Jakavi 15 mg tablety tbl (blis.PVC/PCTFE/Al) 1x56 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Jakavi 5 mg tablety
Jakavi 10 mg tablety
Jakavi 15 mg tablety
Jakavi 20 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jakavi 5 mg tablety
Každá tableta obsahuje 5 mg ruxolitinibu (ako fosfátu).

Pomocná látka so známym účinkom:
Každá tableta obsahuje 71,45 mg monohydrátu laktózy.

Jakavi 10 mg tablety
Každá tableta obsahuje 10 mg ruxolitinibu (ako fosfátu).

Pomocná látka so známym účinkom:
Každá tableta obsahuje 142,90 mg monohydrátu laktózy.

Jakavi 15 mg tablety
Každá tableta obsahuje 15 mg ruxolitinibu (ako fosfátu).

Pomocná látka so známym účinkom:
Každá tableta obsahuje 214,35 mg monohydrátu laktózy.

Jakavi 20 mg tablety
Každá tableta obsahuje 20 mg ruxolitinibu (ako fosfátu).

Pomocná látka so známym účinkom:
Každá tableta obsahuje 285,80 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Jakavi 5 mg tablety
Okrúhle zaoblené biele až takmer biele tablety v priemere približne 7,5 mm, s „NVR“ vyrazeným na jednej strane a „L5“ vyrazeným na druhej strane.

Jakavi 10 mg tablety
Okrúhle zaoblené biele až takmer biele tablety v priemere približne 9,3 mm, s „NVR“ vyrazeným na jednej strane a „L10“ vyrazeným na druhej strane.

Jakavi 15 mg tablety
Oválne zaoblené biele až takmer biele tablety v priemere približne 15,0 x 7,0 mm, s „NVR“ vyrazeným na jednej strane a „L15“ vyrazeným na druhej strane.

Jakavi 20 mg tablety
Podlhovasté zaoblené biele až takmer biele tablety v priemere približne 16,5 x 7,4 mm, s „NVR“ vyrazeným na jednej strane a „L20“ vyrazeným na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Myelofibróza (MF)

Jakavi je indikované na liečbu splenomegálie súvisiacej s ochorením alebo jeho príznakov u dospelých pacientov s primárnou myelofibrózou (známou aj ako chronická idiopatická myelofibróza), myelofibrózou po polycytémii vera alebo myelofibrózou po esenciálnej trombocytémii.

Polycytémia vera (PV)

Jakavi je indikované na liečbu dospelých pacientov s polycytémiou vera s rezistenciou alebo intoleranciou na hydroxyureu.

Imunologická reakcia štepu proti hostiteľovi (GvHD, Graft versus host disease)

Akútna GvHD

Jakavi je indikované na liečbu dospelých a pediatrických pacientov vo veku od 28 dní a starších s akútnou imunologickou reakciou štepu proti hostiteľovi, ktorí neodpovedajú adekvátne na kortikosteroidy alebo inú systémovú liečbu (pozri časť 5.1).

Chronická GvHD

Jakavi je indikované na liečbu dospelých a pediatrických pacientov vo veku od 6 mesiacov a starších s chronickou imunologickou reakciou štepu proti hostiteľovi, ktorí neodpovedajú adekvátne na kortikosteroidy alebo inú systémovú liečbu (pozri časť 5.1).

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Jakavi má začať iba lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových liekov.

Pred začatím liečby Jakavi sa musí vykonať kompletné vyšetrenie krvného obrazu, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek.

Pokým nie sú dávky Jakavi stabilizované, je potrebné každé 2 až 4 týždne monitorovať a kompletne vyšetriť krvný obraz, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek, a následne podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Začiatočná dávka

Myelofibróza (MF)

Odporúčaná začiatočná dávka Jakavi pri MF je založená na počte krvných doštičiek (pozri Tabuľku 1):

Tabuľka 1 Začiatočná dávka pri myelofibróze

Polycytémia vera (PV)

Odporúčaná začiatočná dávka Jakavi pri PV je 10 mg dvakrát denne.

Imunologická reakcia štepu proti hostiteľovi (GvHD)

Odporúčaná začiatočná dávka Jakavi pri akútnej a chronickej GvHD je určená podľa veku (pozri Tabuľky 2 a 3):

Tabuľka 2 Začiatočná dávka pri akútnej reakcii štepu proti hostiteľovi

Tabuľka 3 Začiatočná dávka pri chronickej reakcii štepu proti hostiteľovi

Tieto začiatočné dávky pri GvHD sa môžu podávať buď užitím tablety u pacientov ktorí vedia prehltnúť celé tablety alebo užitím perorálneho roztoku.

Jakavi sa môže pridať ku kortikosteroidom a/alebo inhibítorom kalcineurínu (CNI, calcineurin inhibitors).

Úpravy dávky

Dávky možno titrovať na základe účinnosti a bezpečnosti.

Myelofibróza a polycytémia vera

Ak sa účinnosť považuje za nedostatočnú a hodnoty krvného obrazu sú adekvátne, môžu sa dávky zvýšiť maximálne o 5 mg dvakrát denne až po maximálnu dávku 25 mg dvakrát denne.

Začiatočná dávka sa nesmie zvyšovať počas prvých štyroch týždňov liečby a potom nie častejšie ako v 2–týždňových intervaloch.

Liečba sa musí prerušiť pri počte krvných doštičiek nižšom ako 50 000/mm³ alebo pri absolútnom počte neutrofilov nižšom ako 500/mm³. Liečba pri PV sa má prerušiť aj vtedy, ak sú hodnoty hemoglobínu nižšie ako 8 g/dl. Po obnovení hodnôt krvného obrazu nad tieto hodnoty možno pokračovať v dávkovaní 5 mg dvakrát denne a postupne zvyšovať na základe podrobného monitorovania kompletného krvného obrazu vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek.

Ak počet krvných doštičiek klesne, ako je vyznačené v Tabuľke 4, je potrebné zvážiť zníženie dávky, aby sa predišlo prerušeniu užívania pre trombocytopéniu.

Tabuľka 4 Odporúčané dávkovanie pre pacientov s MF, ktorí majú trombocytopéniu

Zníženie dávky pri PV sa má zvážiť aj vtedy, ak hemoglobín klesne pod 12 g/dl a odporúča sa, ak klesne pod 10 g/dl.

Imunologická reakcia štepu proti hostiteľovi

Zníženie dávky a dočasné prerušenie liečby môže byť potrebné u pacientov s GvHD, ktorí majú trombocytopéniu, neutropéniu alebo zvýšený celkový bilirubín po štandardnej podpornej liečbe vrátane rastových faktorov, po liečbach antiinfektívami a transfúziách. Odporúča sa zníženie dávky o jednu úroveň (z 10 mg dvakrát denne na 5 mg dvakrát denne alebo z 5 mg dvakrát denne na 5 mg jedenkrát denne). U pacientov, ktorí nie sú schopní tolerovať Jakavi v dávke 5 mg jedenkrát denne, sa má liečba prerušiť. Podrobné odporúčania pre dávkovanie sú uvedené v Tabuľke 5.

Tabuľka 5 Odporúčané dávkovanie pre pacientov s GvHD počas liečby ruxolitinibom, ktorí majú trombocytopéniu, neutropéniu alebo zvýšený celkový bilirubín

Úprava dávky pri súbežnom podávaní silných CYP3A4 inhibítorov alebo duálnych CYP2C9/3A4 inhibítorov

Ak sa ruxolitinib podáva so silnými CYP3A4 inhibítormi alebo s duálnymi inhibítormi enzýmov CYP2C9 a CYP3A4 (napr. flukonazol), jednotlivá dávka ruxolitinibu sa má znížiť o približne 50 % a má sa podávať dvakrát denne (pozri časť 4.4 a 4.5). Ruxolitinib nemá byť podávaný súbežne s flukonazolom v dávkach vyšších ako 200 mg denne.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min) sa má začiatočná dávka odporúčaná na základe počtu krvných doštičiek pre pacientov s MF, PV a GvHD znížiť približne o 50 % a má sa podávať dvakrát denne. Počas liečby ruxolitinibom je potrebné pacientov dôsledne monitorovať so zameraním na bezpečnosť a účinnosť (pozri časť 4.4).

Dostupné sú iba obmedzené údaje, ktoré by pomohli určiť najvhodnejšie dávkovanie u pacientov s renálnym ochorením v konečnom štádiu (ESRD) na hemodialýze.

Farmakokinetické/farmakodynamické simulácie na základe dostupných údajov u tejto populácie naznačujú, že začiatočná dávka pre pacientov s MF s ESRD na hemodialýze je jednorazová dávka 15 až 20 mg alebo dve dávky po 10 mg s 12 hodinovým odstupom, ktoré majú byť podané po dialýze a iba v deň hemodialýzy. Jednorazová dávka 15 mg sa odporúča pre pacientov s MF s počtom krvných doštičiek medzi 100 000/mm³ a 200 000/mm³. Jednorazová dávka 20 mg alebo dve dávky po 10 mg s 12 hodinovým odstupom sa odporúčajú pre pacientov s MF s počtom krvných doštičiek >200 000/mm³. Následné dávky (jednorazové podanie alebo dve dávky po 10 mg podané s 12 hodinovým odstupom) sa majú podať iba v dňoch hemodialýzy, po každej dialýze.

Odporúčaná začiatočná dávka pre pacientov s PV s ESRD na hemodialýze je jednorazová dávka 10 mg alebo dve dávky po 5 mg podané s 12 hodinovým odstupom, ktoré majú byť podané po dialýze a iba v deň hemodialýzy. Tieto odporúčania dávkovania sú založené na simuláciach a akákoľvek úprava dávky pri ESRD sa má robiť po dôslednom sledovaní bezpečnosti a účinnosti u jednotlivých pacientov. Nie sú dostupné žiadne údaje o dávkovaní u pacientov, ktorí podstupujú peritoneálnu dialýzu alebo kontinuálnu venóznu hemofiltráciu (pozri časť 5.2).

K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch s GvHD, ktorí majú ESRD.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s MF s akoukoľvek poruchou funkcie pečene sa má začiatočná dávka odporúčaná na základe počtu krvných doštičiek znížiť o približne 50 % a má sa podávať dvakrát denne. Následné dávky sa majú upraviť na základe dôsledného monitorovania bezpečnosti a účinnosti. Odporúčaná začiatočná dávka je 5 mg dvakrát denne u pacientov s PV. Dávku ruxolitinibu možno titrovať, aby sa znížilo riziko cytopénie (pozri časť 4.4).

U pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene, ktorá nesúvisí s GvHD, sa má začiatočná dávka ruxolitinibu znížiť o 50 % (pozri časť 5.2).

U pacientov s postihnutím pečene pri GvHD a zvýšeným celkovým bilirubínom na >3 x ULN sa má krvný obraz kvôli toxicite kontrolovať častejšie a odporúča sa zníženie dávky o jednu úroveň.

Starší pacienti (≥65 rokov)

U starších pacientov sa neodporúčajú žiadne dodatočné úpravy dávky.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Jakavi u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov s MF a s PV neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časť 5.1).

Ukončenie liečby

V liečbe MF a PV možno pokračovať dovtedy, kým hodnotenie pomeru prínosu a rizika zostáva pozitívne. Pokiaľ však do 6 mesiacov od začatia liečby nedôjde k zmenšeniu objemu sleziny alebo zlepšeniu príznakov, má byť liečba ukončená.

U pacientov, ktorí vykazujú istý stupeň klinického zlepšenia sa odporúča ukončiť liečbu ruxolitinibom v prípade, že u nich naďalej dochádza k zväčšeniu dĺžky sleziny o 40 % v porovnaní s východiskovou hodnotou (približné ekvivalentné 25 % zväčšeniu objemu sleziny) a nie je už u nich viac preukázateľné zlepšenie príznakov súvisiacich s ochorením.

Pri GvHD sa môže zníženie dávky Jakavi zvážiť u pacientov, ktorí reagujú na liečbu a po vysadení kortikosteroidov. Odporúča sa zníženie dávky Jakavi o 50 % každé dva mesiace. Ak sa prejavy alebo príznaky GvHD počas liečby s postupným znižovaním dávky Jakavi alebo po jej ukončení znovu objavia, má sa zvážiť opätovné eskalovanie liečby.

Spôsob podávania

Jakavi sa užíva perorálne s jedlom alebo bez jedla.

Pri vynechaní dávky pacient nemá užiť dávku navyše, ale má užiť obvyklú predpísanú najbližšiu dávku.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Gravidita a laktácia.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myelosupresia

Liečba s Jakavi môže spôsobiť hematologické nežiaduce reakcie na liek vrátane trombocytopénie, anémie a neutropénie. Pred začatím liečby s Jakavi je potrebné urobiť kompletný krvný obraz, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek. Liečba sa má ukončiť u pacientov s MF s počtom krvných doštičiek nižším ako 50 000/mm³ alebo s absolútnym počtom neutrofilov nižším ako 500/mm³ (pozri časť 4.2).

U pacientov s MF s nízkym počtom krvných doštičiek (<200 000/mm³) na začiatku liečby sa pozorovala vyššia pravdepodobnosť vzniku trombocytopénie počas liečby.

Trombocytopénia je spravidla reverzibilná a obvykle sa upraví po znížení dávky alebo po dočasnom vynechaní Jakavi (pozri časti 4.2 a 4.8). Napriek tomu, môže byť potrebná transfúzia krvných doštičiek, ak je to klinicky indikované.

Pacienti, u ktorých sa vyvinie anémia, môžu potrebovať transfúziu krvi. U týchto pacientov, môže byť potrebné zvážiť aj úpravu dávkovania alebo prerušenie liečby.

Pacienti s hladinou hemoglobínu pod 10,0 g/dl na začiatku liečby majú vyššie riziko nábehu na pokles hladiny hemoglobínu pod 8,0 g/dl počas liečby v porovnaní s pacientmi s vyššími východiskovými hladinami hemoglobínu (79,3 % oproti 30,1 %). U pacientov s hladinou hemoglobínu pod 10,0 g/dl sa odporúča častejšie monitorovanie hematologických parametrov a klinických prejavov a príznakov nežiaducich reakcií na liek spojených s Jakavi.

