HEMANGIOL 3,75 mg/ml sol por (liek.skl.) 1x120 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

HEMANGIOL 3,75 mg/ml perorálny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml roztoku obsahuje 3,75 mg bázy propranololu, čo zodpovedá 4,28 mg propranololiumchloridu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálny roztok

Číry bezfarebný až slabo žltkastý perorálny roztok s ovocnou vôňou.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

HEMANGIOL je indikovaný na liečbu dojčenského proliferatívneho hemangiómu vyžadujúceho systémovú liečbu:

• život alebo funkcie ohrozujúci hemangióm,
• ulcerózny hemangióm spojený s bolesťou a/alebo nedostatočnou odpoveďou na opatrenia v rámci jednoduchého ošetrenia rany,
• hemangióm s rizikom trvalých jaziev alebo znetvorenia.

Liečba sa má začať u dojčiat vo veku 5 týždňov až 5 mesiacov (pozri časť 4.2).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu HEMANGIOLOM majú začať lekári, ktorí majú skúsenosti s diagnostikovaním, liečbou a sledovaním dojčenského hemangiómu, v kontrolovanom klinickom zariadení, kde je k dispozícii adekvátne vybavenie na zvládnutie nežiaducich reakcií vrátane tých, ktoré vyžadujú urgentné opatrenia.

Dávkovanie

Dávkovanie je vyjadrené na báze propranololu.

Odporúčaná začiatočná dávka je 1 mg/kg/deň, ktorá je rozdelená na dve separátne dávky po 0,5 mg/kg. Odporúča sa, aby sa dávka zvyšovala až na terapeutickú dávku pod lekárskym dohľadom nasledovne: 1 mg/kg/deň počas 1 týždňa, následne 1 týždeň 2 mg/kg/deň a potom 3 mg/kg/deň ako udržiavacia dávka.

Terapeutická dávka je 3 mg/kg/deň, ktorá sa má podávať v 2 separátnych dávkach po 1,5 mg/kg, jedna ráno a jedna podvečer, s časovým odstupom medzi jednotlivými dávkami minimálne 9 hodín. HEMANGIOL sa má podávať počas kŕmenia alebo tesne po ňom, aby sa predišlo riziku hypoglykémie.

Ak dieťa dostatočne neje alebo vracia, odporúča sa dávku vynechať.

V prípade, ak dieťa dávku vypľuje alebo neužije celý liek, pred ďalšou naplánovanou dávkou sa nemá podať žiadna ďalšia dávka.

Počas fázy titrácie dávky musí každé zvýšenie dávky viesť a sledovať lekár v rovnakých podmienkach ako pri podaní počiatočnej dávky. Po fáze titrácie dávky sa dávka opätovne upraví lekárom na základe zmien v telesnej hmotnosti dieťaťa.

Klinické sledovanie stavu dieťaťa a opätovnú úpravu dávky je potrebné vykonávať minimálne každý mesiac.

Dĺžka trvania liečby:

HEMANGIOL sa má podávať počas obdobia 6 mesiacov.

Ukončenie liečby nevyžaduje postupné znižovanie dávky.

Po ukončení liečby dochádza v menšej časti pacientov k opätovnému výskytu príznakov. Liečbu je možné opätovne začať pri rovnakých podmienkach s uspokojujúcou odpoveďou.

Pediatrická populácia

Vzhľadom na nedostatok údajov týkajúcich sa klinickej účinnosti a bezpečnosti sa HEMANGIOL nemá podávať dojčatám mladším ako 5 týždňov.

V klinických štúdiách vykonaných s HEMANGIOLOM nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa klinickej účinnosti a bezpečnosti, aby bolo možné odporučiť jeho nasadenie dojčatám a deťom starším ako 5 mesiacov.

Dojčatá s poruchou funkcie pečene alebo obličiek

Vzhľadom na nedostatok údajov sa tento liek neodporúča podávať dojčatám s poruchou funkcie pečene alebo obličiek (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

HEMANGIOL sa má podávať priamo do úst dieťaťa pomocou striekačky na podávanie lieku ústami so stupnicou označujúcou mg bázy propranololu, ktorá sa dodáva k liekovke s perorálnym roztokom (pokyny na používanie nájdete v časti 3 písomnej informácie pre používateľa).

Pred použitím liekovkou netraste.

Ak je to potrebné, liek sa môže zriediť v malom množstve detského mlieka alebo v jablkovej alebo pomarančovej šťave vhodnej v danom veku. Liek sa nemá dávať do naplnenej fľašky.

