Inovelon 200 mg tbl flm (blis. PA/Al/PVC) 1x50 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Inovelon 100 mg filmom obalené tablety

Inovelon 200 mg filmom obalené tablety

Inovelon 400 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Perorálna tableta

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg rufinamidu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg rufinamidu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 400 mg rufinamidu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá 100 mg filmom obalená tableta obsahuje20 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Každá 200 mg filmom obalená tableta obsahuje40 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Každá 400 mg filmom obalená tableta obsahuje80 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

100 mg: ružová, ‘oválna’, mierne konvexná, dlhá približne 10,2 mm, s ryhou na oboch stranách, na jednej strane označená ‘Є261’ a na druhej strane bez označenia.Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

200 mg: ružová, ‘oválna’, mierne konvexná, dlhá približne 15,2 mm, s ryhou na oboch stranách, na jednej strane označená ‘Є262’ a na druhej strane bez označenia.Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

400 mg: ružová, ‘oválna’, mierne konvexná, dlhá približne 18,2 mm, s ryhou na oboch stranách, na jednej strane označená ‘Є263’ a na druhej strane bez označenia.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Inovelon je indikovaný ako prídavná liečba pri liečení záchvatov súvisiacich s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom (LGS) u pacientov vo veku 1 roku a starších.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba rufinamidom musí byť iniciovaná lekárom so špecializáciou v pediatrii alebo neurológii so skúsenosťami s liečbou epilepsie.

Inovelon perorálna suspenzia a Inovelon filmom obalené tablety je možné zameniť v rovnakých dávkach. Pacienti majú byť monitorovaní počas obdobia zmeny liekovej formy.

Dávkovanie

Používanie u detí vo veku od 1 do menej než 4 rokov

Pacienti, ktorí neužívajú valproát:

Liečba sa má začať s dávkou 10 mg/kg/deň rozdelenou do dvoch rovnomerných dávok podaných približne každých 12 hodín. Podľa klinickej odpovede a tolerancie možno dávku zvýšiť v prírastkoch do 10 mg/kg/deň, s frekvenciou každé tri dni, až kým sa nedosiahne cieľová dávka 45 mg/kg/deň rozdelená do dvoch rovnomerných dávok podaných približne každých 12 hodín. Maximálna odporúčaná dávka pre túto populáciu pacientov je 45 mg/kg/deň.

Pacienti, ktorí užívajú valproát:

Keďže valproát významne znižuje klírens rufinamidu, pre pacientov súbežne užívajúcich valproát sa odporúča nižšia maximálna dávka Inovelonu. Liečba sa má začať s dávkou 10 mg/kg/deň rozdelenou do dvoch rovnomerných dávok podaných približne každých 12 hodín. Podľa klinickej odpovede a tolerancie možno dávku zvýšiť v prírastkoch do 10 mg/kg/deň, s frekvenciou každé tri dni, až kým sa nedosiahne cieľová dávka 30 mg/kg/deň rozdelená do dvoch rovnomerných dávok podaných približne každých 12 hodín. Maximálna odporúčaná dávka pre túto populáciu pacientov je 30 mg/kg/deň.

V prípade, že sa nedá dosiahnuť odporúčaná vypočítaná dávka lieku Inovelon, podaná dávka sa má zaokrúhliť na najbližšiu celú 100 mg tabletu.

Používanie u detí vo veku 4 rokov alebo starších a s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg

Pacienti s telesnou hmotnosťou <30 kg, ktorí neužívajú valproát:

Liečba sa má začať s dennou dávkou 200 mg.Podľa klinickej odpovede a tolerancie možno dávku zvýšiť v prírastkoch 200 mg/deň, s frekvenciou každý tretí deň, až kým sa dosiahne maximálna odporúčaná dávka 1 000 mg/deň.

Podanie dávok do 3 600 mg/deň sa študovalo na obmedzenom počte pacientov.

Pacienti s telesnou hmotnosťou < 30 kg, ktorí užívajú valproát:

Keďže valproát významne znižuje klírens rufinamidu, pre pacientov s telesnou hmotnosťou <30 kg užívajúcich valproát sa odporúča nižšia maximálna dávka Inovelonu. Liečba sa má začať s dennou dávkou 200 mg. Podľa klinickej odpovede a tolerancie možno dávku zvýšiť po minimálne 2 dňoch o 200 mg/deň až na maximálnu odporúčanú dávku 600 mg/deň.

