Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/07248-Z1A
Súhrn charakteristických vlastností lieku
1. Názov lieku
Imuran 25 mg
Imuran 50 mg
2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie
Imuran 25 mg:
Azathioprinum 25 mg v jednej filmom obalenej tablete.
Imuran 50 mg:
Azathioprinum 50 mg v jednej filmom obalenej tablete.
3. Lieková forma
Filmom obalené tablety.
4. Klinické údaje
4.1 Terapeutické indikácie
Imuran sa používa na potlačenie imunitných reakcií, a to buď samostatne alebo bežnejšie v kombinácii s inými látkami a ďalšími liečebnými postupmi, ktoré ovplyvňujú imunitné reakcie (prevažne v kombinácii s kortikosteroidmi). Terapeutický účinok sa dostaví až po týždňoch alebo mesiacoch užívania a môže viesť k zníženiu dávok kortikosteroidov, a tým k zníženiu nežiaducich účinkov vyvolaných kortikosteroidmi.
Imuran v kombinácii s kortikosteroidmi a/alebo inými imunosupresívnymi látkami a liečebnými postupmi je indikovaný na predĺženie prežívania transplantovaných orgánov, ako sú obličky, srdce a pečeň, a na redukciu potrebných dávok kortikosteroidov u príjemcov transplantovanej obličky.
Imuran, či už samostatne alebo bežnejšie v kombinácii s kortikosteroidmi a/alebo inými liekmi a liečebnými postupmi, sa používa u pacientov s nasledujúcimi ochoreniami:
Ťažká reumatoidná artritída
Systémový lupus erythematosus
Dermatomyozitída a polymyozitída
Autoimúnna chronická aktívna hepatitída
Pemphigus vulgaris
Polyarteritis nodosa
Autoimúnna hemolytická anémia
Chronická refraktérna idiopatická trombocytopenická purpura
Použitie Imuranu často umožní zníženie dávok kortikosteroidov alebo až ich úplné vysadenie.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Všeobecné informácie
Tablety Imuranu sa majú podávať aspoň 1 hodinu pred alebo 3 hodiny po jedle alebo mlieku (pozri časť 5.2 Farmakokinetické vlastnosti: rezorpcia).
Spôsob podania: perorálne.
Dávkovanie pri transplantácii – dospelí: V závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu sa môže počas prvého dňa liečby podať celodenná dávka až 5 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta, a to buď v perorálnej alebo intravenóznej forme.
Udržiavacia dávka sa má pohybovať od 1 do 4 mg/kg telesnej hmotnosti/deň a musí byť podávaná v súlade s klinickými odporúčaniami a hematologickou toleranciou pacienta.
Z údajov vyplýva, že liečba Imuranom má byť pre riziko odmietnutia transplantátu udržiavaná natrvalo aj v prípade, ak sú potrebné len nízke dávky.
Dávkovanie pri iných stavoch – dospelí: Vo všeobecnosti sa odporúča počiatočná dávka od 1 do 3 mg/kg telesnej hmotnosti/deň a môže byť v rámci tohto limitu upravená v závislosti od klinickej odpovede, ktorá nemusí byť evidentná počas týždňov alebo mesiacov, a hematologickej tolerancie.
Ak je odpoveď na terapiu zjavná, je treba zvážiť zredukovanie udržiavacej dávky na najnižšiu možnú hladinu kompatibilnú s udržaním tejto odpovede. Ak sa neobjaví žiadne zlepšenie stavu pacienta v priebehu troch mesiacov, je treba zvážiť vysadenie Imuranu.
Odporúčaná udržiavacia dávka sa môže pohybovať od menej ako 1 do 3 mg/kg telesnej hmotnosti/deň v závislosti od klinického stavu a individuálnej reakcie pacienta, vrátane hematologickej tolerancie.
Deti a dospievajúci
Transplantácie
Pozri časť Dávkovanie a podávanie: Transplantácia – dospelí.
Ďalšie indikácie:
Deti s nadváhou
Deti, ktoré sa považujú za majúce nadváhu, môžu vyžadovať dávky z horného konca rozsahu dávok, a preto sa odporúča dôkladné monitorovanie odpovede na liečbu (pozri časť 5.2 Farmakokinetické vlastnosti, Osobitné populácie pacientov, Deti s nadváhou).
Užívanie u starších:
Existujú len obmedzené skúsenosti pri podávaní Imuranu starším pacientom. Dostupné údaje nenaznačujú, že by incidencia nežiaducich účinkov u starších pacientov bola vyššia ako u iných pacientov liečených Imuranom. Napriek tomu sa odporúča monitorovať funkciu obličiek a pečene a zvážiť zníženie dávky, ak sa zistí poškodenie (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania – Poškodenie obličiek alebo pečene).
Poškodenie obličiek alebo pečene
U pacientov s renálnou a/alebo hepatickou insuficienciou sa má zvážiť zníženie dávkovania (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Liekové interakcie
Keď sa podávajú súbežne inhibítory xantínoxidázy, ako napríklad alopurinol, a azatioprín, je bezpodmienečne nutné podať iba 25 % obvyklej dávky azatioprínu, pretože alopurinol znižuje rýchlosť katabolizmu azatioprínu (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).
