Kaletra 200 mg/50 mg tbl flm (fľ. HDPE) 1x120 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Kaletra 200 mg/50 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg lopinaviru spolu s 50 mg ritonaviru na zlepšenie farmakokinetických vlastností.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Červená s vyrazeným “AL“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Kaletra je indikovaná v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu dospelých, dospievajúcich a detí starších ako dva roky, infikovaných vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV-1).

U pacientov infikovaných HIV-1, ktorí už užívali inhibítor proteáz, má byť výber Kaletry založený na skúsenostiach s individuálnou vírusovou rezistenciou a predchádzajúcou liečbou pacientov (pozri časti 4.4 a 5.1).

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Kaletrou má viesť lekár so skúsenosťami s liečbou HIV infekcie. Tablety Kaletry sa musia prehltnúť vcelku bez hryzenia, lámania alebo drvenia.

Dávkovanie

Dospelí a dospievajúci

Štandardné odporúčané dávkovanie tabliet Kaletry je 400/100 mg (dve 200/50 mg tablety) dvakrát denne, užité spolu s jedlom alebo bez jedla. Dospelým pacientom je možné podávať tablety Kaletry ako 800/200 mg (štyri 200/50 mg tablety) raz za deň s jedlom alebo bez jedla v prípadoch, keď je dávkovanie raz denne považované za nevyhnutné pre manažment pacienta. Používanie dávkovania jedenkrát denne sa má obmedziť na tých dospelých pacientov, ktorí majú len veľmi málo mutácií v súvislosti s proteázovým inhibítorom (PI) (t.j. menej ako tri PI mutácie v súlade s výsledkami klinických skúšaní, pozri časť 5.1 pre úplný popis populácie) a je potrebné vziať do úvahy riziko nižšej schopnosti udržať virologickú supresiu (pozri časť 5.1) a vyššie riziko výskytu hnačky (pozri časť 4.8) v porovnaní s odporúčaným štandardným dávkovaním dvakrát denne. Perorálny roztok je určený pacientom, ktorí majú problémy s prehĺtaním. Pokyny pre dávkovanie pozri v Súhrne charakteristických vlastností lieku Kaletra perorálny roztok.

Pediatrická populácia (vo veku 2 roky a viac)

Dávka tabliet Kaletry pre dospelých pacientov (400/100 mg dvakrát denne) sa môže použiť u detí s hmotnosťou 40 kg a viac alebo s plochou povrchu tela* väčšou ako 1,4 m². Pre deti s hmotnosťou menej ako 40 kg alebo s plochou povrchu tela medzi 0,5 a 1,4 m², ktoré sú schopné prehltnúť tablety, pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku Kaletra 100 mg/25 mg filmom obalené tablety. Pre deti, ktoré nie sú schopné prehltnúť tablety, pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku Kaletra perorálny roztok. Na základe aktuálnych údajov, ktoré sú k dispozícii sa Kaletra nemá podávať pediatrickým pacientom raz denne (pozri časť 5.1).

* Plocha povrchu tela sa vypočíta pomocou nasledujúceho vzorca:

Plocha povrchu tela (m^²) = √ (Výška (cm) x Hmotnosť (kg) / 3600)

Deti mladšie ako 2 roky

Bezpečnosť a účinnosť Kaletry u detí mladších ako 2 roky nebola doteraz stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú popísané v časti 5.2, nedá sa však odporučiť dávkovanie.

Sprievodná liečba: efavirenz alebo nevirapín

Nasledujúca tabuľka obsahuje pokyny pre dávkovanie tabliet Kaletry na základe plochy povrchu tela, keď sa u detí používajú v kombinácii s efavirenzom alebo nevirapínom.

* Tablety Kaletry sa nesmú žuť, rozlomiť alebo rozdrviť.

Porucha funkcie pečene

U HIV-infikovaných pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bol pozorovaný nárast o približne 30 % v expozícii lopinavirom, nepredpokladá sa však, že je klinicky významný (pozri časť 5.2). Nie sú k dispozícii údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene. Týmto pacientom sa nesmie Kaletra podávať (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

Nakoľko je renálny klírens lopinaviru a ritonaviru zanedbateľný, neočakáva sa zvýšenie plazmatických koncentrácií u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Keďže sa lopinavir a ritonavir vo vysokej miere viažu na plazmatické bielkoviny, je nepravdepodobné, že ich bude možné v signifikantnom množstve odstrániť pomocou hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy.

Gravidita a popôrodné obdobie

• V gravidite a popôrodnom období nie je potrebná úprava dávky lopinaviru/ritonaviru.
• Dávkovanie lopinaviru/ritonaviru raz denne sa neodporúča pre gravidné ženy z dôvodu nedostatku farmakokinetických a klinických údajov.

Spôsob podávania

Tablety Kaletry sa podávajú perorálne a musia sa prehltnúť celé, nesmú sa žuvať, lámať ani drviť. Tablety Kaletry sa môžu užívať s jedlom alebo bez neho.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Ťažká insuficiencia pečene.

