IMFINZI 50 mg/ml koncentrát na infúzny roztok con inf 120 mg (liek.inj.skl.) 1x2,4 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

IMFINZI 50 mg/ml koncentrát na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml koncentrátu na infúzny roztok obsahuje 50 mg durvalumabu.
Jedna injekčná liekovka s 2,4 ml koncentrátu obsahuje 120 mg durvalumabu.
Jedna injekčná liekovka s 10 ml koncentrátu obsahuje 500 mg durvalumabu.

Durvalumab je produkovaný v cicavčích bunkách (ovárií čínskeho škrečka) technológiou rekombinantnej DNA.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát na infúzny roztok (sterilný koncentrát).

Číry až opalescenčný, bezfarebný až svetložltý roztok bez viditeľných častíc. Roztok má pH približne 6,0 a osmolalitu približne 400 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Nemalobunkový karcinóm pľúc (non-small cell lung cancer, NSCLC)

IMFINZI je v monoterapii indikovaný dospelým na liečbu lokálne pokročilého, neresekovateľného nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) exprimujúceho PD-L1 na ≥ 1 % nádorových buniek a u ktorých po chemoradiačnej liečbe na báze platiny nedošlo k progresii ochorenia (pozri časť 5.1).

IMFINZI je v kombinácii s tremelimumabom a chemoterapiou na báze platiny indikovaný dospelým na liečbu prvej línie metastatického NSCLC bez senzitizujúcich mutácií EGFR alebo pozitivity mutácií ALK.

Malobunkový karcinóm pľúc (small cell lung cancer, SCLC)

IMFINZI je v kombinácii s etopozidom a karboplatinou alebo cisplatinou indikovaný dospelým na liečbu prvej línie malobunkového karcinómu pľúc v pokročilom štádiu (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC).

Karcinóm žlčových ciest (biliary tract cancer, BTC)

IMFINZI je v kombinácii s gemcitabínom a cisplatinou indikovaný dospelým na liečbu prvej línie neresekovateľného alebo metastatického karcinómu žlčových ciest (BTC).

Hepatocelulárny karcinóm (hepatocellular carcinoma, HCC)

IMFINZI je v monoterapii indikovaný dospelým na liečbu prvej línie pokročilého alebo neresekovateľného hepatocelulárneho karcinómu (HCC).

IMFINZI je v kombinácii s tremelimumabom indikovaný dospelým na liečbu prvej línie pokročilého alebo neresekovateľného hepatocelulárneho karcinómu (HCC).

Karcinóm endometria

IMFINZI v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom je indikovaný na liečbu prvej línie u dospelých s primárnym pokročilým alebo rekurentným karcinómom endometria, u ktorých je vhodná systémová liečba, po ktorej nasleduje udržiavacia liečba:

• IMFINZI ako monoterapia karcinómu endometria s deficientným mechanizmom opravy chybného párovania báz (dMMR, deficient mismatch repair)
• IMFINZI v kombinácii s olaparibom pri karcinóme endometria s proficientným mechanizmom opravy chybného párovania báz (pMMR, proficient mismatch repair).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu musí začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou rakoviny.

Vyšetrenie PD-L1 u pacientov s lokálne pokročilým NSCLC

U pacientov s lokálne pokročilým NSCLC sa má liečba vyhodnotiť na základe expresie PD-L1 na nádorových bunkách potvrdenej validovaným testom (pozri časť 5.1).

MMR testovanie u pacientok s karcinómom endometria

Pacientky s karcinómom endometria majú byť testované na liečbu na základe stavu MMR nádoru potvrdeného validovaným testom (pozri časť 5.1).

Dávkovanie

Odporúčaná dávka IMFINZI v monoterapii a v kombinovanej liečbe je uvedená v tabuľke 1. IMFINZI sa podáva ako intravenózna infúzia počas 1 hodiny.

Ak sa IMFINZI podáva v kombinácii s inými liekmi, ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností týchto liekov (SPC).

Tabuľka 1. Odporúčaná dávka IMFINZI v monoterapii a v kombinovanej liečbe

^a Pacienti s telesnou hmotnosťou 30 kg alebo menej musia dostávať dávku odvodenú od telesnej hmotnosti, ktorá zodpovedá 10 mg/kg IMFINZI každé 2 týždne alebo 20 mg/kg každé 4 týždne ako monoterapia, až kým sa telesná hmotnosť nezvýši na viac ako 30 kg.
^b U klinicky stabilizovaných pacientov s dôkazom progresie ochorenia na začiatku liečby sa odporúča pokračovať v liečbe až do potvrdenia progresie ochorenia.
^c Pacienti s metastatickým NSCLC s telesnou hmotnosťou 30 kg alebo menej musia dostávať dávku odvodenú od telesnej hmotnosti, ktorá zodpovedá 20 mg/kg IMFINZI, až kým sa telesná hmotnosť nezvýši na viac ako 30 kg. Pacienti s telesnou hmotnosťou 34 kg alebo menej musia dostávať dávku odvodenú od telesnej hmotnosti, ktorá zodpovedá 1 mg/kg tremelimumabu, až kým sa telesná hmotnosť nezvýši na viac ako 34 kg.
^d Zvážte udržiavacie podávanie pemetrexedu u pacientov s neskvamóznymi nádormi, ktorí boli liečení pemetrexedom a karboplatinou/cisplatinou počas fázy chemoterapie na báze platiny.
^e V prípade oddialenia dávky (dávok) možno po 16. týždni podať piatu dávku tremelimumabu spolu s IMFINZI.
^f Ak pacienti dostanú menej ako 4 cykly chemoterapie na báze platiny, zvyšné cykly tremelimumabu (do celkového počtu 5) spolu s IMFINZI sa majú podať počas fázy po chemoterapii na báze platiny.
^g Pacienti s ES-SCLC s telesnou hmotnosťou 30 kg alebo menej musia dostávať dávku IMFINZI 20 mg/kg odvodenú od ich telesnej hmotnosti. V kombinácii s dávkou chemoterapie sa podáva každé 3 týždne (21 dní), potom nasleduje 20 mg/kg každé 4 týždne ako monoterapia, až kým sa telesná hmotnosť nezvýši na viac ako 30 kg.
^h Pacienti s BTC s telesnou hmotnosťou 36 kg alebo menej musia dostávať dávku IMFINZI 20 mg/kg odvodenú od ich telesnej hmotnosti. V kombinácii s dávkou chemoterapie sa podáva každé 3 týždne (21 dní), potom nasleduje 20 mg/kg každé 4 týždne ako monoterapia, až kým sa telesná hmotnosť nezvýši na viac ako 36 kg.
ⁱ Pacienti s HCC s telesnou hmotnosťou 30 kg alebo menej musia dostávať dávku odvodenú od telesnej hmotnosti, ktorá zodpovedá 20 mg/kg IMFINZI, až kým sa telesná hmotnosť nezvýši na viac ako 30 kg. Pacienti s telesnou hmotnosťou 40 kg alebo menej musia dostávať dávku odvodenú od telesnej hmotnosti, ktorá zodpovedá 4 mg/kg tremelimumabu, až kým sa telesná hmotnosť nezvýši na viac ako 40 kg.
^j Pacienti s karcinómom endometria s telesnou hmotnosťou 30 kg alebo menej musia dostávať počas udržiavacej liečby dávku odvodenú od telesnej hmotnosti, ktorá zodpovedá 20 mg/kg IMFINZI, až kým sa telesná hmotnosť nezvýši na viac ako 30 kg.

Neodporúča sa eskalácia alebo zníženie dávky. Na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti môže byť potrebné oddialenie alebo trvalé ukončenie liečby, pozri tabuľku 2.

Usmernenia týkajúce sa liečby imunitne podmienených a imunitne nepodmienených nežiaducich reakcií sú opísané v tabuľke 2 (pozri časť 4.4, kde sú uvedené ďalšie odporúčania pre liečbu, informácie o monitorovaní a hodnotení).

Tabuľka 2: Úpravy liečby súvisiace s liečbou IMFINZI a IMFINZI v kombinácii s inými liekmi

^a Spoločné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), verzia 4.03. ALT: alanínaminotransferáza; AST: aspartátaminotransferáza; ULN: horná hranica normálu; BLV (baseline value): východisková hodnota.
^b U pacientov s inou príčinou sa postupuje podľa odporúčaní pre zvýšené hladiny AST alebo ALT bez súčasného zvýšenia hladiny bilirubínu.
^c Ak sú východiskové hladiny AST a ALT na úrovni ULN alebo nižšie u pacientov s postihnutím pečene, oddiaľte podanie alebo natrvalo ukončite liečbu durvalumabom na základe odporúčaní pre hepatitídu bez postihnutia pečene.
^d Nežiaduca reakcia na liek sa spája len s IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom.
^e V prípade závažnosti 3. stupňa natrvalo ukončite podávanie tremelimumabu; liečba durvalumabom sa však môže obnoviť po ústupe udalosti.
^f Natrvalo ukončite podávanie IMFINZI, ak nedôjde k úprave nežiaducej reakcie na ≤ 1. stupeň do 30 dní alebo ak sú prítomné prejavy respiračnej nedostatočnosti.
^g S výnimkou abnormalít laboratórnych hodnôt 4. stupňa, pri ktorých má byť rozhodnutie o ukončení liečby založené na sprievodných klinických prejavoch/príznakoch a klinickom posúdení.
^h Zahŕňa imunitnú trombocytopéniu, pankreatitídu, imunitne podmienenú artritídu, uveitídu, neinfekčnú cystitídu a reumatickú polymyalgiu.
ⁱ Nežiaduca lieková reakcia súvisí len s udržiavacou liečbou olaparibom v kombinácii s IMFINZI, ktorá nasleduje po liečbe s IMFINZI v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny.

Na základe závažnosti nežiaducej reakcie sa má podanie IMFINZI a/alebo tremelimumabu oddialiť a majú sa podať kortikosteroidy (pozri časť 4.4). IMFINZI a/alebo tremelimumab sa po oddialení podania dávky môže opätovne začať podávať do 12 týždňov, ak sa nežiaduce reakcie upravili na stupeň ≤ 1 a ak sa dávka kortikosteroidu znížila na ≤ 10 mg prednizónu alebo ekvivalent denne. Pri opätovnom výskyte imunitne podmienených nežiaducich reakcií 3. stupňa (závažné) a pri výskyte akejkoľvek imunitne podmienenej nežiaducej reakcie 4. stupňa (život ohrozujúca), s výnimkou endokrinopatií kontrolovaných hormonálnou substitučnou liečbou, sa má liečba IMFINZI a tremelimumabom natrvalo ukončiť.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

U starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.1).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávky IMFINZI. Údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov pre túto populáciu (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky IMFINZI. Údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov pre túto populáciu (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť IMFINZI u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené, pokiaľ sa jedná o NSCLC, SCLC, BTC a HCC. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Mimo schválených indikácií sa IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom skúmalo u detí vo veku 1 až 17 rokov s neuroblastómom, solídnym nádorom a sarkómom, avšak výsledky štúdie neumožňovali vyvodiť záver, že prínosy tohto používania prevyšujú riziká. V súčasnosti dostupné údaje sú popísané v častiach 5.1 a 5.2.

Spôsob podávania

IMFINZI je určený na intravenózne použitie. Má sa podávať ako roztok na intravenóznu infúziu počas 1 hodiny (pozri časť 6.6).

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

IMFINZI v kombinácii s chemoterapiou

V prípade NSCLC, ES-SCLC a BTC, keď sa IMFINZI podáva v kombinácii s chemoterapiou, podajte IMFINZI pred chemoterapiou v ten istý deň.

IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom a chemoterapiou na báze platiny

Keď sa IMFINZI podáva v kombinácii s tremelimumabom a chemoterapiou na báze platiny, najprv sa podá tremelimumab, potom IMFINZI a potom chemoterapia na báze platiny v deň podania dávky.

Keď sa IMFINZI podáva v kombinácii s piatou dávkou tremelimumabu a udržiavacou liečbou pemetrexedom v 16. týždni, najprv sa podá tremelimumab, potom IMFINZI a potom udržiavacia liečba pemetrexedom v deň podania dávky.

IMFINZI, tremelimumab a chemoterapia na báze platiny sa podávajú ako samostatné intravenózne infúzie. IMFINZI a tremelimumab sa podávajú v priebehu 1 hodiny. Informácie o podávaní chemoterapie na báze platiny si pozrite v SPC. Pri udržiavacej liečbe pemetrexedom si informácie o podávaní pozrite v SPC. Pre každú infúziu sa majú používať samostatné infúzne vaky a filtre.

Počas 1. cyklu má po tremelimumabe nasledovať IMFINZI, ktoré sa má podávať približne 1 hodinu (maximálne 2 hodiny) po ukončení infúzie tremelimumabu. Infúzia chemoterapie na báze platiny sa má začať približne 1 hodinu (maximálne 2 hodiny) po ukončení infúzie IMFINZI. Ak sa počas 1. cyklu nevyskytnú žiadne klinicky významné ťažkosti, potom sa podľa uváženia lekára môžu ďalšie cykly IMFINZI podávať bezprostredne po tremelimumabe a časový úsek medzi ukončením infúzie IMFINZI a začiatkom chemoterapie sa môže skrátiť na 30 minút.

IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom

V prípade uHCC (neresekovateľného hepatocelulárneho karcinómu), keď sa IMFINZI podáva v kombinácii s tremelimumabom, tremelimumab podajte pred podaním IMFINZI v ten istý deň.

IMFINZI a tremelimumab sa podávajú ako samostatné intravenózne infúzie. Informácie týkajúce sa podávania tremelimumabu, pozri SPC tremelimumabu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo (liečivá) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Odporúčané úpravy liečby nájdete v časti 4.2, tabuľka 2.

Pri podozrení na imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa má vykonať adekvátne vyšetrenie na potvrdenie etiológie alebo vylúčenie alternatívnej etiológie. Na základe závažnosti nežiaducej reakcie sa má podávanie IMFINZI alebo IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom oddialiť alebo natrvalo vysadiť. Je potrebné nasadiť liečbu kortikosteroidmi alebo endokrinnú liečbu. V prípade udalostí vyžadujúcich liečbu kortikosteroidmi a po zlepšení na ≤ 1. stupeň sa má postupne znižovať dávka kortikosteroidov počas najmenej 1 mesiaca. Zvážte zvýšenie dávky kortikosteroidov a/alebo použitie ďalších systémových imunosupresív, ak dôjde k zhoršeniu, prípadne nedôjde k zlepšeniu stavu.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať obchodný názov a číslo šarže podaného lieku.

Imunitne podmienená pneumonitída

U pacientov dostávajúcich IMFINZI, IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom alebo IMFINZI v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny, po ktorej nasleduje liečba s IMFINZI v kombinácii s olaparibom, sa vyskytla imunitne podmienená pneumonitída alebo intersticiálna choroba pľúc, ktorá bola definovaná ako stav vyžadujúci použitie systémových kortikosteroidov a nemala žiadnu jasnú alternatívnu etiológiu (pozri časť 4.8). V prípade udalostí 2. stupňa sa má začať podávať úvodná dávka 1-2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalentu, a potom dávku postupne znižovať. V prípade udalostí 3. alebo 4. stupňa sa má začať podávať úvodná dávka 2-4 mg/kg/deň metylprednizolónu alebo ekvivalentu, a potom dávku postupne znižovať.

Pneumonitída a radiačná pneumonitída

U pacientov podstupujúcich rádioterapiu pľúc sa často pozoruje radiačná pneumonitída a klinické prejavy pneumonitídy a radiačnej pneumonitídy sú veľmi podobné. V štúdii PACIFIC sa u pacientov, ktorí v priebehu 1 až 42 dní pred vstupom do štúdie absolvovali minimálne 2 cykly súbežnej chemoradiačnej liečby, vyskytla pneumonitída alebo radiačná pneumonitída u 161 (33,9 %) pacientov v liečebnej skupine s IMFINZI a 58 (24,8 %) v skupine s placebom, vrátane udalostí 3. stupňa (3,4 % oproti 3,0 %) a 5. stupňa (1,1 % oproti 1,7 %).

Pacientov je potrebné sledovať kvôli prejavom a príznakom pneumonitídy alebo radiačnej pneumonitídy. Suspektnú pneumonitídu je potrebné potvrdiť rádiografickým snímaním a vylúčiť iné infekčné etiológie a etiológie súvisiace s ochorením a je potrebné, aby bola manažovaná podľa odporúčaní v časti 4.2.

Imunitne podmienená hepatitída

U pacientov dostávajúcich IMFINZI alebo IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom sa vyskytla imunitne podmienená hepatitída, ktorá bola definovaná ako stav vyžadujúci použitie systémových kortikosteroidov a nemala žiadnu jasnú alternatívnu etiológiu (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby a pred každou následnou infúziou sledujte hladinu alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, celkového bilirubínu a alkalickej fosfatázy. Ďalšie sledovanie je potrebné zvážiť na základe klinického hodnotenia. Imunitne podmienená hepatitída sa má manažovať podľa odporúčaní v časti 4.2.

V prípade akéhokoľvek stupňa závažnosti je potrebné začať podávať kortikosteroidy v úvodnej dávke 1-2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalentu, a potom dávku postupne znižovať.

Imunitne podmienená kolitída

U pacientov dostávajúcich IMFINZI alebo IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom sa vyskytla imunitne podmienená kolitída alebo hnačka, ktorá bola definovaná ako stav vyžadujúci použitie systémových kortikosteroidov a nemala žiadnu jasnú alternatívnu etiológiu (pozri časť 4.8).

U pacientov liečených IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom sa hlásila intestinálna perforácia a perforácia hrubého čreva. Pacientov je potrebné sledovať pre prejavy a príznaky kolitídy/ hnačky a intestinálnej perforácie a majú byť manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade závažnosti 2. až 4. stupňa je potrebné začať podávať kortikosteroidy v úvodnej dávke 1-2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalentu, a potom dávku postupne znižovať. Pri podozrení na perforáciu čreva AKÉHOKOĽVEK stupňa sa okamžite poraďte s chirurgom.