U detí s telesnou hmotnosťou do 5 kg sa liek môže zmiešať s jednou kávovou lyžičkou (približne 5 ml) mlieka alebo – u detí s hmotnosťou nad 5 kg – s polievkovou lyžicou (približne 15 ml) mlieka alebo ovocnej šťavy a podať detskou fľaškou. Zmes sa má užiť do 2 hodín.

Podávanie HEMANGIOLU a kŕmenie má vykonať jedna osoba, aby sa zabránilo riziku hypoglykémie. Pri podávaní viacerými osobami je nevyhnutná dobrá komunikácia, aby sa zaistila bezpečnosť dieťaťa.

4.3 Kontraindikácie

• Predčasne narodené deti, ktoré ešte nedosiahli upravený vek 5 týždňov (upravený vek sa vypočíta odpočítaním počtu týždňov predčasného narodenia od skutočného veku)
• Dojčené deti, ak sa matka lieči liekmi, ktoré sú pri propranolole kontraindikované
• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
• Astma alebo bronchospazmus v anamnéze
• Atrioventrikulárne blokády druhého alebo tretieho stupňa
• Porucha sínusového uzla (vrátane sinoatriálnej blokády)
• Bradykardia pod nasledujúcimi hraničnými hodnotami:

• Nízky krvný tlak pod nasledujúcimi hraničnými hodnotami:

• Kardiogénny šok
• Zlyhávanie srdca, ktoré nie je kontrolované liečbou
• Prinzmetalova angína
• Závažné poruchy periférnej arteriálnej cirkulácie (Raynaudov fenomén)
• Dojčatá so sklonmi k hypoglykémii
• Feochromocytóm

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Začiatok liečby

Pred začiatkom liečby propranololom sa musia preveriť riziká spojené s užívaním propranololu. Musí sa vykonať analýza lekárskych záznamov a kompletné klinické vyšetrenie, vrátane frekvencie srdca, posluchu srdca a pľúc.

V prípade podozrenia na abnormalitu srdca je pred začiatkom liečby potrebné poradiť sa so špecialistom, aby sa určila prípadná súvisiaca kontraindikácia.

V prípade akútnej bronchopulmonálnej abnormality sa má začiatok liečby oddialiť.

Hypoglykémia

Propranolol bráni odpovedi endogénnych katecholamínov na úpravu hypoglykémie. Maskuje adrenergné varovné signály hypoglykémie, najmä tachykardiu, tras, úzkosť a hlad. Môže vyvolať zhoršenie hypoglykémie u detí, hlavne počas hladovania (napr. nízky perorálny príjem jedla, infekcia, vracanie), pri zvýšených požiadavkách na glukózu (chlad, stres, infekcie) alebo v prípade predávkovania. Prípady hypoglykémie spojené s užívaním propranololu sa vo výnimočných prípadoch môžu prejaviť vo forme záchvatov a/alebo kómy. Ak sa objavia klinické príznaky hypoglykémie, je potrebné, aby dieťa vypilo roztok presladenej tekutiny a aby sa liečba dočasne prerušila. Do ústupu príznakov sa vyžaduje náležité sledovanie dieťaťa.

Predpisujúci lekári majú informovať opatrovníkov/rodičov o riziku závažnej hypoglykémie, ktoré rovnako výrazne pretrváva počas celého obdobia liečby a je potrebné zdôrazniť potrebu dodržiavania odporúčaného dávkovania (pozri časť 4.2).

Opatrovníkom je potrebné poskytnúť návod ako rozpoznať klinické prejavy hypoglykémie, aby bolo možné:

• ihneď liečiť stav hypoglykémie a vyhnúť sa tak život ohrozujúcim situáciám,
• kontaktovať lekára alebo ísť priamo do nemocnice,
• prerušiť liečbu.

U detí s diabetes mellitus sa má zvýšiť frekvencia sledovania hladiny glukózy v krvi s následnou kontrolou u endokrinológa.

Poruchy dýchacej sústavy

V prípade infekcie dolných dýchacích ciest spojenej s dyspnoe a dýchavičnosťou sa má liečba dočasne prerušiť. Môžu sa podať beta₂-agonisty a inhalačné kortikosteroidy. Po úplnom zotavení dieťaťa sa môže zvážiť opätovné podanie propranololu. V prípade opätovného výskytu príznakov sa má liečba ukončiť natrvalo.

V prípade izolovaného bronchospazmu sa liečba musí natrvalo ukončiť.

