS);

• Parkinsonova choroba;

• Demencia s Lewyho telieskami.

• Progresívna supranukleárna obrna.

• Známe predĺženie QTc intervalu alebo vrodený syndróm dlhého QT.

• Nedávny akútny infarkt myokardu.

• Nekompenzované zlyhanie srdca.

• Ventrikulárna arytmia alebo torsades de pointes v anamnéze.

• Nekorigovaná hypokaliémia.

• Súčasná liečba liekmi, ktoré predlžujú QT interval (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zvýšená mortalita u starších ľudí s demenciou

U psychiatrických pacientov liečených antipsychotikami, vrátane haloperidolu, boli hlásené zriedkavé prípady náhleho úmrtia (pozri časť 4.8).

U starších ľudí s psychózou súvisiacou s demenciou liečených antipsychotikami je riziko úmrtia vyššie. Analýzy sedemnástich placebom kontrolovaných štúdií (priemerného trvania 10 týždňov), prevažne u pacientov užívajúcich atypické antipsychotiká, odhalili riziko úmrtia liečených pacientov od 1,6 do 1,7 krát vyššie ako u pacientov dostávajúcich placebo. V priebehu typickej 10 týždňovej kontrolovanej štúdie bola miera úmrtia u pacientov liečených antipsychotikami približne 4,5 %, v porovnaní s 2,6% v skupine s placebom. Hoci sa príčiny úmrtí líšili, väčšina úmrtí bola buď kardiovaskulárneho (napr. zlyhanie srdca, náhle úmrtie) alebo infekčného (napr. pneumónia) pôvodu. Observačné štúdie naznačujú, že liečba starších pacientov haloperidolom sa tiež spája so zvýšenou úmrtnosťou. Táto súvislosť môže byť v prípade haloperidolu silnejšia ako pri atypických antipsychotikách, je výraznejšia v prvých 30 dňoch po začiatku liečby a pretrváva minimálne 6 mesiacov. Rozsah, v akom sa táto súvislosť môže pripísať lieku, na rozdiel od vplyvu skresľujúcich charakteristík pacienta, nebol ešte objasnený.

Haloperidol Decanoat-Richter nie je indikovaný na liečbu porúch právania súvisiacich s demenciou.

Kardiovaskulárne účinky

Predĺženie QTc a/alebo ventrikulárne arytmie, okrem náhleho úmrtia, boli hlásené s haloperidolom (pozri časti 4.3 a 4.8). Riziko týchto udalostí sa javí ako zvyšujúce s vyššími dávkami, vysokými koncentráciami v plazme, u pacientov s predispozíciou alebo pri parenterálnom použití, najmä intravenóznom podaní.

Haloperidol Decanoat-Richter sa nesmie podávať intravenózne.

Odporúča sa opatrnosť u pacientov s bradykardiou, ochorením srdca, rodinnou anamnézou predĺženia QTc alebo ťažkou expozíciou alkoholu v anamnéze. Opatrnosť sa tiež vyžaduje u pacientov s potenciálne vysokými plazmatickými koncentráciami (pozri časť 4.4 Slabí metabolizéri CYP2D6).

Pred liečbou sa odporúča urobiť východiskové EKG. Počas liečby sa musí u všetkých pacientov posúdiť potreba sledovania EKG kvôli predĺženiu QTc intervalu a ventrikulárnym arytmiám. Počas liečby sa odporúča pri predĺžení QTc intervalu znížiť dávku, ale ak QTc prekročí 500 ms, haloperidol sa musí vysadiť.

Poruchy elektrolytov ako hypokaliémia a hypomagneziémia zvyšujú riziko ventrikulárnych arytmií a musia sa upraviť skôr ako sa začne liečba haloperidolom. Z toho dôvodu sa odporúča východiskové a periodické monitorovanie elektrolytov.

Bola tiež hlásená tachykardia a hypotenzia (vrátane ortostatickej hypotenzie) (pozri časť 4.8). Opatrnosť sa odporúča, keď sa haloperidol podáva pacientom, ktorí majú hypotenziu alebo ortostatickú hypotenziu.

Cerebrovaskulárne príhody

Približne 3-násobné zvýšenie rizika vzniku cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí sa pozorovalo v randomizovaných placebom kontrolovaných klinických štúdiách v populácii s demenciou s niektorými atypickými antipsychotikami. Observačné štúdie porovnávajúce mieru mŕtvice u starších pacientov užívajúcich akékoľvek antipsychotiká oproti miere mŕtvice u pacientov, ktorí také lieky neužívajú, zistili zvýšenú mieru mŕtvice u liečených pacientov. Toto zvýšenie môže byť vyššie pri všetkých butyrofenónoch, vrátane haloperidolu. Mechanizmus vzniku tohto zvýšeného rizika nie je známy. Zvýšené riziko nie je možné vylúčiť u inej populácie pacientov. Haloperidol Decanoat-Richter sa musí používať s opatrnosťou u pacientov s rizikovými faktormi pre mŕtvicu.