Imunitne podmienené endokrinopatie

Imunitne podmienená hypotyreóza, hypertyreóza a tyreoiditída

U pacientov dostávajúcich IMFINZI alebo IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom sa vyskytla imunitne podmienená hypotyreóza, hypertyreóza a tyreoiditída, pričom hypotyreóza môže nasledovať po hypertyreóze (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať pre neobvyklé výsledky testov funkcie štítnej žľazy pred začatím liečby a pravidelne počas liečby a podľa indikácie na základe klinického vyšetrenia. Imunitne podmienená hypotyreóza, hypertyreóza a tyreoiditída sa má manažovať podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade imunitne podmienenej hypotyreózy 2. až 4. stupňa začnite substitučnú liečbu hormónom štítnej žľazy podľa klinickej indikácie. V prípade imunitne podmienenej hypertyreózy/tyreoiditídy 2. až 4. stupňa je možné začať symptomatickú liečbu.

Imunitne podmienená insuficiencia nadobličiek

U pacientov dostávajúcich IMFINZI alebo IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom sa vyskytla imunitne podmienená insuficiencia nadobličiek (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať pre klinické prejavy a príznaky insuficiencie nadobličiek. Pri symptomatickej insuficiencii nadobličiek majú byť pacienti manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade závažnosti 2. až 4. stupňa je potrebné začať podávať kortikosteroidy v úvodnej dávke 1-2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalentu, a potom dávku postupne znižovať, a začať hormonálnu substitučnú liečbu podľa klinickej indikácie.

Imunitne podmienený diabetes mellitus 1. typu

U pacientov dostávajúcich IMFINZI alebo IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom sa vyskytol imunitne podmienený diabetes mellitus 1. typu, ktorý sa môže spočiatku prejavovať ako diabetická ketoacidóza a pokiaľ sa nezistí včas, môže mať smrteľné následky (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať pre klinické prejavy a príznaky diabetu mellitus 1. typu. Pri symptomatickom diabete mellitus 1. typu majú byť pacienti manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade závažnosti 2. až 4. stupňa je možné začať liečbu inzulínom podľa klinickej indikácie.

Imunitne podmienená hypofyzitída/hypopituitarizmus

U pacientov dostávajúcich IMFINZI alebo IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom sa vyskytla imunitne podmienená hypofyzitída alebo hypopituitarizmus (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať pre klinické prejavy a príznaky hypofyzitídy alebo hypopituitarizmu. Pri symptomatickej hypofyzitíde alebo hypopituitarizme majú byť pacienti manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade závažnosti 2. až 4. stupňa je potrebné začať podávať kortikosteroidy v úvodnej dávke 1-2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalentu, a potom dávku postupne znižovať, a začať hormonálnu substitučnú liečbu podľa klinickej indikácie.

Imunitne podmienená nefritída

U pacientov dostávajúcich IMFINZI alebo IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom sa vyskytla imunitne podmienená nefritída, ktorá bola definovaná ako stav vyžadujúci použitie systémových kortikosteroidov a nemala žiadnu jasnú alternatívnu etiológiu (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať pre neobvyklé výsledky testov funkcie obličiek pred začatím liečby a pravidelne počas liečby IMFINZI alebo IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom a majú byť manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade závažnosti 2. až 4. stupňa je potrebné začať podávať kortikosteroidy v úvodnej dávke 1-2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalentu, a potom dávku postupne znižovať.

Imunitne podmienená vyrážka

U pacientov dostávajúcich IMFINZI alebo IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom sa vyskytla imunitne podmienená vyrážka alebo dermatitída (vrátane pemfigoidu), ktorá bola definovaná ako stav vyžadujúci použitie systémových kortikosteroidov a nemala žiadnu jasnú alternatívnu etiológiu (pozri časť 4.8). U pacientov liečených inhibítormi PD-1 sa hlásili prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej nekrolýzy. Pacientov je potrebné sledovať pre prejavy a príznaky vyrážky alebo dermatitídy a majú byť manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade závažnosti 2. stupňa trvajúcej viac ako 1 týždeň alebo závažnosti 3. a 4. stupňa je potrebné začať podávať kortikosteroidy v úvodnej dávke 1-2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalentu, a potom dávku postupne znižovať.

Imunitne podmienená myokarditída

U pacientov liečených s IMFINZI alebo IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom sa vyskytla imunitne podmienená myokarditída, ktorá môže byť fatálna (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať pre prejavy a príznaky imunitne podmienenej myokarditídy a majú byť manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade závažnosti 2. až 4. stupňa je potrebné začať podávať kortikosteroidy v úvodnej dávke 2-4 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalentu, a potom dávku postupne znižovať. Ak nedôjde k zlepšeniu do 2 až 3 dní napriek podávaniu kortikosteroidov, okamžite začnite s doplnkovou imunosupresívnou liečbou. Po úprave (0. stupeň) sa má začať s postupným znižovaním dávky kortikosteroidu a v jeho podávaní sa má pokračovať počas minimálne 1 mesiaca.

Imunitne podmienená pankreatitída

U pacientov liečených s IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom a chemoterapiou sa vyskytla imunitne podmienená pankreatitída (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať pre prejavy a príznaky imunitne podmienenej pankreatitídy a majú byť manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2.

Iné imunitne podmienené nežiaduce reakcie

Vzhľadom na mechanizmus účinku IMFINZI alebo IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom sa môžu vyskytnúť aj iné imunitne podmienené nežiaduce reakcie. U pacientov liečených IMFINZI v monoterapii alebo IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom sa pozorovali nasledujúce imunitne podmienené nežiaduce reakcie: myasténia gravis, transverzálna myelitída, myozitída, polymyozitída, rabdomyolýza, meningitída, encefalitída, Guillainov-Barrého syndróm, imunitná trombocytopénia, imunitne podmienená artritída, uveitída, neinfekčná cystitída a reumatická polymyalgia (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať kvôli prejavom a príznakom a majú byť manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade závažnosti 2. až 4. stupňa je potrebné začať podávať kortikosteroidy v úvodnej dávke 1-2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalentu, a potom dávku postupne znižovať.

Reakcie súvisiace s infúziou

Pacientov je potrebné sledovať pre prejavy a príznaky reakcií súvisiacich s infúziou. U pacientov dostávajúcich IMFINZI alebo IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom sa hlásili závažné reakcie súvisiace s infúziou (pozri časť 4.8). Reakcie súvisiace s infúziou majú byť manažované podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade závažnosti 1. alebo 2. stupňa možno zvážiť premedikáciu na profylaxiu následných reakcií na infúziu. V prípade závažnosti 3. alebo 4. stupňa je potrebné závažné reakcie súvisiace s infúziou liečiť podľa ústavných štandardov, príslušných usmernení pre klinickú prax a/alebo smerníc odbornej spoločnosti.

Pacienti s existujúcim autoimunitným ochorením

Údaje z observačných štúdií u pacientov s existujúcim autoimunitným ochorením (autoimmune disease, AID) naznačujú zvýšené riziko imunitne podmienených nežiaducich reakcií po liečbe inhibítorom imunitných kontrolných bodov v porovnaní s pacientmi bez existujúceho AID. Okrem toho, vzplanutia základného AID boli časté, väčšina z nich však bola mierna a zvládnuteľná.

Opatrenia špecifické pre dané ochorenie (BTC)

Cholangitída a infekcie žlčových ciest

Cholangitída a infekcie žlčových ciest nie sú u pacientov s pokročilým BTC zriedkavé. Prípady cholangitídy boli hlásené v štúdii TOPAZ-1 v oboch liečebných skupinách (14,5 % [IMFINZI + chemoterapia] oproti 8,2 % [placebo + chemoterapia]); tieto boli väčšinou spojené so stentmi v žlčových cestách a ich etiológia nebola imunitne podmienená. Pacienti s BTC (najmä tí so stentmi v žlčových cestách) majú byť pred začatím liečby a potom pravidelne starostlivo sledovaní kvôli vzniku cholangitídy alebo infekcií žlčových ciest.

Opatrenia špecifické pre liečbu (liečba IMFINZI v kombinácii s olaparibom pri karcinóme endometria)

Hematologická toxicita

Keď sa olaparib používal na udržiavaciu liečbu v kombinácii s IMFINZI po liečbe IMFINZI v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny, zaznamenala sa čistá aplázia červených krviniek (pure red cell aplasia, PRCA) (pozri časť 4.8). Ak sa potvrdí PRCA, liečba s IMFINZI a olaparibom sa má ukončiť.

Keď sa olaparib používal na udržiavaciu liečbu v kombinácii s IMFINZI po liečbe IMFINZI v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny, zaznamenala sa autoimunitná hemolytická anémia (AIHA). Ak sa potvrdí AIHA, liečba s IMFINZI a olaparibom sa má ukončiť.

Metastatický NSCLC

Údaje u starších pacientov (vo veku ≥ 75 rokov) liečených IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom a chemoterapiou na báze platiny sú obmedzené (pozri časti 4.8 a 5.1). Odporúča sa starostlivé zváženie možného prínosu/rizika tohto režimu na individuálnej báze.

Pacienti vylúčení z klinických štúdií

Z klinických štúdií boli vylúčení pacienti s nasledujúcimi stavmi: východiskové výkonnostné skóre podľa ECOG ≥ 2; aktívne alebo v minulosti zdokumentované autoimunitné ochorenie v priebehu 2 rokov pred vstupom do štúdie; imunodeficiencia v anamnéze; závažné imunitne podmienené nežiaduce reakcie v anamnéze; zdravotné stavy vyžadujúce systémovú imunosupresiu, s výnimkou fyziologickej dávky systémových kortikosteroidov (≤ 10 mg/deň prednizónu alebo ekvivalent); nekontrolované pridružené ochorenia; aktívna tuberkulóza alebo hepatitída typu B alebo C alebo infekcia HIV alebo pacienti, ktorí dostali živú atenuovanú očkovaciu látku v priebehu 30 dní pred alebo po začiatku liečby IMFINZI. Vzhľadom na absenciu údajov sa má durvalumab v týchto populáciách používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení možného prínosu/rizika na individuálnej báze.

Bezpečnosť súbežného profylaktického kraniálneho ožarovania (prophylactic cranial irradiation, PCI) spolu s IMFINZI u pacientov s ES-SCLC nie je známa.

Ďalšie informácie o podmienkach vylúčenia pre každú konkrétnu štúdiu nájdete v časti 5.1.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pred začatím podávania durvalumabu sa neodporúča použitie systémových kortikosteroidov alebo imunosupresív, s výnimkou fyziologickej dávky systémových kortikosteroidov (≤ 10 mg/deň prednizónu alebo ekvivalent), z dôvodu ich možnej interferencie s farmakodynamickou aktivitou a účinnosťou durvalumabu. Systémové kortikosteroidy alebo iné imunosupresíva sa však môžu používať po začatí podávania durvalumabu na liečbu imunitne podmienených nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4).

Nevykonali sa žiadne formálne farmakokinetické (FK) liekové interakčné štúdie s durvalumabom. Vzhľadom na to, že primárnymi eliminačnými dráhami durvalumabu sú proteínový katabolizmus sprostredkovaný retikuloendoteliálnym systémom alebo cieľovo sprostredkovaná dispozícia, neočakávajú sa žiadne metabolické liekové interakcie. V štúdii CASPIAN sa hodnotila FK lieková interakcia medzi durvalumabom a chemoterapiou a preukázalo sa, že súbežná liečba durvalumabom nemala vplyv na FK etopozidu, karboplatiny ani cisplatiny. Okrem toho, na základe populačnej FK analýzy sa zistilo, že súbežná liečba chemoterapiou nemala významný vplyv na FK durvalumabu. FK liekové interakcie medzi durvalumabom v kombinácii s tremelimumabom a chemoterapiou na báze platiny sa hodnotili v štúdii POSEIDON a pri súbežnej liečbe nepreukázali žiadne klinicky významné FK interakcie medzi tremelimumabom, durvalumabom, nab-paklitaxelom, gemcitabínom, pemetrexedom, karboplatinou alebo cisplatinou. Okrem toho, v štúdii DUO-E bola expozícia durvalumabu podobná v oboch liečebných skupinách, čo naznačuje, že medzi durvalumabom a olaparibom nedošlo k žiadnym klinicky významným farmakokinetickým liekovým interakciám, hoci expozícia olaparibu sa počas štúdie nestanovila.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby durvalumabom a počas minimálne 3 mesiacov po poslednej dávke durvalumabu používať účinnú antikoncepciu.

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití durvalumabu u gravidných žien. Na základe svojho mechanizmu účinku má durvalumab potenciál ovplyvniť udržanie gravidity a v alogénnych modeloch gravidity u myší sa preukázalo, že narušenie signalizácie PD-L1 vedie k zvýšenej miere potratu plodu. Štúdie s durvalumabom na zvieratách nenaznačujú reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). O ľudskom IgG1 je známe, že prestupuje placentárnou bariérou a v štúdiách na zvieratách sa potvrdil prestup durvalumabu placentou. Durvalumab môže pri podaní gravidnej žene spôsobiť poškodenie plodu a neodporúča sa používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré počas liečby a počas minimálne 3 mesiacov po poslednej dávke nepoužívajú účinnú antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa durvalumab vylučuje do ľudského materského mlieka. Dostupné toxikologické údaje u opíc Cynomolgus preukázali nízke hladiny durvalumabu v materskom mlieku v 28. deň po pôrode (pozri časť 5.3). Protilátky môžu u ľudí prechádzať do materského mlieka, potenciál pre absorpciu a poškodenie novorodenca však nie je známy. Možné riziko u dojčeného dieťaťa však nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť alebo prerušiť liečbu durvalumabom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa možných účinkov durvalumabu na fertilitu u ľudí alebo zvierat.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Durvalumab nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

IMFINZI ako monoterapia

Bezpečnosť IMFINZI v monoterapii vychádza zo súhrnných údajov od 4 045 pacientov s viacerými typmi nádorov. IMFINZI sa podávalo v dávke 10 mg/kg každé 2 týždne, 20 mg/kg každé 4 týždne alebo 1 500 mg každé 4 týždne. Najčastejšie (> 10 %) nežiaduce reakcie boli kašeľ/produktívny kašeľ (18,7 %), hnačka (16,1 %), vyrážka (15,5 %), artralgia (13,8 %), pyrexia (13,0 %), bolesť brucha (13,0 %), infekcie horných dýchacích ciest (12,1 %), pruritus (11,4 %) a hypotyreóza (10,9 %).

Najčastejšie (> 2 %) nežiaduce reakcie ≥ 3. stupňa NCI CTCAE boli pneumónia (3,6 %) a zvýšená hladina aspartátaminotransferázy/alanínaminotransferázy (2,9 %).

Liečba IMFINZI bola ukončená z dôvodu nežiaducich reakcií u 3,7 % pacientov. Najčastejšou nežiaducou reakciou, ktorá viedla k ukončeniu liečby, bola pneumonitída (0,9 %) a pneumónia (0,7 %).

Liečba IMFINZI bola oddialená alebo prerušená z dôvodu nežiaducich reakcií u 13,0 % pacientov. Najčastejšími nežiaducimi reakciami, ktoré viedli k oddialeniu podávania alebo prerušeniu liečby, boli pneumónia (2,2 %) a zvýšená hladina aspartátaminotransferázy/alanínaminotransferázy (2,2 %).

Bezpečnosť IMFINZI v monoterapii u pacientov liečených na HCC vychádza z údajov od 492 pacientov a bola konzistentná s celkovým profilom bezpečnosti v skupine s monoterapiou IMFINZI (N =4 045). Najčastejšie (> 10 %) nežiaduce reakcie boli zvýšená hladina AST/zvýšená hladina ALT (20,3 %), bolesť brucha (17,9 %), hnačka (15,9 %), pruritus (15,4 %) a vyrážka (15,2 %). Najčastejšie (> 2 %) nežiaduce reakcie ≥ 3. stupňa NCI CTCAE boli zvýšená hladina AST/zvýšená hladina ALT (8,1 %) a bolesť brucha (2,2 %).

Liečba IMFINZI bola ukončená z dôvodu nežiaducich reakcií u 3,7 % pacientov. Najčastejšou nežiaducou reakciou, ktorá viedla k ukončeniu liečby, bola zvýšená hladina AST/zvýšená hladina ALT (0,8 %) a hepatitída (0,6 %).

Liečba IMFINZI bola oneskorená alebo prerušená z dôvodu nežiaducich reakcií u 11,6 % pacientov. Najčastejšími nežiaducimi reakciami, ktoré viedli k oneskoreniu alebo prerušeniu liečby, boli zvýšená hladina AST/zvýšená hladina ALT (5,9 %).

IMFINZI v kombinácii s chemoterapiou

Bezpečnosť IMFINZI v kombinácii s chemoterapiou vychádza zo súhrnných údajov od 838 pacientov z 3 štúdií (TOPAZ-1, CASPIAN a DUO-E). Najčastejšie (> 10 %) nežiaduce reakcie boli neutropénia (47,3 %), anémia (44,9 %), únava (38,8 %), nevoľnosť (38,4 %), trombocytopénia (28,0 %), alopécia (27,4 %), zápcha (25,9 %), znížená chuť do jedla (21,2 %), periférna neuropatia (21,2 %), abdominálna bolesť (20,3 %), hnačka (19,1 %), vyrážka (18,5 %), vracanie (18,0 %), leukopénia (17,2 %), pyrexia (13,4 %), artralgia (12,4 %), kašeľ/produktívny kašeľ (12,4 %), pruritus (11,8 %), hypotyreóza (11,0 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy/alanínaminotransferázy (10,7 %) a periférny edém (10,1 %). Najčastejšie (> 2 %) nežiaduce reakcie ≥ 3. stupňa NCI CTCAE boli neutropénia (30,7 %), anémia (17,1 %), trombocytopénia (9,9 %), leukopénia (6,4 %), únava (4,5 %), febrilná neutropénia (2,9 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy/alanínaminotransferázy (2,1 %) a pneumónia (2,0 %).