Pacienti s deficitom TPMT
Pacienti s dedičnou nízkou alebo žiadnou aktivitou tiopurínovej S‑metyltransferázy (TPMT) sú viac ohrození závažnou toxicitou azatioprínu z obvyklých dávok azatioprínu a všeobecne vyžadujú značné zníženie dávky. Optimálna počiatočná dávka pre pacientov s homozygótnym deficitom nebola stanovená (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: Monitorovanie a časť 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).
Väčšina pacientov s heterozygótnym deficitom TPMT dokáže znášať odporúčané dávky azatioprínu, niektorí však môžu vyžadovať zníženie dávky. Genotypové a fenotypové testy na TPMT sú k dispozícii (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: Monitorovanie a časť 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).
4.3 Kontraindikácie
Imuran je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na azatioprín alebo na niektorú z pomocných látok. V prípade precitlivenosti na 6-merkaptopurín (6-mp) sa dá predpokladať pravdepodobná precitlivenosť na Imuran, a preto je pri jeho podávaní potrebná zvýšená opatrnosť.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Očkovanie použitím živej vakcíny má potenciál spôsobiť infekciu hostiteľov s oslabeným imunitným systémom. Preto sa očkovanie živými vakcínami neodporúča (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).
Súbežné podávanie ribavirínu a azatioprínu sa neodporúča. Ribavirín môže znižovať účinnosť a zvyšovať toxicitu azatioprínu (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).
Monitorovanie:
Pri užívaní Imuranu existujú potencionálne riziká, preto by mal byť predpisovaný iba v prípadoch, kedy je zabezpečené dostatočné sledovanie možných toxických účinkov v priebehu terapie.
Zvýšená pozornosť sa má venovať monitorovaniu hematologickej odpovede a zníženiu udržiavacieho dávkovania na minimálnu úroveň potrebnú pre klinickú odpoveď.
Pri podávaní vysokých dávok alebo pri ťažkom poškodení obličiek a/alebo pečene sa počas prvých 8 týždňov liečby odporúča každý týždeň alebo aj častejšie monitorovanie kompletného krvného obrazu, vrátane krvných doštičiek. Frekvencia kontrol krvného obrazu sa v priebehu liečby môže zredukovať, ale odporúča sa opakovať kompletný krvný obraz raz do mesiaca alebo najmenej v intervaloch nie dlhších ako 3 mesiace.
Pri prvých príznakoch abnormálneho poklesu počtov krvných buniek sa má okamžite prerušiť liečba, pretože počet leukocytov a trombocytov môže po ukončení liečby naďalej klesať.
Pacienti užívajúci Imuran majú byť poučení o okamžitom hlásení akýchkoľvek známok infekcie, o tvorbe neočakávaných podliatin, o akýchkoľvek príznakoch krvácania alebo iných prejavov útlmu kostnej drene. Útlm kostnej drene je zvratný, ak sa azatioprín vysadí dostatočne včas.
Azatioprín je hepatotoxický a počas liečby sa majú pravidelne monitorovať pečeňové testy. Častejšie monitorovanie sa môže odporúčať u pacientov s vopred existujúcim ochorením pečene alebo dostávajúcich inú potenciálne hepatotoxickú liečbu. Pacientovi sa má nariadiť, aby okamžite ukončil užívanie azatioprínu, ak sa uňho zistí výskyt žltačky.
Existujú jedinci so zdedeným deficitom enzýmu tiopurín-metyltransferázy (TPMT), ktorí môžu byť nezvyčajne citliví na myelosupresívny účinok azatioprínu a náchylní na rozvoj rapídneho útlmu kostnej drene po začatí liečby Imuranom. Tento problém by mohol nastať pri spolupodávaní s liekmi, ktoré inhibujú TPMT, tak ako olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín. U jedincov užívajúcich 6-merkaptopurín (aktívny metabolit azatioprínu) v kombinácii s inými cytotoxickými látkami bola taktiež hlásená možná súvislosť medzi zníženou aktivitou TPMT a sekundárnou leukémiou a myelodyspláziou (pozri časť 4.8. Nežiaduce účinky). Niektoré laboratória poskytujú testovanie na deficit TPMT, aj keď sa nedokázalo, že tieto testy identifikujú všetkých pacientov, ktorým hrozí riziko ťažkej toxicity. Z tohto dôvodu je stále nevyhnutné pozorné monitorovanie krvného obrazu.
Dávkovanie azatioprínu môže byť potrebné znížiť, keď sa kombinuje s inými liekmi, ktorých primárnou alebo sekundárnou toxicitou je myelosupresia (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie: Cytostatiká/myelosupresíva).
Poškodenie obličiek alebo pečene
Počas podávania azatioprínu pacientom s poškodením obličiek a/alebo poškodením pečene sa odporúča postupovať opatrne. U týchto pacientov sa má zvážiť zníženie dávkovania a má sa dôkladne monitorovať hematologická odpoveď (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania).