Neuroleptický malígny syndróm

Haloperidol sa spája s neuroleptickým malígnym syndrómom: zriedkavá idiosynkratická odpoveď charakterizovaná hypertermiou, generalizovanou stuhnutosťou svalov, autonómnou nestabilitou, zníženým vedomím a zvýšenými hladinami kreatínfosfokinázy v sére. Hypertermia je často včasným znakom tohto syndrómu. Antipsychotickú liečbu treba ihneď vysadiť a zaviesť vhodnú podpornú liečbu a starostlivé sledovanie.

Tardívna dyskinéza

Pri dlhodobej liečbe alebo po vysadení lieku sa môže u niektorých pacientov objaviť tardívna dyskinéza. Syndróm je prevažne charakterizovaný rytmickými nedobrovoľnými pohybmi jazyka, tváre, úst alebo čeľuste. Prejavy môžu byť u niektorých pacientov trvalé. Pri opätovnom zavedení liečby, pri zvýšení dávky alebo pri prestavení na iný antipsychotický liek sa môže syndróm maskovať. Ak sa objavia prejavy a príznaky tardívnej dyskinézy, musí sa zvážiť ukončenie liečby všetkými antipsychotikami, vrátane Haloperidol Decanoat-Richter.

Extrapyramidálne príznaky

Môžu sa vyskytnúť extrapyramídové príznaky (napr. tremor, rigidita, hypersalivácia, bradykinéza, akatízia, akútna dystónia). Užívanie haloperidolu sa spájalo s rozvojom akatízie, charakterizovanej subjektívne nepríjemným alebo znepokojujúcim nepokojom a potrebou hýbať sa, často sprevádzaným neschopnosťou v pokoji sedieť alebo stáť. Najčastejšie sa to vyskytne počas prvých týždňov liečby. U pacientov, u ktorých sa rozvinú tieto príznaky, môže byť zvýšenie dávky škodlivé.

Akútna dystónia sa môže objaviť počas niekoľkých prvých dní liečby haloperidolom, ale bol hlásený aj nástup neskôr ako aj po zvýšeniach dávky. Dystonické príznaky zahŕňajú, ale nie sú limitované na tortikolis, grimasy, trizmus, protrúziu jazyka a neprirodzené pohyby očí, vrátane okulogyrickej krízy. Vyššie riziko výskytu týchto reakcií je u mužov a mladších vekových skupín. Akútna dystónia si môže vyžadovať vysadenie lieku.

Podľa potreby možno predpísať antiparkinsoniká anticholinergného typu na zvládnutie extrapyramídových príznakov, ale neodporúča sa, aby sa predpisovali rutinne ako preventívne opatrenie. Ak sa vyžaduje súčasná liečba antiparkinsonikom, môže sa v nej pokračovať po vysadení Haloperidol Decanoat-Richter, ak je jeho vylučovanie rýchlejšie ako vylučovanie haloperidolu, aby sa predišlo rozvoju alebo zhoršeniu extrapyramídových príznakov. Treba zvážiť možné zvýšenie vnútroočného tlaku, keď sa anticholinergiká, vrátane antiparkinsoník, podávajú súčasne s Haloperidol Decanoat-Richter.

Záchvaty/Kŕče

Bolo hlásené, že haloperidol môže spustiť záchvaty. U pacientov s epilepsiou a stavmi, predisponujúcimi ku kŕčom (napr. odvykanie od alkoholu a poškodenie mozgu) sa odporúča opatrnosť.

Pečeň a žlčové cesty

Nakoľko sa haloperidol metabolizuje v pečeni, odporúča sa u pacientov s ochorením pečene úprava dávky a opatrnosť (pozri časti 4.2 a 5.2). Boli hlásené ojedinelé prípady abnormalít funkcie pečene alebo hepatitídy, najčastejšie cholestatickej (pozri časť 4.8).

Endokrinný systém

Tyroxín môže napomáhať vzniku toxicity haloperidolu. Antipsychotická liečba sa má u pacientov s hypertyroidizmom používať iba opatrne a vždy ju musí sprevádzať liečba na dosiahnutie eutyroidného stavu.