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítory izoformy CYP3A cytochrómu P450. Kaletra sa nemá podávať spoločne s liečivami, ktorých metabolizmus je vysoko závislý od CYP3A, a ktorých zvýšené plazmatické hladiny sú spojené so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi účinkami. Medzi tieto liečivá patria:

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s pridruženými ochoreniami

Porucha funkcie pečene

Bezpečnosť a účinnosť Kaletry nebola stanovená u pacientov so signifikantnými poruchami funkcie pečene. Kaletra je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3). Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C a pacienti liečení kombinovanou antiretrovírusovou terapiou majú zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich reakcií.

V prípade súbežnej protivírusovej terapie hepatitídy B alebo C si preštudujte relevantné informácie o týchto liekoch.

Pacienti s poruchou funkcie pečene vrátane chronickej hepatitídy majú zvýšený výskyt abnormalít pečeňovej funkcie v priebehu kombinovanej antiretrovírusovej terapie a majú byť sledovaní v súlade so štandardnou praxou. Ak u týchto pacientov dôjde k zhoršeniu pečeňového ochorenia, má sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

U pacientov s monoinfekciou HIV-1 a jedincov užívajúcich liek ako postexpozičnú profylaktickú liečbu boli hlásené zvýšené hodnoty transamináz so zvýšením hodnôt bilirubínu alebo bez nich, a to už po 7 dňoch liečby lopinavirom/ritonavirom súčasne s ďalšími antiretrovírusovými liečivami.

V niektorých prípadoch bola hepatálna dysfunkcia závažná.

Pred začiatkom liečby lopinavirom/ritonavirom je potrebné vykonať príslušné laboratórne vyšetrenia a počas liečby treba pacienta starostlivo sledovať.

Porucha funkcie obličiek

Keďže vylučovanie lopinaviru a ritonaviru obličkami je nepatrné, nepredpokladajú sa ich zvýšené plazmatické hladiny u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Keďže lopinavir a ritonavir sú pevne viazané na proteíny, je nepravdepodobné, že by mohli byť významne eliminované hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou.

Hemofília

U pacientov s hemofíliou typu A a B, liečených inhibítormi proteáz, bolo hlásené zvýšené krvácanie vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartrózy. Niektorým pacientom bol dodatočne podaný faktor VIII. Vo viac ako polovici hlásených prípadov liečba inhibítormi proteáz pokračovala alebo bola po prerušení opäť zahájená. Predpokladá sa kauzálny vzťah, aj keď mechanizmus účinku nebol zatiaľ objasnený. Pacienti s hemofíliou sa majú upozorniť na možnosť zvýšeného krvácania.

Pankreatitída

U pacientov užívajúcich Kaletru vrátane tých, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia, boli hlásené prípady pankreatitídy. Vo väčšine prípadov išlo o pacientov s predchádzajúcou pankreatitídou v anamnéze a/alebo pacientov so súbežnou terapiou s inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať pankreatitídu. Výrazné zvýšenie hladiny triglyceridov je rizikovým faktorom pre vznik pankreatitídy. Pacienti s pokročilým HIV ochorením majú riziko zvýšenej hladiny triglyceridov a pankreatitídy.

O pankreatitíde sa má uvažovať, ak sa objavia klinické príznaky (nauzea, vracanie, bolesť brucha) alebo odchýlky hodnôt laboratórnych testov, typické pre pankreatitídu (ako zvýšená hladina lipázy alebo amylázy v sére). Pacienti s týmito znakmi alebo príznakmi majú byť vyšetrení a terapia Kaletrou sa má ukončiť, ak sa potvrdí diagnóza pankreatitídy (pozri časť 4.8).

Imunitný rekonštitučný zápalový syndróm

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže vzniknúťv čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.

Pri imunitnej rekonštitúcii boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Predĺženie PR intervalu

Preukázalo sa, že lopinavir/ritonavir spôsobuje u niektorých zdravých dospelých jedincov mierne asymptomatické predĺženie PR intervalu. U pacientov, ktorí užívali lopinavir/ritonavir, a mali štrukturálnu chorobu srdca a už existujúce abnormality prevodového systému alebo dostávali lieky, o ktorých je známe, že predlžujú PR interval (také ako verapamil alebo atazanavir), boli zriedkavé hlásenia o výskyte atrioventrikulárnej blokády II. alebo III. stupňa. U takýchto pacientov sa má Kaletra používať s opatrnosťou (pozri časť 5.1).

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Interakcie s liekmi

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítormi izoformy CYP3A cytochrómu P450. Kaletra pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie liečiv, ktoré sú primárne metabolizované CYP3A. Toto zvýšenie plazmatických koncentrácií súbežne podávaných liečiv môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce účinky (pozri časť 4.3 a 4.5).

Silné inhibítory CYP3A4, ako sú inhibítory proteázy, môžu zvýšiť expozíciu bedachilínu, čo môže potenciálne zvýšiť riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom. Preto je potrebné vyhnúť sa kombinácii bedachilínu s lopinavirom/ritonavirom. Avšak ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s lopinavirom/ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.5 a SPC bedachilínu).