Lesch-Nyhanov syndróm
Podľa určitých údajov Imuran nie je účinný u pacientov s deficitom hypoxantín-guanín-fosforibozyltransferázy (Lesch-Nyhanov syndróm), preto sa pre prítomnosť abnormálneho metabolizmu u týchto pacientov podávanie Imuranu neodporúča.
Mutagenita:
U lymfocytov detí pacientov liečených azatioprínom boli preukázané chromozomálne abnormality, ktoré postupom ustúpili. Okrem mimoriadne zriedkavých prípadov sa nepozoroval u detí pacientov liečených azatioprínom žiadny zrejmý fyzický dôkaz anomálie.
U pacientov liečených azatioprínom na viacero ochorení sa preukázal synergistický klastogénny účinok azatioprínu a dlhovlnného ultrafialového svetla.
Účinok na fertilitu:
Odstránenie chronického obličkového zlyhania po transplantácii obličky a súčasnom podávaní Imuranu, zvyšuje fertilitu príjemcov transplantátu u oboch pohlaví.
Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)
PML (oportunistická infekcia spôsobená vírusom JC) bola hlásená u pacientov dostávajúcich azatioprín s inými imunosupresívami. Imunosupresívna liečba sa má prerušiť pri prvých príznakoch alebo symptómoch naznačujúcich PML a má sa vykonať príslušné vyhodnotenie na stanovenie diagnózy (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).
Liek obsahuje laktózu. Liek sa nemá podávať pacientom so zriedkavými dedičnými poruchami: intoleranciou galaktózy, deficenciou laktázy alebo s poruchou absorpcie glukózy a galaktózy.
4.5 Liekové a iné interakcie
Vakcíny
Imunosupresívna aktivita azatioprínu môže spôsobiť atypickú a potenciálne škodlivú odpoveď na živé vakcíny, preto sa podávanie živých vakcín pacientom podstupujúcim liečbu azatioprínom neodporúča (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
U pacientov liečených kombináciou azatioprínu a kortikosteroidov je pravdepodobná znížená odpoveď na usmrtené vakcíny a pozorovala sa u nich takáto odpoveď na vakcínu hepatitídy B.
Malá klinická štúdia naznačila, že štandardné terapeutické dávky azatioprínu nemajú škodlivý vplyv na odpoveď na polyvalentnú pneumokokovú vakcínu, ako sa vyhodnotilo na základe priemernej koncentrácie antikapsulárnych špecifických protilátok.
Účinok súbežne podávaných liekov na azatioprín
Ribavirín
Ribavirín inhibuje enzým inozínmonofosfátdehydrogenázu (IMPDH), čo vedie k nižšej produkcii aktívnych 6‑tioguanínových nukleotidov. Po súbežnom podávaní azatioprínu a ribavirínu bola hlásená závažná myelosupresia, preto sa súbežné podávanie neodporúča (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní a časť 5.2 Farmakokinetické vlastnosti: Metabolizmus).
Cytostatiká/myelosupresíva (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní)
Ak je to možné, má sa zabrániť súbežnému podávaniu cytostatík alebo liekov, ktoré môžu mať myelosupresívny účinok, ako napríklad penicilamín. Existujú konfliktné klinické hlásenia interakcií medzi azatioprínom a kotrimoxazolom spôsobujúcich závažné hematologické abnormality.
Vyskytli sa prípadové správy naznačujúce, že z dôvodu súbežného podávania azatioprínu a ACE inhibítorov sa môžu rozvinúť hematologické anomálie.
Bolo naznačené, že cimetidín a indometacín môžu mať myelosupresívne účinky, ktoré môže súbežné podávanie azatioprínu ešte zosilňovať.
Alopurinol / oxipurinol / tiopurinol:
Aktivita xantínoxidázy je inhibovaná alopurinolom, oxipurinolom a tiopurinolom, výsledkom čoho je redukovaná konverzia biologicky aktívnej kyseliny 6-tioinozínovej na biologicky neaktívnu kyselinu 6-tiomočovú. V prípade súčasného podávania alopurinolu, oxipurinolu a/alebo tiopurinolu so 6-merkaptopurínom alebo azatioprínom má byť dávka 6-merkaptopurínu a azatioprínu zredukovaná na jednu štvrtinu originálnej dávky.
Aminosalicylát
Existuje in vitro a in vivo dôkaz, že aminosalicylátové deriváty (napr. olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín) inhibujú enzým TPMT. Preto môže byť potrebné pri súbežnom podávaní s aminosalicylátovými derivátmi zvážiť nižšie dávky azatioprínu (pozri tiež časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Metotrexát
Metotrexát (20 mg/m2 perorálne) zvýšil AUC 6‑merkaptopurínu o približne 31 % a metotrexát (2 alebo 5 g/m2 intravenózne) zvýšil AUC 6‑merkaptopurínu o 69 resp. 93 %. Preto ak sa azatioprín podáva súbežne s vysokými dávkami metotrexátu, dávka sa má upraviť tak, aby sa zachoval vhodný počet bielych krviniek.