Hormonálne účinky antipsychotík zahŕňajú hyperprolaktinémiu, ktorá môže spôsobiť galaktoreu, gynekomastiu a oligomenoreu alebo amenoreu (pozri časť 4.8). Štúdie tkanivových kultúr naznačujú, že rast buniek v prsníkových nádoroch u ľudí môže byť stimulovaný prolaktínom. Napriek tomu, že v klinických a epidemiologických štúdiách nebola preukázaná žiadna zrejmá súvislosť medzi podávaním antipsychotík a prsníkovými nádormi u ľudí, u pacientov s príslušnou anamnézou sa odporúča opatrnosť. Haloperidol Decanoat-Richter sa musí používať opatrne u pacientov s existujúcou hyperprolaktinémiou a u pacientov s možnými nádormi závislými na prolaktíne (pozri časť 5.3).

Pri haloperidole bola hlásená hypoglykémia a syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (pozri časť 4.8).

Venózna tromboembólia (VTE)

V súvislosti s užívaním antipsychotík boli hlásené prípady venóznej tromboembólie (VTE). Keďže pacienti liečení antipsychotikami majú často získané rizikové faktory pre VTE, je nutné identifikovať všetky rizikové faktory pre VTE pred, ako aj počas liečby liekom Haloperidol Decanoat-Richter, a prijať potrebné preventívne opatrenia.

Začatie liečby

Pacienti, u ktorých sa uvažuje nad liečbou Haloperidol Decanoat-Richter, musia byť najprv liečení perorálnym haloperidolom, aby sa znížila možnosť neočakávanej nežiaducej citlivosti na haloperidol.

Pacienti s depresiou

Neodporúča sa, aby sa Haloperidol Decanoat-Richter užíval samotný u pacientov, u ktorých prevládla depresia. Možno ho kombinovať s antidepresívami pri liečbe stavov, u ktorých sa súčasne vyskytuje depresia a psychóza (pozri časť 4.5).

Slabí metabolizéri CYP2D6

Haloperidol Decanoat-Richter sa má používať opatrne u pacientov, o ktorých sa vie, že sú slabými metabolizérmi cytochrómu P450 (CYP) 2D6 a ktorým sa súčasne podáva inhibítor CYP3A4.

Pomocné látky

Haloperidol Decanoat-Richter obsahuje 15 mg benzylalkoholu v 1 ml roztoku. Benzylalkohol môže spôsobiť alergické reakcie.

Vysoké množstvá sa majú používať s opatrnosťou a len ak je to nevyhnutné, najmä u osôb s poruchou funkcie pečene alebo obličiek a/alebo v prípade gravidity alebo dojčenia kvôli riziku akumulácie a toxicity (metabolická acidóza).

Haloperidol Decanoat-Richter obsahuje sezamový olej. Ten môže v zriedkavých prípadoch spôsobiť silné alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Kardiovaskulárne účinky

Haloperidol Decanoat-Richter je kontraindikovaný v kombinácii s inými liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval (pozri časť 4.3). Príklady zahŕňajú:

• Antiarytmiká triedy IA (napr. disopyramid, chinidín).

• Antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, dofetilid, dronedarón, ibutilid, sotalol).

• Niektoré antidepresíva (napr. citalopram, escitalopram).

• Niektoré antibiotiká (napr. azitromycín, klaritromycín, erytromycín, levofloxacín, moxifloxacín, telitromycín).

• Ďalšie antipsychotiká (napr. deriváty fenotiazínu, sertindol, pimozid, ziprasidón)

• Niektoré antimykotiká (napr. pentamidín).

• Niektoré antimalariká (napr. halofantrín).

• Niektoré gastrointestinálne lieky (napr. dolasetrón).

• Niektoré lieky používané na liečbu rakoviny (napr. toremifen, vandetanib).

• Niektoré ďalšie lieky (napr. bepridil, metadón).

Tento zoznam nie je úplný.

Odporúča sa opatrnosť, keď sa Haloperidol Decanoat-Richter používa spolu s liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú nerovnováhu elektrolytov (pozri časť 4.4).