Používanie u dospelých, dospievajúcich a u detí vo veku 4 rokov alebo starších s telesnou hmotnosťou 30 kg a viac

Pacienti s telesnou hmotnosťou > 30 kg, ktorí neužívajú valproát:

Liečba sa má začať s dennou dávkou 400 mg.Podľa klinickej odpovede a tolerancie možno dávku zvýšiť v prírastkoch 400 mg/deň, s frekvenciou každý druhý deň, až kým sa nedosiahne maximálna odporúčaná dávka uvedená v tabuľke nižšie.

Dávky do 4 000 mg/deň (v rozmedzí 30-50 kg) alebo 4 800 mg/deň (nad 50 kg) boli študované u obmedzeného počtu pacientov.

Pacienti s telesnou hmotnosťou > 30 kg, ktorí užívajú aj valproát:

Liečba sa má začať s dennou dávkou 400 mg. Podľa klinickej odpovede a tolerancie možno dávku zvýšiť v prírastkoch 400 mg/deň, s frekvenciou každý druhý deň, až kým sa nedosiahne maximálna odporúčaná dávka uvedená v tabuľke nižšie.

Staršie osoby

K dispozícii sú obmedzené údaje o použití rufinamidu u starších osôb. Keďže je farmakokinetika rufinamidu u starších osôb bez zmeny (pozri časť 5.2), u pacientov starších ako 65 rokov nie je potrebné upraviť dávku.

Poškodenie funkcie obličiek

Štúdia s pacientmitrpiacimi závažným poškodením funkcie obličiek naznačila, že úprava dávky sa u týchto pacientov nevyžaduje (pozri časť 5.2).

Poškodenie funkcie pečene

Použitie u pacientov s poškodením funkcie pečene sa neštudovalo. Pri liečení pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene sa odporúča opatrnosť a pozorná titrácia dávky.
Použitie u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene sa neodporúča.

Ukončenie podávania rufinamidu

Ak sa má liečba rufinamidom ukončiť, jeho vysadzovanie musí byť postupné. V klinických štúdiách sa ukončenie liečby rufinamidom dosiahlo znižovaním jeho dávky o približne 25 % každé dva dni.

V prípade vynechania jednej alebo viacerých dávok je potrebné individuálne klinické posúdenie.

Nekontrolované otvorené štúdie naznačujú trvalú a dlhodobú účinnosť, hoci žiadna kontrolovaná štúdia netrvala dlhšie ako tri mesiace.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť rufinamidu u novorodencov alebo dojčiat a batoliat mladších ako 1 rok nebola stanovená.K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Rufinamid je určený na perorálne použitie. Tableta sa užíva dvakrát denne s vodou, ráno a večer, rozdelený na dve rovnaké dávky. Inovelon sa má užívať s jedlom (pozri časť 5.2). Ak má pacient ťažkosti s prehĺtaním, tablety možno rozdrviť a podať s pol pohárom vody. Taktiež je možné tabletu prelomiť na dve rovnaké časti pozdĺž rozdeľovacej čiary.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, deriváty triazolu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látokuvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Status epilepticus

V klinických vývojových štúdiách sa počas liečby rufinamidom pozorovali prípady status epilepticus, zatiaľ čo v súvislosti s placebom sa tieto prípady nepozorovali. Tieto príhody viedli k prerušeniu podávania rufinamidu u 20 % prípadov. Ak sa u pacientov vyvinú nové typy záchvatov a/ alebo sa zvýši frekvencia výskytu stavov status epilepticus, ktorá sa odlišuje od základného stavu pacienta pred liečbou, musí sa prehodnotiť pomer rizika a prospechu tejto liečby.

Vysadenie rufinamidu

Rufinamid by sa malvysádzať postupne, aby sa obmedzila možnosť vzniku záchvatov počas vysadzovania lieku. V klinických štúdiách sa prerušenie liečby dosiahlo znižovaním jeho dávky o približne 25 % každé dva dni. K dispozícii nie sú dostatočné údaje o vysadení súčasne podávaných antiepileptík, akonáhle sa dosiahla kontrola záchvatov s pridanímrufinamidu.

Vplyv na centrálny nervový systém

Liečba rufinamidom sa spája so závratmi, ospalosťou, ataxiou a poruchami chôdze, čo môže zvýšiť výskyt náhodných pádov v tejto populácii (pozri časť 4.8). Pacienti a ošetrovatelia by mali byť opatrní, kým sa úplne nezoznámia s možnými účinkami tohto lieku.