Súbežné podávanie delamanidu so silným inhibítorom CYP3A (ako lopinavir/ritonavir) môže zvýšiť expozíciu metabolitu delamanidu, ktorý je spojený s predĺžením intervalu QTc. Preto, ak sa považuje za nevyhnutné súbežné podávanie delamanidu s lopinavirom/ritonavirom, odporúča sa veľmi časté sledovanie EKG počas celého priebehu liečby delamanidom (pozri časť 4.5 a súhrn charakteristických vlastností lieku pre delamanid).

Život ohrozujúce a fatálne liekové interakcie sa zaznamenali u pacientov liečených kolchicínom a silnými inhibítormi CYP3A ako ritonavir. Súbežné podávanie s kolchicínom je kontraindikované, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časti 4.3 a 4.5).

Kombinácia Kaletry s:

• tadalafilom, indikovaným v liečbe pulmonálnej artériovej hypertenzie sa neodporúča (pozri časť 4.5);
• riociguátom sa neodporúča (pozri časť 4.5);
• vorapaxarom sa neodporúča (pozri časť 4.5);
• kyselinou fusidovou podávanou v liečbe osteoartikulárnych infekcií sa neodporúča (pozri časť 4.5);
• salmeterolom sa neodporúča (pozri časť 4.5);
• rivaroxabánom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Kombinácia Kaletry s atorvastatínom sa neodporúča. Ak je užívanie atorvastatínu nevyhnutné, má sa podávať v najnižšej možnej dávke za starostlivého monitorovania bezpečnosti. Súbežné použitie Kaletry s rosuvastatínom si tiež vyžaduje opatrnosť a majú sa zvážiť nižšie dávky. Ak je indikovaná liečba s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa použiť pravastatín alebo fluvastatín (pozri časť 4.5).

Inhibítory PDE5

Zvýšená opatrnosť je potrebná pri predpisovaní sildenafilu alebo tadalafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie pacientom, užívajúcim Kaletru. Predpokladá sa, že pri súbežnom užívaní Kaletry s týmito liečivami sa výrazne zvýšia ich koncentrácie a môže dôjsť k výskytu nežiaducich účinkov, ako sú hypotenzia, synkopa, zmeny zraku a predĺžená erekcia (pozri časť 4.5). Súbežné užívanie avanafilu alebo vardenafilu a lopinaviru/ritonaviru je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné užívanie sildenafilu, predpísaného na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie, a Kaletry je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Zvýšená opatrnosť je nutná, ak sa užíva Kaletra spolu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval ako: chlórfenamín, chinidín, erytromycín, klaritromycín. Kaletra môže zvýšiť koncentráciu týchto liekov, čo môže viesť k zvýšeniu výskytu ich kardiálnych nežiaducich účinkov.

V predklinických štúdiách s Kaletrou boli hlásené kardiálne príhody; takže nie je možné vylúčiť potenciálne kardiálne účinky Kaletry (pozri časti 4.8 a 5.3).

Súbežné podávanie Kaletry s rifampicínom sa neodporúča. Rifampicín v kombinácii s Kaletrou zapríčiňuje výrazné zníženie hladín lopinaviru a tým môže významne znížiť terapeutický účinok lopinaviru. Primeraná expozícia lopinaviru/ritonaviru sa môže dosiahnuť vtedy, ked sa použije vyššia dávka Kaletry, ale to je spojené s vyšším rizikom pečeňovej a gastrointestinálnej toxicity. Preto je potrebné sa vyhnúť ich súbežnému podaniu, pokiaľ sa to nepovažuje za striktne nevyhnutné (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie Kaletry a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4, ako je budezonid a triamcinolón, sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových kortikosteroidových účinkov vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie (pozri časť 4.5).

Iné

Kaletra nevylieči HIV infekciu alebo AIDS. Aj u ľudí, užívajúcich Kaletru, môžu vzniknúť infekcie alebo iné ochorenia spojené s ochorením HIV alebo AIDS.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5. Liekové a iné interakcie

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítormi izoformy CYP3A cytochrómu P450 in vitro. Súbežné podávanie Kaletry s iným liekmi, primárne metabolizovanými CYP3A, môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám týchto liekov, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť jej terapeutické alebo nežiaduce reakcie. Kaletra neinhibuje CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ani CYP1A2 v klinicky používaných koncentráciách (pozri časť 4.3).

Ukázalo sa, že Kaletra in vivo indukuje svoj vlastný metabolizmus a zvyšuje biotransformáciu niektorých liekov metabolizovaných enzýmami cytochrómu P450 (vrátane CYP2C9 a CYP2C19) a glukuronidáciou. To môže viesť k zníženej plazmatickej koncentrácii a prípadne znižovať účinnosť súbežne podávaných liekov.

Lieky, ktorých podávanie je špeciálne kontraindikované vzhľadom na očakávanú intenzitu interakcií a riziko závažných nežiaducich účinkov, sú uvedené v časti 4.3.

Všetky interakčné štúdie, pokiaľ nie je uvedené inak, sa vykonali s mäkkými kapsulami Kaletry, pričom dochádza k približne o 20 % nižšej expozícii lopinaviru ako u 200/50 mg tabliet.