Neutropénia (absolútny počet neutrofilov <500) bola spravidla reverzibilná a upravila sa po dočasnom vynechaní Jakavi (pozri časti 4.2 a 4.8).

Kompletný krvný obraz sa má sledovať podľa klinickej indikácie a dávka sa má upravovať podľa potreby (pozri časti 4.2 a 4.8).

Infekcie

U pacientov liečených Jakavi sa vyskytli závažné bakteriálne, mykobakteriálne, hubové, vírusové a iné oportúnne infekcie. U pacientov sa má vyhodnotiť riziko vzniku závažných infekcií.

U pacientov, ktorí dostávajú Jakavi, musia lekári pozorne sledovať prejavy a príznaky infekcií a okamžite začať vhodnú liečbu. Liečba s Jakavi sa nesmie začať, pokým závažné aktívne infekcie neodznejú.

U pacientov užívajúcich Jakavi bola hlásená tuberkulóza. Pred začiatkom liečby majú byť pacienti v súlade s národnými odporúčaniami vyšetrení na prítomnosť aktívnej a inaktívnej („latentnej“) tuberkulózy. Vyšetrenie môže zahŕňať anamnézu, možný kontakt s tuberkulózou a/alebo vhodný skríning ako napr. röntgen pľúc, tuberkulínový test a/alebo imunologické vyšetrenie IGRA (interferon- gamma release assay). Predpisujúci lekár musí mať na pamäti riziko falošne negatívnych výsledkov tuberkulínových kožných testov, najmä u ťažko chorých alebo imunokompromitovaných pacientov.

U pacientov s chronickou infekciou HBV užívajúcich Jakavi bolo hlásené zvýšenie vírusovej záťaže hepatitídy B (titer HBV-DNA) s alebo bez súvisiacich zvýšení alanínaminotransferázy a aspartátaminotransferázy. Pred začatím liečby Jakavi sa odporúča urobiť testy na prítomnosť HBV. Pacienti s chronickou infekciou HBV sa majú liečiť a monitorovať v súlade s klinickými smernicami.

Herpes zoster

Lekári musia pacientov poučiť o včasných prejavoch a príznakoch herpes zoster s odporučením, aby čo najskôr vyhľadali lekársku pomoc.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia

Pri liečbe s Jakavi bola hlásená progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML). Lekári musia byť mimoriadne ostražití na príznaky naznačujúce PML, ktoré pacienti nemusia spozorovať (napr. kognitívne, neurologické alebo psychické príznaky alebo prejavy). U pacientov je potrebné sledovať akékoľvek nové alebo zhoršujúce sa uvedené príznaky alebo prejavy a v prípade ich výskytu je potrebné zvážiť konzultáciu s neurológom a vhodné diagnostické opatrenia pre PML. Ak je podozrenie na PML, ďalšie podávanie musí byť pozastavené, až kým nie je PML vylúčená.

Lipidové abnormality/zvýšené hladiny lipidov

Liečba Jakavi bola asociovaná so zvýšením lipidových parametrov vrátane celkového cholesterolu, cholesterolových lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL, high density lipoprotein), cholesterolových lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL, low density lipoprotein) a triglyceridov. Odporúča sa monitorovanie lipidov a liečba dyslipidémie podľa klinických odporúčaní.

Závažné nežiaduce srdcové príhody (MACE, major adverse cardiac events)

Vo veľkej randomizovanej aktívne kontrolovanej štúdii s tofacitinibom (iný JAK inhibítor) u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších s aspoň jedným ďalším rizikovým kardiovaskulárnym faktorom bol pri tofacitinibe pozorovaný vyšší výskyt MACE, definovaný ako kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu (IM) a nefatálna cievna mozgová príhoda, v porovnaní s inhibítormi tumor nekrotizujúceho faktora (TNF, tumour necrosis factor).

MACE boli hlásené u pacientov užívajúcich Jakavi. Pred začatím alebo pokračovaním liečby s Jakavi sa má zvážiť pomer prínosu a rizika pre individuálneho pacienta, obzvlášť u pacientov vo veku 65 rokov a viac, pacientov, ktorí v súčasnosti fajčia alebo v minulosti dlhodobo fajčili a u pacientov s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením alebo inými rizikovými kardiovaskulárnymi faktormi v anamnéze.

Trombóza

Vo veľkej randomizovanej aktívne kontrolovanej štúdii s tofacitinibom (iný JAK inhibítor) u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších s aspoň jedným ďalším rizikovým kardiovaskulárnym faktorom bol pri tofacitinibe pozorovaný na dávke závislý vyšší výskyt venóznych tromboembolických príhod (VTE, venous thromboembolic events), vrátane hlbokej venóznej trombózy (DVT, deep venous thrombosis) a pľúcnej embólie (PE, pulmonary embolism) v porovnaní s inhibítormi TNF.

U pacientov užívajúcich Jakavi boli hlásené prípady hlbokej venóznej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE). U pacientov s MF a PV liečených s Jakavi v klinických štúdiách bol výskyt tromboembolických príhod podobný ako u pacientov liečených v kontrolnom ramene.

Pred začatím alebo pokračovaním liečby s Jakavi sa má zvážiť pomer prínosu a rizika pre individuálneho pacienta, obzvlášť u pacientov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi (pozri tiež časť 4.4 “Závažné nežiaduce srdcové príhody (MACE)”).

Patienti s príznakmi trombózy majú byť okamžite vyšetrení a vhodne liečení. Sekundárne primárne malignity

Vo veľkej randomizovanej aktívne kontrolovanej štúdii s tofacitinibom (iný JAK inhibítor) u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších s aspoň jedným ďalším rizikovým kardiovaskulárnym faktorom bol pri tofacitinibe pozorovaný vyšší výskyt malignít, najmä rakoviny pľúc, lymfómu a nemelanómového karcinómu kože (NMSC, non-melanoma skin cancer) v porovnaní s inhibítormi TNF.

U pacientov užívajúcich JAK inhibítory, vrátane Jakavi, boli hlásené lymfómy a iné malignity.

U pacientov liečených ruxolitinibom boli hlásené nemelanómové karcinómy kože (NMSCs), vrátane bazocelulárneho karcinómu, skvamocelulárneho karcinómu a karcinómu Merkelových buniek.

Väčšina pacientov s MF a PV v minulosti podstúpila dlhodobú liečbu hydroxyureou a už sa u nich vyskytol NMSC alebo pre-malígne kožné lézie. U pacientov so zvýšeným rizikom kožných nádorov sa odporúčajú pravidelné vyšetrenia kože.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je potrebné znížiť začiatočnú dávku Jakavi. U pacientov na hemodialýze s renálnym ochorením v konečnom štádiu sa má začiatočná dávka pre pacientov s MF stanoviť na základe počtu krvných doštičiek, zatiaľ čo odporúčaná začiatočná dávka pre pacientov s PV je jednorazová dávka 10 mg (pozri časť 4.2). Následné dávky (jednorazová dávka 20 mg alebo dve dávky po 10 mg podané s 12 hodinovým odstupom u pacientov s MF; jednorazová dávka 10 mg alebo dve dávky po 5 mg podané s 12 hodinovým odstupom u pacientov s PV) sa majú podať iba v dňoch hemodialýzy, po každej dialýze. Ďalšia úprava dávky sa má robiť pri dôslednom sledovaní bezpečnosti a účinnosť. U pacientov s GvHD a ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má začiatočná dávka Jakavi znížiť približne o 50 % (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s MF a PV, ktorí majú poruchu funkcie pečene, sa má začiatočná dávka znížiť približne o 50 %. Následné úpravy dávky majú vychádzať z bezpečnosti a účinnosti lieku. U pacientov s GvHD, ktorí majú poruchu funkcie pečene nesúvisiacu s GvHD, sa má začiatočná dávka Jakavi znížiť približne o 50 % (pozri časti 4.2 a 5.2).

U pacientov s poruchou funkcie pečene diagnostikovanou počas užívania ruxolitinibu sa má sledovať kompletný krvný obraz, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek, aspoň každý až každý druhý týždeň počas prvých 6 týždňov od začatia liečby ruxolitinibom a podľa klinickej indikácie aj následne po stabilizácii funkcie pečene a krvného obrazu.

Interakcie

Ak sa Jakavi podáva súčasne so silnými CYP3A4 inhibítormi alebo s duálnymi inhibítormi enzýmov CYP3A4 a CYP2C9 (napr. flukonazol), jednotlivá dávka Jakavi sa má znížiť približne o 50 % a má sa podávať dvakrát denne (pozri časti 4.2 a 4.5).

Počas podávania silných CYP3A4 inhibítorov alebo duálnych inhibítorov enzýmov CYP2C9 a CYP3A4 sa odporúča častejšie monitorovanie (napr. dvakrát do týždňa) hematologických parametrov a klinických prejavov a príznakov nežiaducich reakcií na liek spojených s ruxolitinibom.

Súbežné podávanie cytoredukčnej liečby s Jakavi bolo spájané so zvládnuteľnymi cytopéniami (pozri časť 4.2 pre úpravu dávky počas cytopénie).

Príznaky z vysadenia

V dôsledku prerušenia alebo ukončenia podávania Jakavi sa približne v priebehu jedného týždňa môžu príznaky MF znovu objaviť. Boli prípady pacientov so závažnými nežiaducimi udalosťami po prerušení Jakavi, obzvlášť počas akútneho pridruženého ochorenia. Nie je jasné, či náhle prerušenie Jakavi prispelo k tomuto stavu. Pokiaľ nie je potrebné náhle prerušenie, odporúča sa zvážiť postupné znižovanie dávky Jakavi, aj keď prínos postupného znižovania nie je preukázaný.

Pomocné látky so známym účinkom

Jakavi obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5. Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Eliminácia ruxolitinibu je sprostredkovaná metabolizáciou katalyzovanou enzýmami CYP3A4 a CYP2C9. Lieky inhibujúce uvedené enzými preto môžu zapríčiniť zvýšenú expozíciu ruxolitinibu.

Interakcie vedúce k zníženiu dávky ruxolitinibu

CYP3A4 inhibítory

Silné CYP3A4 inhibítory (ako sú, ale nie len, boceprevir, klaritromycín, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodón, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromycín, vorikonazol)

U zdravých jedincov súbežné podávanie ruxolitinibu (jednotlivá dávka 10 mg) so silným CYP3A4 inhibítorom ketokonazolom viedlo k zvýšeniu C_max ruxolitinibu o 33 % a AUC o 91 %, v porovnaní so samotným ruxolitinibom. Polčas eliminácie sa pri súčasnom podávaní ketokonazolu predĺžil z 3,7 na 6,0 hodín.

Ak sa ruxolitinib podáva súčasne so silnými CYP3A4 inhibítormi, jednotlivá dávka ruxolitinibu sa má znížiť približne o 50 % a má sa podávať dvakrát denne.

Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní (napr. dvakrát do týždňa) so zameraním na cytopénie a dávku je potrebné titrovať na základe bezpečnosti a účinnosti (pozri časť 4.2).

Duálne CYP2C9 a CYP3A4 inhibítory

U zdravých jedincov súčasné podávanie ruxolitinibu (jednotlivá dávka 10 mg) s duálnym CYP2C9 a CYP3A4 inhibítorom, flukonazolom, viedlo k zvýšeniu C_max ruxolitinibu o 47 % a AUC o 232 %, v porovnaní so samotným ruxolitinibom.

Zníženie dávkovania o 50 % sa má zvážiť aj pri užívaní liekov, ktoré sú duálnymi inhibítormi enzýmov CYP2C9 a CYP3A4 (napr. flukonazol). Vyhnite sa súbežnému používaniu ruxolitinibu s flukonazolom v dávkach vyšších ako 200 mg denne.

Induktory enzýmov

CYP3A4 induktory (ako sú, ale nie len, avasimib, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifabutín, rifampín (rifampicín), ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum))

Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a dávku je potrebné titrovať na základe bezpečnosti a účinnosti (pozri časť 4.2).

U zdravých jedincov po podaní Jakavi (50 mg jednotlivá dávka) následne po silnom CYP3A4 induktore rifampicíne (denná dávka 600 mg počas 10 dní), bola AUC ruxolitinibu o 70 % nižšia ako po podaní samotného ruxolitinibu. Expozícia aktívnym metabolitom ruxolitinibu nebola zmenená. Celková farmakodynamická aktivita ruxolitinibu bola podobná, naznačujúc tak minimálny vplyv indukcie CYP3A4 na farmakodynamiku. To však môže byť spojené s vysokou dávkou ruxolitinibu zapríčiňujúcou farmakodynamický účinok blízky E_max. U jednotlivých pacientov je možná potreba zvýšiť dávku ruxolitinibu v prípade začatia liečby silným enzýmovým induktorom.

Iné interakcie vyžadujúce obozretnosť s vplyvom na ruxolitinib

Mierne alebo stredne silné CYP3A4 inhibítory (ako sú, ale nie len, ciprofloxacín, erytromycín, amprenavir, atazanavir, diltiazém, cimetidín)

U zdravých jedincov súčasné podávanie ruxolitinibu (jednotlivá dávka 10 mg) s erytromycínom 500 mg dvakrát denne počas štyroch dní, viedlo k zvýšeniu C_max ruxolitinibu o 8 % a AUC o 27 %, v porovnaní so samotným ruxolitinibom.

Keď sa ruxolitinib podáva súčasne s miernymi alebo stredne silnými CYP3A4 inhibítormi (napr. erytromycín), nie je potrebná úprava dávky. Pri začatí liečby so stredne silnými CYP3A4 inhibítormi je však potrebné pacientov dôsledne monitorovať so zameraním na cytopénie.

Vplyv ruxolitinibu na iné lieky

Liečivá prenášané P-glykoproteínom a inými transportérmi

Ruxolitinib môže inhibovať P-glykoproteín a proteín rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) v čreve. To môže mať za následok zvýšenú expozíciu substrátom týchto transportérov, ako napr. dabigatran etexilát, cyklosporín, rosuvastatín a možno digoxín. Odporúča sa terapeutické monitorovanie lieku alebo klinické monitorovanie ovplyvneného liečiva.

Je možné, že potenciálna inhibícia P-glykoproteínu a BCRP v čreve môže byť minimalizovaná, ak sa predĺži čas medzi podaniami na čo najdlhší časový interval.