Lieky, ktoré môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie haloperidolu

Haloperidol sa metabolizuje viacerými cestami (pozri časť 5.2). Hlavné cesty sú glukuronidácia a redukcia ketónov. Systém enzýmov cytochrómu P450 je tiež zapojený, najmä CYP3A4 a v menšom rozsahu CYP2D6. Inhibícia týchto metabolických ciest inými liekmi alebo pokles aktivity enzýmu CYP2D6 môže viesť k zvýšeniu koncentrácie haloperidolu. Účinok inhibície CYP3A4 a poklesu aktivity enzýmu CYP2D6 môže byť aditívny (pozri časť 5.2). Na základe obmedzených a niekedy rozporuplných informácií, môže byť potenciálny nárast plazmatickej koncentrácie haloperidolu, keď sa súčasne podáva CYP3A4 a/alebo CYP2D6 inhibítor, v rozsahu medzi 20 až 40 %, v niektorých prípadoch boli však hlásené zvýšenia až do 100 %. Príklady liekov, ktoré môžu zvyšovať plazmatickú koncentráciu haloperidolu (na základe klinickej skúsenosti alebo mechanizmu liekovej interakcie) zahŕňajú:

• CYP3A4 inhibítory – alprazolam, fluvoxamín, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodón, posakonazol, sachinavir, verapamil, vorikonazol.

• CYP2D6 inhibítory – bupropión, chlorpromazín, duloxetín, paroxetín, prometazín, sertralín, venlafaxín.

• Kombinované inhibítory CYP3A4 a CYP2D6: fluoxetín, ritonavir.

• Neurčitý mechanizmus – buspirón.

Tento zoznam nie je úplný.

Zvýšená plazmatická koncentrácia haloperidolu môže viesť k zvýšenému riziku nežiaducich účinkov, vrátane predĺženia QTc (pozri časť 4.4). Keď bol haloperidol podávaný s kombináciou metabolických inhibítorov ketokonazol (400 mg/deň) a paroxetín (20 mg/deň), bolo pozorované predĺženie QTc intervalu.

Odporúča sa, aby boli u pacientov, ktorí užívajú haloperidol súčasne s takými liekmi, sledované prejavy alebo príznaky zvýšených alebo predĺžených farmakologických účinkov haloperidolu, a aby bola dávka Haloperidol Decanoat-Richteru znížená podľa potreby.

Lieky, ktoré môžu znižovať plazmatické koncentrácie haloperidolu

Súčasné podávanie haloperidolu so silnými induktormi enzýmov CYP3A4 môže postupne znižovať plazmatickú koncentráciu haloperidolu do tej miery, že sa môže znížiť účinnosť. Príklady zahŕňajú:

• Karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Tento zoznam nie je úplný.

Indukciu enzýmov možno pozorovať po pár dňoch liečby. Maximálna indukcia enzýmov je všeobecne viditeľná približne za 2 týždne a môže potom trvať rovnaké časové obdobie po skončení liečby týmto liekom. Počas kombinovanej liečby s induktormi CYP3A4 sa odporúča, aby boli pacienti sledovaní a aby bola dávka Haloperidol Decanoat-Richter zvýšená podľa potreby. Po vysadení induktora CYP3A4 sa môže plazmatická koncentrácia haloperidolu postupne zvyšovať, a preto môže byť potrebné znížiť dávku Haloperidol Decanoat-Richter.

Je známe, že valproát sodný inhibuje glukuronidáciu, ale nemá vplyv na plazmatickú koncentráciu haloperidolu.

Vplyv haloperidolu na iné lieky

Haloperidol môže prehĺbiť útlm CNS spôsobený alkoholom alebo inými liekmi utlmujúcimi CNS, vrátane hypnotík, sedatív alebo silných analgetík. Zvýšený účinok na CNS bol hlásený aj pri kombinácii s metyldopou.

Haloperidol môže antagonizovať účinok adrenalínu a iných sympatomimetík (napr. stimulancií amfetamínového typu) a zvrátiť krvný tlak znižujúci účinok liekov spôsobujúcich adrenergnú blokádu, ako napr. guanetidín.

Haloperidol môže antagonizovať účinok levodopy a iných dopamínových agonistov.

Haloperidol je inhibítorom CYP2D6. Haloperidol inhibuje metabolizmus tricyklických antidepresív (napr. imipramín, desipramín), čím zvyšuje koncentrácie týchto liekov v plazme.

Iné formy interakcií

V zriedkavých prípadoch boli počas súčasného užívania lítia a haloperidolu hlásené nasledujúce príznaky: encefalopatia, extrapyramídové príznaky, tardívna dyskinéza, neuroleptický malígny syndróm, akútny mozgový syndróm a kóma. Väčšina z týchto príznakov bola reverzibilná. Zostáva nejasné, či tieto prípady predstavujú samostatnú klinickú jednotku.

Napriek tomu sa odporúča u pacientov, ktorí sú liečení súčasne s lítiom a Haloperidol Decanoat-Richter, liečbu ihneď ukončiť, ak sa takého príznaky vyskytnú.