Účinok azatioprínu na iné lieky
Antikoagulanciá
Bola hlásená inhibícia antikoagulačného účinku warfarínu pri súčasnom podávaní s azatioprínom.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Fertilita
Pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: Účinok na fertilitu.
Gravidita
Pozoroval sa výskyt značnej transplacentálnej a transamniotickej transmisie azatioprínu a jeho metabolitov z matky na plod.
Imuran sa bez starostlivého zhodnotenia rizík a výhod nemá podávať pacientkam, ktoré sú gravidné alebo u ktorých je pravdepodobné, že otehotnejú v blízkej budúcnosti.
Dôkazy o teratogenite Imuranu u človeka sú nejednoznačné. Ak jeden z partnerov užíva Imuran, je potrebné odporučiť adekvátne antikoncepčné opatrenia, ako pri každej cytotoxickej chemoterapii.
Pri podávaní azatioprínu matke, hlavne v kombinácii s kortikosteroidmi, bol hlásený predčasný pôrod a nízka pôrodná hmotnosť. Hlásený bol aj spontánny potrat po podávaní buď matke, alebo otcovi.
Vzácne sa u novorodencov, ktorých matky užívali azatioprín počas tehotenstva, môže vyskytnúť novorodenecká leukopénia a/alebo trombocytopénia, Počas tehotenstva sa odporúča dôsledné sledovanie hematologických parametrov.
Dojčenie
6-merkaptopurín bol zistený v kolostre a v materskom mlieku žien užívajúcich azatioprín. Odporúča sa, aby matky dostávajúce azatioprín nedojčili.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Nie sú žiadne údaje o vplyve Imuranu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Z farmakológie lieku nie je možné predvídať škodlivý vplyv na tieto aktivity.
4.8 Nežiaduce účinky
Pre tento liek neexistuje moderná klinická dokumentácia, ktorá by sa mohla použiť ako podporná pri určení frekvencie nežiaducich účinkov. Nežiaduce účinky sa môžu líšiť vo výskyte v závislosti od indikácie. Na klasifikáciu frekvencie sa použilo nasledujúce pravidlo: veľmi časté: >1/10, časté: ≥1/100 až <1/10, menej časté: ≥1/1000 až <1/100, zriedkavé: ≥1/10 000 až <1/1000, veľmi zriedkavé: <1/10 000.
Infekcie a nákazy
Veľmi časté: vírusové, plesňové a bakteriálne infekcie u pacientov po transplantácii užívajúcich Imuran v kombinácii s inými imunosupresívami.
Menej časté: vírusové, plesňové a bakteriálne infekcie u iných populácií pacientov.
U pacientov užívajúcich azatioprín samostatne alebo v kombinácii s inými imunosupresívami, hlavne s kortikosteroidmi, sa dokázala zvýšená citlivosť na vírusové, plesňové a bakteriálne infekcie, zahŕňajúce ťažkú alebo atypickú infekciu spôsobenú vírusom varicely, herpes zoster a inými infekčnými pôvodcami (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Veľmi zriedkavé: po použití azatioprínu v kombinácii s inými imunosupresívami boli hlásené prípady PML súvisiace s vírusom JC (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Benígne a malígne nádory (vrátane cýst a polypov)
Zriedkavé: neoplazmy zahŕňajúce non-Hodgkinove lymfómy, karcinómy kože (melanómové a nemelanómové), sarkómy (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinómy in situ krčka maternice, akútnu myeloidnú leukémiu a myelodyspláziu (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Riziko rozvoja non-Hodgkinových lymfómov a iných zhubných nádorov, najmä karcinómov kože (melanómových a nemelanómových), sarkómov (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinómov in situ krčka maternice, je zvýšené u pacientov, ktorí užívajú imunosupresívne lieky, hlavne u príjemcov transplantátov, ktorí dostávajú agresívnu liečbu a takáto liečba sa má udržiavať na najnižšej účinnej hranici. Zvýšené riziko rozvoja non-Hodgkinových lymfómov u imunosuprimovaných pacientov s reumatoidnou artritídou v porovnaní s bežnou populáciou sa zdá byť aspoň sčasti spojené so samotným ochorením.
Zriedkavo bola hlásená akútna myeloidná leukémia a myelodysplázia (v niektorých prípadoch spojená s chromozomálnymi abnormalitami).
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: útlm kostnej drene, leukopénia.
Časté: trombocytopénia.
Menej časté: anémia.
Zriedkavé: agranulocytóza, pancytopénia, aplastická anémia, megaloblastická anémia, erytroidná hypoplázia.
Imuran môže vyvolávať útlm kostnej drene v závislosti od dávky, zvyčajne reverzibilný, najčastejšie sa prejavujúci ako leukopénia, ale niekedy aj ako anémia a trombocytopénia a zriedkavo ako agranulocytóza, pancytopénia a aplastická anémia. Tieto sa vyskytujú hlavne u pacientov predisponovaných k myelotoxicite, ako sú pacienti s deficitom TPMT a renálnou alebo hepatálnou insuficienciou a u pacientov, u ktorých sa neznížila dávka Imuranu počas súčasnej liečby alopurinolom.