Liečba IMFINZI bola ukončená z dôvodu nežiaducich reakcií u 3,6 % pacientov. Najčastejšími nežiaducimi reakciami, ktoré viedli k ukončeniu liečby, boli anémia (0,5 %), vyrážka (0,5 %) a únava (0,5 %).

Liečba IMFINZI bola oddialená alebo prerušená z dôvodu nežiaducich reakcií u 31,0 % pacientov. Najčastejšími nežiaducimi reakciami, ktoré viedli k oddialeniu podávania alebo prerušeniu liečby, boli neutropénia (15,0 %), trombocytopénia (6,8 %), anémia (5,1 %) a leukopénia (2,9 %).

IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom 75 mg a chemoterapiou na báze platiny

Bezpečnosť IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom 75 mg a chemoterapiou vychádza z údajov od 330 pacientov s metastatickým NSCLC. Najčastejšie (> 20 %) nežiaduce reakcie boli anémia (49,7 %), nevoľnosť (41,5 %), neutropénia (41,2 %), únava (36,1 %), vyrážka (25,8 %), trombocytopénia (24,5 %) a hnačka (21,5 %). Najčastejšie (> 2 %) nežiaduce reakcie ≥ 3. stupňa NCI CTCAE boli neutropénia (23,9 %), anémia (20,6 %), pneumónia (9,4 %), trombocytopénia (8,2 %), leukopénia (5,5 %), únava (5,2 %), zvýšená hladina lipázy (3,9 %), zvýšená hladina amylázy (3,6 %), febrilná neutropénia (2,4 %), kolitída (2,1 %) a zvýšená hladina aspartátaminotransferázy/ alanínaminotransferázy (2,1 %).

Liečba IMFINZI bola ukončená z dôvodu nežiaducich reakcií u 8,5 % pacientov. Najčastejšou nežiaducou reakciou, ktorá viedla k ukončeniu liečby, bola pneumónia (2,1 %) a kolitída (1,2 %).

Liečba IMFINZI bola prerušená z dôvodu nežiaducich reakcií u 49,4 % pacientov. Najčastejšími nežiaducimi reakciami, ktoré viedli k prerušeniu liečby, boli neutropénia (16,1 %), anémia (10,3 %), trombocytopénia (7,3 %), leukopénia (5,8 %), pneumónia (5,2 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy/alanínaminotransferázy (4,8 %), kolitída (3,3 %) a pneumonitída (3,3 %).

IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom 300 mg

Bezpečnosť IMFINZI podávaného v kombinácii s jednorazovou dávkou 300 mg tremelimumabu je založená na súhrnných údajoch od 462 pacientov s HCC (HCC skupina) zo štúdie HIMALAYA a ďalšej štúdie u pacientov s HCC, štúdie 22. Najčastejšie (> 10 %) nežiaduce reakcie boli vyrážka (32,5 %), pruritus (25,5 %), hnačka (25,3 %), abdominálna bolesť (19,7 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy/ zvýšená hladina alanínaminotransferázy (18,0 %), pyrexia (13,9 %), hypotyreóza (13,0 %), kašeľ/produktívny kašeľ (10,8 %), periférny edém (10,4 %) a zvýšená hladina lipázy (10,0 %) (pozri tabuľku 4). Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (NCI CTCAE ≥ 3. stupňa) boli zvýšená hladina aspartátaminotransferázy/zvýšená hladina alanínaminotransferázy (8,9 %), zvýšená hladina lipázy (7,1 %), zvýšená hladina amylázy (4,3 %) a hnačka (3,9 %).

Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie boli kolitída (2,6 %), hnačka (2,4 %), pneumónia (2,2 %) a hepatitída (1,7 %).

Frekvencia ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich reakcií bola 6,5 %. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby boli hepatitída (1,5 %) a zvýšená hladina aspartátaminotransferázy/zvýšená hladina alanínaminotransferázy (1,3 %).

Závažnosť nežiaducich liekových reakcií sa hodnotila podľa kritérií CTCAE definujúcich 1. stupeň = mierne, 2. stupeň = stredne závažné, 3. stupeň = závažné, 4. stupeň = život ohrozujúce a 5. stupeň = smrteľné.

IMFINZI v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny, po ktorej nasleduje IMFINZI v kombinácii s 300 mg olaparibu dvakrát denne

Bezpečnosť IMFINZI podávaného v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny, po ktorej nasleduje IMFINZI v kombinácii s 300 mg olaparibu dvakrát denne, vychádza z údajov od 238 pacientok s karcinómom endometria. Najčastejšie (> 20 %) nežiaduce reakcie boli anémia (61,8 %), nevoľnosť (54,6 %), únava (54,2 %), periférna neuropatia (51,7 %), alopécia (50,8 %), neutropénia (39,5 %), zápcha (32,8 %), trombocytopénia (29,8 %), hnačka (28,2 %), vracanie (25,6 %), artralgia (24,4 %), vyrážka (23,5 %), abdominálna bolesť (23,5 %), znížená chuť do jedla (23,1 %) a leukopénia (20,2 %).

Najčastejšie (> 2 %) nežiaduce reakcie ≥ 3. stupňa NCI CTCAE boli neutropénia (25,2 %), anémia (23,5 %), leukopénia (6,7 %), trombocytopénia (5,9 %), únava (5,5 %), febrilná neutropénia (3,4 %), nevoľnosť (2,9 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy/alanínaminotransferázy (2,9 %) a periférna neuropatia (2,5 %).

Liečba IMFINZI bola ukončená u 4,6 % pacientov. Najčastejšou nežiaducou reakciou, ktorá viedla k ukončeniu liečby, bola pneumonitída (1,7 %).

Liečba IMFINZI bola prerušená u 38,2 % pacientov. Najčastejšími nežiaducimi reakciami, ktoré viedli k prerušeniu liečby, boli anémia (13,4 %), trombocytopénia (11,8 %), neutropénia (10,1 %), leukopénia (2,9 %), hypotyreóza (2,1 %) a infekcia horných dýchacích ciest (2,1 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 3 je uvedený výskyt nežiaducich reakcií v súhrnnom súbore údajov o bezpečnosti monoterapie IMFINZI (N=4 045), u pacientov liečených IMFINZI v kombinácii s chemoterapiou (N=838) a u pacientov liečených IMFINZI v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny, po ktorej nasledovala liečba IMFINZI v kombinácii s olaparibom (chemoterapia na báze platiny + IMFINZI + olaparib) (N=238). Pokiaľ nie je uvedené inak, v tabuľke 4 je uvedený výskyt nežiaducich reakcií u pacientov liečených IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom 75 mg a chemoterapiou na báze platiny v štúdii POSEIDON (n=330) a u pacientov liečených IMFINZI v kombinácii s jednorazovou dávkou 300 mg tremelimumabu v HCC skupine (n=462). Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej frekvencie výskytu. Príslušné kategórie frekvencie výskytu sú pre každú nežiaducu liekovú reakciu definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie výskytu sú nežiaduce liekové reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3: Nežiaduce liekové reakcie u pacientov liečených IMFINZI

Frekvencie nežiaducich reakcií nemusia byť úplne pripisované samotnému durvalumabu, ale môže k nim prispievať základné ochorenie alebo iné lieky používané v kombinácii.
* celková štúdia liečby až šiestich 21-dňových cyklov s chemoterapiou na báze platiny v kombinácii s IMFINZI, po ktorej nasledovalo IMFINZI v kombinácii s olaparibom.
^a zahŕňa laryngitídu, nazofaryngitídu, peritonzilárny absces, faryngitídu, rinitídu, sinusitídu, tonzilitídu, tracheobronchitídu a infekciu horných dýchacích ciest.
^b zahŕňa pneumóniu vyvolanú Pneumocystis jirovecii, pneumóniu, adenovírusovú pneumóniu, bakteriálnu pneumóniu, cytomegalovírusovú pneumóniu, hemofilovú pneumóniu, pneumokokovú pneumóniu, streptokokovú pneumóniu, kandidovú pneumóniu a legionelovú pneumóniu.
^c vrátane smrteľných prípadov.
^d zahŕňa gingivitídu, infekciu úst, periodontitídu, dentálnu pulpitídu, zubný absces a zubnú infekciu.
^e zahŕňa leukopéniu a znížený počet bielych krviniek.
^f zahŕňa neutropéniu a znížený počet neutrofilov.
^g zahŕňa trombocytopéniu a znížený počet trombocytov.
^h nežiaduca reakcia sa týka len nežiaducich udalostí chemoterapie v štúdii DUO-E.
ⁱ nežiaduca reakcia sa týka len nežiaducich udalostí olaparibu v štúdii DUO-E.
^j zahŕňa precitlivenosť na liek a precitlivenosť.
^k zahŕňa autoimunitnú hypotyreózu, hypotyreózu, imunitne podmienenú hypotyreózu, zvýšenú hladinu tyreotropného hormónu v krvi.
^l zahŕňa hypertyreózu a Basedowovu chorobu, imunitne podmienenú hypertyreózu a zníženú hladinu tyreotropného hormónu v krvi.
^m zahŕňa autoimunitnú tyreoiditídu, imunitne podmienenú tyreoiditídu, tyreoiditídu a subakútnu tyreoiditídu.
ⁿ zahŕňa periférnu neuropatiu, parestéziu a periférnu senzorickú neuropatiu.
^o zahŕňa dysgeúziu a poruchu chuti.
^p zahŕňa meningitídu a neinfekčnú meningitídu.
^q frekvencia hlásená z prebiehajúcich klinických štúdií sponzorovaných spol. AstraZeneca mimo združeného súboru údajov je „zriedkavá“ a zahŕňa fatálny prípad.
^r udalosti boli hlásené z údajov po uvedení na trh.
^s zahŕňa hlbokú žilovú trombózu, embóliu, venóznu embóliu, trombózu panvových žíl, trombózu povrchových žíl a trombózu.
^t zahŕňa dyspnoe a námahovú dyspnoe.
^u zahŕňa abdominálnu bolesť, bolesť v spodnej časti brucha, bolesť v hornej časti brucha a bolesť v bokoch.
^v zahŕňa stomatitídu a zápal sliznice.
^w zahŕňa kolitídu, enteritídu, enterokolitídu a proktitídu.
^x zahŕňa pankreatitídu a akútnu pankreatitídu.
^y zahŕňa zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy, zvýšenú hladinu aspartátaminotransferázy, zvýšenú hladinu pečeňových enzýmov a zvýšenú hladinu aminotransferáz.
^z zahŕňa hepatitídu, autoimunitnú hepatitídu, toxickú hepatitídu, hepatocelulárne poškodenie, akútnu hepatitídu, hepatotoxicitu a imunitne podmienenú hepatitídu.
^aa zahŕňa erytematóznu vyrážku, makulárnu vyrážku, makulopapulóznu vyrážku, papulóznu vyrážku, pruritickú vyrážku, pustulárnu vyrážku, erytém, ekzém a vyrážku.
^bb zahŕňa dermatitídu a imunitne podmienenú dermatitídu.
^cc zahŕňa pemfigoid, bulóznu dermatitídu a pemfigus. Frekvencia hlásená v ukončených a prebiehajúcich štúdiách je „menej časté“.
^dd zahŕňa rabdomyolýzu, myozitídu a polymyozitídu.
^ee polymyozitída (smrteľná) sa pozorovala u pacienta liečeného IMFINZI v prebiehajúcej sponzorovanej klinickej štúdii mimo združeného súboru údajov.
^ff nepozorovala sa v súbore údajov IMFINZI+chemoterapia alebo chemoterapia na báze platiny+IMFINZI+olaparib, avšak pozorovala sa v iných klinických štúdiách sponzorovaných spoločnosťou AstraZeneca
^gg zahŕňa autoimunitnú nefritídu, tubulointersticiálnu nefritídu, nefritídu, glomerulonefritídu a membranóznu glomerulonefritídu.
^hh zahŕňa únavu a asténiu.
ⁱⁱ zahŕňa periférny edém a periférny opuch.
^jj zahŕňa reakciu súvisiacu s infúziou a urtikáriu s nástupom v deň podania dávky alebo 1 deň po podaní dávky.

Tabuľka 4: Nežiaduce liekové reakcie u pacientov liečených IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom

^a zahŕňa laryngitídu, nazofaryngitídu, faryngitídu, rinitídu, sinusitídu, tonzilitídu, tracheobronchitídu a infekciu horných dýchacích ciest.
^b zahŕňa pneumóniu vyvolanú Pneumocystis jirovecii, pneumóniu a bakteriálnu pneumóniu.
^c zahŕňa periodontitídu, dentálnu pulpitídu, zubný absces a zubnú infekciu.
^d nežiaduce reakcie sa vzťahujú len na nežiaduce reakcie chemoterapie v štúdii POSEIDON.
^e zahŕňa neutropéniu a znížený počet neutrofilov.
^f zahŕňa znížený počet trombocytov a trombocytopéniu.
^g zahŕňa leukopéniu a znížený počet bielych krviniek.
^h nežiaduca reakcia sa nepozorovala v HCC skupine, hlásila sa však u pacientov liečených IMFINZI alebo IMFINZI + tremelimumab v klinických štúdiách sponzorovaných spoločnosťou AstraZeneca.
ⁱ zahŕňa zvýšenú hladinu hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi, hypotyreózu a imunitne podmienenú hypotyreózu.
^j zahŕňa zníženú hladinu hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi a hypertyreózu.
^k zahŕňa autoimunitnú tyreoiditídu, imunitne podmienenú tyreoiditídu, tyreoiditídu a subakútnu tyreoiditídu.
^l zahŕňa periférnu neuropatiu, parestéziu a periférnu senzorickú neuropatiu.
^m zahŕňa encefalitídu a autoimunitnú encefalitídu.
ⁿ nežiaduce reakcie neboli pozorované v štúdii POSEIDON, ale boli hlásené u pacientov liečených IMFINZI alebo IMFINZI + tremelimumab v klinických štúdiách mimo súboru údajov POSEIDON.
^o hlásené v štúdiách mimo štúdie POSEIDON a súboru HCC.
^p zahŕňa autoimunitnú myokarditídu.
^q zahŕňa imunitne podmienenú pneumonitídu a pneumonitídu.
^r zahŕňa abdominálnu bolesť, bolesť v spodnej časti brucha, bolesť v hornej časti brucha a bolesť v bokoch.
^s zahŕňa zápal sliznice a stomatitídu.
^t zahŕňa kolitídu, enteritídu a enterokolitídu.
^u zahŕňa autoimunitnú pankreatitídu, pankreatitídu a akútnu pankreatitídu.
^v zahŕňa zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy, zvýšenú hladinu aspartátaminotransferázy, zvýšenú hladinu pečeňových enzýmov a zvýšenú hladinu aminotransferáz.
^w zahŕňa autoimunitnú hepatitídu, hepatitídu, hepatocelulárne poškodenie, hepatotoxicitu, akútnu hepatitídu a imunitne podmienenú hepatitídu.
^x zahŕňa ekzém, erytém, vyrážku, makulárnu vyrážku, makulopapulóznu vyrážku, papulóznu vyrážku, pruritickú vyrážku a pustulárnu vyrážku.
^y zahŕňa dermatitídu a imunitne podmienenú dermatitídu.
^z zahŕňa rabdomyolýzu, myozitídu a polymyozitídu.
^aa zahŕňa autoimunitnú nefritídu a imunitne podmienenú nefritídu.
^bb zahŕňa periférny edém a periférny opuch.
^cc zahŕňa reakciu súvisiacu s infúziou a urtikáriu.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

IMFINZI sa spája s imunitne podmienenými nežiaducimi reakciami. Väčšina z nich, vrátane závažných reakcií, sa upravila po začatí vhodnej medikamentóznej liečby a/alebo po úpravách liečby. Údaje k nasledujúcim imunitne podmieneným nežiaducim reakciám odrážajú údaje zo spojenej bezpečnostnej databázy s IMFINZI v monoterapii u 4 045 pacientov, ktoré zahŕňajú štúdiu PACIFIC a ďalšie štúdie u pacientov s rôznymi solídnymi nádormi v indikáciách, ktoré nie sú pre durvalumab schválené. V rámci všetkých štúdií sa IMFINZI podávalo v dávke 10 mg/kg každé 2 týždne, 20 mg/kg každé 4 týždne alebo 1 500 mg každé 3 alebo 4 týždne. Ak sa pri porovnaní s monoterapiou IMFINZI pozorovali klinicky významné rozdiely, uvádzajú sa aj podrobnosti týkajúce sa významných nežiaducich reakcií pri podávaní IMFINZI v kombinácii s chemoterapiou.

Údaje k nasledujúcim imunitne podmieneným nežiaducim reakciám sú tiež od 2 280 pacientov dostávajúcich IMFINZI v dávke 20 mg/kg každé 4 týždne v kombinácii s tremelimumabom 1 mg/kg alebo IMFINZI 1 500 mg v kombinácii s tremelimumabom 75 mg každé 4 týždne. Podrobnosti o významných nežiaducich reakciách pre IMFINZI pri podávaní v kombinácii s tremelimumabom a chemoterapiou na báze platiny sa uvádzajú, ak sa zaznamenali klinicky relevantné rozdiely v porovnaní s IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom.

Údaje k nasledujúcim imunitne podmieneným nežiaducim reakciám zahŕňajú tiež spojenú bezpečnostnú databázu údajov od 462 pacientov s HCC (HCC skupina) liečených IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom 300 mg. V týchto dvoch štúdiách sa IMFINZI podávalo v dávke 1 500 mg v kombinácii s tremelimumabom 300 mg každé 4 týždne.

Usmernenia k manažmentu týchto nežiaducich reakcií sú uvedené v časti 4.2 a 4.4.

Imunitne podmienená pneumonitída

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v monoterapii (n=4 045 s viacerými typmi nádorov) sa imunitne podmienená pneumonitída vyskytla u 103 (2,5 %) pacientov vrátane pneumonitídy 3. stupňa u 27 (0,7 %) pacientov, pneumonitídy 4. stupňa u 2 (< 0,1 %) pacientov a pneumonitídy 5. stupňa u 7 (0,2 %) pacientov. Medián času do výskytu pneumonitídy bol 56 dní (rozsah: 2 – 814 dní). Sedemdesiatpäť zo 103 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne), 2 pacienti dostávali tiež liečbu infliximabom a 1 pacient dostával tiež liečbu cyklosporínom. Liečba IMFINZI sa ukončila u 40 pacientov. Pneumonitída sa upravila u 61 pacientov.