Bol hlásený antagonizmus účinku antikoagulancia fenindión.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Malé množstvo údajov u gravidných žien (viac ako 400 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu haloperidolu. Boli však hlásené izolované prípady vrodených vád po fetálnej expozícii haloperidolu, väčšinou v kombinácii s inými liekmi. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu Haloperidol Decanoat-Richter počas gravidity.

Novorodenci, vystavení pôsobeniu antipsychotík (vrátane haloperidolu) počas tretieho trimestra gravidity matky, sú vystavení riziku nežiaducich reakcií, vrátane extrapyramidálnych príznakov a/alebo syndrómu z vysadenia, ktoré môžu byť premenlivé, čo sa týka závažnosti a dĺžky trvania po pôrode. Boli hlásené prípady agitovanosti, hypertónie, hypotónie, trasu, ospalosti, dýchacích ťažkostí alebo porúch kŕmenia. V dôsledku toho sa odporúča, aby boli novorodenci starostlivo sledovaní.

Laktácia

Haloperidol sa vylučuje do ľudského mlieka. Malé množstvá haloperidolu boli zistené v plazme a moči dojčiat matiek liečených haloperidolom. Nie sú dostatočné informácie o účinkoch haloperidolu u dojčiat. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu Haloperidol Decanoat-Richter sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Haloperidol zvyšuje hladiny prolaktínu. Hyperprolaktinémia môže potlačiť hypotalamický GnRH, čo vedie k zníženej sekrécii hypofyzárneho gonadotropínu. Môže to inhibovať reprodukčnú funkciu poruchou gonadálnej steroidogenézy u pacientok ako aj u mužských pacientov (pozri časť 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Haloperidol Decanoat-Richter má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môže sa vyskytnúť určitý stupeň sedácie alebo oslabenia bdelosti, hlavne pri vyšších dávkach a na začiatku liečby a môžu byť zosilnené alkoholom. Pacientov treba upozorniť, aby počas liečby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, pokým nie je známa ich citlivosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť haloperidol-dekanoátu bola vyhodnocovaná u 410 pacientov, ktorí sa zúčastnili 3 štúdií s komparátorom (1 porovnávajúca haloperidol-dekanoát s flufenazínom a 2 porovnávajúce dekanoát s perorálnym haloperidolom), 9 otvorených štúdií a 1 štúdie odpovedí na dávku.

Na základe zlúčených údajov z týchto klinických štúdií boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami: extrapyramídová porucha (14 %), tremor (8 %), parkinsonizmus (7 %), svalová rigidita (6 %) a somnolencia (5 %).

Bezpečnosť haloperidolu bola navyše hodnotená u 284 pacientov liečených haloperidolom, ktorí sa zúčastnili 3 placebom kontrolovaných klinických štúdií a u 1295 pacientov liečených haloperidolom, ktorí sa zúčastnili 16 dvojito zaslepených klinických štúdií s aktívnym komparátorom.

Tabuľka 3 uvádza nežiaduce reakcie nasledovne:

• Hlásené v klinických štúdiách s haloperidol-dekanoátom.

• Hlásené v klinických štúdiách s haloperidolom (liekové formy iné ako dekanoát) a vzťahujúce sa na aktívnu zložku.

• Zo skúseností po uvedení haloperidol-dekanoátu a haloperidolu na trh.

Frekvencie nežiaducich reakcií sú založené na (alebo odhadnuté z) klinických štúdiách alebo epidemiologických štúdiách s haloperidol-dekanoátom a zoradené použitím nasledovnej konvencie:

Veľmi časté: ≥1/10

Časté ≥1/100 až <1/10

Menej časté: ≥1/1 000 až <1/100

Zriedkavé: ≥1/10 000 až <1/1 000

Veľmi zriedkavé: <1/10 000

Neznáme: nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov.

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a v poradí klesajúcej závažnosti v rámci každej kategórie frekvencií.

Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie

Predĺženie QT intervalu na EKG, ventrikulárne arytmie (ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárna tachykardia), torsade de pointes a náhle úmrtie boli hlásené v súvislosti s haloperidolom.

Účinok triedy liekov - antipsychotiká

Zastavenie srdca bolo hlásené v súvislosti s antipsychotikami.