V súvislosti s liečbou Imuranom sa objavili reverzibilné, od dávky závislé zvýšenia stredného objemu erytrocytov a obsahu hemoglobínu. Boli pozorované megaloblastické zmeny kostnej drene, ale závažná megaloblastická anémia a erytroidná hypoplázia sú zriedkavé.
Poruchy imunitného systému
Menej časté: reakcie z precitlivenosti.
Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza.
Po podaní Imuranu boli zriedkavo popísané niekoľké odlišné klinické syndrómy, ktoré sa zdajú byť typickými prejavmi precitlivenosti. Klinické známky zahŕňajú celkovú malátnosť, závrat, nauzeu, dávenie, hnačku, horúčku, zimnicu, exantém, vyrážku, vaskulitídu, myalgiu, artralgiu, hypotenziu, renálnu dysfunkciu a cholestázu (pozri časť 4.8. Nežiaduce účinky – Poruchy pečene a žlčových ciest).
V mnohých prípadoch opakované imunologické testy potvrdili spojenie s Imuranom.
Okamžité vysadenie azatioprínu a podanie podpornej liečby obehového systému, kde je to vhodné, viedlo k zotaveniu vo väčšine prípadov. Ostatná zreteľná základná patológia viedla k veľmi zriedkavým smrteľným prípadom.
Po hypersenzitívnej reakcii na Imuran má byť potreba pokračovania podávania Imuranu zvážená s opatrnosťou a individuálne.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé: reverzibilná pneumonitída.
Gastrointestinálne poruchy
Časté: nauzea.
Menšia časť pacientov mala po prvej dávke azatioprínu nauzeu. Zdá sa, že tento nežiaduci účinok je zmiernený podaním tabliet po jedle.
Menej časté: pankreatitída.
Veľmi zriedkavé: kolitída, divertikulitída a perforácia čreva hlásené u populácie po transplantácii, ťažká hnačka u populácie so zápalovým ochorením čriev.
Závažné komplikácie, vrátane kolitídy, divertikulitídy a perforácie čreva boli popísané u príjemcov transplantátov užívajúcich imunosupresívnu liečbu. Avšak etiológia nie je jednoznačne známa, predpokladá sa veľký podiel vysokých dávok kortikosteroidov. U pacientov liečených Imuranom kvôli zápalovému ochoreniu čreva bola hlásená ťažká hnačka. Pri liečbe takýchto pacientov je potrebné myslieť na možnosť vzniku exacerbácie symptómov v súvislosti s užívaním lieku.
Pankreatitída sa vyskytla u malého percenta pacientov liečených Imuranom, hlavne u pacientov po transplantácii obličiek a u pacientov s diagnózou zápalového ochorenia čriev. Existujú určité ťažkosti pri stanovení vzťahu vzniku pankreatitídy k určitému lieku, avšak opakované testy potvrdili určitú spojitosť s Imuranom.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: cholestáza a zhoršenie hepatálnych testov.
Zriedkavé: život ohrozujúce poškodenie pečene.
Cholestáza a zhoršenie pečeňových testov sa v súvislosti s užívaním Imuranu vyskytujú zriedkavo. Po vysadení liečby sú obyčajne reverzibilné. Toto môže súvisieť so symptómami reakcie z precitlivenosti (pozri časť 4.8. Nežiaduce účinky – Poruchy imunitného systému).
Zriedkavé, ale život ohrozujúce poškodenie pečene spojené s dlhodobým užívaním azatioprínu bolo popísané hlavne u pacientov po transplantácii. Histologické zistenia zahŕňajú sínusoidálnu dilatáciu, pelióznu hepatitídu, venookluzívne ochorenie a nodulárnu regeneratívnu hyperpláziu. V niektorých prípadoch výsledkom vysadenia azatioprínu bolo buď prechodné alebo trvalé zlepšenie histologických parametrov, ako aj symptómov súvisiacich s ochorením pečene.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: alopécia.
Vypadávanie vlasov bolo popísané v mnohých prípadoch u pacientov užívajúcich azatioprín a iné imunosupresívne látky. V mnohých prípadoch tento stav odoznel spontánne aj napriek pokračujúcej liečbe. Vzťah medzi alopéciou a liečbou azatioprínom je nejasný.
4.9 Predávkovanie
Symptómy a príznaky:
Hlavnými príznaky predávkovania vyplývajú z útlmu kostnej drene. Patria medzi ne: infekcia neznámej etiológie, ulcerácie v hrdle, tvorba podliatin a iné krvácivé prejavy . Útlm kostnej drene býva maximálny po 9 až 14 dňoch. Tieto príznaky sa častejšie vyskytujú pri chronickom predávkovaní než pri jednorazovom akutnom podaní. Bolo popísané jednorazové podanie 7,5 g azatioprínu, po ktorom došlo k rýchlemu nástupu toxických príznakov, ako nevoľnosť, zvracanie a hnačky. V laboratórnych nálezoch sa vyskytla mierna leukopénia a známky poruchy pečeňových funkcií. Zotavenie bolo normálne.