Známe a teoreticky možné interakcie s vybranými antiretrovirotikami a ne-antiretrovírusovými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke. Tento zoznam nie je úplný ani konečný. Je potrebné si preštudovať jednotlivé SPC.

Tabuľka interakcií

Interakcie medzi Kaletrou a súbežne podávanými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke (zvýšenie je označené ako “↑”, zníženie ako “↓”, bez zmeny sa označuje ako “↔”, raz denne ako “QD”, dvakrát denne ako “BID” a trikrát denne ako “TID”).

Ak nie je uvedené inak, v nižšie popísaných skúšaniach bolo použité odporúčané dávkovanie lopinaviru/ritonaviru (t.j. 400/100 mg dvakrát denne).

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Pri rozhodovaní o podávaní antiretrovírusových látok na liečbu infekcie HIV tehotným ženám a zároveň pri znížení rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca je všeobecne potrebné brať do úvahy tak údaje pochádzajúce zo skúšaní na zvieratách, ako aj klinické skúsenosti z podávania tehotným ženám, a to za účelom charakterizovania bezpečnosti pre plod.

Lopinavir/ritonavir bol hodnotený u viac ako 3000 žien počas gravidity vrátane viac ako 1000 počas prvého trimestra.

V rámci postmarketingového sledovania prostredníctvom registra “Antiretroviral Pregnancy Registry“, zavedeného v januári 1989, nebolo hlásené zvýšené riziko vrodených chýb pri sledovaní viac ako 1000 žien užívajúcich liek počas prvého trimestra gravidity. Prevalencia vrodených chýb po expozícii lopinaviru v ktoromkoľvek trimestri gravidity je porovnateľná s prevalenciou u bežnej populácie. Nebol pozorovaný žiaden súbor príznakov vrodených chýb s možnou spoločnou etiológiou. Pri štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Na základe týchto údajov je riziko malformácií u ľudí nepravdepodobné. Lopinavir sa môže používať v gravidite, ak je klinicky potrebný.

Dojčenie

Štúdie na potkanoch ukázali, že lopinavir sa vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa toto liečivo vylučuje do materského mlieka u ľudí. Všeobecne sa odporúča, aby ženy žijúce s HIV nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu. Údaje o vplyve lopinaviru/ritonaviru na plodnosť u ľudí nie sú dostupné.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť informovaní, že počas liečby Kaletrou bola hlásená nauzea (pozri časť 4.8).

4.8. Nežiaduce účinky

a Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť Kaletry bola sledovaná u viac ako 2600 pacientov v II.-IV. fáze klinických skúšok. Viac ako 700 z týchto pacientov užívalo dávku 800/200 mg (6 kapsúl alebo 4 tablety) raz denne. Okrem nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI) bola Kaletra v niektorých štúdiách používaná v kombinácii s efavirenzom alebo nevirapínom.

Najčastejšími nežiaducimi udalosťami, súvisiacimi s liečbou Kaletrou, boli počas klinických skúšaní hnačka, nevoľnosť, vracanie, hypertriglyceridémia a hypercholesterolémia. Riziko výskytu hnačky môže byť vyššie pri podávaní Kaletry raz denne. Hnačka, nevoľnosť a vracanie sa môžu objaviť na začiatku liečby, kým hypertriglyceridémia a hypercholesterolémia sa môžu vyskytnúť neskôr. Liečbu si vyžadujúce nežiaduce udalosti viedli k predčasnému ukončeniu liečby u 7 % pacientov, zaradených do klinických skúšaní fázy II-IV.

Je dôležité uviesť, že boli hlásené prípady pankreatitídy u pacientov užívajúcich Kaletru vrátane tých, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia. Okrem toho bolo zriedkavo hlásené predĺženie PR intervalu počas terapie s Kaletrou (pozri časť 4.4).

b Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a postmarketingového sledovania u dospelých a pediatrických pacientov:

Nasledujúce udalosti boli identifikované ako nežiaduce reakcie. Frekvenčná skupina zahŕňa všetky hlásené nežiaduce udalosti strednej až ťažkej intenzity, bez ohľadu na individuálne posúdenie kauzality. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

¹Pozri časť 4.4: Pankreatitída a Lipidy

c. Popis vybraných nežiaducich reakcií

Cushingov syndróm bol hlásený u pacientov, užívajúcich ritonavir a inhalačný alebo intranazálny flutikazónpropionát; môže sa tiež vyskytnúť pri užívaní iných kortikosteroidov, metabolizovaných pomocou P450 3A, napr. budezonidu (pozri časť 4.4 a 4.5).

Pri používaní inhibítorov proteáz, najmä v kombinácii s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, bolo hlásené zvýšenie kreatínfosfokinázy (CPK), myalgia, myozitída a zriedkavo rabdomyolýza.

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída), avšak hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Ich frekvencia nie je známa (pozri časť 4.4).

d. Pediatrická populácia

U 2-ročných a starších detí je bezpečnostný profil podobný ako u dospelých (pozri tabuľku v časti b).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

V súčasnosti existujú len obmedzené skúsenosti s akútnym predávkovaním Kaletry u ľudí.