Skúšanie na zdravých jedincoch naznačilo, že ruxolitinib nemal inhibičný účinok na metabolizmus perorálne podaného midazolamu, substrátu CYP3A4. Pri súčasnom podaní substrátov CYP3A4 s ruxolitinibom sa preto nepredpokladá zvýšenie ich expozície. Ďalšie skúšanie na zdravých jedincoch naznačilo, že ruxolitinib nemá vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív obsahujúcich etinylestradiol a levonorgestrel. Nie je preto predpoklad, že by bol účinok uvedenej kombinácie kontraceptív oslabený spoločným podávaním s ruxolitinibom.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Jakavi u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali že ruxolitinib je embryotoxický a fetotoxický. Teratogenita sa nezaznamenala u potkanov a králikov. Rozsah expozície bol však v porovnaní s najvyššou klinickou dávkou nízky, výsledok má preto len obmedzený význam pre ľudí (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Ako preventívne opatrenie, je použitie Jakavi počas gravidity kontraindikované (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby s Jakavi používať účinnú antikoncepciu. V prípade, že by došlo ku gravidite počas liečby s Jakavi, je potrebné individuálne prehodnotiť prínos/riziko s dôkladnou konzultáciou ohľadom možných rizík pre plod (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Jakavi sa nemá užívať počas dojčenia (pozri časť 4.3), preto musí byť pri začatí liečby dojčenie ukončené. Nie je známe, či sa ruxolitinib a/alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie ruxolitinibu a jeho metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3).

Fertilita

Nie sú dostupné údaje o účinkoch ruxolitinibu na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách sa nepozorovali účinky na fertilitu.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Jakavi nemá žiaden alebo má zanedbateľný sedatívny účinok. Pacienti, u ktorých sa po užití Jakavi vyskytnú závraty, nemajú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Myelofibróza

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli trombocytopénia a anémia.

K hematologickým nežiaducim reakciám na liek (všetkých stupňov škály spoločných kritérií pre názvoslovie nežiaducich udalostí [CTCAE]) patrila anémia (83,8 %), trombocytopénia (80,5 %) a neutropénia (20,8 %).

Anémia, trombocytopénia a neutropénia sú reakcie úmerné dávke.

Tri najčastejšie nehematologické nežiaduce reakcie na liek boli tvorenie podliatin (33,3 %), iné krvácanie (vrátane epistaxy, postprocedurálnej hemorágie a hematúrie) (24,3 %) a závraty (21,9 %).

Tri najčastejšie nehematologické abnormálne laboratórne nálezy identifikované ako nežiaduce reakcie na liek boli zvýšená alanínaminotrasferáza (40,7 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (31,5 %) a hypertriglyceridémia (25,2 %). V 3.fáze klinických skúšaní u MF nebola pozorovaná ani hypertriglyceridémia stupňa 3 alebo 4 podľa CTCAE alebo zvýšená aspartátaminotransferáza, ani zvýšená alanínaminotransferáza stupňa 4 podľa CTCAE alebo hypercholesterolémia.

Ukončenie liečby z dôvodu nežiaducich udalostí, bez ohľadu na kauzalitu, bolo pozorované u 30,0 % pacientov.

Polycytémia vera

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek boli anémia a zvýšená alanínaminotransferáza.

Hematologické nežiaduce reakcie (akéhokoľvek stupňa podľa CTCAE) zahŕňali anémiu (61,8 %), trombocytopéniu (25,0 %) a neutropéniu (5,3 %). Anémia a trombocytopénia stupňa 3 alebo 4 podľa CTCAE bola hlásená u 2,9 % a 2,6 % pacientov, v uvedenom poradí.

Tri najčastejšie nehematologické nežiaduce reakcie boli nárast hmotnosti (20,3 %), závrat (19,4 %) a bolesti hlavy (17,9 %).

Tromi najčastejšími nehematologickými laboratórnymi abnormalitami (akéhokoľvek stupňa podľa CTCAE) identifikovanými ako nežiaduce reakcie boli zvýšená alanínaminotransferáza (45,3 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (42,6 %), a hypercholesterolémia (34,7 %). Nebola pozorovaná žiadna zvýšená alanínaminotransferáza alebo hypercholesterolémia stupňa 4 podľa CTCAE a bol jeden prípad zvýšenej aspartátaminotransferázy stupňa 4 podľa CTCAE.

Ukončenie liečby z dôvodu nežiaducich udalostí, bez ohľadu na kauzalitu, bolo pozorované u 19,4 % pacientov.

Akútna GvHD

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek v REACH2 (dospelí a dospievajúci pacienti) boli trombocytopénia, anémia, neutropénia, zvýšená alanínaminotransferáza a zvýšená aspartátaminotransferáza. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami na liek v skupine pediatrických pacientov (dospievajúci z REACH2 a pediatrickí pacienti z REACH4) boli anémia, neutropénia, zvýšená alanínaminotransferáza, hypercholesterolémia a trombocytopénia.

Hematologické laboratórne abnormality identifikované ako nežiaduce reakcie na liek v REACH2 (dospelí a dospievajúci pacienti) a v skupine pediatrických pacientov (REACH2 a REACH4) zahŕňali trombocytopéniu (85,2 % a 55,1 %), anémiu (75,0 % a 70,8 %) a neutropéniu (65,1 % a 70,0 %), v uvedenom poradí. Anémia stupňa 3 bola hlásená u 47,7 % pacientov v REACH2 a u 45,8 % pacientov v pediatrickej skupine. Trombocytopénia stupňa 3 a 4 bola hlásená u 31,3 % a 47,7 % pacientov v REACH2 a u 14,6 % a 22,4 % pacientov v pediatrickej skupine, v uvedenom poradí. Neutropénia stupňa 3 a 4 bola hlásená u 17,9 % a 20,6 % pacientov v REACH2 a u 32,0 % a 22,0 % pacientov v pediatrickej skupine, v uvedenom poradí.

Najčastejšie nehematologické nežiaduce reakcie na liek v REACH2 (dospelí a dospievajúci pacienti) a v skupine pediatrických pacientov (REACH2 a REACH4) boli cytomegalovírusová (CMV) infekcia (32,3 % a 31,4 %), sepsa (25,4 % a 9,8 %) a infekcie močových ciest (17,9 % a 9,8 %), hypertenzia (13,4 % a 17,6 %) a nauzea (16,4 % a 3,9 %), v uvedenom poradí.

Najčastejšie nehematologické laboratórne abnormality identifikované ako nežiaduce reakcie na liek v REACH2 (dospelí a dospievajúci pacienti) a v skupine pediatrických pacientov (REACH2 a REACH4) boli zvýšená alanínaminotransferáza (54,9 % a 63,3 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (52,3 % a 50,0 %) a hypercholesterolémia (49,2 % a 61,2 %), v uvedenom poradí. Väčšina bola stupňa 1 a 2, avšak zvýšenie alanínaminotransferázy stupňa 3 bolo hlásené u 17,6 % pacientov v REACH2 a 27,3 % pacientov v pediatrickej skupine.

Ukončenie liečby z dôvodu nežiaducich udalostí, bez ohľadu na kauzalitu, bolo pozorované u 29,4 % pacientov v REACH2 a u 21,6 % pacientov v pediatrickej skupine.

Chronická GvHD

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek v REACH3 (dospelí a dospievajúci pacienti) boli anémia, hypercholesterolémia a zvýšená aspartátaminotransferáza. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami na liek v skupine pediatrických pacientov (dospievajúci z REACH3 a pediatrickí pacienti z REACH5) boli neutropénia, hypercholesterolémia a zvýšená alanínaminotransferáza.

Hematologické laboratórne abnormality identifikované ako nežiaduce reakcie na liek v REACH3 (dospelí a dospievajúci pacienti) a v skupine pediatrických pacientov (REACH3 a REACH5) zahŕňali anémiu (68,6 % a 49,1 %), neutropéniu (36,2 % a 59,3 %) a trombocytopéniu (34,4 % a 35,2 %), v uvedenom poradí. Anémia stupňa 3 bola hlásená u 14,8 % pacientov v REACH3 a u 17,0 % pacientov v pediatrickej skupine. Neutropénia stupňa 3 a 4 bola hlásená u 9,5 % a 6,7 % pacientov v REACH3 a u 17,3 % a 11,1 % pacientov v pediatrickej skupine, v uvedenom poradí.

Trombocytopénia stupňa 3 a 4 bola hlásená u 5,9 % a 10,7 % dospelých a dospievajúcich pacientov v REACH3 a u 7,7 % a 11,1 % pacientov v pediatrickej skupine, v uvedenom poradí.

Najčastejšie nehematologické nežiaduce reakcie na liek v REACH3 (dospelí a dospievajúci pacienti) a v skupine pediatrických pacientov (REACH3 a REACH5) boli hypertenzia (15,0 % a 14,5 %) a bolesť hlavy (10,2 % a 18,2 %), v uvedenom poradí.

Najčastejšie nehematologické laboratórne abnormality identifikované ako nežiaduce reakcie na liek v REACH3 (dospelí a dospievajúci pacienti) a v skupine pediatrických pacientov (REACH3 a REACH5) boli hypercholesterolémia (52,3 % a 54,9 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (52,2 % a 45,5 %) a zvýšená alanínaminotransferáza (43,1 % a 50,9 %). Väčšina bola stupňa 1 a 2, avšak laboratórne abnormality stupňa 3 hlásené v skupine pediatrických pacientov zahŕňali zvýšenú alanínaminotransferázu (14,9 %) a zvýšenú aspartátaminotransferázu (11,5 %).

Ukončenie liečby z dôvodu nežiaducich udalostí, bez ohľadu na kauzalitu, bolo pozorované u 18,1 % pacientov v REACH3 a u 14,5 % pacientov v pediatrickej skupine.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Bezpečnosť Jakavi u pacientov s MF bola hodnotená na základe údajov z dlhodobého sledovania z dvoch klinických štúdií fázy 3 (COMFORT-I a COMFORT-II) vrátane údajov od pacientov, ktorí boli začiatočne randomizovaní na ruxolitinib (n=301) a pacientov, ktorí dostali ruxolitinib po prechode z kontrolných skupín (n=156). Priemerná doba expozície, na ktorej sú založené kategórie frekvencie nežiaducich reakcií na liek u pacientov s MF, bola 30,5 mesiaca (rozpätie 0,3 až 68,1 mesiacov).

Bezpečnosť Jakavi u pacientov s PV bola hodnotená na základe údajov z dlhodobého sledovania z dvoch klinických štúdií fázy 3 (RESPONSE, RESPONSE 2), vrátane údajov od pacientov, ktorí boli začiatočne randomizovaní na ruxolitinib (n=184) a pacientov, ktorí dostali ruxolitinib po prechode z kontrolných skupín (n=156). Priemerná doba expozície, na ktorej sú založené kategórie frekvencie nežiaducich reakcií na liek u pacientov s PV, bola 41,7 mesiaca (rozpätie 0,03 až 59,7 mesiacov).

Bezpečnosť Jakavi u pacientov s akútnou GvHD bola hodnotená v štúdii fázy 3 REACH2 a v štúdii fázy 2 REACH4. REACH2 obsahovala údaje od 201 pacientov vo veku ≥12 rokov pôvodne randomizovaných na Jakavi (n=152) a pacientov, ktorí dostávali Jakavi po prechode z ramena s najlepšou dostupnou liečbou (BAT, best available therapy) (n=49). Priemerná doba expozície, na ktorej sú založené kategórie frekvencie nežiaducich reakcií, bola 8,9 týždňov (rozpätie 0,3 až 66,1 týždňov). V skupine pediatrických pacientov vo veku ≥2 roky (6 pacientov v REACH2 a 45 pacientov v REACH4) bola priemerná doba expozície 16,7 týždňov (rozpätie 1,1 až 48,9 týždňov).

Bezpečnosť Jakavi u pacientov s chronickou GvHD bola hodnotená v štúdii fázy 3 REACH3 a v štúdii fázy 2 REACH5. REACH3 obsahovala údaje od 226 pacientov vo veku ≥12 rokov pôvodne randomizovaných na Jakavi (n=165) a pacientov, ktorí dostávali Jakavi po prechode z BAT (n=61).

Priemerná doba expozície, na ktorej sú založené kategórie frekvencie nežiaducich reakcií, bola 41,4 týždňov (rozpätie 0,7 až 127,3 týždňov). V skupine pediatrických pacientov vo veku ≥2 roky (10 pacientov v REACH3 a 45 pacientov v REACH5) bola priemerná doba expozície 57,1 týždňov (rozpätie 2,1 až 155,4 týždňov).

V programe klinických štúdií sa závažnosť nežiaducich reakcií hodnotila podľa kritérií CTCAE definujúcich stupeň 1 = mierny, stupeň 2 = stredné, stupeň 3 = závažné, stupeň 4 = život ohrozujúci alebo spôsobujúci zdravotné postihnutie, stupeň 5 = smrť.

Nežiaduce reakcie nahlásené z klinických štúdií s MF a PV (Tabuľka 6) a s akútnou a chronickou GvHD (Tabuľka 7) sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, pričom najčastejšie sú uvedené ako prvé. Frekvencie sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 6 Kategória frekvencie výskytu nežiaducich reakcií na liek hlásených v štúdiách 3. fázy pri MF a PV

Po ukončení liečby sa u pacientov s MF môžu vrátiť príznaky MF ako napr. únava, bolesť kostí, horúčka, pruritus, nočné potenie, symptomatická splenomegália a pokles telesnej hmotnosti.

V klinických štúdiách s MF sa celkové skóre symptómov pre symptómy MF postupne vrátilo na začiatočné hodnoty do 7 dní od ukončenia liečby (pozri časť 4.4).

Tabuľka 7 Kategória frekvencie výskytu nežiaducich reakcií hlásených v klinických štúdiach s GvHD

Popis vybraných nežiaducich reakcií na liek

Anémia

V klinických štúdiách fázy 3 s MF bol medián nástupu anémie CTCAE stupňa 2 alebo vyššieho 1,5 mesiaca. Jeden pacient (0,3 %) ukončil liečbu v dôsledku anémie.