Liečba :
Keďže neexistuje žiadna špecifická protilátka, majú sa dôkladne monitorovať počty krvných buniek a v prípade potreby sa majú nasadiť všeobecné podporné opatrenia spolu s príslušnou krvnou transfúziou. Aktívne opatrenia (ako napríklad použitie aktívneho uhlia) nemusia byť účinné v prípade predávkovania azatioprínom, pokiaľ sa tento postup nedá vykonať do 60 minút od požitia.
Účinnosť dialýzy u pacientov, ktorí sa predávkovali Imuranom, nie je známa, aj keď je azatioprín čiastočne dialyzovateľný.
5. Farmakologické vlastnosti
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresívum.
ATC kód: L04AX01
Mechanizmus účinku:
Azatioprín je prekurzor 6‑merkaptopurínu (6‑MP). 6‑MP je neaktívny, ale funguje ako purínový antagonista a vyžaduje bunkovú absorpciu a vnútrobunkový anabolizmus na tioguanínové nukleotidy (TGN) pre imunosupresiu. TGN a iné metabolity (napríklad 6‑metyl‑merkaptopurínové ribonukleotidy) inhibujú novú purínovú syntézu a vzájomné konverzie purínových nukleotidov. TGN sú tiež zabudované do nukleových kyselín, čo prispieva k imunosupresívnym účinkom lieku. Ďalšie potenciálne mechanizmy azatioprínu zahŕňajú: inhibíciu väčšieho počtu dráh syntézy nukleových kyselín, čo pôsobí proti proliferácii buniek, ktoré sa zúčastňujú pri determinácii a amplifikácii imunitnej odpovede.
· Vzhľadom k týmto mechanizmom môže byť terapeutický účinok Imuranu evidentný až po niekoľkých týždňoch alebo mesiacoch liečby.
Aktivita metylnitroimidazolového podielu, metabolitu azatioprínu, nie však 6‑MP, nebola jednoznačne definovaná. Avšak vo viacerých systémoch sa zdá, že mení aktivitu azatioprínu v porovnaní s 6‑MP.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Resorpcia
Resorpcia azatioprínu je neúplná a premenlivá. Medián (rozsah) absolútnej biologickej dostupnosti 6‑MP po podaní azatioprínu 50 mg je 47 % (27 až 80 %). Rozsah absorpcie azatioprínu je podobný v rámci celého zažívacieho a tráviaceho traktu vrátane žalúdka, lačníka a slepého čreva. Avšak rozsah absorpcie 6‑MP po podaní azatioprínu je premenlivý a líši sa medzi miestami absorpcie, pričom najvyšší rozsah absorpcie je v lačníku, potom v žalúdku a nakoniec v slepom čreve.
Aj keď neexistujú žiadne štúdie účinkov jedla na azatioprín, vykonali sa farmakokinetické štúdie zamerané na 6‑MP, ktoré sú relevantné pre azatioprín. Priemerná relatívna biologická dostupnosť 6‑MP bola približne o 26 % nižšia po podaní s jedlom a mliekom v porovnaní s podaním ráno nalačno. 6‑MP nie je stabilný v mlieku z dôvodu prítomnosti xantínovej oxidázy (30 % degradácia do 30 minút) (pozri časť Farmakokinetické vlastnosti: Metabolizmus). Azatioprín sa má podávať aspoň 1 hodinu pred alebo 3 hodiny po jedle alebo mlieku (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania).
Distribúcia
Objem distribúcie v ustálenom stave (Vdss) azatioprínu je neznámy. Priemerný (± SD) zdanlivý Vdss pre 6‑MP je 0,9 (±0,8) l/kg, aj keď toto môže byť podhodnotený odhad, pretože 6‑MP sa vylučuje v celom tele (a nie iba v pečeni).
Koncentrácie 6‑MP v mozgovomiechovom moku (CSF) sú nízke alebo zanedbateľné po i.v. alebo perorálnom podaní 6‑MP.
Štúdie na myšiach s 35S – azatioprínom neukázali žiadnu nezvyčajne veľkú koncentráciu v niektorom z tkanív, ale veľmi malé množstvo 35S sa našlo v mozgu.
Nukleotidy vytvorené metabolizmom azatioprínu neprechádzajú bunkovými membránami, a preto necirkulujú v telesných tekutinách.
Metabolizmus
Azatioprín sa in vivo rýchle štiepi prostredníctvom glutatión‑S‑transferázy na 6-MP a metylnitroimidazolovú zložku. 6-MP rýchlo prechádza bunkovými membránami a rozsiahlo sa metabolizuje mnohými viackrokovými cestami na aktívne a neaktívne metabolity, pričom neprevláda žiadny jeden enzým. Z dôvodu komplexného metabolizmu nevysvetľuje inhibícia jedného enzýmu všetky prípady nedostatočnej účinnosti a/alebo zvýšenej myelosupresie. Prevládajúce enzýmy zodpovedné za metabolizmus 6‑MP alebo jeho následné metabolity sú: polymorfná enzýmová tiopurínová S‑metyltransferáza (TPMT) (pozri časť 4.4.Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: Monitorovanie a interakcie: Aminosalicyláty), xantínová oxidáza (pozri časť 4.5. Liekové a iné interakcie: Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol a časť 5.2. Farmakokinetické vlastnosti: Absorpcia), inozínmonofosfátová dehydrogenáza (IMPDH) (pozri časť4.5. Liekové a iné interakcie: Ribavirín) a hypoxantínguanínová fosfribozyltransferáza (HPRT). Ďalšie enzýmy zúčastňujúce sa tvorby aktívnych a neaktívnych metabolitov sú: guanozínmonofosfátová syntetáza (GMPS, ktorá tvorí TGN) a inozíntrifosfátová pyrofosfatáza (ITPáza). Samotný azatioprín sa tiež metabolizuje pomocou aldehydovej oxidázy, kedy sa tvorí 8‑hydroxyazatioprín, ktorý môže byť aktívny. Ďalšími cestami sa tvoria aj viaceré neaktívne metabolity.