Nežiaduce klinické prejavy, pozorované u psov boli salivácia, vracanie a hnačka/abnormálna stolica. Znaky toxicity pozorované u myší, potkanov alebo psov zahŕňali zníženú aktivitu, ataxiu, emaciáciu, dehydratáciu a tremor.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní Kaletrou. Liečba predávkovania Kaletrou zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane monitorovania základných životných funkcií a sledovania klinického stavu pacienta. Ak je to potrebné, je možné na odstránenie neabsorbovanej látky vyvolať vracanie alebo vykonať gastrickú laváž. Na odstránenie neabsorbovaného liečiva sa môže podať živočíšne uhlie. Vzhľadom na to, že Kaletra sa pevne viaže na bielkoviny, je málo pravdepodobné, že by sa dialýzou odstránilo signifikantné množstvo liečiva.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie, ATC kód: J05AR10

Mechanizmus účinku

Antivírusový účinok Kaletry je vyvolaný lopinavirom. Lopinavir je inhibítor HIV-1 a HIV-2 proteáz. Inhibícia HIV proteázy zabraňuje štiepeniu gag-pol polyproteínu, čo vedie k produkcii nezrelých, neinfekčných vírusov.

Účinky na elektrokardiogram

QTcF interval bol hodnotený 10 meraniami počas 12 hodín na 3. deň v randomizovanej, placebom a liečivom (moxifloxacín 400 mg raz denne) kontrolovanej prekríženej štúdií u 39 zdravých dospelých jedincov. Maximálne priemerné (95 % horný limit spoľahlivosti) rozdiely QTcF v porovnaní s placebom boli 3,6 (6,3) pri dávke 400/100 mg LPV/r dvakrát denne a 13,1 (15,8) pri dávke 800/200 mg dvakrát denne, ktorá je vyššia ako terapeutická dávka. Indukované predĺženie QRS intervalu zo 6 ms na 9,5 ms vysokými dávkami lopinaviru/ritonaviru (800/200 mg dvakrát denne) prispieva k predĺženiu QT. Tieto dva režimy mali na 3. deň za následok expozície, ktoré boli približne 1,5 a 3-násobne vyššie ako expozície v rovnovážnom stave pri odporúčaných dávkach LPV/r raz denne alebo dvakrát denne. Žiadny jedinec nemal predĺženie QTcF o ≥ 60 ms oproti počiatočnému stavu alebo QTcF interval prevyšujúci potenciálne klinicky relevantnú prahovú hodnotu 500 ms.

U jedincov, ktorí dostávali lopinavir/ritonavir, bolo v tej istej štúdii na 3. deň pozorované aj mierne predĺženie PR intervalu. Priemerné zmeny oproti počiatočnému stavu PR intervalu boli v rozsahu od 11,6 ms do 24,4 ms v intervale 12 hodín po podaní dávky. Maximálny PR interval bol 286 ms a nezistila sa žiadna srdcová blokáda II. alebo III. stupňa (pozri časť 4.4).

Antivírusová aktivita in vitro

Antivírusová aktivita lopinaviru in vitro proti laboratórnym a klinickým HIV kmeňom bola vyhodnotená u akútne infikovaných lymfoblastických bunkových línií a lymfocytoch z periférnej krvi. V neprítomnosti ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru proti piatim rôznym laboratórnym kmeňom HIV-1 19 nM. V neprítomnosti a v prítomnosti 50 % ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru proti HIV-1IIIB v MT4 bunkách 17 nM a 102 nM. V neprítomnosti ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru 6,5 nM proti rôznym HIV-1 klinickým izolátom.

Rezistencia

In vitro selekcia rezistencie

V pokusoch in vitro boli selektované HIV-1 izoláty so zníženou citlivosťou na lopinavir. HIV-1 bol pasážovaný in vitro s lopinavirom samotným a s lopinavirom v kombinácii s ritonavirom v pomeroch koncentrácií, reprezentujúcich rozsah plazmatických pomerov koncentrácií pri terapii Kaletrou.

Genotypová a fenotypová analýza vírusov, selektovaných pri tomto pasážovaní naznačuje, že prítomnosť ritonaviru v použitých pomeroch koncentrácií, neovplyvňuje merateľne selekciu vírusov, rezistentných na lopinavir. Celkovo, in vitro charakterizácia fenotypovej skríženej rezistencie medzi lopinavirom a inými inhibítormi proteáz nasvedčuje, že znížená citlivosť na lopinavir tesne korelovala so zníženou citlivosťou na ritonavir a indinavir, ale nekorelovala tesne so zníženou citlivosťou na amprenavir, sachinavir a nelfinavir.

Analýza rezistencie u pacientov bez predchádzajúceho podávania ARV

V klinických skúšaniach s limitovaným množstvom analyzovaných izolátov nebola selekcia rezistencie na lopinavir pozorovaná u zatiaľ neliečených pacientov bez signifikantnej rezistencie na proteázový inhibítor na začiatku liečby. Detailný popis klinických skúšaní, pozri ďalej.