U pacientov užívajúcich ruxolitinib dosiahli priemerné poklesy hemoglobínu minimum približne o 10 g/liter pod začiatočnými hodnotami po 8 až 12 týždňoch liečby a potom postupne narastali, kým nedosiahli nový stabilný stav, ktorý bol približne o 5 g/liter pod začiatočnými hodnotami. Takýto vzorec sa u pacientov pozoroval bez ohľadu na to, či počas liečby dostali transfúziu.

V randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii COMFORT-I 60,6 % pacientov s MF užívajúcich Jakavi a 37,7 % pacientov s MF užívajúcich placebo dostalo počas randomizovanej liečby transfúziu s červenými krvinkami. V štúdii COMFORT-II bol podiel transfúzií s červenými krvinkami 53,4 % v ramene s Jakavi a 41,1 % v ramene s najlepšou dostupnou liečbou.

Vo fáze randomizácie v pivotných štúdiách bola anémia menej častá u pacientov s PV ako u pacientov s MF (40,8 % oproti 82,4 %). V PV populácii boli udalosti CTCAE stupňa 3 a 4 hlásené u 2,7 % pacientov, kým frekvencia u pacientov s MF bola 42,56 %.

V štúdiách fázy 3 s akútnou (REACH2) a chronickou (REACH3) GvHD bola hlásená anémia (všetky stupne) u 75,0 % a 68,6 % pacientov, CTCAE stupňa 3 u 47,7 % a 14,8 % pacientov, v uvedenom poradí. U pediatrických pacientov s akútnou a chronickou GvHD bola anémia (všetky stupne) hlásená u 70,8 % a 49,1 % pacientov, CTCAE stupňa 3 boli hlásené u 45,8 % a 17,0 % pacientov, v uvedenom poradí.

Trombocytopénia

V klinických štúdiách fázy 3 s MF, u pacientov, u ktorých sa vyvinula trombocytopénia stupňa 3 alebo 4, bol medián jej nástupu približne 8 týždňov. Trombocytopénia bola vo všeobecnosti reverzibilná a ustúpila po znížení dávky alebo po prerušení liečby. Medián času potrebného na návrat počtu krvných doštičiek nad 50 000/mm³ bol 14 dní. Počas randomizovaného obdobia boli transfúzie s krvnými doštičkami podané 4,7 % pacientov užívajúcich ruxolitinib a 4,0 % pacientov užívajúcich kontrolné režimy. K ukončeniu liečby v dôsledku trombocytopénie došlo u 0,7 % pacientov užívajúcich ruxolitinib a 0,9 % pacientov užívajúcich kontrolné režimy. U pacientov, ktorí mali pred začiatkom liečby s ruxolitinibom počet krvných doštičiek od 100 000/mm³ do 200 000/mm³, bola vyššia frekvencia trombocytopénie stupňa 3 alebo 4 v porovnaní s pacientmi, ktorý mali počet krvných doštičiek >200 000/mm³ (64,2 % verzus 38,5 %).

Vo fáze randomizácie v pivotných štúdiách bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla trombocytopénia nižší u pacientov s PV (16,8 %), ako u pacientov s MF (69,8 %). Frekvencia výskytu závažnej trombocytopénie (t.j. CTCAE stupňa 3 a 4) bola nižšia u pacientov s PV (2,7 %) ako u pacientov s MF (11,6 %).

V štúdii fázy 3 s akútnou GvHD (REACH2) bola pozorovaná trombocytopénia stupňa 3 a 4 u 31,3 % a 47,7 % pacientov, v uvedenom poradí. V štúdii fázy 3 s chronickou GvHD (REACH3) bol výskyt trombocytopénie stupňa 3 a 4 nižší (5,9 % a 10,7 %) ako pri akútnej GvHD. Frekvencia výskytu trombocytopénie stupňa 3 (14,6 %) a stupňa 4 (22,4 %) u pediatrických pacientov s akútnou GvHD bola nižšia ako v REACH2. U pediatrických pacientov s chronickou GvHD bol výskyt trombocytopénie stupňa 3 a 4 nižší (7,7 % a 11,1 %) ako u pediatrických pacientov s akútnou GvHD.

Neutropénia

V klinických štúdiách fázy 3 s MF, u pacientov, u ktorých sa vyvinula neutropénia stupňa 3 alebo 4, bol medián jej nástupu 12 týždňov. Počas randomizovaného obdobia sa pozastavenie liečby alebo zníženie dávky v dôsledku neutropénie hlásilo u 1,0 % pacientov a 0,3 % pacientov ukončilo liečbu pre neutropéniu.

Vo fáze randomizácie v štúdiách fázy 3 u pacientov s PV bola neutropénia hlásená u 1,6 % pacientov exponovaných ruxolitinibu v porovnaní so 7 % pacientov s referenčnou liečbou. V ramene s ruxolitinibom sa u jedného pacienta vyskytla neutropénia CTCAE stupňa 4. Predĺžené sledovanie pacientov liečených ruxolitinibom preukázalo u 2 pacientov hlásenú neutropéniu CTCAE stupňa 4.

V štúdii fázy 3 s akútnou GvHD (REACH2) bola pozorovaná neutropénia stupňa 3 a 4 u 17,9 % a 20,6 % pacientov, v uvedenom poradí. V štúdii fázy 3 s chronickou GvHD (REACH3) bol výskyt neutropénie stupňa 3 a 4 nižší (9,5 % a 6,7 %) ako pri akútnej GvHD. U pediatrických pacientov bola pri akútnej GvHD frekvencia neutropénie stupňa 3 a 4 32,0 % a 22,0 %, v uvedenom poradí a pri chronickej GvHD 17,3 % stupňa 3 a 11,1 % stupňa 4.

Krvácanie

V pivotných štúdiách fázy 3 s MF boli udalosti krvácania (vrátane intrakraniálneho a gastrointestinálneho krvácania, podliatin a iných udalostí krvácania) hlásené u 32,6 % pacientov liečených ruxolitinibom a u 23,2 % pacientov liečených referenčnou liečbou (placebom alebo najlepšou dostupnou liečbou). Frekvencia udalostí stupňa 3 až 4 bola u pacientov liečených ruxolitinibom alebo referenčnou liečbou podobná (4,7 % verzus 3,1 %). Väčšina pacientov s príhodou krvácania počas liečby hlásila podliatiny (65,3 %). Podliatiny boli častejšie hlásené u pacientov užívajúcich ruxolitinib v porovnaní s referenčnou liečbou (21,3 % verzus 11,6 %). Intrakraniálne krvácanie bolo hlásené u 1 % pacientov exponovaných ruxolitinib a u 0,9 % pacientov exponovaných referenčnej liečbe. Gastrointestinálne krvácanie bolo hlásené u 5,0 % pacientov exponovaných ruxolitinibu oproti 3,1 % pacientov exponovaných referenčnej liečbe. Iné udalosti krvácania (vrátane epistaxy, postprocedurálnej hemorágie a hematúrie) boli hlásené u 13,3 % pacientov liečených ruxolitinibom a u 10,3 % pacientov liečených referenčnou liečbou.

Počas dlhodobého sledovania klinických štúdií fázy 3 s MF sa kumulatívna frekvencia udalostí krvácania zvýšila proporcionálne k nárastu v období sledovania. Podliatiny boli najčastejšie hlásené udalosti krvácania (33,3 %). Udalosti intrakraniálneho a gastrointestinálneho krvácania boli hlásené u 1,3 % a 10,1 % pacientov, v uvedenom poradí.

V porovnávacom období štúdií fázy 3 u pacientov s PV boli hlásené udalosti krvácania (vrátane intrakraniálneho a gastrointestináneho krvácania, tvorby podliatin a iného krvácania) u 16,8 % pacientov liečených ruxolitinibom, 15,3 % pacientov, ktorí dostávali najlepšiu dostupnú liečbu v štúdii RESPONSE a u 12,0 % pacientov ktorí dostávali najlepšiu dostupnú liečbu v štúdii RESPONSE 2.

Podliatiny boli hlásené u 10,3 % pacientov liečených ruxolitinibom, 8,1 % pacientov, ktorí dostávali najlepšiu dostupnú liečbu v štúdii RESPONSE a 2,7 % pacientov ktorí dostávali najlepšiu dostupnú liečbu v štúdii RESPONSE 2. U pacientov užívajúcich ruxolitinib neboli hlásené žiadne udalosti intrakraniálneho ani gastrointestinálneho krvácania. U jedného pacienta liečeného ruxolitinibom sa vyskytla udalosť krvácania stupňa 3 (postprocedurálne krvácanie); nebolo hlásené žiadne krvácanie stupňa 4. Udalosti iného krvácania (vrátane takých udalostí ako epistaxa, postprocedurálne krvácanie, gingiválne krvácanie) boli hlásené u 8,7 % pacientov liečených ruxolitinibom, u 6,3 % pacientov liečených najlepšou dostupnou liečbou v štúdii RESPONSE a 6,7 % pacientov liečených najlepšou dostupnou liečbou v štúdii RESPONSE 2.

Počas dlhodobého sledovania klinických štúdií fázy 3 s PV sa kumulatívna frekvencia udalostí krvácania zvýšila proporcionálne k nárastu v období sledovania. Podliatiny boli najčastejšie hlásené udalosti krvácania (17,4 %). Udalosti intrakraniálneho a gastrointestinálneho krvácania boli hlásené u 0,3 % a 3,5 % pacientov, v uvedenom poradí.

V porovnávacom období štúdií fázy 3 s akútnou GvHD (REACH2) boli udalosti krvácania hlásené u 25,0 % pacientov s ruxolitinibom a u 22,0 % pacientov, ktorí dostávali BAT. Podskupiny s udalosťami krvácania boli vo všeobecnosti podobné medzi liečebnými ramenami: udalosti podliatín (5,9 % s ruxolitinibom oproti 6,7 % s BAT), gastrointestinálne udalosti (9,2 % v porovnaní s 6,7 %) a iné hemoragické udalosti (13,2 % oproti 10,7 %). Udalosti intrakraniálneho krvácania boli hlásené u 0,7 % pacientov, ktorí dostávali BAT a u žiadneho pacienta v ramene s ruxolitinibom.

U pediatrických pacientov bola frekvencia udalostí krvácania 23,5 %. Udalosti hlásené u ≥5 % pacientov boli hemoragická cystitída a epistaxa (každá 5,9 %). U pediatrických pacientov neboli hlásené žiadne udalosti intrakraniálneho krvácania.

V porovnávacom období štúdií fázy 3 s chronickou GvHD (REACH3) boli udalosti krvácania hlásené u 11,5 % pacientov s ruxolitinibom a u 14,6 % pacientov, ktorí dostávali BAT. Podskupiny s udalosťami krvácania boli vo všeobecnosti podobné medzi liečebnými ramenami: udalosti podliatín (4,2 % s ruxolitinibom oproti 2,5 % s BAT), gastrointestinálne udalosti (1,2 % v porovnaní s 3,2 %) a iné hemoragické udalosti (6,7 % oproti 10,1 %). U pediatrických pacientov bola frekvencia udalostí krvácania 9,1 %. Hlásené udalosti boli epistaxa, hematochézia, hematóm, pooperačné krvácanie a krvácanie do kože (každé 1,8 %). U pacientov s chronickou GvHD neboli hlásené žiadne udalosti intrakraniálneho krvácania.

Infekcie

V pivotných štúdiách fázy 3 s MF boli hlásené infekcie močových ciest stupňa 3 alebo 4 u 1,0 % pacientov, herpes zoster u 4,3 % a tuberkulóza u 1,0 %. V klinickej štúdii fázy 3 bola sepsa hlásená u 3,0% pacientov. Predĺžené sledovanie pacientov liečených ruxolitinibom nepreukázalo s postupom času žiadny zvýšený trend v rozsahu sepsy.

Vo fáze randomizácie v štúdiách fázy 3 bola u pacientov s PV hlásená jedna infekcia močových ciest (0,5 %) CTCAE stupňa 3 a žiadna infekcia močových ciest stupňa 4. Miera výskytu herpes zoster bola podobná u pacientov s PV (4,3 %) a u pacientov s MF (4,0 %). U pacientov s PV sa vyskytlo jedno hlásenie postherpetickej neuralgie CTCAE stupňa 3. Pneumónia bola hlásená u 0,5 % pacientov liečených ruxolitinibom v porovnaní s 1,6 % pacientov liečených referenčnou liečbou. U žiadneho pacienta v ramene s ruxolitinibom nebola hlásená sepsa alebo tuberkulóza.

Počas dlhodobého sledovania štúdií fázy 3 s PV boli často hlásenými infekciami infekcie močových ciest (11,8 %), herpes zoster (14,7 %) and pneumónia (7,1 %). Sepsa bola hlásená u 0,6 % pacientov. Počas predĺženého sledovania nebola hlásená tuberkulóza ani u jedného pacienta.

V štúdii fázy 3 s akútnou GvHD (REACH2), počas porovnávacieho obdobia, boli infekcie močových ciest hlásené u 9,9 % (stupeň ≥3; 3,3 %) pacientov v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s 10,7 % (stupeň ≥3; 6,0 %) v ramene BAT. CMV infekcie boli hlásené u 28,3 % (stupeň ≥3; 9,3 %) pacientov v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s 24,0 % (stupeň ≥3; 10,0 %) v ramene s BAT. Udalosti sepsy boli hlásené u 12,5 % (stupeň ≥3; 11,1 %) pacientov v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s 8,7 % (stupeň ≥3; 6,0 %) v ramene BAT. Infekcia vírusom BK bola hlásená len v ramene s ruxolitinibom u 3 pacientov s jednou udalosťou stupňa 3. Počas predĺženého sledovania pacientov liečených ruxolitinibom boli hlásené infekcie močových ciest u 17,9 % (stupeň ≥3; 6,5 %) pacientov a CMV infekcie boli hlásené u 32,3 % (stupeň ≥3; 11,4 %) pacientov. CMV infekcia s postihnutím orgánov bola pozorovaná u veľmi malého počtu pacientov; CMV kolitída, CMV enteritída a CMV gastrointestinálna infekcia akéhokoľvek stupňa bola hlásená u štyroch, dvoch a jedného pacienta, v uvedenom poradí. Udalosti sepsy vrátane septického šoku akéhokoľvek stupňa boli hlásené u 25,4 % (stupeň ≥3; 21,9 %) pacientov. Infekcie močových ciest a sepsa boli hlásené s nižšou frekvenciou u pediatrických pacientov s akútnou GvHD (9,8 % každý) v porovnaní s dospelými a dospievajúcimi pacientmi. CMV infekcie boli hlásené u 31,4 % pediatrických pacientov (stupeň 3; 5,9 %).