V štúdii PACIFIC sa imunitne podmienená pneumonitída vyskytla častejšie u pacientov, ktorí absolvovali súbežnú chemoradiačnú liečbu v priebehu 1 až 42 dní pred vstupom do štúdie (10,7 %) ako u iných pacientov v spojenej bezpečnostnej databáze (1,0 %).

V štúdii PACIFIC (n=475 v skupine s IMFINZI a n=234 v skupine s placebom) sa imunitne podmienená pneumonitída vyskytla u 47 (9,9 %) pacientov v liečebnej skupine s IMFINZI a u 14 (6,0 %) pacientov v skupine s placebom, vrátane pneumonitídy 3. stupňa u 9 (1,9 %) pacientov liečených IMFINZI oproti 6 (2,6 %) pacientom užívajúcim placebo a pneumonitídy 5. stupňa (smrteľná) u 4 (0,8 %) pacientov liečených IMFINZI oproti 3 (1,3 %) pacientom užívajúcim placebo.

Medián času do výskytu pneumonitídy bol v liečebnej skupine s IMFINZI 46 dní (rozsah: 2 – 342 dní) oproti 57 dní (rozsah: 26 – 253 dní) v skupine s placebom. V liečebnej skupine s IMFINZI dostávali všetci pacienti systémové kortikosteroidy, vrátane 30 pacientov, ktorí dostávali liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne) a 2 pacienti dostávali tiež liečbu infliximabom. V skupine s placebom dostávali všetci pacienti systémové kortikosteroidy, vrátane 12 pacientov, ktorí dostávali liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne) a 1 pacient dostával aj cyklofosfamid a takrolimus. Pneumonitída sa upravila u 29 pacientov v liečebnej skupine s IMFINZI oproti 6 pacientom v skupine s placebom.

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom (n=2 280) sa imunitne podmienená pneumonitída vyskytla u 86 (3,8 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 30 (1,3 %) pacientov, 4. stupňa u 1 (< 0,1 %) pacienta a 5. stupňa (smrteľná) u 7 (0,3 %) pacientov. Medián času do výskytu pneumonitídy bol 57 dní (rozsah: 8 – 912 dní). Všetci pacienti dostávali systémové kortikosteroidy a 79 z 86 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Sedem pacientov dostávalo tiež iné imunosupresíva. Liečba sa ukončila u 39 pacientov. Imunitne podmienená pneumonitída sa upravila u 51 pacientov.

V HCC skupine (n=462) sa imunitne podmienená pneumonitída vyskytla u 6 (1,3 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 1 (0,2 %) pacienta a 5. stupňa (fatálna) u 1 (0,2 %) pacienta. Medián času do výskytu pneumonitídy bol 29 dní (rozsah: 5 – 774 dní). Šesť pacientov dostávalo systémové kortikosteroidy a 5 z týchto 6 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Jeden pacient dostával tiež iné imunosupresíva. Liečba sa ukončila u 2 pacientov. Imunitne podmienená pneumonitída sa upravila u 3 pacientov.

V štúdii DUO-E sa spomedzi 238 pacientov liečených chemoterapiou na báze platiny v kombinácii s IMFINZI, po ktorej nasledovalo IMFINZI v kombinácii s olaparibom (skupina s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib), vyskytla imunitne podmienená pneumonitída u 5 (2,1 %) pacientov, vrátane pneumonitídy 3. stupňa u 3 (1,3 %) pacientov. Medián času do výskytu pneumonitídy bol 85 dní (rozsah: 65 – 321 dní). Päť pacientov dostávalo systémové kortikosteroidy, vrátane 4 pacientov, ktorí dostávali liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Pneumonitída sa upravila u všetkých 5 pacientov.

Imunitne podmienená hepatitída

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v monoterapii sa imunitne podmienená hepatitída vyskytla u 112 (2,8 %) pacientov, vrátane hepatitídy 3. stupňa u 65 (1,6 %) pacientov, hepatitídy 4. stupňa u 8 (0,2 %) pacienta a hepatitídy 5. stupňa (smrteľná) u 6 (0,1 %) pacientov. Medián času do výskytu hepatitídy bol 31 dní (rozsah: 1 – 644 dní). Osemdesiatšesť zo 112 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Sedem pacientov dostávali tiež liečbu mykofenolátom. Liečba IMFINZI sa ukončila u 26 pacientov. Hepatitída sa upravila u 54 pacientov.

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom (n=2 280) sa imunitne podmienená hepatitída vyskytla u 80 (3,5 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 48 (2,1 %) pacientov, 4. stupňa u 8 (0,4 %) pacientov a 5. stupňa (smrteľná) u 2 (< 0,1 %) pacientov.

Medián času do výskytu hepatitídy bol 36 dní (rozsah: 1 – 533 dní). Všetci pacienti dostávali systémové kortikosteroidy a 68 z 80 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Osem pacientov dostávalo tiež iné imunosupresíva. Liečba sa ukončila u 27 pacientov. Imunitne podmienená hepatitída sa upravila u 47 pacientov.

V HCC skupine (n=462) sa imunitne podmienená hepatitída vyskytla u 34 (7,4 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 20 (4,3 %) pacientov, 4. stupňa u 1 (0,2 %) pacienta a 5. stupňa (fatálna) u 3 (0,6 %) pacientov. Medián času do výskytu hepatitídy bol 29 dní (rozsah: 13 – 313 dní). Všetci pacienti dostávali systémové kortikosteroidy a 32 z týchto 34 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Deväť pacientov dostávalo tiež iné imunosupresíva. Liečba sa ukončila u 10 pacientov. Imunitne podmienená hepatitída sa upravila u 13 pacientov.

Imunitne podmienená kolitída

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v monoterapii sa imunitne podmienená kolitída alebo hnačka vyskytla u 77 (1,9 %) pacientov, vrátane kolitídy alebo hnačky 3. stupňa u 15 (0,4 %) pacientov a kolitídy alebo hnačky 4. stupňa u 2 (< 0,1 %) pacientov. Medián času do výskytu kolitídy alebo hnačky bol 71 dní (rozsah: 1 – 920 dní). Päťdesiatpäť zo 77 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Dvaja pacienti dostávali tiež liečbu infliximabom a 1 pacient dostával tiež liečbu mykofenolátom. Liečba IMFINZI sa ukončila u 13 pacientov. Kolitída alebo hnačka sa upravila u 54 pacientov.

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom (n=2 280) sa imunitne podmienená kolitída alebo hnačka vyskytla u 167 (7,3 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 76 (3,3 %) pacientov a 4. stupňa u 3 (0,1 %) pacientov. Medián času do výskytu kolitídy alebo hnačky bol 57 dní (rozsah: 3 – 906 dní). Všetci pacienti dostávali systémové kortikosteroidy a 151 zo 167 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Dvadsaťdva pacientov dostávalo tiež iné imunosupresíva. Liečba sa ukončila u 54 pacientov. Imunitne podmienená kolitída alebo hnačka sa upravila u 141 pacientov.

Intestinálna perforácia a perforácia hrubého čreva boli u pacientov dostávajúcich IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom hlásené menej často.

V HCC skupine (n=462) sa imunitne podmienená kolitída alebo hnačka vyskytla u 31 (6,7 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 17 (3,7 %) pacientov. Medián času do výskytu kolitídy alebo hnačky bol 23 dní (rozsah: 2 – 479 dní). Všetci pacienti dostávali systémové kortikosteroidy a 28 z týchto 31 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Štyria pacienti dostávali tiež iné imunosupresíva. Liečba sa ukončila u 5 pacientov. Imunitne podmienená kolitída alebo hnačka sa upravila u 29 pacientov.

V štúdiách nad rámec HCC skupiny sa u pacientov dostávajúcich IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom pozorovala intestinálna perforácia (zriedkavé).

Imunitne podmienené endokrinopatie

Imunitne podmienená hypotyreóza

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v monoterapii sa imunitne podmienená hypotyreóza vyskytla u 307 (7,6 %) pacientov, vrátane hypotyreózy 3. stupňa u 3 (< 0,1 %) pacientov. Medián času do výskytu hypotyreózy bol 86 dní (rozsah: 1 – 951 dní). Spomedzi 307 pacientov 303 pacientov dostávalo hormonálnu substitučnú liečbu a 5 pacientov dostávalo na liečbu imunitne podmienenej hypotyreózy vysoké dávky kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Pre imunitne podmienenú hypotyreózu sa liečba IMFINZI neukončila u žiadneho pacienta. Imunitne podmienená hypotyreóza sa upravila u 61 pacientov.

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom (n=2 280) sa imunitne podmienená hypotyreóza vyskytla u 209 (9,2 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 6 (0,3 %) pacientov. Medián času do výskytu hypotyreózy bol 85 dní (rozsah: 1 – 624 dní). Trinásť pacientov dostávalo systémové kortikosteroidy a 8 z 13 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Liečba sa ukončila u 3 pacientov. Imunitne podmienená hypotyreóza sa upravila u 52 pacientov. Imunitne podmienenej hypotyreóze predchádzala imunitne podmienená hypertyreóza u 25 pacientov alebo imunitne podmienená tyreoiditída u 2 pacientov.

V HCC skupine (n=462) sa imunitne podmienená hypotyreóza vyskytla u 46 (10,0 %) pacientov. Medián času do výskytu hypotyreózy bol 85 dní (rozsah: 26 – 763 dní). Jeden pacient dostával liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne).

U všetkých pacientov sa vyžadovala ďalšia liečba vrátane hormonálnej substitučnej liečby. Imunitne podmienená hypotyreóza sa upravila u 6 pacientov. U 4 pacientov imunitne podmienenej hypotyreóze predchádzala imunitne podmienená hypertyreóza.

Imunitne podmienená hypertyreóza

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v monoterapii sa imunitne podmienená hypertyreóza vyskytla u 64 (1,6 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 1 (< 0,1 %) pacienta. Medián času do výskytu hypertyreózy bol 43 dní (rozsah: 1 – 253 dní). Päťdesiatdeväť zo 64 pacientov dostávalo medikamentóznu liečbu (tiamazol, karbimazol, propyltiouracil, chloristan, blokátor kalciového kanála alebo betablokátor), 13 pacientov dostávalo systémové kortikosteroidy a 5 z 13 pacientov dostávali liečbu vysokými dávkami systémových kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Pre imunitne podmienenú hypertyreózu sa liečba IMFINZI ukončila u jedného pacienta. Hypertyreóza sa upravila u 47 pacientov. U dvadsiatichdvoch pacientov sa po hypertyreóze vyskytla hypotyreóza.

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom (n=2 280) sa imunitne podmienená hypertyreóza vyskytla u 62 (2,7 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 5 (0,2 %) pacientov. Medián času do výskytu hypertyreózy bol 33 dní (rozsah: 4 – 176 dní). Osemnásť pacientov dostávalo systémové kortikosteroidy a 11 z 18 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Päťdesiattri pacientov vyžadovalo inú liečbu (tiamazol, karbimazol, propyltiouracil, chloristan, blokátor kalciového kanála alebo betablokátor). Pre imunitne podmienenú hypertyreózu sa liečba ukončila u jedného pacienta. Imunitne podmienená hypertyreóza sa upravila u 47 pacientov.

V HCC skupine (n=462) sa imunitne podmienená hypertyreóza vyskytla u 21 (4,5 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 1 (0,2 %) pacienta. Medián času do výskytu hypertyreózy bol 30 dní (rozsah: 13 – 60 dní). Štyria pacienti dostávali systémové kortikosteroidy a všetci z týchto štyroch pacientov dostávali liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). U dvadsiatich pacientov sa vyžadovala ďalšia liečba (tiamazol, karbimazol, propyltiouracil, chloristan, blokátor kalciového kanála alebo betablokátor). Pre hypertyreózu sa liečba ukončila u jedného pacienta. Imunitne podmienená hypertyreóza sa upravila u 17 pacientov.

Imunitne podmienená tyreoiditída

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v monoterapii sa imunitne podmienená tyreoiditída vyskytla u 16 (0,4 %) pacientov, vrátane tyreoiditídy 3. stupňa u 2 (< 0,1 %) pacientov. Medián času do výskytu tyreoiditídy bol 49 dní (rozsah: 14 – 217 dní). Spomedzi 16 pacientov 13 pacientov dostávalo hormonálnu substitučnú liečbu a 3 pacienti dostávali vysoké dávky kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Pre imunitne podmienenú tyreoiditídu sa liečba IMFINZI ukončila u jedného pacienta. Imunitne podmienená tyreoiditída sa upravila u 5 pacientov. U troch pacientov sa po tyreoiditíde vyskytla hypotyreóza.

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom (n=2 280) sa imunitne podmienená tyreoiditída vyskytla u 15 (0,7 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 1 (< 0,1 %) pacienta. Medián času do výskytu tyreoiditídy bol 57 dní (rozsah: 22 – 141 dní). Päť pacientov dostávalo systémové kortikosteroidy a 2 z 5 pacientov dostávali liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Trinásť pacientov vyžadovalo inú liečbu, vrátane hormonálnej substitučnej liečby, tiamazolu, karbimazolu, propyltiouracilu, chloristanu, blokátora kalciového kanála alebo betablokátora. Pre imunitne podmienenú tyreoiditídu sa liečba neukončila u žiadneho pacienta. Imunitne podmienená tyreoiditída sa upravila u 5 pacientov.

V HCC skupine (n=462) sa imunitne podmienená tyreoiditída vyskytla u 6 (1,3 %) pacientov. Medián času do výskytu tyreoiditídy bol 56 dní (rozsah: 7 – 84 dní). Dvaja pacienti dostávali systémové kortikosteroidy a 1 z týchto 2 pacientov dostával liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). U všetkých pacientov sa vyžadovala ďalšia liečba vrátane hormonálnej substitučnej liečby. Imunitne podmienená tyreoiditída sa upravila u 2 pacientov.

Imunitne podmienená insuficiencia nadobličiek

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v monoterapii sa imunitne podmienená insuficiencia nadobličiek vyskytla u 20 (0,5 %) pacientov, vrátane insuficiencie nadobličiek 3. stupňa u 6 (0,1 %) pacientov. Medián času do výskytu insuficiencie nadobličiek bol 157,5 dní (rozsah: 20 – 547 dní). Všetkých 20 pacientov dostávalo systémové kortikosteroidy; 7 z 20 pacientov dostávali liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Pre imunitne podmienenú insuficienciu nadobličiek sa liečba IMFINZI neukončila u žiadneho pacienta. Insuficiencia nadobličiek sa upravila u 6 pacientov.

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom (n=2 280) sa imunitne podmienená insuficiencia nadobličiek vyskytla u 33 (1,4 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 16 (0,7 %) pacientov a 4. stupňa u 1 (< 0,1 %) pacienta. Medián času do výskytu insuficiencie nadobličiek bol 105 dní (rozsah: 20 – 428 dní). Tridsaťdva pacientov dostávalo systémové kortikosteroidy a 10 z 32 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Pre imunitne podmienenú insuficienciu nadobličiek sa liečba ukončila u jedného pacienta. Imunitne podmienená insuficiencia nadobličiek sa upravila u 11 pacientov.

V HCC skupine (n=462) sa imunitne podmienená insuficiencia nadobličiek vyskytla u 6 (1,3 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 1 (0,2 %) pacienta. Medián času do výskytu insuficiencie nadobličiek bol 64 dní (rozsah: 43 – 504 dní). Všetci pacienti dostávali systémové kortikosteroidy a 1 z týchto 6 pacientov dostával liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Imunitne podmienená insuficiencia nadobličiek sa upravila u 2 pacientov.

Imunitne podmienený diabetes mellitus 1. typu

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v monoterapii sa imunitne podmienený diabetes mellitus 1. typu vyskytol u 3 (< 0,1 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 2 (< 0,1 %) pacientov a 4. stupňa u 1 (< 0,1 %) pacienta. Čas do výskytu diabetu mellitus 1. typu bol 43 dní (rozsah: 42 – 518 dní). Všetci traja pacienti vyžadovali dlhodobú inzulínovú liečbu. Liečba IMFINZI sa pre imunitne podmienený diabetes mellitus 1. typu v jednom prípade natrvalo ukončila. Imunitne podmienený diabetes mellitus 1. typu sa u jedného pacienta upravil a u jedného pacienta sa upravil s následkami.

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom (n=2 280) sa imunitne podmienený diabetes mellitus 1. typu vyskytol u 6 (0,3 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 1 (< 0,1 %) pacienta a 4. stupňa u 2 (< 0,1 %) pacientov. Medián času do výskytu diabetes mellitus 1. typu bol 58 dní (rozsah: 7 – 220 dní). Všetci pacienti vyžadovali inzulín. Pre imunitne podmienený diabetes mellitus 1. typu sa liečba ukončila u 1 pacienta. Imunitne podmienený diabetes mellitus 1. typu sa upravil u 1 pacienta.

Imunitne podmienená hypofyzitída/hypopituitarizmus

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v monoterapii sa imunitne podmienená hypofyzitída/hypopituitarizmus vyskytli u 4 (< 0,1 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 3 (< 0,1 %) pacientov. Čas do výskytu udalostí bol 74 dní (rozsah: 44 – 225 dní). Dvaja pacienti dostávali liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne), pre imunitne podmienenú hypofyzitídu/hypopituitarizmus sa liečba IMFINZI ukončila u dvoch pacientov a imunitne podmienená hypofyzitída/hypopituitarizmus sa upravili u jedného pacienta.

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom (n=2 280) sa imunitne podmienená hypofyzitída/hypopituitarizmus vyskytli u 16 (0,7 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 8 (0,4 %) pacientov. Medián času do výskytu udalostí bol 123 dní (rozsah: 63 – 388 dní). Všetci pacienti dostávali systémové kortikosteroidy a 8 zo 16 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Štyria pacienti vyžadovali tiež endokrinnú liečbu. Liečba sa ukončila u 2 pacientov. Imunitne podmienená hypofyzitída/hypopituitarizmus sa upravili u 7 pacientov.