Hypersenzitívne reakcie

V spojení s liečbou rufinamidom sa vyskytli závažné syndrómy precitlivenosti na antiepileptiká vrátane DRESS (lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi) a Stevens-Johnosonovho syndrómu. Príznaky a symptómy tejto poruchy boli rôzne; avšak u pacientov sa typicky, no nie výlučne, vyskytla horúčka a vyrážky súvisiace s iným orgánovým systémom. Iné súvisiace prejavy zahrňovali lymfadenopatiu, abnormality v testoch funkcie pečene a hematúriu. Keďže sa táto porucha manifestuje rôznym spôsobom, môžu sa objaviť príznaky a symptómy iných, tu neuvedených, orgánových systémov. Tento syndróm precitlivelosti na antiepileptiká sa objavil v úzkej časovej súvislosti so začatím liečby rufinamidom a u pediatrických pacientov. Ak existuje podozrenie na túto reakciu, podávanie rufinamidu sa má prerušiť a má sa začať s alternatívnou liečbou. Všetci pacienti, u ktorých sa vyvinú vyrážky počas užívania rufinamidu, musia byť starostlivo monitorovaní.

Skrátenie QT

V štúdii zameranej na sledovanie QT intervalu viedol rufinamid k poklesu QTc intervalu úmerne s koncentráciou. Napriek tomu, že základný mechanizmus a dôležitosť bezpečnosti tohto nálezu nie sú známe, lekári musia použiť klinický úsudok počas rozhodovania, či predpísať rufinamid pacientom s rizikom ďalšieho skracovania intervalu QTc (napr. syndróm vrodeného krátkeho intervalu QT alebo pacienti s rodinnou históriou takéhoto syndrómu).

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Inovelonom používať antikoncepciu. Lekári sa majú pokúsiť uistiť, že sa použila vhodná antikoncepcia a musia klinicky posúdiť, či je perorálna antikoncepcia, alebo či sú dávky perorálnej antikoncepcie adekvátne vzhľadom na individuálnu klinickú situáciu pacienta (pozri časti 4.5 a 4.6).

Laktóza

Inovelon obsahuje laktózu, preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dennej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Myšlienky na samovraždu

U pacientov liečených antiepileptikami v závažných indikáciách sa zaznamenali myšlienky na samovraždu a samovražedné správanie. Meta-analýza randomizovaných placebom kontrolovaných klinických skúšaní s antiepileptikami tiež preukázala malé zvýšenie rizika myšlienok na samovraždu a samovražedného správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pri Inovelone.

Preto sa u pacientov majú sledovať prejavy myšlienok na samovraždu a samovražedného správania a má sa zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa odporúča vyhľadať lekársku pomoc, ak sa objavia prejavy myšlienok na samovraždu a samovražedného správania.

4.5 Liekové a iné interakcie

Schopnosť iných liekov ovplyvniť rufinamid

Iné antiepileptiká

Koncentrácie rufinamidunepodliehajú klinicky významným zmenám pri súčasnom podaní s antiepileptikami, o ktorých je známe, že indukujú enzýmy.

U pacientov liečených Inovelonom, ktorým sa začne podávať valproát, sa môže objaviť významné zvýšenie koncentrácií rufinamidu v plazme.

Preto sa pri znižovaní dávky Inovelonu u pacientov, ktorým sa začne podávať valproát, musí postupovať opatrne (pozri časť 4.2).

Pridanie alebo vysadenie týchto liekov alebo úprava ich dávky počas liečby rufinamidom si môže vyžadovať úpravu dávkovania rufinamidu (pozri časť 4.2).

Nepozorovali sa žiadne významné zmeny koncentrácie rufinamidu pri súčasnom podaní lamotrigínu, topiramátu alebo benzodiazepínov.

Schopnosť rufinamidu ovplyvniť iné lieky

Iné antiepileptiká

Farmakokinetické interakcie medzi rufinamidom a inými antiepileptikami sa hodnotili u pacientov s epilepsiou za využitia populačného farmakokinetického modelovania. Nezdá sa, že by mal rufinamid klinicky významný účinok na koncentrácie karbamazepínu, lamotrigínu, fenobarbitalu, topiramátu, fenytoínu alebo valproátu v ustálenom stave.