Analýza rezistencie u pacientov s predchádzajúcim podávaním inhibítora proteázy

Selekcia rezistencie na lopinavir u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba inhibítorom proteázy, sa skúmala analýzou pozdĺžnych izolátov u 19 subjektov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy v dvoch štúdiách fázy II a jednej štúdii fázy III, u ktorých došlo buď k neúplnej virologickej supresii alebo k obnovenej replikácii (rebound) vírusu po počiatočnej odpovedi na Kaletru a u ktorých sa prejavil nárast in vitro rezistencie medzi východiskovým stavom a obnovenou replikáciou (definované ako vznik nových mutácií alebo 2-násobná zmena vo fenotypovej citlivosti na lopinavir). Nárast rezistencie bol najčastejší u subjektov, ktorých východiskové izoláty mali niekoľko mutácií spojených s inhibítorom proteázy, ale < 40-násobne zníženú citlivosť na lopinavir na začiatku liečby. Najčastejšie vznikali mutácie V82A, I54V a M46I. Pozorovali sa tiež mutácie L33F, I50V a V32I v kombinácii s I47V/A. V porovnaní s izolátmi na začiatku liečby malo 19 izolátov 4,3-násobné zvýšenie IC50 (od 6,2- do 43-násobného, v porovnaní s divokým typom vírusu).

Genotypové koreláty zníženej fenotypovej citlivosti na lopinavir pri vírusoch, selektovaných inými inhibítormi proteáz. Bola hodnotená antivírusová aktivita lopinaviru in vitro proti 112 klinickým izolátom, získaným od pacientov, u ktorých zlyhala terapia s jedným alebo viacerými inhibítormi proteáz. Medzi týmito izolátmi boli spojené so zníženou in vitro citlivosťou na lopinavir nasledovné mutácie HIV proteázy: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V a L90M. Medián EC50 lopinaviru proti izolátom s 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 mutáciami vo vyššie uvedených polohách aminokyselín bol 0,8; 2,7; 13,5 a 44,0-krát vyšší ako EC50 proti divokému typu HIV. Všetkých 16 vírusov, ktoré vykazovali > 20-násobnú zmenu v citlivosti, mali mutácie v polohách 10, 54, 63 plus 82 a/alebo 84. Navyše obsahovali medián 3 mutácií aminokyselín v polohách 20, 24, 46, 53, 71 a 90. U pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy, ktorí dostávali Kaletru, sa okrem mutácií opísaných vyššie zaznamenali v izolátoch s obnovenou replikáciou mutácie V32I a I47A so zníženou citlivosťou na lopinavir a u pacientov liečených Kaletrou sa zaznamenali v izolátoch s obnovenou replikáciou mutácie I47A a L76V so zníženou citlivosťou na lopinavir.

Závery, týkajúce sa relevancie jednotlivých mutácií alebo mutačných vzorcov sa môžu pri získavaní dodatočných údajov ďalej meniť, pre analýzu výsledkov rezistenčných testov sa preto odporúča zoznámiť sa vždy so súčasnými interpretáciami.

Antivírusová aktivita Kaletry u pacientov, u ktorých zlyhala terapia inhibítorom proteázy

U 56 pacientov, u ktorých predtým zlyhala liečba s viacerými inhibítormi proteáz, sa študoval klinický význam zníženej in vitro citlivosti lopinaviru hodnotením virologickej odpovede na terapiu Kaletrou, s ohľadom na pôvodný vírusový genotyp a fenotyp. EC50 lopinaviru proti 56 pôvodným vírusovým izolátom bola 0,6 až 96-násobne vyššia ako EC50 proti divokému typu HIV. Po 48 týždňoch liečby Kaletrou, efavirenzom a nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy sa pozoroval výskyt plazmatickej HIV RNA ≤ 400 kópií/ml u 93 % (25/27), 73 % (11/15) a 25 % (2/8) pacientov s < 10- násobným, 10 až 40-násobným a > 40-násobným znížením citlivosti na lopinavir oproti pôvodnému stavu. Okrem toho bola pozorovaná virologická odpoveď u 91 % (21/23), 71 % (15/21) a 33 % (2/6) pacientov s 0 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 mutáciami z vyššie uvedených mutácií v HIV proteáze, ktoré boli spojené so zníženou in vitro citlivosťou na lopinavir. Keďže títo pacienti neboli predtým vystavení účinku Kaletry alebo efavirenzu, za časť z týchto odpovedí môže byť zodpovedná antivírusová aktivita efavirenzu, najmä u pacientov s vírusom vysoko rezistentným na lopinavir. Táto štúdia neobsahovala kontrolnú skupinu pacientov, ktorí neužívali Kaletru.