V štúdii fázy 3 s chronickou GvHD (REACH3), počas porovnávacieho obdobia, boli infekcie močových ciest hlásené u 8,5 % (stupeň ≥3; 1,2 %) pacientov v ramene s ruxolitinibom v porovnaní so 6,3 % (stupeň ≥3; 1,3 %) v ramene s BAT. Infekcia vírusom BK bola hlásená u 5,5 % (stupeň ≥3; 0,6 %) pacientov v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s 1,3 % v ramene s BAT. CMV infekcie boli hlásené u 9,1 % (stupeň ≥3; 1,8 %) pacientov v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s 10,8 % (stupeň ≥3, 1,9 %) v ramene s BAT. Udalosti sepsy boli hlásené u 2,4 % (stupeň ≥3; 2,4 %) pacientov v ramene s ruxolitinibom v porovnaní so 6,3 % (stupeň ≥3, 5,7 %) v ramene BAT. Počas predĺženého sledovania pacientov liečených ruxolitinibom boli hlásené infekcie močových ciest a infekcie vírusom BK u 9,3 % (stupeň ≥3; 1,3 %) a 4,9 % (stupeň ≥3; 0,4 %) pacientov, v uvedenom poradí. CMV infekcie a sepsa boli hlásené u 8,8 % (stupeň ≥3; 1,3 %) a 3,5 % (stupeň ≥3; 3,5 %) pacientov, v uvedenom poradí. U pediatrických pacientov s chronickou GvHD boli infekcie močových ciest hlásené u 5,5 % (stupeň 3; 1,8 %) pacientov a infekcia vírusom BK bola hlásená u 1,8 % (žiadny stupeň ≥3) pacientov. CMV infekcie sa vyskytli u 7,3 % (žiadny stupeň ≥3) pacientov.

Zvýšená lipáza

V období randomizácie v štúdií RESPONSE bolo zhoršenie hodnôt lipázy vyššie v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s kontrolným ramenom, hlavne v dôsledku rozdielov medzi zvýšeniami v stupni 1. (18,2 % oproti 8,1 %). Zvýšenia stupňa ≥2 boli medzi liečebnými ramenami podobné. V RESPONSE 2 boli frekvencie porovnateľné medzi ruxolitinibom, a kontrolným ramenom (10,8 % oproti 8 %). Počas dlhodobého sledovania štúdií fázy 3 s PV 7,4 % a 0,9 % pacientov hlásilo zvýšenie hladiny lipázy stupňa 3 a 4. U týchto pacientov neboli hlásené súčasné prejavy a príznaky pankreatitídy so zvýšenými hodnotami lipázy.

V štúdiách fázy 3 s MF boli hlásené vysoké hladiny lipázy u 18,7 % a 19,3 % pacientov v ramene s ruxolitinibom v porovnaní so 16,6 % a 14,0 % v kontrolnom ramene, v štúdiách COMFORT-I a COMFORT-II, v uvedenom poradí. U pacientov so zvýšenými hladinami lipázy neboli hlásené súčasné prejavy a príznaky pankreatitídy.

V porovnávacom období štúdie fázy 3 s akútnou GvHD (REACH2), boli nové alebo zhoršené hodnoty lipázy hlásené u 19,7 % pacientov v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s 12,5 % v ramene s BAT; zodpovedajúce zvýšenia stupňa 3 (3,1 % verzus 5,1 %) a stupňa 4 (0 % verzus 0,8 %) boli podobné.

Počas predĺženého sledovania pacientov liečených ruxolitinibom boli zvýšené hodnoty lipázy hlásené u 32,2 % pacientov; stupňa 3 a 4 boli hlásené u 8,7 % a 2,2 % pacientov, v uvedenom poradí. Zvýšená lipáza bola hlásená u 20,4 % pediatrických pacientov (stupeň 3. a 4: 8,5 % a 4,1 %, v uvedenom poradí).

V porovnávacom období štúdie fázy 3 s chronickou GvHD (REACH3) boli nové alebo zhoršené hodnoty lipázy hlásené u 32,1 % pacientov v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s 23,5 % v ramene s BAT; zodpovedajúce zvýšenia stupňa 3 (10,6 % verzus 6,2 %) a stupňa 4 (0,6 % verzus 0 %) boli podobné. Počas predĺženého sledovania pacientov liečených ruxolitinibom boli zvýšené hodnoty lipázy hlásené u 35,9 % pacientov; stupeň 3 a 4 boli pozorované u 9,5 % a 0,4 % pacientov, v uvedenom poradí. Zvýšená lipáza bola hlásená u pediatrických pacientov s nižšou frekvenciou (20,4 %, stupeň 3 a 4: 3,8 % a 1,9 %, v uvedenom poradí).

Zvýšený systolický krvný tlak

V pivotných štúdiách fázy 3 s MF bolo hlásené minimálne počas jednej vizity zvýšenie systolického krvného tlaku oproti východiskovej hodnote o 20 mmHg alebo viac u 31,5 % pacientov v porovnaní s 19,5 % výskytom u pacientov na kontrolnej liečbe. V skúšaní COMFORT-I (pacienti s MF) bol oproti východiskovej hodnote pri ruxolitinibe priemerne zvýšený systolický krvný tlak o 0 až 2 mmHg v porovnaní s poklesom o 2 až 5 mmHg v ramene s placebom. V skúšaní COMFORT-II boli medzi priemernými hodnotami MF pacientov liečených ruxolitinibom alebo kontrolnou liečbou len malé rozdiely.

Vo fáze randomizácie v pivotných štúdiách bol u pacientov s PV sa priemerný systolický krvný tlak v liečebnej skupine s ruxolitinibom zvýšil o 0,65 mmHg, kým v skupine s BAT klesol o 2 mmHg.

Osobitné populácie

Pediatrickí pacienti

Z hľadiska bezpečnosti bolo analyzovaných celkovo 106 pacientov vo veku 2 až <18 rokov s GvHD: 51 pacientov (45 pacientov v REACH4 a 6 pacientov v REACH2) v štúdiách s akútnou GvHD a 55 pacientov (45 pacientov v REACH5 a 10 pacientov v REACH3) v štúdiách s chronickou GvHD. Bezpečnostný profil pozorovaný u pediatrických pacientov, ktorí dostávali liečbu ruxolitinibom, bol podobný ako u dospelých pacientov.

Starší pacienti

Z hľadiska bezpečnosti bolo analyzovaných celkovo 29 pacientov v štúdii REACH2 a 25 pacientov v REACH3 vo veku >65 rokov liečených ruxolitinibom. Celkovo neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné riziká a bezpečnostný profil pacientov vo veku >65 rokov je vo všeobecnosti konzistentný s profilom pacientov vo veku 18 až 65 rokov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Nie je známe antidotum pri predávkovaní s Jakavi. Jednorazové dávky do 200 mg boli podané s prijateľnou akútnou znášanlivosťou. Vyššie ako odporúčané, opakované dávky sú spojené so zvýšenou myelosupresiou vrátane leukopénie, anémie a trombocytopénie. Je potrebné podať vhodnú podpornú liečbu.

Nepredpokladá sa, že hemodialýza zvyšuje elimináciu ruxolitinibu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EJ01

Mechanizmus účinku

Ruxolitinib je selektívny inhibítor Janusových kináz (JAK), JAK1 a JAK2 (IC₅₀ hodnoty 3,3 nM pre enzýmy JAK1 a 2,8 nM pre enzýmy JAK2, Tieto sprostredkujú signalizáciu mnohých cytokínov a rastových faktorov, ktoré sú dôležité pre hemopoézu a imunitné funkcie.

MF a PV sú myeloproliferatívne nádorové ochorenia, o ktorých je známe že súvisia s poruchou signalizácie JAK1 a JAK2. Predpokladá sa že k základom týchto porúch patrí vysoká hladina cirkulujúcich cytokínov, ktoré aktivujú JAK-STAT dráhou, mutácie pridávajúce funkcie ako napr. JAK2V617F a utlmenie negatívnych regulačných mechanizmov. Pacienti s MF vykazujú poruchu JAK signalizácie bez ohľadu na stav JAK2V617F mutácie. U >95 % pacientov s PV sa vyskytujú aktivujúce mutácie JAK2 (V617F alebo exón 12).

Ruxolitinib inhibuje JAK-STAT signalizáciu a bunkovú proliferáciu bunkových modelov hematologických malignít závislých od cytokínov ako aj Ba/F3 buniek nezávislých od cytokínov expresiou JAK2V617F mutovaného proteínu, s hodnotou IC₅₀ v rozsahu 80 až 320 nM.

Signálne dráhy JAK-STAT hrajú úlohu pri regulácii vývoja, proliferácie a aktivácie niekoľkých typov imunitných buniek dôležitých pre patogenézu GvHD.

Farmakodynamické účinky

Ruxolitinib inhibuje cytokínmi indukovanú STAT3 fosforyláciu v celej krvi od zdravých dobrovoľníkov, pacientov s MF a pacientov s PV. Ruxolitinib vyvolal maximálnu inhibíciu STAT3 fosforylácie 2 hodiny po podaní dávky, ktorá sa vrátila do normálu do 8 hodín u zdravých dobrovoľníkov aj u pacientov s MF, čo naznačuje že nedochádza k akumulácii pôvodných ani aktívnych metabolitov.

Zvýšené východiskové zápalové markery súvisiace so základnými konštitučnými príznakmi ako TNFα, IL-6 a CRP u osôb s MF po liečbe ruxolitinibom poklesli. Počas liečby ruxolitinibom sa u pacientov s MF nevytvorila odolnosť voči jeho farmakodynamickým účinkom. Rovnako aj u pacientov s PV sa vyskytli zvýšené východiskové zápalové markery a tieto markery sa po liečbe ruxolitinibom znížili.

V podrobnej QT štúdii so zdravými dobrovoľníkmi nič nepoukazovalo na predlžujúci účinok ruxolitinibu na QT/QTc v jednotlivých dávkach až po supraterapeutickú dávku 200 mg, čo naznačuje že ruxolitinib nemá účinok na kardiálnu repolarizáciu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Myelofibróza

U pacientov s MF (primárna MF, MF v dôsledku polycytémia vera, alebo MF v dôsledku esenciálnej trombocytémie) sa realizovali 2 randomizované štúdie fázy 3 (COMFORT-I a COMFORT-II).

V oboch štúdiách mali pacienti hmatateľnú splenomegáliu najmenej 5 cm pod rebrovým oblúkom a rizikovú kategóriu strednú-2 alebo vysokú, podľa IWG kritérií (International Working Group Consensus Criteria). Začiatočná dávka Jakavi sa stanovila na základe počtu krvných doštičiek.

Pacienti s počtom krvných doštičiek ≤100 000/mm³ neboli vhodní na zaradenie do štúdie COMFORT, ale 69 pacientov bolo zaradených do štúdie EXPAND, otvorenej štúdií na stanovenie dávkovania fázy 1b u pacientov s MF (primárnou MF, myelofibrózou po polycytémii vera alebo myelofibrózou po esenciálnej trombocytémii) a východiskovým počtom krvných doštičiek ≥50 000 a <100 000/mm³.

COMFORT-I bola dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia s 309 pacientmi, ktorí nereagovali na dostupnú liečbu alebo táto pre nich nebola vhodná. Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol definovaný ako podiel pacientov, u ktorých došlo k ≥35 % zmenšeniu objemu sleziny v 24. týždni v porovnaní s východiskom, merané zobrazovaním magnetickou rezonanciou (MRI) alebo počítačovou tomografiou (CT).

Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahrňovali trvanie ≥35 % zmenšenia objemu sleziny v porovnaní s východiskovou hodnotou, podiel pacientov s ≥50 % znížením skóre celkových príznakov, zmeny v celkových skóre príznakov v porovnaní s východiskovou hodnotou v 24. týždni hodnotené pomocou modifikovaného MFSAF (Myelofibrosis Symptom Assessment Form) v2.0 denníka, a celkové prežívanie.

COMFORT-II bola otvorená, randomizovaná štúdia s 219 pacientmi. Pacienti boli randomizovaní 2:1 do skupín s ruxolitinibom a s najlepšou dostupnou liečbou. V ramene s najlepšou dostupnou liečbou 47 % pacientov dostalo hydroxyureu a 16 % pacientov glukokortikoidy. Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥35 % zmenšenie objemu sleziny v 48. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou, merané MRI alebo CT.

Sekundárne cieľové ukazovatele zahrňovali podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥35 % zmenšenie objemu sleziny v 24. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou a trvanie ≥35% zmenšenia objemu sleziny v porovnaní s východiskovou hodnotou.

Základné demografické charakteristiky a charakteristika ochorenia pacientov boli porovnateľné pre obe ramená v štúdiách COMFORT-I a COMFORT-II.

Tabuľka 8 Percento pacientov s ≥35 % zmenšením sleziny v 24. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou v COMFORT-I a v 48. týždni v COMFORT-II (ITT)

Významne väčší podiel pacientov v skupine s Jakavi dosiahol ≥35 % zmenšenie objemu sleziny (Tabuľka 8) v porovnaní s východiskovou hodnotou bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť JAK2V617F mutácie (Tabuľka 9) alebo subtyp ochorenia (primárna MF, MF v dôsledku polycytémie vera, alebo MF v dôsledku esenciálnej trombocytémie).

Tabuľka 9 Percento pacientov s ≥35 % zmenšením sleziny v porovnaní s východiskovou hodnotou podľa stavu mutácie JAK (súbor bezpečnosti)

Pravdepodobnosť udržania odpovede sleziny (≥35 % redukcia) na Jakavi v priebehu najmenej 24 týždňov bola 89 % v štúdii COMFORT I a 87 % v štúdii COMFORT II; v štúdii COMFORT II udržalo odpoveď sleziny 52 % počas aspoň 48 týždňov.