Kardiovaskulárne poruchy

Vzhľadom na svoj farmakologický účinok môže propranolol vyvolať alebo zhoršiť bradykardiu alebo zmeny krvného tlaku. Ak frekvencia srdca klesne od východiskovej hodnoty o viac ako 30 úderov za minútu, má sa diagnostikovať bradykardia. Bradykardia je definovaná nasledujúcimi hodnotami:

Po prvom užití a po každom zvýšení dávky sa aspoň raz za hodinu minimálne počas 2 hodín musí vykonať klinické sledovanie zahŕňajúce sledovanie krvného tlaku a frekvencie srdca. V prípade symptomatickej bradykardie alebo bradykardie pod 80 úderov za minútu je potrebné sa okamžite poradiť so špecialistom.

V prípade závažnej a/alebo symptomatickej bradykardie alebo hypotenzie, ktorá sa objavuje kedykoľvek počas liečby, sa liečba musí ukončiť a je potrebné sa poradiť so špecialistom.

Zlyhanie srdca

U pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca môže byť stimulácia sympatiku nevyhnutnou súčasťou na podporu funkcie obehovej sústavy a jej inhibícia betablokádou môže vyvolať závažnejšie zlyhanie.

Deti so zlyhaním srdca sa majú liečiť pod vedením kardiológa.

Syndróm PHACE

U pacientov so syndrómom PHACE je k dispozícii veľmi obmedzený počet údajov týkajúcich sa bezpečnosti propranololu.

U pacientov so syndrómom PHACE so závažnými cerebrovaskulárnymi abnormalitami môže propranolol znížením krvného tlaku a oslabením prietoku cez zablokované, zúžené alebo stenotické cievy zvýšiť riziko cievnej mozgovej príhody.

Z dôvodu možnej artériopatie súvisiacej so syndrómom PHACE sa má u dojčiat s veľkým dojčenským hemangiómom na tvári pri zvažovaní liečby propranololom vykonať dôkladné vyšetrenie hlavy a krku pomocou angiografie magnetickou rezonanciou a zobrazenie srdca, vrátane oblúka aorty.

Je potrebné poradiť sa so špecialistom.

Dojčenie

Propranolol prechádza do materského mlieka. Matky liečené propranololom, ktoré dojčia svoje deti, majú o dojčení informovať svojho lekára.

Zlyhanie pečenie alebo obličiek

Propranolol sa metabolizuje v pečeni a vylučuje obličkami. Z dôvodu nedostatočných údajov u detí sa propranolol neodporúča v prípade poruchy funkcie obličiek alebo pečene (pozri časť 4.2).

Precitlivenosť

U pacientov so sklonmi k závažnej anafylaktickej reakcii, bez ohľadu na pôvod, najmä pri kontrastných látkach s obsahom jódu, môže liečba betablokátorom viesť k zhoršeniu reakcie a k rezistencii na jej liečbu adrenalínom v bežných dávkach. U detí s rizikom vzniku anafylaxie sa má zhodnotiť prínos a riziko lieku.

Celková anestézia

Betablokátory budú viesť k oslabeniu reflexnej tachykardie a k zvýšenému riziku hypotenzie. Je potrebné upozorniť anestéziológa na fakt, že sa pacient lieči betablokátormi.

Ak je u pacienta naplánovaný chirurgický zákrok, minimálne 48 hodín pred zákrokom sa má liečba betablokátorom prerušiť.

Hyperkaliémia

U pacientov s rozsiahlym ulceróznym hemangiómom sa hlásili prípady hyperkaliémie. U týchto pacientov sa má vykonávať sledovanie hladiny elektrolytov.

Psoriáza

U pacientov so psoriázou sa hlásilo zhoršenie ochorenia pri liečbe betablokátormi. Potreba liečby sa má preto starostlivo zvážiť.

Pomocné látky so známym účinkom

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Tento liek obsahuje 2,08 mg propylénglykolu/kg/deň. Ak má vaše dieťa menej ako 4 týždne, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika pred podaním tohto lieku dieťaťu, obzvlášť ak sú dieťaťu podávané iné lieky s obsahom propylénglykolu alebo alkoholu.

Súbežné podávanie s akýmkoľvek substrátom alkoholdehydrogenázy, ako napríklad etanolom, môže u novorodencov vyvolať závažné nežiaduce účinky.

4.5 Liekové a iné interakcie

Z dôvodu nedostatku osobitných štúdií u detí sú pri propranolole známe len tie liekové interakcie, ktoré sa objavujú u dospelých. Pri kombináciách sa majú zvážiť nasledovné 2 situácie (ktoré sa navzájom nevylučujú):

• dojčatá, ktorým sa podávajú akékoľvek iné liečivá, najmä liečivá uvedené nižšie,
• dojčatá dojčené matkami, ktoré užívajú akékoľvek iné liečivá, najmä liečivá uvedené nižšie. V tomto prípade sa má zvážiť prerušenie dojčenia.