Skrížená rezistencia

Účinok iných inhibítorov proteázy proti izolátom, ktoré vyvolali nárast rezistencie na lopinavir po podávaní Kaletry u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy: Prítomnosť skríženej rezistencie na iné inhibítory proteázy sa analyzovala v 18 izolátoch s obnovenou replikáciou, ktoré preukázali rozvoj rezistencie na lopinavir počas 3 štúdií fázy II a jednej štúdie fázy III s Kaletrou u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy. V porovnaní s divokým typom vírusu bolo priemerné zvýšenie IC50 lopinaviru v 18 východiskových izolátoch 6,9-násobné a 63-násobné v izolátoch s obnovenou replikáciou. Vo všeobecnosti sa izoláty s obnovenou replikáciou buď nezmenili (ak boli skrížene rezistentné na začiatku liečby) alebo vyvinuli významnú skríženú rezistenciu na indinavir, sachinavir a atazanavir. Zaznamenali sa mierne zníženia účinku amprenaviru s priemerným zvýšením IC50 od 3,7-násobného vo východiskových izolátoch do 8-násobného v izolátoch s obnovenou replikáciou. V porovnaní s divokým typom vírusu mali izoláty s nezmenenou citlivosťou na tipranavir priemerné zvýšenie IC50 na začiatku 1,9-násobné a izoláty s obnovenou replikáciou 1,8–násobné. Dodatočné informácie o užívaní tipranaviru vrátane genotypových prediktorov odpovede pri liečbe infekcie HIV-1 rezistentnej na lopinavir, pozri súhrn charakteristických vlastností Aptivisu.

Klinické výsledky

Účinky Kaletry (v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami) na biologické markery (plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4+ T-buniek) boli sledované v kontrolovaných štúdiách Kaletry, trvajúcich 48 až 360 týždňov.

Použitie u dospelých

Pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie

Štúdia M98-863 bola randomizovaná, dvojito zaslepená skúška so 653 pacientmi bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, v ktorej sa porovnávala Kaletra (400/100 mg dvakrát denne) s nelfinavirom (750 mg trikrát denne) plus stavudín a lamivudín. Priemerná východisková hodnota počtu CD4+ T- buniek bola 259 buniek/mm³ (rozpätie: 2 až 949 buniek/mm³) a priemerná východisková hodnota plazmatickej HIV-1 RNA bola 4,9 log10 kópií/ml (rozpätie: 2,6 až 6,8 log10 kópií/ml).

Tabuľka 1

* intent-to-treat analýza, kde sa pacienti s chýbajúcimi hodnotami považujú za pacientov s virologickým zlyhaním
† p < 0,001

Stotrinásť pacientov liečených nelfinavirom a 74 pacientov liečených lopinavirom/ritonavirom malo počas liečby v týždňoch 24 až 96 viac ako 400 kópií HIV RNA/ml. Z toho sa mohli použiť na testovanie rezistencie izoláty od 96-tich pacientov liečených nelfinavirom a 51 pacientov liečených lopinavirom/ritonavirom. Rezistencia na nelfinavir, definovaná ako prítomnosť D30N alebo L90M mutácií proteázy, bola pozorovaná u 41/96 (43 %) pacientov. Rezistencia na lopinavir, definovaná ako prítomnosť akejkoľvek primárnej mutácie alebo mutácie aktívneho miesta proteázy (pozri vyššie), sa pozorovala u 0/51 (0 %) pacientov. Chýbanie rezistencie na lopinavir bolo potvrdené fenotypovými analýzami.

Štúdia M05-730 bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia porovnávajúca liečbu Kaletrou 800/200 mg raz denne spolu s tenofovirom DF a emtricitabínom a liečbu Kaletrou 400/100 mg dvakrát denne spolu s tenofovirom DF a emtricitabínom u 664 pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby. Vzhľadom na farmakokinetickú interakciu medzi Kaletrou a tenofovirom (pozri časť 4.5) nemusia byť výsledky tejto štúdie striktne extrapolovateľné v prípade, že sa používa iný základný režim s Kaletrou. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali buď Kaletru 800/200 mg raz denne (n = 333) alebo Kaletru 400/100 mg dvakrát denne (n = 331). Ďalšie rozdelenie v rámci každej skupiny bolo 1:1 (tablety a mäkké kapsuly). Pacienti dostávali buď tablety alebo mäkké kapsuly počas 8 týždňov, potom bola všetkým pacientom podávaná tabletová lieková forma raz denne alebo dvakrát denne až do ukončenia štúdie. Pacienti dostávali emtricitabín 200 mg raz denne a tenofovir DF 300 mg raz denne (zodpovedá 245 mg tenofovir-dizoproxilu). V protokole definovaná non-inferiorita dávkovania raz denne v porovnaní s dávkovaním dvakrát denne bola preukázaná, ak dolná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti pre rozdiel v pomere reagujúcich subjektov (raz denne mínus dvakrát denne) vylúčila -12 % v 48. týždni. Priemerný vek zaradených pacientov bol 39 rokov (rozpätie: 19 až 71); 75 % bolo kaukazskej rasy a 78 % bolo mužov. Priemerná východisková hodnota počtu CD4+ T-buniek bola 216 buniek/mm³ (rozpätie: 20 až 775 buniek/mm³) a priemerná východisková hodnota HIV-1 RNA v plazme bola 5,0 log10 kópií/ml (rozpätie: 1,7 až 7,0 log10 kópií/ml).