V HCC skupine (n=462) sa imunitne podmienená hypofyzitída/hypopituitarizmus vyskytli u 5 (1,1 %) pacientov. Medián času do výskytu týchto udalostí bol 149 dní (rozsah: 27 – 242 dní). Štyria pacienti dostávali systémové kortikosteroidy a 1 z týchto 4 pacientov dostával liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). U troch pacientov sa vyžadovala tiež endokrinná liečba. Imunitne podmienená hypofyzitída/hypopituitarizmus sa upravili u 2 pacientov.

Imunitne podmienená nefritída

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v monoterapii sa imunitne podmienená nefritída vyskytla u 18 (0,4 %) pacientov, vrátane nefritídy 3. stupňa u 4 (< 0,1 %) pacientov a 4. stupňa u 1 (< 0,1 %) pacienta. Medián času do výskytu nefritídy bol 77,5 dní (rozsah: 4– 393 dní). Trinásť pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne) a 1 pacient dostával tiež liečbu mykofenolátom. Liečba IMFINZI sa ukončila u 7 pacientov. Nefritída sa upravila u 9 pacientov.

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom (n=2 280) sa imunitne podmienená nefritída vyskytla u 9 (0,4 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 1 (< 0,1 %) pacienta. Medián času do výskytu nefritídy bol 79 dní (rozsah: 39 – 183 dní). Všetci pacienti dostávali systémové kortikosteroidy a 7 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Liečba sa ukončila u 3 pacientov. Imunitne podmienená nefritída sa upravila u 5 pacientov.

V HCC skupine (n=462) sa imunitne podmienená nefritída vyskytla u 4 (0,9 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 2 (0,4 %) pacientov. Medián času do výskytu nefritídy bol 53 dní (rozsah: 26 – 242 dní). Všetci pacienti dostávali systémové kortikosteroidy a 3 z týchto 4 pacientov dostávali liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Liečba sa ukončila u 2 pacientov. Imunitne podmienená nefritída sa upravila u 3 pacientov.

Imunitne podmienená vyrážka

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v monoterapii sa imunitne podmienená vyrážka alebo dermatitída (vrátane pemfigoidu) vyskytla u 65 (1,6 %) pacientov, vrátane vyrážky alebo dermatitídy 3. stupňa u 17 (0,4 %) pacientov. Medián času do výskytu vyrážky alebo dermatitídy bol 54 dní (rozsah: 4 – 576 dní). Tridsaťtri zo 65 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Liečba IMFINZI sa ukončila u 5 pacientov. Vyrážka alebo dermatitída sa upravila u 43 pacientov.

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom (n=2 280) sa imunitne podmienená vyrážka alebo dermatitída (vrátane pemfigoidu) vyskytla u 112 (4,9 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 17 (0,7 %) pacientov. Medián času do výskytu vyrážky alebo dermatitídy bol 35 dní (rozsah: 1 – 778 dní). Všetci pacienti dostávali systémové kortikosteroidy a 57 zo 112 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Liečba sa ukončila u 10 pacientov. Imunitne podmienená vyrážka alebo dermatitída sa upravila u 65 pacientov.

V HCC skupine (n=462) sa imunitne podmienená vyrážka alebo dermatitída (vrátane pemfigoidu) vyskytla u 26 (5,6 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 9 (1,9 %) pacientov a 4. stupňa u 1 (0,2 %) pacienta. Medián času do výskytu vyrážky alebo dermatitídy bol 25 dní (rozsah: 2 – 933 dní). Všetci pacienti dostávali systémové kortikosteroidy a 14 z týchto 26 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Jeden pacient dostával iné imunosupresíva. Liečba sa ukončila u 3 pacientov. Imunitne podmienená vyrážka alebo dermatitída sa upravila u 19 pacientov.

V štúdii DUO-E sa spomedzi 238 pacientov liečených chemoterapiou na báze platiny v kombinácii s IMFINZI, po ktorej nasledovalo IMFINZI v kombinácii s olaparibom (skupina s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib), vyskytla imunitne podmienená vyrážka u 8 (3,4 %) pacientov, vrátane vyrážky 3. stupňa u 2 (0,8 %) pacientov. Medián času do výskytu vyrážky bol 155 dní (rozsah: 2 – 308 dní). Všetci pacienti dostávali liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Vyrážka sa upravila u všetkých 8 pacientov.

Reakcie súvisiace s infúziou

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v monoterapii sa reakcie súvisiace s infúziou vyskytli u 55 (1,4 %) pacientov, vrátane reakcií 3. stupňa u 5 (0,1 %) pacientov. Nevyskytli sa žiadne udalosti 4. alebo 5. stupňa.

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom (n=2 280) sa reakcie súvisiace s infúziou vyskytli u 45 (2,0 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 2 (< 0,1 %) pacientov. Nevyskytli sa žiadne udalosti 4. alebo 5. stupňa.

V štúdii DUO-E sa spomedzi 238 pacientov liečených chemoterapiou na báze platiny v kombinácii s IMFINZI, po ktorej nasledovalo IMFINZI v kombinácii s olaparibom (skupina s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib), vyskytli reakcie súvisiace s infúziou u 13 (5,5 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 1 (0,4 %) pacienta. Nevyskytli sa žiadne udalosti 4. alebo 5. stupňa.

Čistá aplázia červených krviniek

Čistá aplázia červených krviniek (PRCA) bola hlásená, keď sa IMFINZI používalo v kombinácii s olaparibom. V klinickej štúdii u pacientok s karcinómom endometria liečených IMFINZI v kombinácii s olaparibom bol výskyt PRCA 1,6 %. Všetky udalosti boli CTCAE stupňa 3 alebo 4. Po vysadení IMFINZI aj olaparibu boli udalosti zvládnuteľné. Väčšina udalostí bola liečená transfúziou krvi a imunosupresiou a väčšina ustúpila; nedošlo k žiadnym smrteľným udalostiam. Minimalizáciu a riadenie rizík pozri v časti 4.4.

Abnormality laboratórnych hodnôt

V rámci pacientov liečených monoterapiou durvalumabom bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla zmena abnormalít laboratórnych hodnôt oproti východiskovým hodnotám na 3. alebo 4. stupeň, nasledovný: 3,8 % pre zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy, 6,1 % pre zvýšenú hladinu aspartátaminotransferázy, 0,9 % pre zvýšenú hladinu kreatinínu v krvi, 5,4 % pre zvýšenú hladinu amylázy a 8,4 % pre zvýšenú hladinu lipázy. Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla zmena TSH oproti východiskovej hodnote (ktorá bola ≤ ULN) na akýkoľvek stupeň, ktorý bol vyšší ako horná hranica normálu, bol 19,3 % a podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla zmena TSH oproti východiskovej hodnote, ktorá bola ≥ LLN (dolná hranica normálu), na akýkoľvek stupeň, ktorý bol nižší ako dolná hranica normálu, bol 17,5 %.

V skupine pacientov liečených durvalumabom v kombinácii s chemoterapiou bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla zmena abnormalít laboratórnych hodnôt oproti východiskovým hodnotám na 3. alebo 4. stupeň, nasledovný: 6,4 % pre zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy, 6,5 % pre zvýšenú hladinu aspartátaminotransferázy, 4,2 % pre zvýšenú hladinu kreatinínu, 6,4 % pre zvýšenú hladinu amylázy a 11,7 % pre zvýšenú hladinu lipázy. Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla zmena TSH oproti východiskovej hodnote (ktorá bola ≤ ULN) na akýkoľvek stupeň, ktorý bol vyšší ako horná hranica normálu, bol 20,3 % a podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla zmena TSH oproti východiskovej hodnote (ktorá bola ≥ LLN) na akýkoľvek stupeň, ktorý bol nižší ako dolná hranica normálu, bol 24,1 %.

V skupine pacientov liečených IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom a chemoterapiou na báze platiny bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla zmena abnormalít laboratórnych hodnôt oproti východiskovým hodnotám na 3. alebo 4. stupeň, nasledovný: 6,2 % pre zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy, 5,2 % pre zvýšenú hladinu aspartátaminotransferázy, 4,0 % pre zvýšenú hladinu kreatinínu v krvi, 9,4 % pre zvýšenú hladinu amylázy a 13,6 % pre zvýšenú hladinu lipázy. Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla zmena TSH oproti východiskovej hodnote (ktorá bola ≤ ULN) na stupeň, ktorý bol vyšší ako horná hranica normálu, bol 24,8 % a podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla zmena TSH oproti východiskovej hodnote (ktorá bola ≥ LLN) na stupeň, ktorý bol nižší ako dolná hranica normálu, bol 32,9 %.

V skupine pacientov liečených IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla zmena abnormalít laboratórnych hodnôt oproti východiskovým hodnotám na 3. alebo 4. stupeň, nasledovný: 5,1 % pre zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy, 5,8 % pre zvýšenú hladinu aspartátaminotransferázy, 1,0 % pre zvýšenú hladinu kreatinínu v krvi, 5,9 % pre zvýšenú hladinu amylázy a 11,3 % pre zvýšenú hladinu lipázy. Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla zmena TSH oproti východiskovej hodnote (ktorá bola ≤ ULN) na stupeň, ktorý bol vyšší ako horná hranica normálu, bol 4,2 % a podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla zmena TSH oproti východiskovej hodnote (ktorá bola ≥ LLN) na stupeň, ktorý bol nižší ako dolná hranica normálu, bol 17,2 %.

V skupine pacientov liečených chemoterapiou na báze platiny v kombinácii s IMFINZI, po ktorej nasledovalo IMFINZI v monoterapii (skupina s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI) alebo v kombinácii s olaparibom (skupina s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib) bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytli abnormality laboratórnych hodnôt na 3. alebo 4. stupeň oproti východiskovým hodnotám, nasledovný: v skupine s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI 3,5 % pre zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy, 3,0 % pre zvýšenú hladinu aspartátaminotransferázy a 0,4 % pre zvýšenú hladinu kreatinínu v krvi; v skupine s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib 3,8 % pre zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy, 3,4 % pre zvýšenú hladinu aspartátaminotransferázy a 1,7 % pre zvýšenú hladinu kreatinínu v krvi. Podiel pacientov v skupine s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI, u ktorých sa vyskytla zmena TSH oproti východiskovej hodnote (ktorá bola ≤ ULN) na stupeň, ktorý bol vyšší ako horná hranica normálu, bol 27,2 % a podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla zmena TSH oproti východiskovej hodnote (ktorá bola ≥ LLN) na stupeň, ktorý bol nižší ako dolná hranica normálu, bol 24,3 %. Podiel pacientov v skupine s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib, u ktorých sa vyskytla zmena TSH oproti východiskovej hodnote (ktorá bola ≤ ULN) na stupeň, ktorý bol vyšší ako horná hranica normálu, bol 28,6 % a podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla zmena TSH oproti východiskovej hodnote (ktorá bola ≥ LLN) na stupeň, ktorý bol nižší ako dolná hranica normálu, bol 20,1 %.

Účinky triedy inhibítorov imunitných kontrolných bodov

Počas liečby inými inhibítormi imunitných kontrolných bodov sa hlásili nasledujúce nežiaduce reakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť aj počas liečby durvalumabom: exokrinná pankreatická insuficiencia.

Imunogenita

Imunogenita IMFINZI v monoterapii je založená na spojených údajoch u 3 069 pacientov, ktorí boli liečení IMFINZI v dávke 10 mg/kg každé 2 týždne alebo 20 mg/kg každé 4 týždne a boli hodnotiteľní na prítomnosť protilátok proti lieku (anti-drug antibodies, ADA). Osemdesiatštyri (2,7 %) pacientov malo pozitívny výsledok testu na ADA vyvolané liečbou. Neutralizujúce protilátky (neutralizing antibodies, nAb) proti durvalumabu sa detegovali u 0,5 % (16/3 069) pacientov. Prítomnosť ADA nemala klinicky významný vplyv na farmakokinetiku alebo bezpečnosť. K dispozícii nie je dostatočný počet pacientov na stanovenie vplyvu ADA na účinnosť.

Vo viacerých štúdiách fázy III u pacientov liečených IMFINZI v kombinácii s inými liekmi sa u 0 % až 10,1 % pacientov vyvinuli ADA vyvolané liečbou. Neutralizujúce protilátky proti durvalumabu sa detegovali u 0 % až 1,7 % pacientov liečených IMFINZI v kombinácii s inými liekmi. Prítomnosť ADA nemala zjavný vplyv na farmakokinetiku alebo bezpečnosť.

Staršie osoby

Medzi staršími (≥ 65 rokov) a mladšími pacientmi sa nehlásili žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti.

V štúdiách PACIFIC, CASPIAN, TOPAZ-1 a HIMALAYA sú údaje o bezpečnosti u pacientov vo veku 75 rokov a starších príliš obmedzené na vyvodenie záveru pre túto populáciu.

U pacientov s liečbou prvej línie metastatického NSCLC v štúdii POSEIDON boli hlásené určité rozdiely v bezpečnosti medzi staršími (≥ 65 rokov) a mladšími pacientmi. Údaje o bezpečnosti od pacientov vo veku 75 rokov alebo starších sú obmedzené na celkovo 74 pacientov. U 35 pacientov vo veku 75 rokov alebo starších liečených liekom IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom a chemoterapiou na báze platiny bola vyššia frekvencia výskytu závažných nežiaducich reakcií a miera prerušenia akejkoľvek liečby v štúdii z dôvodu nežiaducich reakcií (45,7 % a 28,6 %, v uvedenom poradí) v porovnaní s 39 pacientmi vo veku 75 rokov alebo staršími, ktorí dostávali len chemoterapiu na báze platiny (35,9 % a 20,5 %, v uvedenom poradí).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie sú žiadne údaje o predávkovaní durvalumabom. V prípade predávkovania je potrebné pacientov pozorne sledovať pre prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií a je potrebné okamžite začať vhodnú symptomatickú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, inhibítory PD-1/PD-L1 (proteín programovanej bunkovej smrti 1/ligand proteínu programovanej bunkovej smrti 1).
ATC kód: L01FF03.

Mechanizmus účinku

Expresia proteínu predstavujúceho ligand receptora programovanej bunkovej smrti 1 (programmed cell death ligand-1, PD-L1) je adaptívnou imunitnou odpoveďou, ktorá nádorom pomáha uniknúť pred odhalením a elimináciou imunitným systémom. PD-L1 môže byť indukovaný zápalovými signálmi (napr. interferón gama) a môže byť exprimovaný na nádorových bunkách aj na imunitných bunkách spojených s nádorom v mikroprostredí nádoru. PD-L1 blokuje funkciu a aktiváciu T-buniek prostredníctvom interakcie s PD-1 a CD80 (B7.1). Väzbou na svoje receptory PD-L1 znižuje aktivitu, proliferáciu a produkciu cytokínov cytotoxických T-buniek.

Durvalumab je plne ľudská monoklonálna protilátka typu imunoglobulínu G1 kapa (IgG1κ), ktorá selektívne blokuje interakciu PD-L1 s PD-1 a CD80 (B7.1). Durvalumab neindukuje od protilátok závislú bunkovú cytotoxicitu (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Selektívna blokáda interakcií PD-L1/PD-1 a PD-L1/CD80 posilňuje protinádorové imunitné odpovede a zvyšuje aktiváciu T-buniek.

Kombinácia tremelimumabu, inhibítora CTLA-4, a durvalumabu, inhibítora PD-L1, zvyšuje protinádorovú aktiváciu a funkciu T-buniek v rôznych štádiách imunitnej odpovede, čo má za následok zlepšenie protinádorových odpovedí. Na syngénnych nádorových modeloch myší viedla duálna blokáda PD-L1 a CTLA-4 k zvýšenej protinádorovej aktivite.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Durvalumab v dávkach 10 mg/kg každé 2 týždne, 1 120 mg každé 3 týždne alebo 1 500 mg každé 4 týždne sa hodnotil v klinických štúdiách s NSCLC, ES-SCLC a karcinómom endometria. Na základe modelácie a simulácie expozície, vzťahov medzi expozíciou a bezpečnosťou a porovnania údajov o expozícii a účinnosti sa nezistili žiadne očakávané klinicky významné rozdiely v účinnosti a bezpečnosti medzi durvalumabom v dávke 10 mg/kg každé 2 týždne, 1 120 mg každé 3 týždne alebo 1 500 mg každé 4 týždne.

NSCLC – štúdia PACIFIC

Účinnosť IMFINZI sa skúmala v štúdii PACIFIC, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej multicentrickej štúdii u 713 pacientov s lokálne pokročilým, neresekovateľným NSCLC. Pacienti absolvovali minimálne 2 cykly zvolenej chemoterapie na báze platiny spolu s rádioterapiou v priebehu 1 až 42 dní pred vstupom do štúdie a mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1. Deväťdesiatdva percent pacientov dostalo celkovú dávku ožiarenia 54 až 66 Gy. Zo štúdie boli vylúčení pacienti, u ktorých došlo k progresii po chemoradiačnej liečbe, pacienti s predchádzajúcou expozíciou akejkoľvek anti-PD-1 alebo anti-PD-L1 protilátke, pacienti s aktívnym alebo v minulosti zdokumentovaným autoimunitným ochorením v priebehu 2 rokov pred vstupom do štúdie; s imunodeficienciou v anamnéze; so závažnými imunitne podmienenými nežiaducimi reakciami v anamnéze; so zdravotnými stavmi vyžadujúcimi systémovú imunosupresiu, s výnimkou fyziologickej dávky systémových kortikosteroidov; s aktívnou tuberkulózou alebo hepatitídou typu B alebo C alebo infekciou HIV alebo pacienti, ktorí dostali živú atenuovanú očkovaciu látku v priebehu 30 dní pred alebo po začiatku liečby IMFINZI. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na podávanie IMFINZI v dávke 10 mg/kg (n=476) alebo placeba v dávke 10 mg/kg (n=237) vo forme intravenóznej infúzie každé 2 týždne až počas 12 mesiacov alebo do neakceptovateľnej toxicity, či potvrdenej progresie ochorenia. Randomizácia bola stratifikovaná podľa pohlavia, veku (< 65 rokov oproti ≥ 65 rokov) a fajčenia (fajčiar oproti nefajčiarovi). Pacienti s kontrolovaným ochorením po 12 mesiacoch mali možnosť byť po progresii ochorenia opätovne liečení. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 8 týždňov počas prvých 12 mesiacov a následne každých 12 týždňov.