V štúdii COMFORT I 45,9 % subjektov v skupine s Jakavi dosiahlo v 24. týždni ≥50 % zlepšenie celkového skóre príznakov v porovnaní s východiskovou hodnotou (zisťované podľa denníka MFSAF v2.0), v porovnaní s 5,3 % v skupine s placebom (p<0,0001 pomocou chi-kvadrát testu). Priemerná zmena v celkovom zdravotnom stave v 24. týždni zisťovaná podľa EORTC QLQ C30 bola +12,3 u Jakavi a -3,4 u placeba (p<0,0001).

V štúdii COMFORT-I bola úmrtnosť pacientov randomizovaných do skupiny s ruxolitinibom po priemernej dobe sledovania 34,3 mesiacov 27,1 %, v porovnaní s 35,1 % u pacientov randomizovaných na placebo; HR 0,687; 95 % IS 0,459, 1,029; p=0,0668.

V štúdii COMFORT-I bola úmrtnosť pacientov randomizovaných do skupiny s ruxolitinibom po priemernej dobe sledovania 61,7 mesiacov 44,5% (69 zo 155 pacientov) oproti 53,2% (82 zo 154 pacientov) randomizovaných na placebo. Zníženie rizika smrti bolo 31% v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s placebom (HR 0,69; 95 % IS 0,50, 0,96; p=0,025).

V štúdii COMFORT-II bola úmrtnosť pacientov randomizovaných na ruxolitinib po priemernej dobe sledovania 34,7 mesiacov 19,9 %, v porovnaní s 30,1 % u pacientov randomizovaných na najlepšiu dostupnú liečbu (BAT); HR 0,48; 95 % IS 0,28, 0,85; p=0,009. V oboch štúdiách bola nižšia úmrtnosť zaznamenaná v skupine s ruxolitinibom, čo bolo spôsobené predovšetkým výsledkami získanými v podskupinách po polycytémii vera a po esenciálnej trombocytémii.

V štúdii COMFORT-II bola úmrtnosť pacientov randomizovaných do skupiny s ruxolitinibom po priemernej dobe sledovania 55,9 mesiacov 40,4% (59 zo 146 pacientov) oproti 47,9% (35 zo 73 pacientov) randomizovaných na najlepšiu dostupnú liečbu (BAT, best available therapy). Zníženie rizika smrti bolo 33% v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s ramenom s BAT (HR 0,67; 95 % IS 0,44, 1,02; p=0,062).

Polycytémia vera

Randomizované, otvorené, aktívne kontrolované klinické skúšanie fázy 3 (RESPONSE) bolo vykonané u 222 pacientov s PV s rezistenciou alebo intoleranciou na hydroxyureu definované podľa publikovaných kritérií medzinárodnej pracovnej skupiny European LeukemiaNet (ELN). 110 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s ruxolitinibom a 112 pacientov do skupiny s BAT. Začiatočná dávka Jakavi bola 10 mg dvakrát denne. Dávky sa potom u jednotlivých pacientov upravili podľa znášanlivosti a účinnosti na maximálnu dávku 25 mg dvakrát denne. BAT vybral skúšajúci lekár pre každého pacienta individuálne a zahŕňala hydroxyureu (59,5 %), interferón/pegylovaný interferón (11,7 %), anagrelid (7,2 %), pipobroman (1,8 %) a pozorovanie (15,3 %).

Vstupné demografické údaje a charakteristika ochorenia boli v dvoch liečebných skupinách porovnateľné. Priemerný vek bol 60 rokov (rozpätie 33 až 90 rokov). Pacienti v skupine s ruxolitinibom mali diagnózu PV v priemere 8,2 roka a predtým užívali v priemere približne 3 roky hydroxyureu. Väčšina pacientov (>80 %) podstúpila v priebehu posledných 24 týždňov pred skríningom najmenej dve flebotómie. Porovnávacie údaje týkajúce sa dlhodobého prežitia a výskytu komplikácií ochorenia nie sú dostupné.

Primárnym zloženým cieľovým ukazovateľom bolo percento pacientov, ktorí dosiahli aj absenciu indikácie flebotómie (kontrola HCT) a ≥35 % zmenšenie objemu sleziny v porovnaní so vstupnými hodnotami v 32. týždni. Indikácia flebotómie bola definovaná ako potvrdené HCT s hodnotou >45 %, t.j. aspoň o 3 percentuálne body vyššie ako HCT získané pri vstupnom vyšetrení alebo potvrdené HCT s hodnotou >48 %, podľa toho, ktorá hodnota bola nižšia. Kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele zahrňovali percento pacientov, ktorí dosiahli primárny cieľový ukazovateľ a v 48. týždni ostali bez progresie, ako aj percento pacientov, ktorí dosiahli úplnú hematologickú remisiu v 32. týždni.

Štúdia splnila svoj primárny cieľ a vyššie percento pacientov v skupine s Jakavi dosiahlo primárny zložený cieľový ukazovateľ aj každú z jeho jednotlivých zložiek. Podstatne viac pacientov liečených Jakavi (23 %) dosiahlo primárnu odpoveď (p<0,0001) v porovnaní s BAT (0,9 %). Kompenzácia hematokritu sa dosiahla u 60 % pacientov v skupine s Jakavi v porovnaní s 18,8 % v skupine s BAT a ≥35 % zmenšenie objemu sleziny sa dosiahlo u 40 % pacientov v skupine s Jakavi v porovnaní s 0,9 % v skupine s BAT (obr. č. 1).

Splnené boli aj oba kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele. Percento pacientov, ktorí dosiahli úplnú hematologickú remisiu, bolo 23,6 % s Jakavi v porovnaní s 8,0 % s BAT (p=0,0013) a percento pacientov, ktorí dosiahli dlhotrvajúcu primárnu odpoveď v 48. týždni, bolo 20 % s Jakavi a 0,9 % s BAT (p<0,0001).

Obrázok č. 1 Pacienti dosahujúci primárny cieľový ukazovateľ a zložky primárneho cieľového ukazovateľa v 32. týždni

Obrázky (grafické znázornenie) z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 28.

Príznaková záťaž bola hodnotená pomocou MPN-SAF celkového skóre príznakov (total symptom score - TSS) elektronického denníka pacienta, ktorý obsahoval 14 otázok. V 32. týždni dosiahlo 49 % pacientov liečených ruxolitinibom ≥50 % zníženie TSS-14 a 64 % pacientov ≥50 % zníženie TSS-5, v porovnaní s iba 5 % a 11 % pacientov na BAT.

Vnímanie liečebného prínosu bolo zisťované v dotazníku Celkový dojem pacienta zo zmeny (Patient Global Impression of Change - PGIC). 66 % pacientov liečených ruxolitinibom, v porovnaní s 19 % liečenými BAT, hlásilo zlepšenie už štyri týždne po začiatku liečby. Zlepšenie vo vnímaní liečebného prínosu bolo tiež vyššie u pacientov liečených ruxolitinibom v 32. týždni (78 % oproti 33 %).

Dodatočné analýzy v štúdií RESPONSE hodnotiace trvanie odpovede boli vykonané v 80. a 256. týždni po randomizácií. Z 25 pacientov, ktorí dosiahli primárnu odpoveď v 32. týždni, mali 3 pacienti progresiu v 80. týždni a 6 pacienti v 256. týždni. Pravdepodobnosť udržania odpovede od 32. týždňa do 80. a 256. týždňa bola 92 % a 74 %, v uvedenom poradí (pozri Tabuľku 10).

Tabuľka 10 Trvanie primárnej odpovede v štúdií RESPONSE

Druhá randomizovaná, otvorená, aktívne kontrolovaná štúdia fázy 3b (RESPONSE 2) bola vykonaná u 149 pacientov s PV, ktorí boli rezistentní alebo netolerovali hydroxyureu, ale bez hmatateľnej splenomegálie. Primárny ukazovateľ, definovaný ako percento pacientov, ktorí dosiahli kontrolu HCT (absenciu indikácie flebotómie) v 28. týždni, bol splnený (62,2 % v ramene s Jakavi oproti 18,7 % v ramene s BAT). Sekundárny ukazovateľ, definovaný ako percento pacientov, ktorí dosiahli úplnú hematologickú remisiu v 28. týždni, bol tiež splnený (23,0 % v ramene Jakavi oproti 5,3 % v ramene BAT).

Imunologická reakcia štepu proti hostiteľovi

Dve randomizované, otvorené, multicentrické štúdie fázy 3 skúmali Jakavi u pacientov vo veku 12 rokov a starších s akútnou GvHD (REACH2) a chronickou GvHD (REACH3) po alogénnej transplantácii hematopoetických kmeňových buniek (alloSCT) s nedostatočnou odpoveďou na kortikosteroidy a/alebo inú systémovú liečbu. Začiatočná dávka Jakavi bola 10 mg dvakrát denne.

Akútna imunologická reakcia štepu proti hostiteľovi

V REACH2 bolo 309 pacientov s akútnou GvHD refraktérnou na kortikosteroidy stupňa II až IV randomizovaných v pomere 1:1 na Jakavi alebo BAT. Pacienti boli stratifikovaní podľa závažnosti akútnej GvHD v čase randomizácie. Refraktérnosť kortikosteroidov bola stanovená, keď mali pacienti progresiu po najmenej 3 dňoch, nedosiahli odpoveď po 7 dňoch alebo znižovanie dávky kortikosteroidov bolo neúspešné.

BAT vybral skúšajúci pre každého pacienta individuálne a zahŕňala antitymocytový globulín (ATG), mimotelovú fotoforézu (ECP), mezenchýmové stromálne bunky (MSC), nízke dávky metotrexátu (MTX), mofetil-mykofenolát (MMF), inhibítory mTOR (everolimus alebo sirolimus), etanercept alebo infliximab.

Okrem Jakavi alebo BAT mohli pacienti dostať štandardnú podpornú starostlivosť pri alogénnej transplantácii kmeňových buniek vrátane antiinfektív a podporných transfúzií. Ruxolitinib bol pridaný k pokračujúcemu používaniu kortikosteroidov a/alebo inhibítorov kalcineurínu (CNI), ako je cyklosporín alebo takrolimus a/alebo liečbe topickými alebo inhalačnými kortikosteroidmi podľa inštitucionálnych usmernení.

Pacienti, ktorí dostali jednu predchádzajúcu systémovú liečbu inú ako kortikosteroidy a CNI pre akútnu GvHD, boli vhodní na zaradenie do štúdie. Okrem kortikosteroidov a CNI, bolo možné pokračovať v liečbe predchádzajúcim systémovým liekom na akútnu GvHD iba vtedy, ak sa užíval na profylaxiu akútnej GvHD (t. j. začal sa užívať pred diagnózou akútnej GvHD) podľa správnej lekárskej praxe.

Pacienti na BAT mohli prejsť na ruxolitinib po 28. dni, ak splnili nasledujúce kritériá:

• Nedosiahli definíciu odpovede primárneho koncového ukazovateľa (kompletná odpoveď [CR] alebo čiastočná odpoveď [PR]) na 28. deň; ALEBO
• Prestali neskôr reagovať na liečbu a splnili kritéria pre progresiu, zmiešanú odpoveď alebo žiadnu odpoveď, čo si vyžadovalo novú dodatočnú systémovú imunosupresívnu liečbu akútnej GvHD, A
• Nemali prejavy/príznaky chronickej GvHD.

Znižovanie dávky Jakavi bolo povolené po 56. dni návštevy u pacientov s odpoveďou na liečbu.

Základné demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli porovnateľné pre obe liečebné ramená. Medián veku bol 54 rokov (rozpätie 12 až 73 rokov). Štúdia zahŕňala 2,9 % dospievajúcich, 59,2 % mužov a 68,9 % pacientov bielej rasy. Väčšina zaradených pacientov mala malígne základné ochorenie.

V ramenách Jakavi a BAT bola závažnosť akútnej GvHD stupňa II v 34 % a 34 %, stupňa III v 46 % a 47 % a stupňa IV v 20 % a 19 %, v uvedenom poradí.

Dôvody nedostatočnej odpovede pacientov na kortikosteroidy v ramene Jakavi a v ramene BAT boli i) neschopnosť dosiahnuť odpoveď po 7 dňoch liečby kortikosteroidmi (46,8 % a 40,6 %, v uvedenom poradí), ii) zlyhanie zníženia dávky kortikosteroidov (30,5 % a 31,6 %, v uvedenom poradí) alebo iii) progresia ochorenia po 3 dňoch liečby (22,7 %, a 27,7 %, v uvedenom poradí).

Medzi všetkými pacientmi boli najčastejšími orgánmi postihnutými pri akútnej GvHD koža (54,0 %) a dolný gastrointestinálny trakt (68,3 %). Viac pacientov v ramene Jakavi malo akútnu GvHD ovplyvňujúcu kožu (60,4 %) a pečeň (23,4 %) v porovnaní s ramenom BAT (koža: 47,7 % a pečeň: 16,1 %).

Najčastejšie používaná predchádzajúca systémová liečba akútnej GvHD boli kortikosteroidy + CNI (49,4 % v ramene Jakavi a 49,0 % v ramene BAT).

Primárnym koncovým ukazovateľom bola celková miera odpovede (ORR) na 28. deň, definovaná ako percento pacientov v každom ramene s kompletnou odpoveďou (CR) alebo čiastočnou odpoveďou (PR) bez potreby dodatočnej systémovej liečby na skoršiu progresiu, zmiešanú odpoveď alebo žiadnu odpoveď na základe hodnotenia skúšajúceho podľa kritérií Harrisa a kol. (2016).

Hlavným sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo percento pacientov, ktorí dosiahli CR alebo PR na 28. deň a udržali si CR alebo PR na 56. deň.

REACH2 splnil svoj hlavný cieľ. ORR na 28. deň liečby bola vyššia v ramene Jakavi (62,3 %) v porovnaní s ramenom BAT (39,4 %). Medzi liečebnými ramenami bol štatisticky významný rozdiel (stratifikovaný Cochrane-Mantel-Haenszelov test p<0,0001, obojstranný, OR: 2,64; 95 % IS: 1,65, 4,22).

V ramene Jakavi bolo tiež vyššie percento pacientov s kompletnou odpoveďou (34,4 %) v porovnaní s ramenom BAT (19,4 %).

Na 28. deň bola ORR 76 % pre GvHD stupňa II, 56 % pre GvHD stupňa III a 53 % pre GvHD stupňa IV v ramene Jakavi a 51 % pre GvHD stupňa II, 38 % pre GvHD stupňa III a 23 % pre GvHD stupňa IV v ramene BAT.