Vyžaduje sa podrobné klinické sledovanie akejkoľvek zhoršenej znášanlivosti propranololu.

Súbežné užívanie, ktoré sa neodporúča

Blokátory vápnikového kanála vyvolávajúce bradykardiu (diltiazem, verapamil, bepridil)

Súbežné podávanie propranololu môže spôsobiť zmenu v automaticite (nadmerná bradykardia, sínusová zástava), sinoatriálne a atrioventrikulárne poruchy vodivého systému a zvýšené riziko ventrikulárnych arytmií (Torsades de Pointes) spolu so zlyhaním srdca.

Táto kombinácia sa smie podávať len pri dôkladnom klinickom sledovaní a sledovaní EKG, najmä na začiatku liečby.

Interakcie vyžadujúce si pozornosť pri užívaní

Liečivá s účinkom na kardiovaskulárny systém

Antiarytmiká

• Proprafenón má negatívne inotropné a betablokujúce vlastnosti, ktoré sa môžu pridať k vlastnostiam propranololu.
• Metabolizmus propranololu sa znižuje súbežným podávaním chinidínu, čo vedie k dvojnásobnému až trojnásobnému zvýšeniu koncentrácie v krvi a ku klinickej betablokáde vyšších stupňov.
• Amiondarón je antiarytmikom s negatívnymi chronotropnými vlastnosťami, ktoré sa môžu pridať k účinkom pozorovaným pri β-blokátoroch, ako je napríklad propranolol. Predpokladajú sa poruchy automatizmu a vodivého systému z dôvodu supresie kompenzačného mechanizmu sympatiku.
• Metabolizmus intravenózneho lidokaínu sa spomaľuje súbežným podávaním propranololu, čo vedie k 25 % zvýšeniu koncentrácií lidokaínu. Po súbežnom podávaní s propranololom sa hlásila toxicita lidokaínu (neurologické a kardiálne nežiaduce udalosti).

Digitalisové glykozidy

Digitalisové glykozidy ako aj betablokátory spomaľujú atrioventrikulárnu vodivosť a znižujú frekvenciu srdca. Súbežné užívanie môže zvýšiť riziko bradykardie. Je potrebné sa poradiť s kardiológom.

Dihydropyridíny

Pri podávaní dihydropyridínu pacientom, ktorí užívajú betablokátory, sa má postupovať s opatrnosťou. Obidve liečivá môžu vyvolať hypotenziu a/alebo zlyhanie srdca u pacientov, ktorých funkcia srdca je čiastočne kontrolovaná kvôli aditívnym inotropným účinkom. Pri nadmernej distálnej vazodilatácii môže súbežné užívanie znížiť reflexnú odpoveď sympatiku.

Antihypertenzíva (inhibítory ACE, antagonisty receptorov pre angiotenzín II, diuretiká, alfa-blokátory bez ohľadu na indikáciu, antihypertenzíva s centrálnym účinkom, rezerpín a pod.)

Pri kombinácii s betablokátormi môžu lieky, ktoré znižujú arteriálny tlak, spôsobiť alebo zvýšiť hypotenziu, najmä ortostatickú hypotenziu. Pri antihypertenzívach s centrálnym účinkom môžu betablokátory pri hypertenzii zhoršiť „rebound“ fenomén po náhlom prerušení podávania klonidínu a propranolol sa má prestať podávať niekoľko dní pred prerušením podávania klonidínu.

Liečivá s účinkom na iný ako kardiovaskulárny systém

Kortikosteroidy

U pacientov s dojčenským hemangiómom sa môže vyskytovať riziko, ak užívali alebo súbežne užívajú kortikosteroidy, pretože supresia nadobličiek môže viesť k strate odpovede pri spätnej regulácii kortizolom a k zvýšenému riziku hypoglykémie. Toto platí aj u detí, ktoré sú dojčené matkami, ktoré užívajú kortikosteroidy v prípade vysokých dávok alebo dlhodobej liečby (pozri časť 4.4 týkajúcu sa hypoglykémie).

Nesteroidné protizápalové lieky

Pri nesteroidných protizápalových liekoch (NSAID) sa hlásilo, že tlmia antihypertenzívny účinok betablokátorov.

Liečivá, ktoré vyvolávajú ortostatickú hypotenziu

Liečivá, ktoré vyvolávajú posturálnu hypotenziu (deriváty nitrátov, typ inhibítorov 5-fosfodiesterázy, tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, dopaminergné agonisty, levodopa, amifostín, baklofén…), môžu svojím účinkom zosilniť účinok betablokátorov. Je potrebné sa poradiť s kardiológom.