V súvislosti s antipsychotikami boli hlásené prípady venóznej tromboembólie, vrátane prípadov pľúcnej embólie a hlbokej venóznej trombózy. Frekvencia nie je známa.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Napriek tomu, že je menej pravdepodobné, že dôjde k predávkovaniu s parenterálnym ako perorálnym liekom, nasledujúce informácie sú založené na perorálnom haloperidole, pričom sa berie do úvahy predĺžené trvanie účinku Haloperidol Decanoat-Richter.

Príznaky a prejavy:

Prejavy predávkovania haloperidolom sú zosilnenie známych farmakologických účinkov a nežiaducich reakcií. Najvýznamnejšie príznaky sú závažné extrapyramídové reakcie, hypotenzia a sedácia. Extrapyramídová reakcia sa prejavuje svalovou rigiditou a generalizovaným alebo lokalizovaným tremorom. Môže dôjsť skôr k hypertenzii než k hypotenzii.

V extrémnych prípadoch sa pacient bude javiť ako komatózny s útlmom dychu a hypotenziou, ktoré môžu byť dostatočne závažné, aby vyústili do stavu podobnému šoku. Musí sa zvážiť riziko ventrikulárnych arytmií, pravdepodobne spojených s predĺžením QTc intervalu.

Liečba:

Neexistuje špecifické antidotum. Liečba je podporná. Dialýza sa neodporúča v liečbe predávkovania, pretože odstraňuje iba veľmi malé množstvá haloperidolu (pozri časť 5.2).

U komatóznych pacientov sa má zabezpečiť priechodnosť dýchacích ciest použitím orofaryngeálneho vzduchovodu alebo endotracheálnej tuby. Dychový útlm môže vyžadovať umelé dýchanie.

Odporúča sa sledovať EKG a životné funkcie, pričom sledovanie pokračuje, kým nie je EKG normálne. Pre liečbu závažných arytmií sa odporúčajú vhodné antiarytmické opatrenia.

Hypotenzia a zlyhanie obehu môžu byť neutralizované použitím intravenóznych tekutín, plazmatického alebo koncentrovaného albumínu a vazopresorickými látkami, ako je dopamín alebo noradrenalín. Adrenalín sa nesmie použiť, pretože v prítomnosti haloperidolu môže spôsobiť závažnú hypotenziu.

V prípade závažných extrapyramídových reakcií sa odporúča podanie antiparkinsonika a pokračovať v podávaní niekoľko týždňov. Antiparkinsoniká sa musia vysadiť veľmi opatrne, pretože sa môžu objaviť extrapyramídové príznaky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, deriváty butyrofenónu;

ATC kód: N05AD01

Mechanizmus účinku

Haloperidol-dekanoát je ester haloperidolu a kyseliny dekánovej, a v podstate depotné antipsychotikum patriace do skupiny butyrofenónov. Po intramuskulárnej injekcii sa haloperidol-dekanoát postupne uvoľňuje zo svalového tkaniva a pomaly sa hydrolyzuje na voľný haloperidol, ktorý prechádza do systémového obehu.

Je silným centrálnym antagonistom dopamínového receptora typu 2 a pri odporúčaných dávkach má nízke alfa-1- antiadrenergné pôsobenie a žiadne antihistaminergické alebo anticholinergné pôsobenie.

Farmakodynamické účinky

Haloperidol potláča bludy a halucinácie, čo je priamym dôsledkom blokovania dopaminergnej signalizácie v mezolimbických cestách. Blokujúci účinok centrálneho dopamínu pôsobí na bazálne gangliá (nigrostriatálna dráha). Haloperidol spôsobuje efektívnu psychomotorickú sedáciu, čo vysvetľuje priaznivý vplyv na mániu a iné syndrómy agitácie.

Pôsobenie na bazálne gangliá sa pravdepodobne skrýva za nežiaducimi extrapyramídovými motorickými účinkami (dystónia, akatízia a parkinsonizmus).

Antidopaminergné účinky haloperidolu na laktotropy v prednej hypofýze vysvetľujú hyperprolaktinémiu z dôvodu inhibície dopamínom sprostredkovanej tonickej inhibície vylučovania prolaktínu.

Klinické štúdie

V klinických štúdiách pacienti väčšinou uvádzali, že dostali predchádzajúcu liečbu perorálne podávaným haloperidolom predtým, ako boli prevedení na haloperidol-dekanoát. Niekedy boli pacienti predtým liečení perorálne iným antipsychotikom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Podanie haloperidol-dekanoátu ako depotnej intramuskulárnej injekcie má za následok pomalé a nepretržité uvoľňovanie voľného haloperidolu. Plazmatické koncentrácie sa zvyšujú postupne, zvyčajne vrcholia počas 3 až 9 dní po injekcii.