Perorálna antikoncepcia

Súčasné podávanie rufinamidu 800 mg dvakrát denne a kombinovanej perorálnej antikoncepcie (etinyloestradiol 35 μg a noretindron 1 mg) po dobu 14 dní viedlo k priemernému zníženiu AUC_0-24 etinyloestradiolu o 22 % a noretindronu o 14 %. Štúdie s inou perorálnou alebo implantovanou antikoncepciou sa neuskutočnili. Ženám vo fertilnom veku používajúcim hormonálnu antikoncepciu sa odporúča použiť dodatočnú bezpečnú a efektívnu antikoncepčnú metódu (pozri časti4.4 a 4.6).

Enzýmy cytochrómu P450

Rufinamid sa metabolizuje hydrolýzou a do žiadnej výraznej miery sa nemetabolizuje enzýmami cytochrómu P450. Okrem toho, rufinamid neinhibuje aktivitu enzýmov cytochrómu P450 (pozri časť 5.2). Preto nie je pravdepodobné, že sa objavia klinicky významné interakcie sprostredkované inhibíciou systému cytochróm P450.Ukázalo sa, že rufinamid indukuje enzým CYP3A4 cytochrómu P450 a môže preto znižovať plazmatické koncentrácie látokmetabolizovaných týmto enzýmom. Tento účinok bol mierny až stredný. Priemerná aktivita CYP3A4 stanovená podľa klírens triazolamu sa zvýšila o 55 % po 11 dňoch liečby rufinamidom 400 mg dvakrát denne. Expozícia triazolamu sa znížila o 36 %. Vyššie dávky rufinamidu môžu viesť k výraznejšej indukcii. Nie je možné vylúčiť fakt, že rufinamid môže znížiť expozíciu látok metabolizovaných aj inými enzýmami, alebo prenášanými inými transportnými proteínmi, napr. P-glykoproteínom.

Odporúča sa, aby boli pacienti liečení látkami, ktoré sa metabolizujú CYP3A4 systémom enzýmov, pozorne monitorovaní po dobu 2 týždňov na začiatku, alebo po ukončení liečby rufinamidom, alebo po akejkoľvek výraznej zmene dávky. Môžno bude potrebné zvážiť úpravu dávky súčasne užívaného lieku. Tieto odporúčania sa majúzvážiť aj v prípade, že sa rufinamid užíva súčasne s inými látkami s úzkym terapeutickým indexom, napr. warfarín a digoxín.

Špecifická interakčná štúdia so zdravými jedincami nedokázala žiadny vplyv dávky 400 mg rufinamidu dvakrát denne na farmakokinetiku olanzapínu, ktorý je substrátom pre CYP1A2.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o interakcii rufinamidu s alkoholom.

4.6 Fertilita,gravidita a laktácia

Gravidita

Riziko súvisiace s epilepsiou a antiepileptikami vo všeobecnosti:

Dokázalo sa, že u detí žien trpiacich epilepsiou je výskyt malformácií dva až trikrát vyšší ako v priemernej populácii, približne 3 %. V liečenej skupine sa zaznamenal nárast počtu malformácií s polyterapiou, avšak miera, do akej táto liečba a/alebo ochorenie za ne zodpovedajú, neboli hodnotené.

Navyše, efektívna antiepileptická liečba sa nemá náhleprerušiť, keďže zhoršenie ochorenia škodí ako matke, tak aj plodu. Antiepileptická liečba počas gravidity sa má dôkladne prediskutovať s ošetrujúcim lekárom.

Riziko súvisiace s rufinamidom:

Štúdie na zvieratách neodhalili žiadne teratogénne účinky, ale pozorovalasa toxicita pre plod pri prítomnostitoxicity matky(pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rufinamidu.

Pri zvážení týchto údajov sa rufinamid nemá užívať počas gravidity alebo u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu, pokiaľ to nie je nevyhnutné.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby rufinamidompoužívať účinnú antikoncepciu. Lekári sa musia pokúsiť uistiť, že pacientka užíva vhodnú antikoncepciu a musia klinicky posúdiť, či je perorálna antikoncepcia, alebo či sú dávky zložiek perorálnej antikoncepcie adekvátne na základe klinickej situácie individuálneho pacienta (pozri časti 4.4 a 4.5).

Ak ženy liečené rufinamidom plánujú otehotnieť, musí sa ďalšie používanietohto lieku starostlivo zvážiť. Počas gravidity môže byť prerušenie efektívnej antiepileptickej liečby škodlivé pre matku aj pre plod, ak dôjde k zhoršeniu ochorenia.