Induktory enzýmov

Súbežným podávaním induktorov enzýmov, ako je rifampicín alebo fenobarbital sa môžu znížiť hladiny propranololu.

Hypoglykémické liečivá

Všetky betablokátory môžu maskovať určité príznaky hypoglykémie: palpitácie a tachykardiu. Pri užívaní propranololu spolu s hypoglykemickou liečbou u pacientov s diabetes mellitus sa má postupovať s opatrnosťou, pretože môže predĺžiť hypoglykémickú odpoveď na inzulín. V tomto prípade informujte ošetrovateľa a zvýšte frekvenciu sledovania hladiny cukru v krvi, najmä na začiatku liečby.

Lieky znižujúce hladinu lipidov

Súbežné podávanie cholestyramínu alebo kolestipolu s propranololom viedlo až k 50 % zníženiu koncentrácií propranololu.

Halogénované anestetiká

Halogénované anestetiká môžu potlačiť kontraktilitu myokardu a kompenzačnú vaskulárnu odpoveď pri podávaní spolu s propranololom. Na zabránenie betablokády sa môžu použiť liečivá stimulujúce beta-receptory.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie je relevantné

Dojčenie

Dojčiace matky: pozri časti 4.4 a časť 4.5.

Fertilita

Hoci sa u dospelých samcov a samíc potkana, ktoré dostávali vysoké dávky propranololu, v literatúre hlásili určité reverzibilné účinky na plodnosť, štúdia vykonaná na mladých zvieratách nepreukázala žiadny vplyv na plodnosť (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je relevantné.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinických skúšaniach pri proliferatívnom dojčenskom hemangióme boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u dojčiat liečených HEMANGIOLOM poruchy spánku (16,7 %), zhoršené infekcie dýchacích ciest, ako napríklad bronchitída a bronchiolitída spojená s kašľom a horúčkou, hnačka (16,5 %) a vracanie (11,5 %).

Nežiaduce reakcie hlásené v programe na použitie lieku v naliehavých prípadoch a v literatúre sa vo všeobecnosti týkali hypoglykémie (a súvisiacej udalosti ako je hypoglykemický záchvat) a zhoršených infekcií dýchacích ciest s respiračnou tiesňou.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené pri akejkoľvek dávke a dĺžke trvania liečby v troch klinických štúdiách zahŕňajúcich 435 pacientov liečených HEMANGIOLOM v dávke 1 mg/kg/deň alebo 3 mg/kg/deň počas maximálnej dĺžky trvania liečby 6 mesiacov.

Ich frekvencia je definovaná podľa nasledujúceho pravidla: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nie je možné odhadnúť na základe dostupných údajov). Z dôvodu veľkosti databázy klinického skúšania nie sú uvedené frekvencie zriedkavé a veľmi zriedkavé.

V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

V súvislosti s infekciami dolných dýchacích ciest, ako je bronchitída alebo bronchiolitída, sa u pacientov liečených HEMANGIOLOM pozorovalo zhoršenie príznakov (vrátane bronchospazmu) z dôvodu bronchokonstrikčného účinku propranololu. Tieto účinky zriedkavo viedli k definitívnemu ukončeniu liečby (pozri časť 4.4).

Poruchy spánku predstavovali nespavosť, nízku kvality spánku a hypersomniu. Ostatné poruchy centrálneho nervového systému sa pozorovali hlavne počas počiatočného obdobia liečby.

Často sa hlásila hnačka a nie vždy súvisela s infekčným ochorením gastrointestinálneho traktu. Zdá sa, že výskyt hnačky závisí od dávky v rozmedzí 1 až 3 mg/kg/deň. Žiadny z prípadov nebol závažný a neviedol k ukončeniu liečby.

Kardiovaskulárne príhody hlásené počas klinických štúdií boli asymptomatické. V súvislosti so 4-hodinovým kardiovaskulárnym sledovaním počas dní titrácie dávky sa po podaní lieku pozorovalo zníženie frekvencie srdca (približne o 7 úderov za minútu) a systolického krvného tlaku (menej ako 3 mmHg). Jeden prípad atrioventrikulárnej blokády srdca druhého stupňa u pacienta so základnou poruchou vodivého systému viedol k definitívnemu ukončeniu liečby. V literatúre sa hlásili ojedinelé prípady symptomatickej bradykardie a hypotenzie.

Poklesy hladiny cukru v krvi pozorované počas klinických štúdií boli asymptomatické. Počas programu na použitie lieku v naliehavých prípadoch a v literatúre, najmä v prípade obdobia pôstu počas súčasne prebiehajúcej choroby sa však hlásilo viacero prípadov hypoglykémie so súvisiacim hypoglykemickým záchvatom (pozri časť 4.4).