Ustálené plazmatické hladiny sú dosiahnuté do 2 až 4 mesiacov u pacientov dostávajúcich injekcie mesačne.

Distribúcia

Priemerná väzba haloperidolu na plazmatické bielkoviny je u dospelých približne 88 až 92 %. Medzi jedincami existuje veľká variabilita vo väzbe na plazmatické bielkoviny. Haloperidol sa rýchlo distribuuje do rôznych tkanív a orgánov, čo naznačuje veľký distribučný objem (priemerné hodnoty 8 až 21 l/kg po intravenóznom dávkovaní). Haloperidol ľahko prechádza krvno-mozgovou bariérou. Tiež prechádza do placenty a vylučuje sa do ľudského mlieka.

Biotransformácia

Haloperidol je extenzívne metabolizovaný v pečeni. Hlavné metabolické cesty haloperidolu u ľudí zahŕňajú glukuronidáciu, redukciu ketónov, oxidatívnu N-dealkyláciu a tvorbu metabolitov pyridínia. Predpokladá sa, že metabolity haloperidolu neprispievajú významným spôsobom k jeho aktivite; redukčná cesta je však zodpovedná približne za 23 % biotransformácie a nemožno úplne vylúčiť spätnú premenu redukovaného metabolitu haloperidolu na haloperidol. Enzýmy cytochrómu P450, CYP3A4 a CYP2D6, sú tiež zapojené do metabolizmu haloperidolu. Inhibícia alebo indukcia CYP3A4, alebo inhibícia CYP2D6, môžu ovplyvniť metabolizmus haloperidolu. Pokles aktivity enzýmu CYP2D6 môže viesť k zvýšeniu koncentrácie haloperidolu.

Eliminácia

Terminálny polčas eliminácie haloperidolu po intramuskulárnej injekcii s haloperidol decanoátom je priemerne 3 týždne. Je to dlhšie ako v prípade iných formulácií ako decanoát, kde je terminálny polčas haloperidolu priemerne 24 hodín po perorálnom podaní a 21 hodín po intramuskulárnom podaní.

Zjavný klírens haloperidolu po extravaskulárnom podaní sa pohybuje od 0,9 do 1,5 l/h/kg a je znížený slabými metabolizátormi CYP2D6. Pokles aktivity enzýmu CYP2D6 môže viesť k zvýšeniu koncentrácie haloperidolu. Variabilita medzi jedincami (koeficient zmeny, %) v klírense haloperidolu sa odhadla na 44 % v analýze populačnej farmakokinetiky u pacientov so schizofréniou. Po intravenóznom podaní haloperidolu bolo 21 % dávky eliminovanej stolicou a 33 % močom. Menej ako 3 % dávky sú vylúčené nezmenené v moči.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika haloperidolu po intramuskulánych injekciách haloperidol-dekanoátu je závislá od dávky. Vzťah medzi dávkou a hladinou haloperidolu v plazme je približne lineárny pre dávky pod 450 mg.

Osobitné populácie

Starší ľudia

Plazmatické koncentrácie haloperidolu boli u starších pacientov vyššie ako u mladších dospelých, ktorým bola podaná rovnaká dávka. Výsledky z malých klinických štúdií naznačujú nižší klírens a dlhší eliminačný polčas haloperidolu u starších pacientov. Výsledky sú v rámci pozorovanej variability vo farmakokinetike haloperidolu. U starších pacientov sa odporúča úprava dávky (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku haloperidolu sa nehodnotil. Približne jedna tretina dávky haloperidolu sa vylučuje močom, väčšinou vo forme metabolitov. Menej ako 3 % podaného haloperidolu sú vylúčené nezmenené močom. Predpokladá sa, že metabolity haloperidolu neprispievajú významným spôsobom k jeho aktivite, pre redukciu metabolitov haloperidolu však nemožno úplne vylúčiť spätnú premenu na haloperidol. Napriek tomu, že sa neočakáva, že má porucha funkcie obličiek vplyv na elimináciu haloperidolu v klinicky relevantnom rozsahu, odporúča sa opatrnosť u pacientov s poruchou funkcie obličiek a obzvlášť u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek z dôvodu dlhého polčasu haloperidolu a jeho redukovaného metabolitu a možnosti akumulácie (pozri časť 4.2).

Z dôvodu vysokého distribučného objemu haloperidolu a jeho vysokej väzby na bielkoviny sa iba malé množstvá odstránia dialýzou.