Existuje dôkaz, že polymorfizmus v génoch kódujúcich rôzne enzýmové systémy zúčastňujúce sa na metabolizme azatioprínu, môže predpovedať nežiaduce liekové reakcie na liečbu azatioprínom.
Tiopurínová S‑metyltransferáza (TPMT)
Aktivita TPMT inverzne súvisí s koncentráciou erytrocytových tioguanínových nukleotidov derivovaných z 6‑MP, pričom vyššie koncentrácie tioguanínových nukleotidov spôsobujú väčší pokles počtov bielych krviniek a neutrofilov. U osôb s deficitom TPMT sa môžu rozvinúť veľmi vysoké cytotoxické koncentrácie tioguanínových nukleotidov.
Genotypové testovanie môže určiť alelický vzor pacienta. Aktuálne 3 alely – TPMT*2, TPMT*3A a TPMT*3C – zodpovedajú približne 95 % osôb so zníženými úrovňami aktivity TPMT. Približne 0,3 % (1:300) pacientov má dve nefunkčné (homozygótne deficitné) alely génu TPMT a má malú alebo nemá žiadnu detekovateľnú enzýmovú aktivitu. Približne 10 % pacientov má jednu nefunkčnú (homozygótnu) alelu TPMT, čo vedie k nízkej alebo strednej aktivite TPMT, a 90 % osôb má normálnu aktivitu TPMT s dvomi funkčnými alelami. Existovať môže tiež skupina tvoriaca približne 2 % osôb, ktoré majú veľmi vysokú aktivitu TPMT. Fenotypové testovanie určuje úroveň tiopurínových nukleotidov alebo aktivitu TPMT v červených krvinkách a môže byť tiež informatívne (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Eliminácia
Po perorálnom podaní 100 mg 35S‑azatioprínu sa 50 % rádioaktivity vylúčilo v moči a 12 % v stolici po uplynutí 24 hodín. Hlavnou zlúčeninou v moči bol neaktívny oxidovaný metabolit kyselina tiomočová. Menej než 2 % sa vylúčilo v moči ako azatioprín alebo 6‑MP. Azatioprín má vysoký extrakčný pomer s celkovým klírensom väčším než 3 l/min. u bežných dobrovoľníkov. Neexistujú žiadne údaje o renálnom klírense ani polčase azatioprínu. Renálny klírens 6‑MP a polčas 6‑MP sú 191 ml/min./m2 resp. 0,9 hod.
Osobitné populácie pacientov
Starší pacienti
Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie u starších pacientov (pozri časť 4.2.Dávkovanie a spôsob podávania).
Deti s nadváhou
V klinickej štúdii uskutočnenej v USA sa 18 detí (vo veku 3 až 14 rokov) rovnomerne rozdelilo do dvoch skupín s pomerom hmotnosti k výške väčším a menším než 75. percentil. Každé dieťa dostávalo udržiavaciu liečbu 6‑MP a dávkovanie bolo vypočítané na základe plochy povrchu ich tela. Priemerná hodnota AUC (0 až ¥) 6‑MP v skupine nad 75. percentilom bola 2,4‑krát nižšia než v skupine pod 75. percentilom. Preto deti, ktoré sa považujú za majúce nadváhu, môžu vyžadovať dávky azatioprínu z horného konca rozsahu dávok a odporúča sa dôkladné monitorovanie odpovede na liečbu (pozri časť 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania).
Poškodenie obličiek
Štúdie s azatioprínom preukázali, že nie je žiadny rozdiel vo farmakokinetických vlastnostiach 6‑MP u uremických pacientov v porovnaní s pacientmi po transplantácii obličiek. Keďže sa vie iba málo o aktívnych metabolitoch azatioprínu pri poškodení obličiek, u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa má zvážiť podávanie nižších dávok (pozri časť 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania).
Azatioprín a/alebo jeho metabolity sa vylučujú hemodialýzou, pričom približne 45 % rádioaktívnych metabolitov sa vylúči počas dialýzy trvajúcej 8 hodín.