Súbežná liečba systémovými kortikosteroidmi môže zvýšiť riziko hypoglykémie (pozri časť 4.5).

V literatúre sa pri malom počte pacientov s veľkým ulceróznym hemangiómom hlásila hyperkaliémia (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Toxicita betablokátorov predstavuje rozšírenie ich terapeutických účinkov:

• Kardiálnymi príznakmi pri miernej až stredne závažnej otrave je znížená frekvencia srdca a hypotenzia. Pri závažnejšej otrave sa môžu objaviť atrioventrikulárne blokády, oneskorenia intraventrikulárnej vodivosti a kongestívne zlyhanie srdca.
• U detí s astmou sa môže objaviť bronchospazmus.
• Môže sa objaviť hypoglykémia a prejavy hypoglykémie (tras, tachykardia) môžu byť maskované inými klinickými účinkami pri toxicite betablokátorov.

Propranolol je vysoko rozpustný v tukoch a môže prechádzať hematoencefalickou bariérou a vyvolať záchvaty.

Podpora a liečba:

Pacient musí byť pripojený na kardiálny monitor, je potrebné sledovať srdcovú činnosť, životné funkcie, mentálny stav a hladinu cukru v krvi. Pri hypotenzii sa maú podať intravenózne tekutiny a pri bradykardii atropín. Ak pacient primerane nereaguje na intravenózne tekutiny, má sa zvážiť podanie glukagónu a potom katecholamínov. Pri bronchospazme sa môže použiť izoproterenol a aminofylín.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: betablokátory, neselektívne betablokátory, ATC kód: C07AA05

Mechanizmus účinku

Potenciálne mechanizmy účinku propranololu pri proliferatívnom dojčenskom hemangióme opísané v literatúre môžu zahŕňať rôzne mechanizmy, ktoré sú všetky v úzkom vzťahu:

• lokálny hemodynamický účinok (vazokonstrikcia, ktorá je typickým dôsledkom beta-adrenergnej blokády a zníženie perfúzie v dojčenskom hemangióme);
• antiangiogénny účinok (zníženie proliferácie endoteliálnych buniek ciev, zníženie neovaskularizácie a tvorby vaskulárnych tubulov, zníženie vylučovania matrixovej metaloproteinázy 9);
• účinok na endoteliálne bunky kapilár, ktorý spúšťa apoptózu;
• zníženie signálnych ciest VEGF a bFGF a následnej angiogenézy/proliferácie.

Farmakodynamické účinky

Propranolol je betablokátor, ktorý je charakterizovaný tromi farmakologickými vlastnosťami:

• neprítomnosť kardioselektívneho beta-1 betablokujúceho účinku,
• antiarytmický účinok,
• nedostatok parciálneho agonistického účinku (alebo vnútorného sympatomimetického účinku).

Klinická účinnosť a bezpečnosť v pediatrickej populácii

Účinnosť propranololu u dojčiat (vo veku od 5 týždňov do 5 mesiacov na začiatku liečby) s proliferatívnym dojčenským hemangiómom vyžadujúcim systémovú liečbu sa preukázala v pivotnej, randomizovanej, kontrolovanej, mulitcentrickej štúdii viacerých dávok adaptatívnej fázy II/III zameranej na porovnanie štyroch režimov propranololu (1 alebo 3 mg/kg/deň počas 3 alebo 6 mesiacov) a placeba (dvojito zaslepené).

Liečivá sa podávali 456 jedincom (401 dostávalo propranolol v dávke 1 alebo 3 mg/kg/deň počas 3 alebo 6 mesiacov; 55 dostávalo placebo), vrátane fázy titrácie dávky počas 3 týždňov. 70 % pacientov (71,3 % ženského pohlavia; 37 % vo veku 35 – 90 dní a 63 % vo veku 91 – 150 dní) malo cieľový hemangióm na hlave a väčšina dojčenských hemangiómov bola ohraničená (89 %).

Úspešnosť liečby bola definovaná ako úplné alebo takmer úplné odstránenie hemangiómu, čo bolo vyhodnotené zaslepenými centrálnymi nezávislými hodnoteniami vykonanými na základe fotografií v 24. týždni bez predčasného ukončenia liečby.

Režim 3 mg/kg/deň počas 6 mesiacov (zvolený na konci štúdie fázy II) predstavoval 60,4 % úspešnosť oproti 3,6 % úspešnosti pri placebe (hodnota p < 0,0001). V podskupinách veku (35 – 90 dní/91 – 150 dní), pohlavia a polohy hemangiómu (hlava/telo) sa neidentifikovali rozdiely v odpovedi na propranolol. Zlepšenie hemangiómu sa pozorovalo po 5 týždňoch liečby propranololom u 88 % pacientov. U 11,4 % pacientov bola potrebná opätovná liečba po ukončení prvotnej liečby.