Medzi pacientmi, ktorí nereagovali na liečbu na 28. deň v ramenách Jakavi a BAT, malo 2,6 % a 8,4 % progresiu ochorenia, v uvedenom poradí.

Celkové výsledky sú uvedené v Tabuľke 11.

Tabuľka 11 Celková miera odpovede na 28. deň v REACH2

Štúdia splnila svoj hlavný sekundárny koncový ukazovateľ na základe primárnej analýzy údajov. Trvalá ORR na 56. deň bola 39,6 % (95 % IS: 31,8; 47,8) v ramene Jakavi a 21,9 % (95 % IS: 15,7, 29,3) v ramene BAT. Medzi dvoma liečebnými ramenami bol štatisticky významný rozdiel (OR: 2,38; 95 % IS: 1,43; 3,94; p=0,0007). Podiel pacientov s CR bol 26,6 % v ramene Jakavi oproti 16,1 % v ramene BAT. Celkovo 49 pacientov (31,6 %) pôvodne randomizovaných do ramena BAT prešlo do ramena Jakavi.

Chronická imunologická reakcia štepu proti hostiteľovi

V REACH3 bolo 329 pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou chronickou GvHD refraktérnou na kortikosteroidy randomizovaných v pomere 1:1 na Jakavi alebo BAT. Pacienti boli stratifikovaní podľa závažnosti chronickej GvHD v čase randomizácie. Refraktérnosť kortikosteroidov bola stanovená, keď pacienti mali po 7 dňoch nedostatočnú odpoveď na liečbu alebo mali progresiu ochorenia, alebo ak ochorenie pretrvávalo 4 týždne alebo dvakrát zlyhalo zníženie dávky kortikosteroidov.

BAT vybral skúšajúci pre každého pacienta individuálne a zahŕňala mimotelovú fotoforézu (ECP), nízku dávku metotrexátu (MTX), mofetil-mykofenolát (MMF), inhibítory mTOR (everolimus alebo sirolimus), infliximab, rituximab, pentostatín, imatinib alebo ibrutinib.

Okrem Jakavi alebo BAT mohli pacienti dostať štandardnú podpornú starostlivosť pri alogénnej transplantácii kmeňových buniek vrátane antiinfektív a podporných transfúzií. Pokračujúce používanie kortikosteroidov a CNI, ako je cyklosporín alebo takrolimus, a liečby topickými alebo inhalačnými kortikosteroidmi boli povolené podľa inštitucionálnych usmernení.

Pacienti, ktorí dostali jednu predchádzajúcu systémovú liečbu inú ako kortikosteroidy a/alebo CNI pre chronickú GvHD, boli vhodní na zaradenie do štúdie. Okrem kortikosteroidov a CNI bolo možné pokračovať v liečbe predchádzajúcim systémovým liekom na chronickú GvHD iba vtedy, ak sa užíval na profylaxiu chronickej GvHD (t. j. začal sa pred diagnózou chronickej GvHD) podľa správnej lekárskej praxe.

Pacienti BAT mohli prejsť na ruxolitinib na 169 deň a neskôr v dôsledku progresie ochorenia, zmiešanej odpovede alebo nezmenenej odpovede, kvôli toxicite na BAT alebo v dôsledku vzplanutia chronickej GvHD.

Účinnosť u pacientov, ktorí prechádzajú z aktívnej akútnej GvHD na chronickú GvHD bez znižovania dávky kortikosteroidov a akejkoľvek systémovej liečby, nie je známa. Účinnosť pri akútnej alebo chronickej GvHD po infúzii darcovských lymfocytov (DLI, donor lymphocyte infusion) a u pacientov, ktorí netolerovali liečbu steroidmi, nie je známa.

Znižovanie dávky Jakavi bolo povolené po návšteve na 169 deň.

Základné demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli vyvážené medzi oboma liečebnými ramenami. Medián veku bol 49 rokov (rozpätie 12 až 76 rokov). Štúdia zahŕňala 3,6 % dospievajúcich, 61,1 % mužov a 75,4 % pacientov bielej rasy. Väčšina zaradených pacientov mala malígne základné ochorenie.

Závažnosť pri diagnóze chronickej GvHD refraktérnej na kortikosteroidy bola porovnateľná pre obe liečebné ramená, pričom 41 % a 45 % boli stredne závažné a 59 % a 55 % závažné v ramenách Jakavi a BAT, v uvedenom poradí.

Nedostatočná odpoveď pacientov na kortikosteroidy v ramene Jakavi a BAT bola charakterizovaná i) nedostatočnou odpoveďou alebo progresiou ochorenia po liečbe kortikosteroidmi počas najmenej 7 dní pri dávke 1 mg/kg/deň ekvivalentov prednizónu (37,6 % a 44,5 %, v uvedenom poradí), ii) pretrvávaním ochorenia po 4 týždňoch pri dávke 0,5 mg/kg/deň (35,2 % a 25,6 %) alebo iii) závislosťou od kortikosteroidov (27,3 % a 29,9 %, v uvedenom poradí).

Spomedzi všetkých pacientov malo 73 % a 45 % postihnutie kože a pľúc v ramene Jakavi, v porovnaní so 69 % a 41 % v ramene BAT.

Najčastejšie používaná predchádzajúca systémová liečba chronickej GvHD boli len kortikosteroidy (43 % v ramene Jakavi a 49 % v ramene BAT) a kortikosteroidy + CNI (41 % pacientov v ramene Jakavi a 42 % v ramene BAT).

Primárnym koncovým ukazovateľom bola ORR na 169. deň, definovaná ako percento pacientov v každom ramene s CR alebo PR bez potreby dodatočnej systémovej liečby pre skoršiu progresiu, zmiešanú odpoveď alebo žiadnu odpoveď na základe hodnotenia skúšajúceho podľa kritérií Národného inštitútu zdravia (NIH, National Institutes of Health).

Hlavným sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez zlyhania (FFS), zložený čas do koncového ukazovateľa udalosti, ktorý zahŕňal najskoršie z nasledujúcich udalostí: i) relaps alebo recidíva základného ochorenia alebo úmrtie v dôsledku základného ochorenia, ii) mortalita bez relapsu alebo iii) pridanie alebo začatie ďalšej systémovej liečby chronickej GvHD.

REACH3 splnil svoj hlavný cieľ. V čase primárnej analýzy (uzávierka údajov: 08. máj 2020) bola ORR v 24. týždni vyššia v ramene Jakavi (49,7 %) v porovnaní s ramenom s BAT (25,6 %). Medzi liečebnými ramenami bol štatisticky významný rozdiel (stratifikovaný Cochrane-Mantel-Haenszelov test p<0,0001, obojstranný, OR: 2,99; 95 % IS: 1,86; 4,80). Výsledky sú uvedené v Tabuľke 12.

Medzi pacientmi, ktorí nereagovali na 169 deň v ramenách Jakavi a BAT, malo 2,4 % a 12,8 % progresiu ochorenia, v uvedenom poradí.

Tabuľka 12 Celková miera odpovede na 169 deň v REACH3

Kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ, FFS, preukázal štatisticky významné 63 % zníženie rizika Jakavi oproti BAT (HR: 0,370; 95 % IS: 0,268; 0,510, p<0.0001). Po 6 mesiacoch, väčšina FFS udalostí bola „pridanie alebo začatie inej systémovej liečby cGvHD“(pravdepodobnosť tejto udalosti bola 13,4 % a 48,5 % pre ramená Jakavi a BAT, v uvedenom poradí). Výsledky pre “relaps základného ochorenia” a mortalitu bez relapsu (NRM, non-relapse mortality) boli 2,46 % oproti 2,57 % a 9,19 % oproti 4,46 %, pre rameno s Jakavi a BAT, v uvedenom poradí. Pri zameraní sa len na NMR sa nepozoroval žiadny rozdiel v kumulatívnom výskyte medzi liečebnými ramenami.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Jakavi vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe MF a PV. U pediatrických pacientov s GvHD vo veku nad 2 roky je bezpečnosť a účinnosť Jakavi podporená dôkazmi z randomizovaných štúdií fázy 3 REACH2 a REACH3 a z otvorených jednoramenných štúdií fázy 2 REACH4 a REACH5 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2). Jednoramenný dizajn štúdie nelimituje príspevok ruxolitinibu k celkovej účinnosti.

Akútna imunologická reakcia štepu proti hostiteľovi

V rámci štúdie REACH4 bolo 45 pediatrických pacientov s akútnou GvHD II. až IV. stupňa liečených liekom Jakavi a kortikosteroidmi +/- CNI s cieľom posúdiť bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetiku Jakavi. Pacienti boli zaradení do 4 skupín podľa veku (1. skupina [≥12 rokov až <18 rokov, N=18], 2. skupina [≥6 rokov až <12 rokov, N=12], 3. skupina [≥2 roky až <6 rokov N=15] a 4. skupina [≥28 dní až <2 roky N=0]). Testované dávky boli 10 mg dvakrát denne pre 1. skupinu, 5 mg dvakrát denne pre 2. skupinu a 4 mg/m² dvakrát denne pre 3. skupinu a pacienti boli liečení 24 týždňov alebo do ukončenia liečby. Jakavi bolo podané buď ako 5 mg tableta alebo ako kapsula/perorálny roztok u pediatrických pacientov vo veku <12 rokov.

Pacienti boli zaradení buď s ochorením refraktérnym na steroidy alebo bez predchádzajúcej liečby. Pacienti boli považovaní za refraktérnych na steroidy podľa inštitucionálnych kritérií alebo podľa rozhodnutia lekára v prípade, že inštitucionálne kritériá neboli k dispozícii, a okrem kortikosteroidov mohli dostať najviac jednu ďalšiu systémovú liečbu akútnej GvHD. Pacienti sa považovali za nepredliečených, ak nedostali žiadnu predchádzajúcu systémovú liečbu akútnej GvHD (s výnimkou maximálne 72 hodín pred systémovou kortikosteroidnou liečbou metylprednizolónom alebo ekvivalentom po nástupe akútnej GvHD). Okrem Jakavi boli pacienti liečení systémovými kortikosteroidmi a/alebo CNI (cyklosporín alebo takrolimus) a podľa inštitucionálnych usmernení bola povolená aj lokálna liečba kortikosteroidmi. V štúdii REACH4 dostávalo 40 pacientov (88,9 %) súbežne CNI. Pacienti mohli dostať aj štandardnú podpornú liečbu po alogénnej transplantácii kmeňových buniek vrátane antiinfektív a podporných transfúzií. V prípade nedostatočnej odpovede na liečbu akútnej GvHD na 28. deň sa mala liečba Jakavi ukončiť.

Znižovanie dávky Jakavi bolo povolené po návšteve v 56. dni

Muži a ženy predstavovali 62,2 % (n=28) a 37,8 % (n=17) pacientov, v uvedenom poradí. Celkovo 27 pacientov (60,0 %) malo základnú malignitu, najčastejšie leukémiu (26 pacientov, 57,8%).

Spomedzi 45 pediatrických pacientov zaradených do REACH4 malo 13 (28,9 %) akútnu GvHD bez predchádzajúcej liečby a 32 (71,1 %) malo akútnu GvHD refraktérnu na steroidy. Na začiatku malo 64,4 % pacientov akútnu GvHD II. stupňa, 26,7 % III. stupňa a 8,9 % IV. stupňa.

Celková miera odpovede (ORR) na 28. deň (primárny koncový ukazovateľ účinnosti) v REACH4 bola 84,4 % (90 % IS: 72,8; 92,5) u všetkých pacientov, s CR u 48,9 % pacientov a PR u 35,6 % pacientov. Pokiaľ ide o stav pred liečbou, ORR bola na 28. deň 90,6 % u pacientov refraktérnych na steroidy (SR).

Miera trvalej ORR na 56. deň (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ) meraná podielom pacientov, ktorí dosiahli CR alebo PR na 28. deň a udržali si CR alebo PR na 56. deň, bola 66,7 % u všetkých pacientov v REACH4 a 68,8 % u SR pacientov.

Chronická imunologická reakcia štepu proti hostiteľovi

V rámci štúdie REACH5 bolo 45 pediatrických pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou chronickou GvHD liečených liekom Jakavi a kortikosteroidmi +/- CNI s cieľom posúdiť bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetiku liečby Jakavi. Pacienti boli zaradení do 4 skupín podľa veku (1. skupina [≥12 rokov až <18 rokov, N=22], 2. skupina [≥ 6 rokov až <12 rokov, N=16], 3. skupina [≥2 roky až <6 rokov, N=7] a 4. skupina[≥28 dní až <2 roky, N=0]). Testované dávky boli 10 mg dvakrát denne pre 1. skupinu, 5 mg dvakrát denne pre 2. skupinu a 4 mg/m² dvakrát denne pre 3. skupinu a pacienti boli liečení 39 cyklov/156 týždňov alebo do ukončenia liečby. Jakavi bolo podávané buď ako 5 mg tableta alebo ako perorálny roztok u pediatrických pacientov <12 rokov.

Pacienti boli zaradení buď s ochorením refraktérnym na steroidy alebo bez predchádzajúcej liečby. Pacienti boli považovaní za refraktérnych na steroidy podľa inštitucionálnych kritérií alebo na základe rozhodnutia lekára v prípade, že inštitucionálne kritériá neboli k dispozícii, a okrem kortikosteroidov mohli dostať ďalšiu predchádzajúcu systémovú liečbu chronickej GvHD. Pacienti boli považovaní za nepredliečených, ak nedostali žiadnu predchádzajúcu systémovú liečbu chronickej GvHD (s výnimkou maximálne 72 hodín pred systémovou kortikosteroidnou liečbou metylprednizolónom alebo ekvivalentom po nástupe chronickej GvHD). Okrem Jakavi bolo podľa inštitucionálnych smerníc povolené aj pokračovanie v užívaní systémových kortikosteroidov a/alebo CNI (cyklosporínu alebo takrolimu) a lokálnych kortikosteroidov. V REACH5 dostávalo 23 pacientov (51,1 %) súbežne CNI. Pacienti mohli dostať aj štandardnú podpornú starostlivosť po transplantácii alogénnych kmeňových buniek vrátane antiinfektív a podpornýh transfúzií. Podávanie Jakavi sa malo v prípade nedostatočnej odpovede na liečbu chronickej GvHD v 169. dni ukončiť.