Poškodenie pečene
Štúdia s azatioprínom sa uskutočnila v troch skupinách pacientov po transplantácii obličiek: pacienti bez ochorenia pečene, pacienti s poškodením pečene (ale bez cirhózy) a pacienti s poškodením pečene a cirhózou. Táto štúdia preukázala, že expozícia 6‑merkaptopurínom bola 1,6‑krát vyššia u pacientov s poškodením pečene (ale bez cirhózy) a 6‑krát vyššia u pacientov s poškodením pečene a cirhózou v porovnaní s pacientmi bez ochorenia pečene. Preto sa má zvážiť podávanie znížených dávok pacientom so zhoršenou funkciou pečene (pozri časť 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Mutagenita:
Pri podávaní Imuranu boli u oboch pohlaví pozorované chromozomálne abnormality. Jednoznačné posúdenie úlohy Imuranu na vývoji týchto abnormalít je obtiažne.
Chromozomálne abnormality, ktoré s odstupom času vymiznú, sa prejavili na lymfocytoch potomkov pacientov liečených Imuranom. Okrem extrémne zriedkavých prípadov nebola u potomkov pacientov liečených Imuranom pozorovaná žiadna zjavná prítomnosť fyzickej abnormality. Dokázalo sa, že azatioprín a dlhovlnné ultrafialové svetlo má u pacientov liečených azatioprínom pri mnohých ochoreniach synergický klastogénny účinok.
Teratogenita:
Štúdie na gravidných potkanoch, myšiach a králikoch, u ktorých sa použil azatioprín v dávkach od 5 do 15 mg/kg telesnej hmotnosti/deň počas obdobia organogenézy, ukázali rozličné stupne fetálnych abnormalít. Teratogenita bola evidentná na králikoch pri dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti/deň.
Karcinogenita (pozri časť 4.8. Nežiaduce účinky):
U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu je zvýšené riziko rozvoja non-Hodgkinových lymfómov a iných zhubných nádorov, najmä karcinómov kože (melanómových a nemelanómových), sarkómov (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinómov in situ krčka maternice. Zdá sa, že riziko je spojené skôr s intenzitou a dĺžkou trvania imunosupresie, než s použitím špecifickej látky. Redukcia dávky alebo vysadenie imunosupresie môže súvisieť s čiastočnou alebo úplnou regresiou non-Hodgkinových lymfómov a Kaposiho sarkómov.
U pacientov liečených viacerými imunosupresívnymi látkami môže existovať riziko nadmernej imunosupresie, a preto sa má takáto liečba udržiavať na najnižšej účinnej hranici. Tak ako je to obvyklé u pacientov so zvýšeným rizikom rakoviny kože, má sa obmedziť vystavovanie slnečnému svetlu a UV žiareniu, pacienti majú nosiť ochranné oblečenie a používať krém na opaľovanie s vysokým ochranným faktorom.
Infekcia vírusom Varicella zoster (pozri časť 4.8. Nežiaduce účinky):
Počas podávania imunosupresív môže nadobudnúť infekcia vírusom varicella zoster závažný priebeh (VZV; ovčie kiahne a herpes zoster). Opatrnosť je potrebná hlavne s ohľadom k nasledovnému:
Pred začiatkom podávania imunosupresív si musí lekár preveriť, či má pacient VZV v anamnéze. Pri určovaní predošlej expozície môže byť užitočné sérologické testovanie. Pacienti, ktorí boli v minulosti bez expozície sa majú vyhnúť kontaktu s jedincami s ovčími kiahňami alebo s herpes zoster a môže sa zvážiť pasívna imunizácia imunoglobulínom proti varicella zoster (VZIG).
Ak je pacient infikovaný VZV, majú sa prijať náležité opatrenia, ktoré môžu zahŕňať protivírusovú liečbu a podpornú starostlivosť.
6. Farmaceutické informácie
6.1 Zoznam pomocných látok
Imuran 25 mg:
Lactosum monohydricum, maydis amylum, amylum pregelificatum, acidum stearicum, magnesii stearas.
Obal: hypromellosum, macrogolum 400, titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum rubrum (E172).
Imuran 50 mg:
Lactosum monohydricum, maydis amylum, amylum pregelificatum, acidum stearicum, magnesii stearas.
Obal: hypromellosum, macrogolum 400.
6.2 Inkompatibility
Neboli hlásené.
6.3 Čas použiteľnosti
5 rokov.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Chráňte pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/Al blister, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov.
Veľkosť balenia:
25 mg x 100
50 mg x 100
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Bezpečné zaobchádzanie s Imuranom:
Manipulácia s Imuranom sa má riadiť návodom na manipuláciu s cytotoxickými liekmi.
Ak je povrch tablety neporušený, je manipulácia s Imuranom bezpečná. Filmom obalené tablety Imuranu sa nesmú deliť, a ak je obal povrch tablety neporušený, nie sú potrebné žiadne ďalšie opatrenia pri manipulácii s nimi.
Likvidácia
7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24
Írsko
8. Registračné čísla
Imuran 25 mg: 59/0188/70-CS
Imuran 50 mg: 59/0168/13-S
9. Dátum prvej registrácie/predĺženia registrácie
Dátum prvej registrácie: 30. decembra1970
Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. decembra 2006
10. Dátum revízie textu
September 2015