Z etických dôvodov týkajúcich sa užívania placeba nebola vyhodnotená úspešnosť u pacientov s vysokým rizikom hemangiómu. Dôkazy o účinnosti propranololu u pacientov s vysokým rizikom hemangiómu sú dostupné v literatúre a aj v špecifickom programe na použitie lieku v naliehavých prípadoch vykonanom s liekom HEMANGIOL.

Na základe retrospektívnej štúdie sa opätovný začiatok systémovej liečby vyžadoval pri minimálnom počte pacientov (12 %). Po opätovnom začatí liečby sa pri veľkej väčšine pacientov zaznamenala pozitívna reakcia.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Dospelí

Absorpcia a distribúcia

Propranolol sa po orálnom podaní takmer úplne absorbuje. V pečeni však dochádza k jeho rozsiahlemu metabolizmu pri prvom prechode a v priemere sa približne iba 25 % propranololu dostane do systémového obehu. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne približne 1 až 4 hodiny po perorálnom podaní. Strava bohatá na bielkoviny zvyšuje biologickú dostupnosť propranololu o približne 50 % bez zmeny v čase do dosiahnutia maximálnej koncentrácie.

Propranolol je substrátom pre intestinálny efluxný transportér P-glykoproteín (P-gp). Štúdie však preukázali, že P-gp neobmedzuje intestinálnu absorpciu propranololu v bežnom terapeutickom rozsahu dávkovania.

Približne 90 % cirkulujúceho propranololu sa viaže na plazmatické bielkoviny (albumín a alfa-1-kyslý glykoproteín). Distribučný objem propranololu je približne 4 l/kg. Propranolol prechádza hematoencefalickou bariérou a placentou a dostáva sa do materského mlieka.

Biotransformácia a eliminácia:

Propranolol sa metabolizuje tromi primárnymi cestami: aromatickou hydroxyláciou (najmä 4-hydroxylácia), N-dealkyláciou, po ktorej nasleduje ďalšia oxidácia postranného reťazca, a priamou glukuronidáciou. Percentuálny podiel týchto troch ciest na celkovom metabolizme je 42 % pri aromatickej hydroxylácii, 41 % pri N-dealkylácii a 17 % pri glukuronidácii, ale so značnou variabilitou jednotlivých zložiek. Štyri hlavné metabolity sú glukuronid propranololu, kyselina naftyloxymliečna, kyselina glukurónová a sulfátové konjugáty 4-hydroxypropranololu. Štúdie in vitro naznačili, že sa na metabolizme propranololu podieľal CYP2D6 (aromatická hydroxylácia), CYP1A2 (oxidácia reťazca) a v menšom rozsahu aj CYP2C19.

U zdravých jedincov sa nepozoroval žiadny rozdiel medzi silnými metabolizátormi CYP2D6 a slabými metabolizátormi s ohľadom na klírens po perorálnom podaní alebo polčas eliminácie. Plazmatický polčas eliminácie propranololu sa pohybuje v rozmedzí od 3 do 6 hodín. Menej ako 1 % dávky sa vo forme nezmeneného lieku vylučuje do moču.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika opakovaného podávania HEMANGIOLU v dávke 3 mg/kg/deň podávaného v 2 dávkach sa skúmala u 19 dojčiat vo veku 35 až 150 dní na začiatku liečby. Farmakokinetika sa vyhodnotila v ustálenom stave po 1 alebo 3 mesiacoch liečby.

Propranolol sa rýchlo vstrebával, maximálna plazmatická koncentrácia sa vo všeobecnosti dosiahla 2 hodiny po podaní so zodpovedajúcou priemernou hodnotou približne 79 ng/ml nezávisle od veku dojčaťa.

Priemerný zdanlivý klírens po perorálnom podaní bol 2,71 l/h/kg u dojčiat vo veku 65 – 120 dní a 3,27 l/h/kg u dojčiat vo veku 181 – 240 dní. Po úprave na základe telesnej hmotnosti boli primárne farmakokinetické parametre pri propranolole (ako napríklad plazmatický klírens), ktoré sa stanovili u dojčiat, podobné parametrom hláseným v literatúre u dospelých.

Stanovila sa hladina metabolitu 4-hydroxypropranololu, jeho plazmatická expozícia zodpovedala menej ako 7 % expozície pôvodného lieku.