Laktácia

Nie je známe, či sa rufinamid vylučuje doľudského materského mlieka. Vzhľadom na potenciálne škodlivé účinky pre dojčené dieťa je potrebné, aby matky liečené rufinamidom nedojčili.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vplyve liečby rufinamidom na plodnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Inovelon môže spôsobovať závraty, ospanlivosť a nejasné videnie.V závislosti na individuálnej citlivosti môže mať rufinamidnepatrný až závažný vplyv na schopnosť viesť vozidlá aobsluhovať stroje. Pacienti musia byť poučení, aby boli opatrní počas aktivít vyžadujúcich si vysoký stupeň bdelosti, napr. vedenie vozidiel alebo obsluha strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Klinický vývojový program zahŕňal viac ako 1 900 pacientov s rôznymi typmi epilepsie, ktorí dostávali rufinamid. Celkovo najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli bolesť hlavy, závraty, únava a ospanlivosť. Najčastejšie nežiaduce reakcie u pacientov s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom, pozorované s vyšším výskytom po podaní lieku ako po podaní placeba, boli ospanlivosť a dávenie. Nežiaduce reakcie boli podľa závažnosti zvyčajne mierne až stredne závažné. Miera prerušenia liečby kvôli nežiaducim účinkom u pacientov s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom bola 8,2 % u pacientov užívajúcich rufinamid a 0 % u pacientov užívajúcich placebo. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu liečby v skupine užívajúcej rufinamid boli vyrážky a dávenie.

Prehľad nežiaducich reakcií v tabuľke

Nežiaduce reakcie hlásené počas dvojito slepých štúdií s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom alebo v celkovej populácii vystavenej rufinamidu s výskytom vyšším ako v skupine s placebom, sú v nižšie uvedenej tabuľke usporiadané podľa uprednostňovaného MedDRA názvu, tried orgánových systémov a frekvencie výskytu.

Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

* Porovnajte s údajmi v časti 4.4.

Dodatočné informácie ohľadom osobitných populácií

Pediatrická populácia (vo veku od 1 roka do menej ako 4 roky)

V multicentrickej otvorenej štúdii sa porovnávala prídavná liečba rufinamidom s prídavnou liečbou akéhokoľvek iného antiepileptického lieku podľa výberu skúšajúceho lekára k existujúcemu režimu podávania1 až 3 antiepileptických liekov pediatrickým pacientom vo veku od 1 roka do menej ako 4 rokov s neadekvátne kontrolovaným Lennoxovým-Gastautovým syndrómom. 25 pacientov, z ktorých 10 jedincov bolo vo veku od 1 roku do 2 rokov, bolo vystavených prídavnej terapii rufinamidom po dobu 24 týždňov pri dávke až 45 mg/kg/deň, v dvoch rozdelených dávkach. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami vznikajúcimi pri liečbe (TEAE, treatment-emergent adverse events) v skupine liečenej rufinamidom (s výskytom u ≥ 10 % jedincov) boli infekcia horného respiračného traktu a vracanie (každý z účinkov 28 %), pneumónia a somnolencia (každý z účinkov 20 %), sinusitída, zápal stredoušia, hnačka, kašeľ a horúčka (každý z účinkov 16 %) a bronchitída, zápcha, kongescia nosa, vyrážka, podráždenosť a znížená chuť do jedla (každý z účinkov 12 %). Frekvencia, typ a závažnosť týchto nežiaducich reakcií boli podobné tým u detí vo veku 4 rokov alebo starších, dospievajúcich a dospelých. U pacientov vo veku menej ako 4 roky nebola v limitovanej databáze bezpečnosti identifikovaná veková charakteristika kvôli malému počtu pacientov v štúdii.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Po akútnom predávkovaní možno žalúdok vyprázdniť gastrickou lavážou alebo vyvolaním dávenia. Prerufinamid neexistuje špecifické antidotum. Má sa podať podporná liečba a môže zahrňovať hemodialýzu (pozri časť 5.2).

Viacnásobné podanie dávky 7 200 mg/deň nesúviselo so žiadnymi vážnymi príznakmi alebo symptómami.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, deriváty karboxamidu, ATC kód: N03AF03.

Mechanizmus účinku

Rufinamid mení aktivitu sodíkových kanálov a predlžuje ich neaktívny stav. Rufinamid je aktívny v spektre zvieracích modelov epilepsie.