Znižovanie dávky Jakavi bolo povolené po návšteve na 169. deň.

Muži a ženy predstavovali 64,4 % (n=29) a 35,6 % (n=16) pacientov, v uvedenom poradí, pričom 30 pacientov (66,7 %) malo základnú malignitu v anamnéze pred transplantáciou, najčastejšie leukémiu (27 pacientov , 60 %).

Spomedzi 45 pediatrických pacientov zaradených do REACH5 bolo 17 (37,8 %) pacientov s chronickou GvHD bez predchádzajúcej liečby a 28 (62,2 %) bolo pacientov so SR chronickou GvHD. Ochorenie bolo závažné u 62,2 % pacientov a stredne závažné u 37,8 % pacientov.
Tridsaťjeden (68,9 %) pacientov malo postihnutie kože, osemnásť (40 %) postihnutie úst a štrnásť malo (31,1 %) postihnutie pľúc.

ORR v 169. dni (primárny koncový ukazovateľ účinnosti) bola 40 % (90 % IS: 27,7; 53,3) u všetkých pediatrických pacientov v REACH5 a 39,3 % u SR pacientov.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Ruxolitinib je látka I. triedy Biofarmaceutického klasifikačného systému (BCS), s vysokou permeabilitou, vysokou rozpustnosťou a rýchlou disolúciou. V klinických štúdiách sa ruxolitinib rýchlo absorboval po perorálnom podaní, maximálnu plazmatickú koncentráciu (C_max) dosiahol asi po 1 hodine po podaní dávky. Na základe humánnej štúdie hmotnostnej bilancie sa zistilo, že perorálna absorpcia ruxolitinibu, v podobe ruxolitinibu alebo metabolitov vzniknutých v priebehu presystémovej eliminácie je 95 % alebo vyššia. Priemerné hodnoty C_max a celkovej expozície (AUC) ruxolitinibu sa priamoúmerne zvýšili po jednotlivej dávke v rozsahu 5 až 200 mg. Nezistili sa klinicky relevantné zmeny farmakokinetiky ruxolitinibu po podaní s jedlom s vysokým obsahom tuku. Priemerná C_max sa mierne znížila (24 %), kým priemerná AUC zostala takmer nezmenená (4 % vzostup) po podaní s jedlom s vysokým obsahom tuku.

Distribúcia

Priemerný objem distribúcie v rovnovážnom stave je u pacientov s MF aj s PV približne 75 litrov, u dospievajúcich a dospelých s akútnou GvHD 67,5 litrov a 60,9 litrov u dospievajúcich a dospelých s chronickou GvHD. Priemerný objem distribúcie v rovnovážnom stave je približne 30 litrov u pediatrických pacientov s akútnou alebo chronickou GvHD a s plochou povrchu tela (BSA, body surface area ) pod 1 m². Pri klinicky relevantných koncentráciách ruxolitinibu je väzba na plazmatické bielkoviny približne 97 %, prevažne na albumín. Celotelové autoradiografické štúdie na potkanoch ukázali, že ruxolinitib nepenetruje cez krvno-mozgovú bariéru.

Biotransformácia

Ruxolitinib je prevažne metabolizovaný enzýmom CYP3A4 (>50 %) s čiastočnou účasťou CYP2C9. Materská zlúčenina je hlavným prvkom v ľudskej plazme, pričom predstavuje približne 60 % materiálu súvisiaceho s liekom v obehu. V plazme sú prítomné dva hlavné a aktívne metabolity, ktoré reprezentujú 25 % a 11 % materskej AUC. Tieto metabolity majú polovicu až pätinu pôvodnej farmakologickej aktivity súvisiacej s JAK. Celkové množstvo všetkých aktívnych metabolitov prispieva 18 % k celkovej farmakodynamike ruxolitinibu. Podľa in vitro štúdií, ruxolitinib v klinicky relevantných koncentráciách neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP3A4 a nie je účinný induktor CYP1A2, CYP2B6 alebo CYP3A4. In vitro údaje naznačujú, že ruxolitinib môže byť inhibítor P-gp a BCRP.

Eliminácia

Ruxolitinib sa prevažne eliminuje metabolizmom. Priemerný polčas eliminácie ruxolitinibu sú približne 3 hodiny. U zdravých dobrovoľníkov, po jednorazovej perorálnej dávke rádioaktívne značeného [¹⁴C] ruxolitinibu došlo k eliminácii prevažne metabolizáciou, pričom 74 % rádioaktivity sa vylúčilo močom a 22 % stolicou. Na nezmenenú materskú zlúčeninu pripadlo menej ako 1 % celkovej vylúčenej rádioaktivity.

Linearita/nelinearita

Priama úmera v závislosti od dávky sa dokázala v štúdiách s jednorazovými aj viacnásobnými dávkami.

Osobitné populácie

Vplyv veku, pohlavia a rasy

Na základe štúdií so zdravými subjektmi sa nepozorovali žiadne relevantné rozdiely vo farmakokinetike ruxolitinibu v závislosti od pohlavia a rasy.

Farmakokinetika u populácie

Na základe analýzy farmakokinetiky u populácie pacientov s MF sa nepotvrdil vzťah medzi perorálnym klírensom a vekom alebo rasou pacienta. Odhadovaný perorálny klírens bol u žien 17,7 l/h a u mužov 22,1 l/h, s 39 % interindividuálnou variabilitou u pacientov s MF. Klírens u pacientov s PV bol 12,7 l/h, s 42 % interindividuálnou variabilitou a nebol zaznamenaný žiaden zjavný vzťah medzi perorálnym klírensom a pohlavím, pacientovým vekom alebo rasou, na základe farmakokinetického hodnotenia populácie pacientov s PV. Klírens bol 10,4 l/h u dospievajúcich a dospelých pacientov s akútnou GvHD a 7,8 l/h u dospievajúcich a dospelých pacientov s chronickou GvHD, so 49 % variabilitou medzi osobami. U pediatrických pacientov s akútnou alebo chronickou GvHD, ktorí mali BSA pod 1 m², bol klírens medzi 6,5 a 7 l/h. Na základe populačného farmakokinetického hodnotenia u pacientov s GvHD nebol zrejmý žiadny vzťah medzi perorálnym klírensom a pohlavím, vekom pacienta alebo rasou. Pri dávke 10 mg dvakrát denne sa expozícia zvýšila u pacientov s GvHD s nízkou BSA. U jedincov s BSA 1 m²; 1,25 m² a 1,5 m², bola predpokladaná priemerná expozícia (AUC) vyššia o 31 %, 22 % a 12 %, v uvedenom poradí, ako u typického dospelého jedinca (1,79 m²).

Pediatrická populácia

Farmakokinetika Jakavi u pediatrických pacientov vo veku <18 rokov s MF a PV nebola stanovená.

Rovnako ako u dospelých pacientov s GvHD sa ruxolitinib po perorálnom podaní u pediatrických pacientov s GvHD rýchlo absorboval. Dávkovaním u detí vo veku od 6 do 11 rokov v dávke 5 mg dvakrát denne sa dosiahla porovnateľná expozícia s dávkou 10 mg dvakrát denne u dospievajúcich a dospelých s akútnou a chronickou GvHD, čo potvrdzuje metódu porovnávania expozície implementovanú ako súčasť predpokladu extrapolácie. U detí vo veku od 2 do 5 rokov s akútnou a chronickou GvHD bola na základe metódy porovnávania expozície navrhnutá dávka 8 mg/m² dvakrát denne.

Ruxolitinib nebol hodnotený u pediatrických pacientov s akútnou alebo chronickou GvHD vo veku do 2 rokov, preto sa na predikovanie expozície u týchto pacientov použilo modelovanie na základe údajov od dospelých pacientov, ktoré zohľadňuje aspekty súvisiace s vekom u mladších pacientov.

Na základe súhrnnej populačnej farmakokinetickej analýzy u pediatrických pacientov s akútnou alebo chronickou GvHD sa klírens ruxolitinibu znižoval s klesajúcou BSA. Po korekcii na vplyv BSA nemali iné demografické faktory, ako napríklad vek, telesná hmotnosť a index telesnej hmotnosti, klinicky významný vplyv na expozíciu ruxolitinibu.

Porucha funkcie obličiek

Funkcia obličiek sa hodnotila štúdiami úpravy diéty pri ochorení obličiek (MDRD) a kreatinínu v moči. Po jednorazovej dávke ruxolitinibu 25 mg bola jeho expozícia podobná u jedincov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek s tými, ktorí mali normálnu funkciu obličiek. Avšak plazmatické hodnoty AUC metabolitov ruxolitinibu mali tendenciu stúpať so závažnosťou poruchy funkcie obličiek a najvýraznejšie zvýšenie bolo u jedincov s ťažkou poruchou funkcie obličiek. Nie je zrejmé, či zvýšená expozícia metabolitu predstavuje bezpečnostné riziko. Odporúča sa upraviť dávku u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a v konečnom štádiu renálneho ochorenia (pozri časť 4.2). Podávanie iba v dňoch dialýzy znižuje expozíciu metabolitu ale zároveň aj farmakodynamický účinok, najmä počas dní medzi dialýzami.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene, sa priemerná AUC ruxolitinibu po jednorazovej dávke 25 mg zvýšila u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene o 87 %, s stredne ťažkou poruchou funkcie o 28 % a s ťažkou o 65 %, v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Nebol jasný vzťah medzi AUC a stupňom poruchy funkcie pečene klasifikovanom podľa Childovho-Pughovho skóre. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa konečný polčas eliminácie v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi predĺžil (4,1 až 5,0 hodín oproti 2,8 hodiny). U pacientov s MF a PV, ktorí majú poruchu funkcie pečene, sa odporúča zníženie dávky približne o 50 % (pozri časť 4.2).

U pacientov s GvHD, ktorí majú poruchu funkcie pečene nesúvisiacu s GvHD, sa má začiatočná dávka ruxolitinibu znížiť o 50 %.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Ruxolitinib sa hodnotil na základe štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, reprodukčnej toxicity a karcinogenity. K cieľovým orgánom, súvisiacim s farmakologickým účinkom ruxolitinibu, v štúdiách toxicity po opakovanom podaní, patrili kostná dreň, periférna krv a lymfatické tkanivo. U psov sa pozorovali infekcie, vo všeobecnosti spojené s imunosupresiou. Nepriaznivé zníženie krvného tlaku spolu so zvýšením pulzu sa pozorovalo u psov v telemetrickej štúdii. Nepriaznivý pokles minútového objemu sa pozoroval v respiračných štúdiách u potkanov. Hranice (na základe neviazaného C_max) na hladine bez nežiaducich účinkov v štúdiách so psami a potkanmi boli 15,7-krát vyššie a 10,4-krát vyššie, ako maximálna dávka 25 mg dvakrát denne, odporúčaná u ľudí. V hodnotení neurofarmakologických vplyvov ruxolitinibu sa nezaznamenali žiadne účinky.

V štúdiách na mladých potkanoch sa ukázalo, že podávanie ruxolitinibu vplývalo na rast a veľkosť kostí. Znížený rast kostí sa pozoroval pri dávkach ≥5 mg/kg/deň, keď sa liečba začala na 7. postnatálny deň (porovnateľné s ľudským novorodencom) a pri dávke ≥15 mg/kg/deň, keď sa liečba začala na 14. alebo 21. postnatálny deň (porovnateľné s ľudským dojčaťom, 1–3 roky). Pri dávkach ≥30 mg/kg/deň, keď sa liečba začala na 7. postnatálny deň, sa pozorovali zlomeniny a predčasné uhynutia potkanov. Na základe AUC voľného ruxolitinibu bola expozícia pri NOAEL (no observed adverse effect level, hladina bez pozorovaného nepriaznivého účinku) u mladých potkanov liečených už na 7. postnatálny deň 0,3 násobkom hodnoty u dospelých jedincov pri dávke 25 mg dvakrát denne. Zatiaľ čo znížený rast kostí sa pozoroval pri hodnotách, ktoré boli 1,5 násobkom a zlomeniny 13 násobkom expozície u dospelých jedincov pri dávke 25 mg dvakrát denne. Vo všeobecnosti boli nežiadúce účinky závažnejšie ak sa s liečbou začalo v kratšom čase po narodení Okrem vývoja kostí, boli nežiadúce účinky ruxolitinibu u mladých potkanov podobné ako u dospelých potkanov. Mladé potkany sú citlivejšie na toxicitu ruxolitinibu ako dospelé potkany.

Ruxolitinib v štúdiách u zvierat znižoval váhu plodu a zvyšoval poimplantačné straty. U králikov a potkanov nebol zaznamenaný dôkaz o teratogénnom účinku. Rozsah expozície bol však v porovnaní s najvyššou klinickou dávkou nízky, výsledok má preto len obmedzený význam pre ľudí.
Nepozorovali sa účinky na fertilitu. V štúdiách prenatálneho a postnatálneho vývoja sa pozorovala mierne predĺžená gestačná doba, znížený počet miest implantácie a menší počet narodených šteniat. U šteniat sa pozorovala znížená priemerná začiatočná telesná hmotnosť a krátke obdobie nárastu zníženej priemernej telesnej hmotnosti. U dojčiacich potkanov sa ruxolitinib a/alebo jeho metabolity vylučovali do mlieka v koncentrácii 13-krát vyššej ako materské plazmatické koncentrácie.
Ruxolitinib nebol mutagénny alebo klastogénny. Ruxolitinib nebol karcinogénny v modeloch Tg.rasH2 transgénnych myší.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza
magnéziumstearát
koloidný bezvodý oxid kremičitý
sodná soľ karboxymetylcelulózy (typ A)
povidón K30
hydroxypropylcelulóza 300 až 600 cps
monohydrát laktózy

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

3 roky

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

PVC/PCTFE/hliníkové blistrové balenia obsahujúce 14 alebo 56 tabliet alebo multibalenia obsahujúce 168 (3 balenia po 56) tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Jakavi 5 mg tablety
EU/1/12/773/004-006

Jakavi 10 mg tablety
EU/1/12/773/014-016

Jakavi 15 mg tablety
EU/1/12/773/007-009

Jakavi 20 mg tablety
EU/1/12/773/010-012

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. august 2012

Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. apríl 2017

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 20/02/2025