Počas tejto farmakokinetickej štúdie, zahŕňajúcej dojčatá s hemagniómom ohrozujúcim telesné  funkcie hemangiómom na určitých anatomických miestach, po ktorom často zostávajú jazvy alebo deformácie, veľkým tvárovým hemagniómom, menším hemangiómom na exponovaných miestach, závažným ulceróznym hemangiómom, stopkatým hemangiómom, sa ako sekundárne kritérium hodnotenia skúmala aj účinnosť. Liečba propranololom viedla k rýchlemu zlepšeniu (počas 7 – 14 dní) u všetkých pacientov a ústup cieľového hemangiómu sa pozoroval u 36,4 % pacientov do 3 mesiacov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U zvierat, po podaní akútnej dávky, sa propranolol považuje za mierne toxický liek s LD50 po perorálnom podaní približne 600 mg/kg. Hlavné účinky nahlásené po opakovanom podávaní propranololu u dospelých ako aj mladých potkanov boli prechodný pokles telesnej hmotnosti a nárast telesnej hmotnosti v súvislosti s prechodným poklesom hmotnosti orgánov. Tieto účinky boli úplne reverzibilné po ukončení liečby.

V štúdiách zameraných na výživu, v ktorých bol potkanom a myšiam podávaný chlorid propranololu kratšie ako 18 mesiacov v dávkach do 150 mg/kg/deň, sa neobjavila žiadna tumorigenéza v súvislosti s liekom.

Hoci niektoré údaje neboli jednoznačné, na základe celkových dostupných údajov in vitro a in vivo je možné dospieť k záveru, že propranolol nemá genotoxický potenciál.

U dospelých samíc potkanov je propranolol podávaný do maternice alebo intravaginálne účinným liečivom proti implantácii pri dávke ≥ 4 mg na zviera, pričom účinok je reverzibilný. U dospelých samcov potkanov spôsobilo opakované podávanie vysokých dávok propranololu (≥ 7,5 mg/kg) histopatologické lézie na semenníkoch, epididymitídy na semenných mechúrikoch, pokles pohyblivosti spermií, bunkovú koncentráciu spermií, plazmatických hladín testosterónu a výrazné zväčšenie hlavičiek spermií a abnormality bičíkov. Vo všeobecnosti boli účinky po ukončení liečby reverzibilné. Podobné výsledky sa dosiahli po intratestikulárnom podaní propranololu a pomocou in vitro modelov. Avšak počas štúdie realizovanej na mladých zvieratách liečených počas celého vývojového obdobia zodpovedajúceho útlemu detstvu, detstvu a adolescencii neboli zistené žiadne účinky na plodnosť samcov či samíc (pozri časť 4.6).

Potenciálne účinky propranololu na vývoj mladých potkanov boli vyhodnotené podľa denného perorálneho podávania od 4. dňa po narodení (PND 4) do PND 21 v dávkach 0, 10, 20 alebo 40 mg/kg/deň.

Pri dávke 40 mg/kg/deň bola pozorovaná mortalita s neznámym (aj keď nepravdepodobným) vzťahom k liečbe, čo viedlo k NOAEL 20 mg/kg/deň pre toxicitu mladých jedincov.

Pokiaľ ide o reprodukčný vývoj, rast a neurologický vývoj, neboli pozorované žiadne účinky týkajúce sa propranololu ani toxikologicky signifikantné zistenia pri dávke 40 mg/kg/deň, čo koreluje s hraničnými limitmi bezpečnosti 1,2 u samíc a 2,9 u samcov na základe priemerného vystavenia propranololu na PND 21.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

• hydroxyetylcelulóza
• sodná soľ sacharínu
• jahodová príchuť (obsahuje propylénglykol)
• vanilková príchuť (obsahuje propylénglykol)
• monohydrát kyseliny citrónovej
• čistená voda

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Pred otvorením: 3 roky.

Po prvom otvorení: 2 mesiace.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuli na ochranu pred svetlom.

Neuchovávajte v mrazničke.

Medzi jednotlivými použitiami uchovávajte liekovku a perorálnu striekačku vo vonkajšej škatuli.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

120 ml roztoku v liekovke z hnedého skla triedy III s vložkou a uzáverom s detskou poistkou z polyetylénu s nízkou hustotou, ktorý sa dodáva s polypropylénovou striekačkou na perorálne podanie lieku so stupnicou označujúcou mg bázy propranololu.

Veľkosť balenia: škatuľa obsahujúca 1 liekovku a 1 perorálnu striekačku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PIERRE FABE MEDICAMENT
Les Cauquillous
81500 Lavaur

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/14/919/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. apríl 2014

Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. január 2019

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 09/02/2023