Klinické skúsenosti

Inovelon (tablety rufinamidu) bol podaný v dvojito slepej, placebom kontrolovanej štúdii v dávkach do 45 mg/kg/deň počas 84 dní 139 pacientom s nedostatočne kontrolovanými záchvatmi súvisiacimi s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom (vrátane oboch, atypických absenčných záchvatov a náhlych pádov bez prodrómov). Muži a ženy (vo veku 4 až 30 rokov) boli zahrnutí do štúdie, ak mali v anamnéze viac typov záchvatov, ktoré museli zahŕňať atypické absenčné záchvaty a náhle pády bez prodrómov (tj. tonicko-atonické alebo astatické záchvaty), boli liečení 1 až 3 súčasne podávanými antiepileptikami so stálou dávkou, mali aspoň 90 záchvatov počas mesiaca pred 28-dňovým základným obdobím, EEG do 6 mesiacov od vstupu do štúdie zobrazujúce vzorec pomalých komplexov hrot–vlna (2,5 Hz); hmotnosť aspoň 18 kg a CT sken alebo výsledky MRI potvrdzujúce absenciu progresívnej lézie. Všetky záchvaty boli klasifikované podľa revidovanej klasifikácie záchvatov medzinárodnej ligy proti epilepsii (International League Against Epilepsy Revised Classification of Seizures). Keďže je pre opatrovateľov ťažké presne odlíšiť tonické a atonické záchvaty, odsúhlasil medzinárodný panel expertov detskej neurológie zjednotenie týchto typov atakov a ich názov „tonicko-atonické záchvaty“ alebo „náhle pády bez prodrómov“ („drop attacks“). Z tohto dôvodu boli náhle pády bez prodrómov použité ako jeden z primárnych cieľových parametrov. Významné zlepšenie sa pozorovalo vo všetkých troch primárnych parametroch: percento zmeny celkovej frekvencie výskytu záchvatov počas 28 dní v udržiavacej fáze v porovnaní so základnou líniou (-35,8 % pre Inovelon v porovnaní s -1,6 % pre placebo, p=0,0006), počet tonicko-atonických záchvatov (-42,9 % pre Inovelon v porovnaní s 2,2 % pre placebo, p=0,0002), a miera závažnosti záchvatov podľa všeobecného hodnotenia vykonaného rodičom/opatrovateľom na konci dvojito slepej fázy (viac alebo oveľa viac sa zlepšila u 32,2 % prípadov v skupine s Inovelonom v porovnaní so 14,5 % v skupine s placebom, p=0,0041).

Navyše bol Inovelon (perorálna suspenzia rufinamidu) podávaný v multicentrickej, otvorenej štúdii, kde sa porovnávala prídavná liečba rufinamidom s prídavnou liečbou akýmkoľvek iným antiepileptickým liekom podľa uváženia skúšajúceho k existujúcemu režimu podávania 1 až 3 antiepileptických liekov u pediatrických pacientov vo veku od 1 roka do menej ako 4 rokov, s neadekvátne kontrolovaným Lennoxovým-Gastautovým syndrómom. V tejto štúdii bolo 25 pacientov vystavených rufinamidu ako prídavnej terapii po dobu 24 týždňov pri dávke až 45 mg/kg/deň, v dvoch rozdelených dávkach. Celkom 12 pacientom v kontrolnej vetve sa podával akýkoľvek iný antiepileptický liek na základe rozhodnutia skúšajúceho lekára. Štúdia bola zameraná predovšetkým na bezpečnosť a nebola dostatočne nastavená pre rozlíšenie premenných určujúcich účinnosť liečby záchvatov. Profil nežiaducich udalostí bol podobný profilu u detí vo veku 4 rokov a starších, dospievajúcich a dospelých. Štúdia navyše skúmala kognitívny vývoj, správanie a jazykový vývoj jedincov liečených rufinamidom v porovnaní s jedincami, ktorí dostávali akýkoľvek iný antiepileptický liek. Priemerná zmena skóre celkových problémov správania sa dieťaťa podľa CBCL (Child Behaviour Checklist) meraná metódou najmenších štvorcov po dvoch rokoch liečby bola 53,75 pre skupinu dostávajúcu akýkoľvek iný antiepileptický liek a 56,35 pre skupinu s rufinamidom (priemerný rozdiel meraný metódou najmenších štvorcov [95% CI], +2,60 [-10,5;15,7]; p=0,6928), a rozdiel medzi liečbami bol -2,776 (95% CI: -13,3; 7,8, p=0,5939).