Pacienti boli zaradení bez ohľadu na úroveň expresie nádorovej PD-L1. Ak boli k dispozícii archívne vzorky nádorového tkaniva odobratého pred chemoradiačnou liečbou, retrospektívne sa analyzovali na expresiu PD-L1 na nádorových bunkách použitím metódy VENTANA PD-L1 (SP263) IHC. Zo 713 randomizovaných pacientov poskytlo 63 % pacientov vzorku tkaniva, ktorá mala dostatočná kvalitu a kvantitu na stanovenie expresie PD-L1 a u 37 % bola expresia neznáma.

Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi skupinami štúdie rovnomerne vyvážené. Východiskové demografické charakteristiky celkovej populácie štúdie boli nasledovné: muži (70 %), vek ≥ 65 rokov (45 %), vek ≥ 75 rokov (8 %), biela rasa (69 %), ázijská rasa (27 %), iná rasa (4 %), fajčiar v súčasnosti (16 %), bývalý fajčiar (75 %), nefajčiar (9 %), výkonnostný stav podľa ECOG 0 (49 %), výkonnostný stav podľa ECOG 1 (51 %). Charakteristiky ochorenia boli nasledovné: štádium IIIA (53 %), štádium IIIB (45 %), histologický podtyp skvamózny (46 %), neskvamózny (54 %). U 451 pacientov s dostupnou expresiou PD-L1 bolo 67 % s TC ≥ 1 % [PD-L1 TC 1-24 % (32 %), PD-L1 TC ≥ 25 % (35 %)] a 33 % bolo TC < 1 %.

Dvomi primárnymi koncovými ukazovateľmi štúdie boli prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) a celkové prežívanie (overall survival, OS) pri IMFINZI oproti placebu. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali PFS po 12 mesiacoch (PFS 12) a 18 mesiacoch (PFS 18) od randomizácie a čas od randomizácie do druhej progresie (time from randomisation to second progression, PFS2). PFS sa posudzovalo zaslepeným nezávislým centrálnym hodnotením (blinded independent central review, BICR) podľa RECIST verzie 1.1.

Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v liečebnej skupine s IMFINZI v porovnaní so skupinou s placebom [pomer rizika (hazard ratio, HR)=0,52 (95 % IS: 0,42; 0,65), p < 0,0001]. Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie OS v liečebnej skupine s IMFINZI v porovnaní so skupinou s placebom [HR=0,68 (95 % IS: 0,53; 0,87), p=0,00251].

V analýze 5-ročného sledovania s mediánom sledovania 34,2 mesiacov IMFINZI naďalej preukazovalo zlepšenie OS a PFS v porovnaní s placebom. Výsledky OS a PFS z primárnej analýzy a analýzy sledovania sú zhrnuté v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v štúdii PACIFIC

^a Primárna analýza PFS pri ukončení zberu údajov 13. februára 2017. Primárna analýza OS a PFS2 pri ukončení zberu údajov 22. marca 2018.
^b Analýza sledovania OS a PFS pri ukončení zberu údajov 11. januára 2021.
^c PFS2 je definované ako čas od dátumu randomizácie až do dátumu druhej progresie (definovanej podľa miestnej štandardnej klinickej praxe) alebo úmrtia.

NR: nedosiahol sa Kaplanove-Meierove krivky pre OS a PFS z analýzy 5-ročného sledovania sú uvedené na obrázkoch 1 a 2.

Obrázky 1 a 2 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 32.

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka OS

Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka PFS

Zlepšenia PFS a OS v prospech pacientov dostávajúcich IMFINZI v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo boli pozorované konzistentne vo všetkých vopred definovaných analyzovaných podskupinách, vrátane etnickej príslušnosti, veku, pohlavia, fajčenia v anamnéze, stavu mutácie EGFR a histológie.

Post-hoc analýzy podskupiny na základe expresie PD-L1

Na vyhodnotenie účinnosti na základe expresie PD-L1 nádorovými bunkami (≥ 25 %, 1-24 %, ≥ 1 %, < 1 %) a u pacientov, u ktorých nebolo možné stanoviť stav PD-L1 (PD-L1 neznáme) boli vykonané doplňujúce analýzy podskupiny. Výsledky PFS a OS z analýzy 5-ročného sledovania sú zhrnuté na obrázkoch č. 3, 4, 5 a 6.

Obrázky 3 - 6 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 33 - 34.

Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka OS pre PD-L1 TC ≥ 1 %

Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka PFS pre PD-L1 TC ≥ 1 %

Obrázok 5. Stromový graf (forest plot) OS podľa expresie PD-L1

Obrázok 6: Stromový graf (forest plot) PFS podľa expresie PD-L1

Celkovo bol profil bezpečnosti durvalumabu v podskupine PD-L1 TC ≥ 1 % konzistentný s populáciou so zámerom liečiť, rovnako ako v podskupine PD-L1 TC < 1 %.

Výsledky hlásené pacientom (patient-reported outcomes, PRO)

Príznaky hlásené pacientom, aktivita a kvalita života súvisiaca so zdravím (HRQoL) boli zozbierané s použitím dotazníka EORTC QLQ-C30 a jeho modulu pre karcinóm pľúc (EORTC QLQ-LC13).

Dotazníky LC13 a C30 sa hodnotili na začiatku, každé 4 týždne počas prvých 8 týždňov, následne každých 8 týždňov až do uplynutia obdobia liečby alebo do ukončenia liečby IMFINZI kvôli toxicite alebo progresii ochorenia. Dodržiavanie (compliance) bolo podobné medzi liečebnými skupinami s IMFINZI a placebom (83 % oproti 85,1 % vyplnených hodnotiteľných dotazníkov celkovo).

Medzi skupinami s IMFINZI a placebom sa východiskovo nepozorovali žiadne rozdiely v príznakoch hlásených pacientom, aktivite a HRQoL. Počas trvania štúdie až do 48. týždňa sa medzi skupinami s IMFINZI a placebom nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v príznakoch, aktivite a HRQoL (na základe hodnotenia rozdielu ≥ 10 bodov).

NSCLC – štúdia POSEIDON

Štúdia POSEIDON bola navrhnutá na hodnotenie účinnosti IMFINZI s tremelimumabom alebo bez neho v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny. Štúdia POSEIDON bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia u 1 013 pacientov s metastatickým NSCLC bez senzitizujúcej mutácie receptora epidermálneho rastového faktora (EGFR) alebo genómových aberácií kinázy anaplastického lymfómu (ALK) v nádore. Pacienti s histologicky alebo cytologicky zdokumentovaným metastatickým NSCLC boli spôsobilí na zaradenie do štúdie. Pacienti nedostali žiadnu predchádzajúcu chemoterapiu ani inú systémovú liečbu metastatického NSCLC. Pred randomizáciou mali pacienti stav PD-L1 v nádore potvrdený použitím metódy Ventana PD-L1 (SP263). Výkonnostný stav pacientov pri zaradení do štúdie bol podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (World Health Organization, WHO)/Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 alebo 1.

Zo štúdie boli vylúčení pacienti s aktívnymi alebo predchádzajúcimi zdokumentovanými autoimunitnými poruchami; aktívnymi a/alebo neliečenými mozgovými metastázami; imunodeficienciou v anamnéze; pacienti užívajúci systémové imunosupresíva v priebehu 14 dní pred začiatkom liečby IMFINZI alebo tremelimumabom s výnimkou fyziologickej dávky systémových kortikosteroidov; s aktívnou tuberkulózou alebo hepatitídou typu B alebo C alebo s infekciou HIV alebo pacienti, ktorí dostali živú atenuovanú očkovaciu látku v priebehu 30 dní pred alebo po začiatku liečby IMFINZI a/alebo tremelimumabom (pozri časť 4.4).

Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 na nádorových bunkách (tumour cells, TC) (TC ≥ 50 % oproti TC < 50 %), štádia ochorenia (štádium IVA oproti štádiu IVB, podľa Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer), 8. vydanie) a histológie (neskvamózny oproti skvamózny).

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 na podávanie:

• 1. skupina: IMFINZI 1 500 mg s tremelimumabom 75 mg a chemoterapiou na báze platiny každé 3 týždne počas 4 cyklov, po ktorých nasledovalo IMFINZI 1 500 mg v monoterapii každé 4 týždne. Piata dávka tremelimumabu 75 mg sa podala v 16. týždni spolu so 6. dávkou IMFINZI.
• 2. skupina: IMFINZI 1 500 mg s chemoterapiou na báze platiny každé 3 týždne počas 4 cyklov, po ktorých nasledovalo IMFINZI 1 500 mg v monoterapii každé 4 týždne.
• 3. skupina: Chemoterapia na báze platiny každé 3 týždne počas 4 cyklov. Pacienti mohli dostať ďalšie 2 cykly (celkovo 6 cyklov po randomizácii) podľa klinickej indikácie a na základe rozhodnutia skúšajúceho.

Pacienti v 3 liečebných skupinách dostávali jeden z nasledujúcich režimov chemoterapie na základe histológie:

• Neskvamózny NSCLC
  • Pemetrexed 500 mg/m² s karboplatinou AUC 5-6 alebo cisplatinou 75 mg/m² každé 3 týždne. Ak to skúšajúci neposúdil ako kontraindikáciu, mohla sa podávať udržiavacia liečba pemetrexedom.
• Skvamózny NSCLC
  • Gemcitabín 1 000 alebo 1 250 mg/m² v 1. a 8. deň s cisplatinou 75 mg/m² alebo karboplatinou AUC 5-6 v 1. deň každé 3 týždne.
• Neskvamózny alebo skvamózny NSCLC
  • Nab-paklitaxel 100 mg/m² v 1., 8. a 15. deň s karboplatinou AUC 5-6 v 1. deň každé 3 týždne.

Tremelimumab sa podával maximálne v 5 dávkach, pokiaľ nedošlo k progresii ochorenia alebo neprijateľnej toxicite. Podávanie IMFINZI a podľa histológie udržiavacia liečba pemetrexedom (ak sa použila) pokračovali až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo v 6. a 12. týždni od randomizácie a následne každých 8 týždňov až do potvrdenej objektívnej progresie ochorenia. Hodnotenie prežívania sa vykonávalo každé 2 mesiace po ukončení liečby.

Dvomi primárnymi koncovými ukazovateľmi štúdie boli PFS a OS pri IMFINZI + chemoterapia na báze platiny oproti samotnej chemoterapii na báze platiny. Koncovými sekundárnymi ukazovateľmi štúdie boli pri IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny a samotnej chemoterapii na báze platiny PFS a OS. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali mieru objektívnej odpovede (ORR) a dĺžku trvania odpovede (duration of response, DoR). PFS, ORR a DoR sa posudzovali pomocou BICR podľa RECIST verzie 1.1.

Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi skupinami štúdie rovnomerne vyvážené. Východiskové demografické charakteristiky celkovej populácie štúdie boli nasledovné: muži (76 %), vek ≥ 65 rokov (47,1 %), vek ≥ 75 rokov (11,3 %), medián veku 64 rokov (rozsah: 27 až 87 rokov), biela rasa (55,9 %), ázijská rasa (34,6 %), čierna alebo afroamerická rasa (2,0 %), iná rasa (7,6 %), non-hispánska alebo latinskoamerická rasa (84,2 %), súčasný alebo bývalý fajčiar (78,0 %), výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 0 (33,4 %), výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 1 (66,5 %). Charakteristiky ochorenia boli nasledovné: štádium IVA (50,0 %), štádium IVB (49,6 %), histologický podtyp skvamózny (36,9 %), neskvamózny (62,9 %), mozgové metastázy (10,5 %), expresia PD-L1 TC≥ 50 % (28,8 %), expresia PD-L1 TC < 50 % (71,1 %).

Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie OS pri IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny oproti samotnej chemoterapii na báze platiny. IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny preukázali štatisticky významné zlepšenie PFS oproti samotnej chemoterapii na báze platiny. Výsledky sú zhrnuté nižšie.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v štúdii POSEIDON

^a Analýza PFS pri ukončení zberu údajov 24. júla 2019 (medián sledovania 10,15 mesiacov). Analýza OS pri ukončení zberu údajov 12. marca 2021 (medián sledovania 34,86 mesiacov). Hranice pre vyhlásenie účinnosti (1. skupina oproti 3. skupine: PFS 0,00735; OS 0,00797; 2-stranné) boli stanovené pomocou „Lan- DeMets alfa spending function“, ktorá sa približuje O‘Brienovmu Flemingovmu prístupu. PFS sa hodnotilo pomocou BICR podľa RECIST v1.1.
^b HR sú odvodené s použitím Coxovho modelu proporcionálnych rizík stratifikovaného podľa PD-L1, histológie a štádia ochorenia.
^c Dvojstranná p-hodnota je založená na log-rank teste stratifikovanom podľa PD-L1, histológie a štádia ochorenia.
^d Potvrdená objektívna odpoveď.
^e Post-hoc analýza.
NR = Nedosiahol sa, IS = Interval spoľahlivosti

Obrázky 7 - 9 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 37 - 38.

Obrázok 7: Kaplanova-Meierova krivka OS

Obrázok 8: Kaplanova-Meierova krivka PFS

Obrázok 9: Stromový graf (forest plot) OS podľa expresie PD-L1 pri IMFINZI + tremelimumab

Populácia starších osôb

Pomer rizika (95 % IS)

V štúdii POSEIDON bolo celkovo 75 pacientov vo veku ≥ 75 rokov zaradených do skupín IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom a chemoterapiou na báze platiny (n=35) a samotná chemoterapia na báze platiny (n=40). V tejto podskupine štúdie sa pozoroval HR 1,05 (95 % IS: 0,64; 1,71) pre OS pri IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom a chemoterapiou na báze platiny oproti chemoterapii na báze platiny. Vzhľadom na prieskumný charakter tejto analýzy podskupiny nie je možné vyvodiť definitívne závery, avšak pri zvažovaní tohto režimu u starších pacientov sa odporúča opatrnosť.

SCLC – štúdia CASPIAN

Štúdia CASPIAN bola navrhnutá na hodnotenie účinnosti IMFINZI s tremelimumabom alebo bez neho v kombinácii s etopozidom a karboplatinou alebo cisplatinou. Štúdia CASPIAN bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia u 805 pacientov s ES-SCLC, ktorí neboli v minulosti liečení, s výkonnostným stavom podľa WHO/ECOG 0 alebo 1, s telesnou hmotnosťou > 30 kg, u ktorých bola vhodná liečba chemoterapeutickým režimom na báze platiny ako liečba prvej línie pre SCLC, s očakávanou dĺžkou života ≥ 12 týždňov, aspoň s jednou cieľovou léziou podľa RECIST verzie 1.1 a primeranou funkciou orgánov a kostnej drene. Spôsobilí boli aj pacienti s asymptomatickými alebo liečenými metastázami do mozgu. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s rádioterapiou hrudníka v anamnéze; aktívnou primárnou imunodeficienciou v anamnéze; autoimunitnými poruchami vrátane paraneoplastického syndrómu (PNS); aktívnymi alebo predchádzajúcimi zdokumentovanými autoimunitnými alebo zápalovými poruchami; pacienti užívajúci systémové imunosupresíva v priebehu 14 dní pred prvou dávkou liečby s výnimkou fyziologickej dávky systémových kortikosteroidov; s aktívnou tuberkulózou alebo hepatitídou typu B alebo C alebo s infekciou HIV alebo pacienti, ktorí dostali živú atenuovanú očkovaciu látku v priebehu 30 dní pred alebo po začiatku liečby IMFINZI.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa plánovanej liečby na báze platiny (karboplatina alebo cisplatina) v 1. cykle.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 na podávanie:

• 1. skupina: IMFINZI 1 500 mg + tremelimumab 75 mg + etopozid + karboplatina alebo cisplatina.
• 2. skupina: IMFINZI 1 500 mg + etopozid + karboplatina alebo cisplatina.
• 3. skupina: karboplatina (AUC 5 alebo 6 mg/ml/min) alebo cisplatina (75 – 80 mg/m²) v 1. deň + etopozid (80 – 100 mg/m²) intravenózne v 1., 2. a 3. deň každého 21-dňového cyklu počas 4 –6 cyklov.

U pacientov randomizovaných do 1. a 2. skupiny bola liečba etopozidom a karboplatinou alebo cisplatinou následne po randomizácii obmedzená na 4 cykly podľa schémy podávania každé 3 týždne. Liečba IMFINZI v monoterapii pokračovala každé 4 týždne do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Pokračovanie podávania IMFINZI v monoterapii bolo povolené aj nad rámec progresie ochorenia, pokiaľ bol pacient klinicky stabilizovaný a podľa hodnotenia skúšajúceho liečba pre pacienta predstavovala klinický prínos.

Pacienti randomizovaní do 3. skupiny mohli dostávať celkovo až 6 cyklov liečby etopozidom a karboplatinou alebo cisplatinou. Po absolvovaní liečby etopozidom + platinou, bolo PCI na základe zváženia skúšajúceho povolené iba v 3. skupine.

Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo v 6. a 12. týždni od randomizácie a následne každých 8 týždňov až do potvrdenej objektívnej progresie ochorenia. Hodnotenie prežívania sa vykonávalo každé 2 mesiace po ukončení liečby.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo OS pri IMFINZI + etopozid + platina (2. skupina) oproti samotnému etopozidu + platina (3. skupina) a pri IMFINZI + tremelimumab + etopozid + platina (1. skupina) oproti samotnému etopozidu + platina (3. skupina). Koncovým sekundárnym ukazovateľom bolo PFS. Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele boli ORR, medzníky OS a PFS a PRO. PFS a ORR sa posudzovali hodnotením skúšajúceho podľa RECIST verzie 1.1.

Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi dvoma skupinami štúdie (268 pacientov v 2. skupine a 269 pacientov v 3. skupine) rovnomerne vyvážené. Východiskové demografické charakteristiky celkovej populácie štúdie boli nasledovné: muži (69,6 %), vek ≥ 65 rokov (39,6 %), medián veku 63 rokov (rozsah: 28 až 82 rokov), biela rasa (83,8 %), ázijská rasa (14,5 %), čierna alebo afroamerická rasa (0,9 %), iná rasa (0,6 %), non-hispánska alebo latinskoamerická rasa (96,1 %), fajčiar v súčasnosti alebo bývalý fajčiar (93,1 %), nefajčiar (6,9 %), výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 0 (35,2 %), výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 1 (64,8 %), ochorenie štádia IV 90,3 %, 24,6 % pacientov dostávalo cisplatinu a 74,1 % pacientov dostávalo karboplatinu. V 3. skupine dostalo 56,8 % pacientov 6 cyklov liečby etopozidom + platinou a 7,8 % pacientov podstúpilo PCI.

V rámci plánovanej predbežnej (primárnej) analýzy štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie OS pri IMFINZI + etopozid + platina (2. skupina) oproti samotnému etopozidu + platina (3. skupina) [HR=0,73 (95 % IS: 0,591; 0,909), p=0,0047]. IMFINZI + etopozid + platina preukázali oproti samotnému etopozidu + platina zlepšenie PFS, hoci to nebolo formálne testované na významnosť [HR=0,78 (95 % IS: 0,645; 0,936)].

Výsledky PFS, ORR a dĺžky trvania odpovede (duration of response, DoR) z plánovanej finálnej analýzy (DCO: 27. januára 2020) sú zhrnuté v tabuľke 7. Kaplanova-Meierova krivka PFS je znázornená na obrázku 11.

Výsledky OS s plánovanou analýzou dlhodobého sledovania OS (DCO: 22. marca 2021) (medián sledovania: 39,3 mesiacov) sú uvedené v tabuľke 7. IMFINZI + etopozid + platina (2. skupina) oproti etopozidu + platina (3. skupina) naďalej preukazovalo pretrvávajúce zlepšenie OS. Kaplanova- Meierova krivka OS je znázornená na obrázku 10.

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti v štúdii CASPIAN

^a Finálna analýza PFS, ORR a DoR pri ukončení zberu údajov 27. januára 2020.
^b Analýza dlhodobého sledovania OS pri ukončení zberu údajov 22. marca 2021.
^c Analýza bola vykonaná s použitím stratifikovaného log rank testu s prispôsobením pre plánovanú liečbu platinou v rámci 1. cyklu (karboplatina alebo cisplatina) a s použitím rank testov asociačného prístupu.
^d V rámci predbežnej analýzy (ukončenie zberu údajov 11. marca 2019) p-hodnota pre OS bola 0,0047 a dosiahla hodnotu pre potvrdenie štatistickej významnosti 0,0178 pre 4 % celkové 2-stranné alfa, na základe testu „Lan-DeMets alfa spending function“ O’Brienovým-Flemingovým hraničným testom so skutočným počtom pozorovaných udalostí.
^e Potvrdená objektívna odpoveď.
^f Post-hoc analýza.

Obrázky 10 a 11 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 41.

Obrázok 10: Kaplanova-Meierova krivka OS

Obrázok 11: Kaplanova-Meierova krivka PFS

Analýza podskupín

Naprieč vopred špecifikovanými podskupinami na základe demografických charakteristík, geografickej oblasti, užívania karboplatiny alebo cisplatiny a charakteristík ochorenia sa konzistentne pozorovali zlepšenia OS v prospech pacientov liečených IMFINZI + etopozid + platina v porovnaní s pacientmi liečenými samotným etopozidom + platinou.

BTC – štúdia TOPAZ-1

Štúdia TOPAZ-1 bola navrhnutá na hodnotenie účinnosti IMFINZI v kombinácii s gemcitabínom a cisplatinou. Štúdia TOPAZ-1 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia u 685 pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým BTC (vrátane intrahepatálneho a extrahepatálneho cholangiokarcinómu a karcinómu žlčníka) a s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 alebo 1. Pacienti nedostávali predchádzajúcu liečbu pokročilého/neresekovateľného štádia. Zaradení boli pacienti, u ktorých sa objavilo rekurentné ochorenie > 6 mesiacov po chirurgickom zákroku a/alebo ukončení adjuvantnej liečby. Pacienti museli mať adekvátnu funkciu orgánov a kostnej drene a prijateľné hladiny bilirubínu v sére (≤ 2,0-násobok hornej hranice normálu (ULN) a akákoľvek klinicky významná obštrukcia žlčových ciest musela byť pred randomizáciou odstránená.

Zo štúdie boli vylúčení pacienti s karcinómom ampuly, s metastázami v mozgu, aktívnymi alebo predchádzajúcimi zdokumentovanými autoimunitnými alebo zápalovými poruchami; infekciou HIV alebo aktívnymi infekciami vrátane tuberkulózy alebo hepatitídy typu C alebo pacienti užívajúci systémové imunosupresíva v priebehu 14 dní pred prvou dávkou IMFINZI. Pacienti s aktívnou HBV mohli byť zaradení, ak dostávali antivírusovú liečbu.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu ochorenia (primárne neresekovateľné verzus rekurentné) a miesta primárneho nádoru (intrahepatálny cholangiokarcinóm verzus extrahepatálny cholangiokarcinóm verzus karcinóm žlčníka).

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie:

• 1. skupina: IMFINZI 1 500 mg podaný 1. deň + gemcitabín 1 000 mg/m² a cisplatina 25 mg/m² (obe podané 1. a 8. deň) každé 3 týždne (21 dní) počas až 8 cyklov, po ktorých nasledoval IMFINZI 1 500 mg každé 4 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity, alebo
• 2. skupina: placebo podané 1. deň + gemcitabín 1 000 mg/m² a cisplatina 25 mg/m² (obe podané 1. a 8. deň) každé 3 týždne (21 dní) počas až 8 cyklov, po ktorých nasledovalo placebo každé 4 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo každých 6 týždňov počas prvých 24 týždňov od randomizácie a následne každých 8 týždňov až do potvrdenej objektívnej progresie ochorenia.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo OS, kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS. Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele boli ORR, DoR a PRO. PFS, ORR a DoR sa posudzovali hodnotením skúšajúceho podľa RECIST verzie 1.1.

Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi dvoma skupinami štúdie (341 pacientov v 1. skupine a 344 pacientov v 2. skupine) dobre vyvážené. Východiskové demografické charakteristiky celkovej populácie štúdie boli nasledovné: muži (50,4 %), vek < 65 rokov (53,3 %), biela rasa (37,2 %), ázijská rasa (56,4 %), čierna alebo afroamerická rasa (2,0 %), iná rasa (4,2 %), non-hispánska alebo latinskoamerická rasa (93,1 %), výkonnostný stav podľa ECOG 0 (49,1 %) oproti výkonnostný stav 1 (50,9 %), miesto primárneho nádoru (intrahepatálne žlčovody 55,9 %, extrahepatálne žlčovody 19,1 % a žlčník 25,0 %), stav ochorenia [rekurentné (19,1 %) oproti neresekovateľné (80,7 %), metastatické (86,0 %) oproti lokálne pokročilé (13,9 %)]. Expresia PD-L1 sa hodnotila na nádorových a imunitných bunkách použitím testu Ventana PD-L1 (SP263) a algoritmu TAP (tumor area positivity), pričom 58,7 % pacientov malo TAP ≥ 1 % a 30,1 % malo TAP < 1 %.

OS a PFS boli formálne testované v predbežne plánovanej priebežnej analýze (ukončenie zberu údajov 11. augusta 2021) po mediáne sledovania 9,8 mesiacov. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 8 a na obrázku 13. Zrelosť údajov pre OS bola 62 % a pre PFS 84 %. IMFINZI + chemoterapia (1. skupina) preukázali štatisticky významné zlepšenie v OS a PFS v porovnaní s placebom + chemoterapia (2. skupina).

Tabuľka 8: Výsledky účinnosti v štúdii TOPAZ-1^a

^a Analýza pri ukončení zberu údajov 11.augusta 2021.
^b Vypočítané pomocou Kaplanovej Meierovej metódy. IS pre medián odvodený na základe metódy Brookmeyerovej-Crowleyho metódy.
^c Analýza HR bola vykonaná s použitím stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík a dvojstranná p-hodnota je založená na stratifikovanom log-rank teste, obidve sú upravené podľa stavu ochorenia a miesta primárneho nádoru.
^d V rámci predbežnej analýzy (ukončenie zberu údajov 11. augusta 2021) p-hodnota pre OS bola 0,021 a dosiahla hodnotu pre potvrdenie štatistickej významnosti 0,03 pre 4,9 % celkové 2-stranné alfa, na základe testu „Lan-DeMets alfa spending function“ O’Brienovým-Flemingovým hraničným testom so skutočným počtom pozorovaných udalostí.
^e V rámci predbežnej analýzy (ukončenie zberu údajov 11. augusta 2021) p-hodnota pre PFS bola 0,001 a dosiahla hodnotu pre potvrdenie štatistickej významnosti 0,0481 pre 4,9 % celkové 2-stranné alfa, na základe testu „Lan-DeMets alfa spending function“ Pocockovým hraničným testom so skutočným počtom pozorovaných udalostí.
^f Potvrdená objektívna odpoveď.

Ďalšia plánovaná nadväzujúca analýza OS (ukončenie zberu údajov 25. februára 2022) sa uskutočnila 6,5 mesiacov po predbežnej analýze so zrelosťou údajov pre OS 77 %. IMFINZI + chemoterapia naďalej preukazovali zlepšenie OS oproti samotnej chemoterapii [HR=0,76, (95 % IS: 0,64; 0,91)] a medián sledovania sa predĺžila na 12 mesiacov.

Obrázky 12 a 13 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 44.

Obrázok 12: Kaplanova-Meierova krivka OS, analýza sledovania OS pri ukončení zberu údajov

Obrázok 13: Kaplanova-Meierova krivka PFS, inferenčná (primárna) analýza pri ukončení údajov 11. augusta 2021

HCC – štúdia HIMALAYA

Účinnosť IMFINZI podávaného v monoterapii a v kombinácii s jednorazovou dávkou 300 mg tremelimumabu sa hodnotila v štúdii HIMALAYA, randomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii u pacientov s potvrdeným neresekovateľným HCC (uHCC), ktorí v minulosti nedostávali systémovú liečbu pre HCC. Štúdia zahŕňala pacientov s Barcelonskou klasifikáciou karcinómu pečene (Barcelona Clinic Liver Cancer) C alebo B (nespôsobilí na lokoregionálnu liečbu) a Childovým-Pughovým skóre A.

Zo štúdie boli vylúčení pacienti s mozgovými metastázami alebo anamnézou mozgových metastáz, koinfekciou vírusom hepatitídy B a hepatitídy C; aktívnym alebo v minulosti zdokumentovaným gastrointestinálnym (GI) krvácaním v priebehu 12 mesiacov; ascitom vyžadujúcim nefarmakologickú intervenciu v priebehu 6 mesiacov; hepatálnou encefalopatiou v priebehu 12 mesiacov pred začatím liečby; aktívnymi alebo v minulosti zdokumentovanými autoimunitnými alebo zápalovými ochoreniami.

Zahrnutí boli aj pacienti s ezofagovými varixami s výnimkou pacientov s aktívnym alebo v minulosti zdokumentovaným GI krvácaním v priebehu 12 mesiacov pred zaradením do štúdie.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa makrovaskulárnej invázie (MVI) (áno oproti nie), etiológie ochorenia pečene (potvrdený vírus hepatitídy B oproti potvrdený vírus hepatitídy C oproti iné) a výkonnostného stavu ECOG (0 oproti 1). V štúdii HIMALAYA bolo randomizovaných 1 171 pacientov v pomere 1:1:1 na podávanie:

• IMFINZI: durvalumab 1 500 mg každé 4 týždne.
• Tremelimumab 300 mg ako jednorazová dávka + IMFINZI 1 500 mg; následne IMFINZI 1 500 mg každé 4 týždne.
• Sorafenib 400 mg dvakrát denne.

Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 8 týždňov počas prvých 12 mesiacov a následne každých 12 týždňov. Hodnotenie prežívania sa vykonávalo každý mesiac počas prvých 3 mesiacov po ukončení liečby a následne každé 2 mesiace.

Primárnym koncovým ukazovateľom bola superiorita OS pre porovnanie IMFINZI podávaného v kombinácii s jednou dávkou tremelimumabu oproti sorafenibu. Kľúčovými sekundárnymi cieľmi boli non-inferiorita OS nasledovaná superioritou pre porovnanie IMFINZI oproti sorafenibu. Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali PFS, ORR a DoR na základe hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST verzie 1.1.

Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli v rámci skupín štúdie rovnomerne vyvážené. Východiskové demografické charakteristiky celkovej populácie štúdie boli nasledovné: muži (83,7 %), vek < 65 rokov (50,4 %), biela rasa (44,6 %), ázijská rasa (50,7 %), čierna alebo afroamerická rasa (1,7 %), iná rasa (2,3 %), ECOG PS 0 (62,6 %); Childovo-Pughovo skóre A (99,5 %), makrovaskulárna invázia (25,2 %), extrahepatálne šírenie (53,4 %), východisková hodnota AFP < 400 ng/ml (63,7 %), východiskové AFP ≥ 400 ng/ml (34,5 %), vírusová etiológia: hepatitída B (30,6 %), hepatitída C (27,2 %), neinfikovaní (42,2 %), hodnotiteľné údaje PD-L1 (86,3 %), pozitivita TAP (Tumour area positivity) ≥ 1 % (38,9 %), PD-L1 TAP < 1 % (48,3 %) [analýza Ventana PD-L1 (SP263)].

Výsledky sú uvedené v tabuľke 9, na obrázkoch 14 a 15.

Tabuľka 9: Výsledky účinnosti IMFINZI podávaného v kombinácii s jednorazovou dávkou tremelimumabu 300 mg a IMFINZI podávaného ako monoterapia oproti sorafenibu v štúdii HIMALAYA

^a Vypočítané pomocou reverznej Kaplanovej-Meierovej metódy (s reverzným cenzorovacím indikátorom).
^b Na základe Coxovho modelu stratifikovaného podľa liečby, etiológie ochorenia pečene (HBV oproti HCV oproti iné), ECOG (0 oproti 1).
^c Vypočítané pomocou log-rank testu stratifikovaného podľa liečby, etiológie ochorenia pečene (HBV oproti HCV oproti iné), ECOG (0 oproti 1) a makrovaskulárnej invázie (áno oproti nie).
^d Na základe alfa spotrebnej funkcie podľa Lana-DeMetsa (Lan-DeMets alpha spending function) s hraničným testom podľa O’Briena-Fleminga (O‘Brien Fleming type boundary) a skutočným počtom pozorovaných udalostí bola hranica pre dosiahnutie štatistickej významnosti pre IMFINZI + 300 mg tremelimumabu oproti sorafenibu 0,0398 (Lan a DeMets, 1983).
^e Hranica non-inferiority pre HR (IMFINZI oproti sorafenibu) je 1,08 použitím 95,67 % intervalu spoľahlivosti na základe alfa spotrebnej funkcie podľa Lana-DeMetsa (Lan-DeMets alpha spending function) s hraničným testom podľa O’Briena-Fleminga (O‘Brien Fleming type boundary) a skutočným počtom pozorovaných udalostí (Lan a DeMets, 1983). P-hodnota založená na testovaní superiority IMFINZI oproti sorafenibu bola 0,0674 a nedosiahla štatistický význam.
^f Potvrdená úplná odpoveď. IS = interval spoľahlivosti

Obrázok 14: Kaplanova-Meierova krivka OS IMFINZI podávaného v kombinácii s jednorazovou dávkou 300 mg tremelimumabu

Obrázok 15. Kaplanova-Meierova krivka OS IMFINZI podávaného v monoterapii

Obrázky 14 a 15 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 46 - 47.

Karcinóm endometria - štúdia DUO-E

DUO-E bola randomizovaná, multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III s chemoterapiou na báze platiny v prvej línii v kombinácii s IMFINZI, po ktorej nasledovala liečba IMFINZI s olaparibom alebo bez neho u pacientok s pokročilým alebo rekurentným karcinómom endometria. Pacientky museli mať karcinóm endometria v jednej z nasledujúcich kategórií: novodiagnostikované ochorenie v štádiu III (merateľné ochorenie podľa RECIST v1.1 po chirurgickom odstránení alebo diagnostickej biopsii), novodiagnostikované ochorenie v štádiu IV (s ochorením alebo bez ochorenia po chirurgickom odstránení alebo diagnostickej biopsii) alebo recidíva ochorenia (merateľné alebo nemerateľné ochorenie podľa RECIST v1.1), kde je potenciál na vyliečenie samotným chirurgickým zákrokom alebo v kombinácii slabý. U pacientok s rekurentným ochorením bola predchádzajúca chemoterapia povolená len vtedy, ak bola podávaná v adjuvantnom režime a od poslednej podanej dávky chemoterapie do následného relapsu uplynulo aspoň 12 mesiacov. Štúdia zahŕňala pacientky so všetkými typmi epiteliálneho karcinómu endometria, vrátane karcinosarkómov. Pacientky so sarkómom endometria boli vylúčené.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu MMR (proficientný verzus deficientný) nádorového tkaniva, stavu ochorenia (rekurentný verzus novodiagnostikovaný) a geografickej oblasti (Ázia verzus zvyšok sveta). Pacientky boli randomizované v pomere 1:1:1 do jednej z nasledujúcich skupín:

• Skupina 1 (chemoterapia na báze platiny): Chemoterapia na báze platiny (paklitaxel a karboplatina) každé 3 týždne počas maximálne 6 cyklov s placebom durvalumabu každé 3 týždne. Po ukončení chemoterapeutickej liečby pacientky bez objektívnej progresie ochorenia dostávali placebo durvalumabu každé 4 týždne a tablety s placebom olaparibu dvakrát denne ako udržiavaciu liečbu až do progresie ochorenia.
• Skupina 2 (chemoterapia na báze platiny + IMFINZI): Chemoterapia na báze platiny (paklitaxel a karboplatina) každé 3 týždne počas maximálne 6 cyklov a 1 120 mg durvalumabu každé 3 týždne. Po ukončení chemoterapeutickej liečby pacientky bez objektívnej progresie ochorenia dostávali 1 500 mg durvalumabu každé 4 týždne a tablety s placebom olaparibu dvakrát denne ako udržiavaciu liečbu až do progresie ochorenia.
• Skupina 3 (chemoterapia na báze platiny + IMFINZI + olaparib): Chemoterapia na báze platiny (paklitaxel a karboplatina) každé 3 týždne počas maximálne 6 cyklov a 1 120 mg durvalumabu každé 3 týždne. Po ukončení chemoterapeutickej liečby pacientky bez objektívnej progresie ochorenia dostávali 1 500 mg durvalumabu každé 4 týždne a tablety s olaparibom 300 mg dvakrát denne ako udržiavaciu liečbu až do progresie ochorenia.