Porucha funkcie pečene

Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku haloperidolu sa nehodnotil. Porucha funkcie pečene môže mať však významný vplyv na farmakokinetiku haloperidolu, pretože je extenzívne metabolizovaný v pečeni. Z toho dôvodu sa odporúča úprava dávky a opatrnosť u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Farmakokinetické/farmakodynamické vzťahy

Terapeutické koncentrácie

Na základe publikovaných údajov z mnohých klinických štúdií je terapeutická odpoveď dosiahnutá u väčšiny pacientov s akútnou alebo chronickou schizofréniou pri plazmatických koncentráciách 1 až 10 ng/ml. Podmnožina pacientov môže vyžadovať vyššie koncentrácie v dôsledku vysokej variability vo farmakokinetike haloperidolu medzi jedincami.

U pacientov s prvou epizódou schizofrénie liečených s liekovými formami haloperidolu s krátkodobým účinkom sa môže terapeutická odpoveď dosiahnuť pri nízkych koncentráciách 0,6 až 3,2 ng/ml, ako sa odhaduje na základe meraní obsadenosti D2 receptora a za predpokladu, že hladina obsadenosti D2 receptora 60 až 80 % je najvhodnejšia pre dosiahnutie terapeutickej odpovede a obmedzenie extrapyramídových príznakov. Koncentrácie v tomto rozsahu sa všeobecne dosiahnu s dávkami 1 až 4 mg denne.

Vďaka vysokej variabilite medzi jedincami vo farmakokinetike haloperidolu a súvislosti medzi koncentráciou a účinnosťou sa odporúča prispôsobiť individuálnu dávku haloperidol-dekanoátu na základe odpovede pacienta. Musí sa vziať do úvahy čas po zmene v dávke na dosiahnutie novej rovnovážnej plazmatickej koncentrácie a ďalší čas pre získanie terapeutickej odpovede. V jednotlivých prípadoch sa môže zvážiť meranie koncentrácií haloperidolu v krvi.

Kardiovaskulárne účinky

Riziko predĺženia QTc sa zvyšuje s dávkou haloperidolu a s plazmatickými koncentráciami haloperidolu.

Extrapyramídové príznaky

Extrapyramídové príznaky sa môžu vyskytnúť v rámci terapeutického rozsahu, aj keď frekvencia je zvyčajne vyššia pri dávkach spôsobujúcich vyššie ako terapeutické koncentrácie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. U hlodavcov podávanie haloperidolu preukázalo zníženie fertility, obmedzenú teratogenitu ako aj embryotoxické účinky.

V štúdiách karcinogenity haloperidolu boli u samíc myší pozorované na dávke závislé zvýšenia výskytu adenómov hypofýzy a karcinómov prsnej žľazy. Tieto nádory môžu súvisieť s dlhotrvajúcim antagonizmom dopamínových D2- receptorov a hyperprolaktinémiou. Význam týchto poznatkov o nádoroch u hlodavcov z hľadiska rizika pre ľudí nie je známy.

Vo viacerých publikovaných štúdiách in vitro sa ukázalo, že haloperidol blokuje srdcový kanál hERG. V mnohých štúdiách in vivo spôsobilo intravenózne podávanie haloperidolu v niektorých zvieracích modeloch výrazné predĺženie QTc intervalu pri dávkach približne 0,3 mg/kg, čo dáva C_max plazmatických hladín najmenej 7 až 14-krát vyššiu ako terapeutické plazmatické koncentrácie 1 až 10 ng/ml, ktoré boli účinné u väčšiny pacientov v klinických štúdiách. Tieto intravenózne dávky, ktoré predlžovali QTc, nespôsobili arytmie. V niektorých štúdiách na zvieratách spôsobili vyššie intravenózne dávky haloperidolu 1 mg/kg alebo väčšie predĺženie QTc a/alebo ventrikulárne arytmie pri C_max plazmatických hladín najmenej 38 až 137-krát vyšších ako terapeutické plazmatické koncentrácie, ktoré boli účinné u väčšiny pacientov v klinických štúdiách.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

benzylalkohol

rafinovaný sezamový olej

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

1 ml ampula z hnedého skla s bielo označeným bodom zlomu.

1 alebo 5 ampúl s obsahom 1 ml, balených v papierovej škatuli.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pri nízkej teplote sa môže liečivo v roztoku vyzrážať. Vyzrážanie sa dá odstrániť zahriatím ampuly v ruke. Použiť sa môže iba číry roztok.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.

H-1103 Budapešť

Gyömrői út 19-21

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

68/0054/88-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. novembra 1988

Dátum posledného predĺženia registrácie: 10. júna 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

08/2019