Populačné famakokinetické/farmakodynamické modelovanie ukázalo, že zníženie frekvencií celkových a tonicko-atonických záchvatov, zlepšenie celkového hodnotenia závažnosti záchvatov a nárast pravdepodobnosti zníženia frekvencie záchvatov záviseli od koncentrácií rufinamidu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Maximálne plazmatické hladiny sa dosiahnu za približne 6 hodín po podaní lieku. Maximálna koncentrácia (C_max) a plazmatická AUC rufinamidu stúpajú menej ako proporcionálne v závislosti na dávke, a to u hladujúcich zdravých jedincov ako aj u tých, ktorí prijímali potravu, a u pacientov, pravdepodobne kvôli dávkou limitovanému priebehu absorpcie. Po podaní jednej dávky zvyšuje príjem potravy biodostupnosť (AUC) rufinamidu o približne 34 % a maximálnu plazmatickú koncentráciu o 56 %.

Preukázalo sa, že Inovelon perorálna suspenzia a Inovelon filmom obalené tablety sú bioekvivalentné.

Distribúcia

V in vitro štúdiách sa na ľudské sérové proteíny s albumínom viaže len malá frakcia rufinamidu (34 %), čo zodpovedá za približne 80 % tejto väzby. To naznačuje minimálne riziko liekových interakcií spôsobených vytlačením z väzbových miest počas súčasného podávania iných látok. Rufinamid bol rovnomerne distribuovaný medzi červenými krvinkami a plazmou.

Biotransformácia

Rufinamid sa takmer výlučne eliminuje metabolizmom. Hlavnou metabolickou dráhou je hydrolýza karboxylaminovej skupiny na farmakologicky neaktívny derivát kyseliny CGP 47292. Metabolizmus sprostredkovaný cytochrómom P450 je veľmi nepatrný.

Tvorbu malých množstiev konjugátov s glutatiónom nemožno úplne vylúčiť.

Ukázalo sa, že rufinamid má in vitro nízku alebo nevýznamnú schopnosť účinkovať ako kompetitívny alebo na mechanizme založený inhibítor nasledovných ľudských enzýmov P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 alebo CYP4A9/11-2.

Eliminácia

Eliminačný plazmatický polčas u zdravých osôb a pacientov s epilepsiou je približne 6-10 hodín. Pri podaní dvakrát denne v 12-hodinových intervaloch sa rufinamid akumuluje do takej miery, akú možno predpokladať podľa jeho terminálneho eliminačného polčasu, čo naznačuje, že je farmakokinetika rufinamidu závislá na čase (t.j. neexistuje autoindukcia metabolizmu).

V rádiostopovej štúdii s troma zdravými dobrovoľníkmi, bola pôvodná látka (rufinamid) hlavnou rádioaktívnou zložkou v plazme, predstavujúcou okolo 80 % celkovej rádioaktivity. Metabolit CGP 47292 predstavoval len okolo 15 %. Hlavnou cestou eliminácie aktívnej látky týkajúcej samateriálu je renálna exkrécia, ktorá zodpovedá 84,7 % dávky.

Linearita/nelinearita

Biodostupnosť rufinamidu závisí na dávke. S narastajúcou dávkou klesá biodostupnosť.

Farmakokinetika v špeciálnych skupinách pacientov

Pohlavie

Populačné farmakokinetické modelovanie bolo použité na hodnotenie vplyvu pohlavia na farmakokinetiku rufinamidu. Takéto hodnotenia naznačili, že pohlavie nemá v klinicky významnej miere vplyv na farmakokiknetiku rufinamidu.

Poškodenie funkcie obličiek

Farmakokinetika jednotlivej dávky 400 mg rufinamidu u osôb s chronickou a závažnou obličkovou nedostatočnosťou sa nelíšila od farmakokinetiky u zdravých dobrovoľníkov. Plazmatické hladiny boli však znížené o približne 30 %, keď sa po podaní rufinamidu vykonala hemodialýza. To naznačuje, že hemodialýza môže byť účinnou procedúrou v prípade predávkovania (pozri časti 4.2 a 4.9).

Poškodenie funkcie pečene

Štúdie s pacientmi trpiacimi poškodením funkcie pečene neboli vykonané a Inovelon preto nesmie byť podaný pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Staršie osoby

Farmakokinetická štúdia so staršími zdravými dobrovoľníkmi neukázala významný rozdiel vo farmakokinetických parametroch v porovnaní s mladými dospelými osobami.

Deti (1-12 rokov)

Deti majú všeobecne nižší klírens rufinamidu ako dospelí a tento rozdiel súvisí s veľkosťou tela, pričom sa klírens rufinamidu zvyšuje s hmotnosťou.