Pacientky, ktoré vysadili niektorý z liekov (IMFINZI/placebo alebo olaparib/placebo) z iných dôvodov, ako je progresia ochorenia, mohli pokračovať v liečbe iným liekom, ak je to vhodné na základe zváženia toxicity a rozhodnutia skúšajúceho.

Liečba pokračovala až do progresie ochorenia definovanej RECIST v1.1 alebo neprijateľnej toxicity. Hodnotenie stavu nádoru sa uskutočňovalo každých 9 týždňov počas prvých 18 týždňov od randomizácie a potom každých 12 týždňov.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS, stanovené podľa hodnotenia skúšajúceho pomocou RECIST v1.1. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali OS, ORR a DoR.

Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v ITT populácii u pacientok liečených chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib v porovnaní s chemoterapiou na báze platiny [HR=0,55 (95 % IS: 0,43, 0,69), p=< 0,0001] a u pacientok liečených chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI v porovnaní s chemoterapiou na báze platiny [HR=0,71 (95 % IS: 0,57, 0,89), p=< 0,003].

V čase analýzy PFS mali predbežné údaje OS 28 %-nú zrelosť s udalosťami u 199 zo 718 pacientok.

MMR stav sa stanovil centrálne použitím hodnotenia MMR imunohistochemického panela. Spomedzi 718 pacientok randomizovaných v štúdii 575 (80 %) pacientok malo proficientný MMR (pMMR) a 143 (20 %) pacientok malo deficientný MMR (dMMR).

Pacientky s deficientným MMR (dMMR) karcinómom endometria

U pacientok s dMMR boli demografické a východiskové charakteristiky medzi liečebnými skupinami dobre vyvážené. Východiskové demografické údaje vo všetkých troch skupinách boli nasledovné: medián veku 62 rokov (rozmedzie: 34 až 85); 41 % vo veku 65 rokov alebo starších; 1,5 % vo veku 75 rokov alebo starších; 62 % pacientok bolo bielej, 29 % ázijskej a 2 % čiernej alebo afroamerickej rasy. Charakteristiky ochorenia boli nasledujúce: ECOG PS 0 (58 %) alebo 1 (42 %); 46 % novodiagnostikovaných a 54 % recidivujúcich ochorení. Histologické podtypy boli endometrioidné (83 %), zmiešané epitelové (5 %), serózne (3 %), karcinosarkómy (3 %), nediferencované (2 %) a ostatné (3 %).

Výsledky u pacientok s dMMR sú zhrnuté v tabuľke 10 a na obrázku 16. Medián doby sledovania PFS u cenzorovaných pacientok s dMMR bol 15,5 mesiacov v skupine s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI a 10,2 mesiacov v skupine s chemoterapiou na báze platiny. V čase analýzy PFS mali predbežné údaje OS 26 %-nú zrelosť s udalosťami u 25 z 95 pacientok liečených chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI a chemoterapiou na báze platiny.

Tabuľka 10 Výsledky účinnosti v štúdii DUO-E (pacientky s dMMR)

^a Hodnotené skúšajúcim.
^b Výsledky vychádzajú z prvej predbežnej analýzy (DCO: 12. apríl 2023).
^c Vypočítané pomocou Kaplanovej-Meierovej techniky.
^d Odpoveď: Najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená kompletná odpoveď alebo čiastočná odpoveď. Na základe počtu pacientok v liečebnej skupine s merateľným ochorením na začiatku (N=42 v skupine s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI, N=42 v skupine s chemoterapiou na báze platiny). IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; NR = nedosiahol sa

Obrázok 16. Kaplanove-Meierove krivky PFS v štúdii DUO-E (pacientky s dMMR)

Obrázok 16 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 49.

Pacientky s proficientným MMR (pMMR) karcinómom endometria

U pacientok s pMMR boli demografické a východiskové charakteristiky medzi liečebnými skupinami dobre vyvážené. Východiskové demografické údaje vo všetkých troch skupinách boli nasledovné: medián veku 64 rokov (rozmedzie: 22 až 86); 48 % vo veku 65 rokov alebo starších; 8,1 % vo veku 75 rokov alebo starších; 56 % pacientok bolo bielej, 30 % ázijskej a 6 % čiernej alebo afroamerickej rasy. Charakteristiky ochorenia boli nasledujúce: ECOG PS 0 (69 %) alebo 1 (31 %); 47 % novodiagnostikovaných a 53 % recidivujúcich ochorení. Histologické podtypy boli endometrioidné (54 %), serózne (26 %), karcinosarkómy (8 %), zmiešané epitelové (4 %), svetlobunkové (3 %), nediferencované (2 %), mucinózne (< 1 %) a ostatné (3 %).

Výsledky u pacientok s pMMR sú zhrnuté v tabuľke 11 a na obrázku 17. Medián doby sledovania u cenzorovaných pacientok s pMMR bol 15,2 mesiacov v skupine s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib a 12,8 mesiacov v skupine s chemoterapiou na báze platiny. V čase analýzy PFS mali predbežné údaje OS 29 %-nú zrelosť s udalosťami u 110 z 383 pacientok liečených chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib a chemoterapiou na báze platiny.

Tabuľka 11 Výsledky účinnosti v štúdii DUO-E (pacientky s pMMR)

^a Hodnotené skúšajúcim.
^b Výsledky vychádzajú z prvej predbežnej analýzy (DCO: 12. apríl 2023).
^c Vypočítané pomocou Kaplanovej-Meierovej techniky.
^d Odpoveď: Najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená kompletná odpoveď alebo čiastočná odpoveď. Na základe počtu pacientok v liečebnej skupine s merateľným ochorením na začiatku (N=147 v skupine s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib, N=156 v skupine s chemoterapiou na báze platiny). IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; NR = nedosiahol sa

Obrázok 17 Kaplanove-Meierove krivky PFS v štúdii DUO-E (pacientky s pMMR)

Obrázok 17 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 50.

U pacientok s pMMR bolo PFS HR 0,44 (95 % IS: 0,31, 0,61) u pacientok s pozitívnym stavom PD- L1 expresie (236/383; 62 %) a 0,87 (95 % IS: 0,59, 1,28) u pacientok s negatívnym stavom PD-L1 expresie (140/383; 37 %), pre skupinu s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib oproti skupine s chemoterapiou na báze platiny. Pozitívna expresia PD-L1 bola definovaná ako TAP (tumour area positive) ≥ 1 %.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Štúdia D419EC00001 bola multicentrická, otvorená štúdia na zistenie dávky a rozšírenie dávky na vyhodnotenie bezpečnosti, predbežnej účinnosti a farmakokinetiky IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom, po ktorej nasledovala monoterapia IMFINZI u pediatrických pacientov s pokročilými malígnymi solídnymi nádormi (s výnimkou primárnych nádorov centrálneho nervového systému) s progresiou ochorenia, pre ktorých neexistuje štandardná liečba. Do štúdie bolo zaradených 50 pediatrických pacientov vo veku od 1 do 17 rokov s kategóriami primárnych nádorov: neuroblastóm, solídny nádor a sarkóm. Pacienti dostávali 20 mg/kg IMFINZI v kombinácii s 1 mg/kg tremelimumabu alebo 30 mg/kg IMFINZI v kombinácii s 1 mg/kg tremelimumabu intravenózne každé 4 týždne počas 4 cyklov, po ktorých nasledovalo

IMFINZI ako monoterapia každé 4 týždne. Vo fáze zisťovania dávky kombinovanej liečbe IMFINZI + tremelimumab predchádzal jeden cyklus monoterapie IMFINZI; 8 pacientov však v tejto fáze pred podaním tremelimumabu prerušilo liečbu. Z toho dôvodu spomedzi 50 pacientov zaradených do štúdie dostávalo IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom 42 pacientov a 8 dostávalo len IMFINZI. Vo fáze rozšírenia dávky bola hlásená ORR 5,0 % (1/20 pacientov) v analyzovanom súbore s hodnotiteľnou odpoveďou. Nepozorovali sa žiadne nové bezpečnostné signály v porovnaní so známymi bezpečnostnými profilmi IMFINZI a tremelimumabu u dospelých. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika (FK) durvalumabu sa hodnotila pre IMFINZI ako samotného liečiva, v kombinácii s chemoterapiou, v kombinácii s tremelimumabom a chemoterapiou na báze platiny, v kombinácii s tremelimumabom a v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny, po ktorej nasledovalo IMFINZI v kombinácii s olaparibom.

FK durvalumabu sa skúmala u 2 903 pacientov so solídnymi nádormi pri dávkach v rozsahu od 0,1 do 20 mg/kg podávaných intravenózne jedenkrát každé dva, tri alebo štyri týždne ako monoterapia. FK expozícia sa pri dávkach < 3 mg/kg zvýšila viac ako úmerne dávke (nelineárna FK) a pri dávkach ≥ 3 mg/kg sa zvýšila úmerne dávke (lineárna FK). Rovnovážny stav sa dosiahol približne v 16. týždni.

Na základe populačnej FK analýzy, ktorá zahŕňala 1 878 pacientov liečených durvalumabom v monoterapii s rozsahom dávky ≥ 10 mg/kg každé 2 týždne, bol geometrický priemer distribučného objemu v rovnovážnom stave (Vss) 5,64 l. Klírens (clearance, CL) durvalumabu sa v priebehu času znížil, čo viedlo ku geometrickému priemeru klírensu v rovnovážnom stave (CLss) v hodnote 8,16 ml/h v 365. deň; zníženie CLss nebolo považované za klinicky významné. Terminálny biologický polčas (t1/2) bol na základe východiskového CL približne 18 dní. Medzi FK durvalumabu ako samotného liečiva, jeho kombináciou s chemoterapiou, kombináciou s tremelimumabom a chemoterapiou na báze platiny, kombináciou s tremelimumabom a kombináciou s chemoterapiou na báze platiny, po ktorej nasledovalo IMFINZI v kombinácii s olaparibom, sa nepozoroval žiadny klinicky významný rozdiel. Primárnymi eliminačnými dráhami durvalumabu sú proteínový katabolizmus sprostredkovaný retikuloendoteliálnym systémom alebo cieľovo sprostredkovaná dispozícia.

Osobitné skupiny pacientov

Vek (19-96 rokov), telesná hmotnosť (31-149 kg), pohlavie, pozitívny stav protilátok proti liečivu (ADA), hladiny albumínu, hladiny LDH, hladiny kreatinínu, solubilný PD-L1, typ nádoru, rasa alebo výkonnostný stav podľa ECOG nemali žiadny klinicky významný vplyv na FK durvalumabu.

Porucha funkcie obličiek

Mierna (klírens kreatinínu (creatinine clearance, CrCL) 60 až 89 ml/min) a stredne závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu (CrCL) 30 až 59 ml/min) nemali žiadny klinicky významný vplyv na FK durvalumabu. Vplyv závažnej poruchy funkcie obličiek (CrCL 15 až 29 ml/min) na FK durvalumabu nie je známy; keďže sa však monoklonálne protilátky IgG primárne nevylučujú prostredníctvom obličiek, neočakáva sa, že by zmena funkcie obličiek ovplyvnila expozíciu durvalumabu.

Porucha funkcie pečene

Mierna porucha funkcie pečene (hladina bilirubínu ≤ ULN a hladina AST > ULN alebo hladina bilirubínu > 1,0- až 1,5-násobok ULN a akákoľvek hladina AST) alebo stredne závažná porucha funkcie pečene (alebo hladina bilirubínu > 1,5- až 3-násobok ULN a akákoľvek hladina AST) nemala žiadny klinicky významný vplyv na FK durvalumabu. Vplyv závažnej poruchy funkcie pečene (hladina bilirubínu > 3-násobok ULN a akákoľvek hladina AST) na farmakokinetiku durvalumabu nie je známy. Avšak, keďže monoklonálne protilátky IgG nie sú eliminované primárne prostredníctvom hepatálnych dráh, neočakáva sa, že zmena funkcie pečene ovplyvní expozíciu durvalumabu.

Pediatrická populácia

FK durvalumabu v kombinácii s tremelimumabom sa hodnotila v štúdii D419EC00001 s 50 pediatrickými pacientmi vo veku od 1 do 17 rokov. Pacienti dostávali 20 mg/kg durvalumabu v kombinácii s 1 mg/kg tremelimumabu alebo 30 mg/kg durvalumabu v kombinácii s 1 mg/kg tremelimumabu intravenózne každé 4 týždne počas 4 cyklov, po ktorých nasledoval durvalumab ako monoterapia každé 4 týždne. Na základe populačnej FK analýzy bola systémová expozícia durvalumabu u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg, ktorí dostávali 20 mg/kg durvalumabu každé 4 týždne, podobná ako expozícia u dospelých, ktorí dostávali 20 mg/kg durvalumabu každé 4 týždne, zatiaľ čo u pediatrických pacientov (≥ 35 kg) dostávajúcich 30 mg/kg durvalumabu každé 4 týždne bola expozícia približne 1,5-krát vyššia ako expozícia u dospelých, ktorí dostávali 20 mg/kg durvalumabu každé 4 týždne. U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou < 35 kg, ktorí dostávali 30 mg/kg durvalumabu každé 4 týždne, bola systémová expozícia podobná expozícii u dospelých, ktorí dostávali 20 mg/kg durvalumabu každé 4 týždne.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenita a mutagenita

Karcinogénny a genotoxický potenciál durvalumabu sa neskúmal.

Reprodukčná toxikológia

Podľa hlásení v literatúre zohrávajú dráhy PD-1/PD-L1 ústrednú úlohu v udržaní gravidity tým, že zachovávajú imunitnú znášanlivosť matky voči plodu a v alogénnych modeloch gravidity u myší sa preukázalo, že narušenie signalizácie PD-L1 vedie k zvýšenej miere potratu plodu. V reprodukčných štúdiách na zvieratách sa podávanie durvalumabu gravidným opiciam Cynomolgus od potvrdenia gravidity až do pôrodu pri hladinách expozície približne 18-násobne vyšších ako sú hladiny pozorované pri klinickej dávke durvalumabu 10 mg/kg (na základe AUC) spájalo s prestupom cez placentu, ale nie s maternálnou toxicitou alebo s účinkami na embryonálno-fetálny vývin, výsledok gravidity alebo postnatálny vývin. V 28. deň po pôrode sa v materskom mlieku opíc Cynomolgus zistili zanedbateľné hladiny durvalumabu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

histidín
monohydrát histidínium-chloridu
dihydrát trehalózy
polysorbát 80 
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

3 roky.

Zriedený roztok

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania sa preukázala počas 30 dní pri teplote 2 °C až 8 °C a počas 24 hodín pri izbovej teplote (až do 25 °C) od prípravy.

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti počas používania a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych podmienok nemajú prekročiť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C alebo 12 hodín pri izbovej teplote (až do 25 °C), pokiaľ sa riedenie vykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Dostupné sú dve balenia lieku IMFINZI:

2,4 ml (celkovo 120 mg durvalumabu) koncentrátu v injekčnej liekovke zo skla typu 1 so zátkou z elastoméru a sivým odklápacím hliníkovým tesnením. Veľkosť balenia s 1 injekčnou liekovkou.

10 ml (celkovo 500 mg durvalumabu) koncentrátu v injekčnej liekovke zo skla typu 1 so zátkou z elastoméru a bielym odklápacím hliníkovým tesnením. Veľkosť balenia s 1 injekčnou liekovkou.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava roztoku

IMFINZI sa dodáva v jednodávkovej injekčnej liekovke a neobsahuje žiadne konzervačné látky, musí sa preto dodržiavať aseptický postup.

• Liek vizuálne skontrolujte pre prítomnosť tuhých častíc a zmenu sfarbenia. IMFINZI je číry až opalescenčný, bezfarebný až svetložltý roztok. Injekčnú liekovku vyraďte, ak je roztok zakalený, má zmenenú farbu alebo spozorujete viditeľné častice. Injekčnú liekovku nepretrepávajte.
• Z injekčnej liekovky (injekčných liekoviek) IMFINZI odoberte požadovaný objem a preneste ho do intravenózneho (i.v.) vaku obsahujúceho injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo injekčný roztok glukózy 50 mg/ml (5 %). Zriedený roztok premiešajte opatrným prevrátením. Konečná koncentrácia zriedeného roztoku má byť v rozsahu 1 mg/ml až 15 mg/ml. Roztok neuchovávajte v mrazničke ani nepretrepávajte.
• Zlikvidujte akýkoľvek nepoužitý podiel, ktorý zostal v injekčnej liekovke.

Podávanie

• Infúzny roztok podajte intravenózne počas 1 hodiny cez intravenóznu súpravu obsahujúcu sterilný, proteíny málo viažuci, zaradený filter s veľkosťou pórov 0,2 alebo 0,22 mikrometrov.
• Nepodávajte súbežne s inými liekmi cez rovnakú infúznu súpravu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/18/1322/002 120 mg injekčná liekovka
EU/1/18/1322/001 500 mg injekčná liekovka

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. september 2018
Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. apríl 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 20/02/2025