Nedávna analýza populačnej farmakokinetiky rufinamidu na základe údajov získaných od 139 pacientov (115 pacientov s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom a 24 zdravých jedincov) vrátane 83 pediatrických pacientov s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom (10 pacientov vo veku od 1 do menej než 2 rokov, 14 pacientov vo veku od 2 do menej než 4 rokov, 14 pacientov vo veku od 4 do menej než 8 rokov, 21 pacientov vo veku od 8 do menej než 12 rokov a 24 pacientov vo veku od 12 do menej než 18 rokov) ukázala, že pri dávkovaní rufinamidu na báze mg/kg/deň u pacientov s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom vo veku od 1 do menej než 4 rokov dôjde k porovnateľnej expozícii ako u pacientov s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom vo veku 4 rokov a starších, u ktorých bola preukázaná účinnosť.

Štúdie s novorodencami, dojčatami a batoľatami mladšími ako 1 rok neboli vykonané.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Konvenčné farmakologické štúdie bezpečnosti neodhalili zvláštne nebezpečenstvo pri podávaní klinicky relevantných dávok.

Toxicity pozorované u psov pri hladinách podobných ľudskej expozícii pri maximálnej odporúčanej dávke boli zmeny pečene zahŕňajúce žlčové tromby, cholestázu a zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, ktoré však môžu byť pripisované zvýšenej sekrécii žlče v tomto živočíšnom druhu. V štúdiách zameraných na toxicitu opakovaných dávok podávaným potkanom a opiciam sa nedokázalo žiadne riziko.

V reprodukčných a vývojových štúdiách toxicity sa objavila redukcia rastu plodu a prežitia, ako aj niekoľko narodení mŕtvych plodov ako následok toxicity u matky. Nepozorovali sa však žiadne účinky na morfológiu a funkčnosť potomkov, vrátane učenia a pamäte. Rufinamid nebol teratogénny u myší, potkanov a zajacov.

Profil toxicity rufinamidu u nedospelých zvierat bol podobný ako u dospelých zvierat.

U nedospelýchi dospelých potkanov a psov sa pozoroval znížený nárast hmotnosti. U nedospelých i u dospelých zvierat sapri hladinách expozície nižších ako alebo podobných hodnotám dosiahnutým u pacientovpozorovala mierna hepatálna toxicita. Bola preukázaná reverzibilita všetkých zistení po prerušení liečby.

Rufinamid nebol genotoxický a nemal karcinogénny potenciál. Nežiaduci účinok, ktorýsa nepozoroval v klinických štúdiách, ale objavilsa u zvierat pri hladinách expozície podobných klinickým hladinám a s možným významom pre použitie u ľudí, bol myelofibróza kostnej drene v štúdii karcinogenity u myší. Benígne novotvary kostí (osteómy) a hyperostóza, ktoré sa pozorovali u myší, sa považovali za výsledok aktivácie vírusu špecifického pre myši fluoridovými iónmi uvoľňujúcimi sa počas oxidatívneho metabolizmu rufinamidu.

Čo sa týka imunotoxického potenciálu, v 13-týždňovej štúdii so psami sa pozorovali zmenšený týmus a involúcia týmusu so signifikantnou odpoveďou na vysokú dávku u psov samcov. V 13-týždňovej štúdii boli hlásené zmeny kostnej drene a lymfoidné zmeny s nízkou frekvenciou výskytu u feniek pri vysokých dávkach. U potkanov sa znížená celularita kostnej drene a atrofia týmusu pozorovali len v štúdii na karcinogenitu.

Hodnotenie environmentálneho rizika (ERA):

Posúdenia rizík na životné prostredie ukázali, že rufinamid je veľmi pomaly biologicky odbúrateľný v životnom prostredí (pozri časť 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro

Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Kukuričný škrob
Sodná soľ kroskarmelózy (E468)
Hypromelóza (E464)
Magnéziumstearát (E470b)
Nátriumlaurylsulfát
Oxid kremičitý, koloidný

Filmový obal

Hypromelóza (E464)
Makrogol (8000)
Oxid titaničitý (E171)
Mastenec
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ºC

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliník/hliník pretlačovacie balenie; balenie s 10, 30, 50, 60 a 100 filmom obalenými tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Tento liek môže predstavovať potenciálne riziko pre životné prostredie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami (pozri časť 5.3).

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Nemecko
e-mail: medinfo_de@eisai.net

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/06/378/001-005

EU/1/06/378/006-010

EU/1/06/378/011-016

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16.január 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie:09.január 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 06/12/2023