Tabuľka 2

Počas 96. týždňa boli k dispozícii výsledky testov genotypovej rezistencie od 25 pacientov užívajúcich liek raz denne a 26 pacientov užívajúcich liek 2-krát denne, ktorí mali nekompletnú virologickú odpoveď. V skupine pacientov, užívajúcich liek raz denne sa rezistencia na lopinavir nepozorovala u žiadneho pacienta a v skupine pacientov, užívajúcich liek 2-krát denne sa u 1 pacienta so signifikantnou rezistenciou na inhibítor proteázy na začiatku liečby pozorovala aj rezistencia na lopinavir v skúšaní.

Pretrvávajúca virologická odpoveď na Kaletru (v kombinácii s nukleozidovými/nukleotidovými inhibítormi reverznej transkriptázy) bola pozorovaná aj v malej štúdii fázy II (M97-720) počas 360 týždňov liečby. V štúdii bolo pôvodne Kaletrou liečených sto pacientov (vrátane 51 pacientov, ktorí dostávali 400/100 mg dvakrát denne a 49 pacientov, ktorí dostávali buď 200/100 mg dvakrát denne alebo 400/200 mg dvakrát denne). Všetci pacienti medzi 48. týždňom a 72. týždňom prešli do otvorenej fázy štúdie Kaletry s dávkou 400/100 mg dvakrát denne. Štúdiu prerušilo 39 pacientov (39 %) vrátane 16 (16 %) prerušení kvôli nežiaducim udalostiam, z ktorých jedno bolo spojené s úmrtím. Štúdiu ukončilo 61 pacientov (odporúčanú dávku 400/100 mg dvakrát denne dostalo počas štúdie 35 pacientov).

Tabuľka 3

Počas 360 týždňov liečby bola úspešne vykonaná genotypová analýza vírusových izolátov u 19 z 28 pacientov s potvrdenou HIV RNA v počte viac ako 400 kópií/ml, pričom neboli odhalené žiadne mutácie primárneho alebo aktívneho miesta proteázy (aminokyseliny na pozíciách 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 a 90) alebo fenotypová rezistencia proteázového inhibítora. Pacienti s predchádzajúcou antiretrovírusovou terapiou M06-802 bola randomizovaná otvorená štúdia, v ktorej sa porovnávala bezpečnosť, znášanlivosť a antivírusová aktivita tabliet lopinaviru/ritonaviru v dávkovaní jedenkrát denne a dvakrát denne u 599 pacientov s detekovateľnou vírusovou záťažou počas užívania ich súčasnej antivírusovej liečby. Pacienti sa predtým neliečili lopinavirom/ritonavirom. Pacienti boli náhodne vybraní v pomere 1:1 na liečbu lopinavirom/ritonavirom v dávke 800/200 mg jedenkrát denne (n = 300) alebo na liečbu lopinavirom/ritonavirom v dávke 400/100 mg dvakrát denne (n = 299). Pacienti dostávali minimálne dva nukleozidové/nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy, ktoré vybral skúšajúci. Zaradená populácia mala stredne veľkú skúsenosť s PI, pričom viac ako polovica pacientov nikdy predtým nedostávala PI a približne 80 % pacientov malo vírusový kmeň s menej ako 3 mutáciami PI. Priemerný vek zaradených pacientov bol 41 rokov (rozpätie: 21 až 73); 51 % bolo kaukazskej rasy a 66 % bolo mužov. Priemerný východiskový počet CD4+ T-buniek bol 254 buniek/mm³ (rozpätie: 4 až 952 buniek/mm³) a priemerná východisková hodnota HIV-1 RNA v plazme bola 4,3 log10 kópií/ml (rozpätie: 1,7 až 6,6 log10 kópií/ml). Asi 85 % pacientov malo vírusovú záťaž < 100 000 kópií/ml.

Tabuľka 4

Počas 48. týždňa boli k dispozícii výsledky testov genotypovej rezistencie od 75 pacientov užívajúcich liek raz denne a 75 pacientov užívajúcich liek 2-krát denne, ktorí mali nekompletnú virologickú odpoveď. V skupine pacientov, užívajúcich liek raz denne sa u 6/75 (8 %) pacientov pozorovali novoobjavené primárne mutácie proteázových inhibítorov (kodóny 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), rovnako ako u 12/77 (16 %) pacientov zo skupiny, užívajúcej liek 2-krát denne.

Pediatrické použitie

M98-940 bola otvorená štúdia s tekutou formou Kaletry u 100 pediatrických pacientov, predtým neliečených (44 %) alebo liečených (56 %) antiretrovírusovou liečbou. Žiaden z pacientov nebol predtým liečený nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy. Pacienti boli randomizovaní do skupín s 230 mg lopinaviru/57,5 mg ritonaviru na m² alebo 300 mg lopinaviru/75 mg ritonaviru na m². Pacienti bez predchádzajúcej liečby užívali aj nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy. Pacienti s predchádzajúcou liečbou užívali nevirapín s jedným až dvomi nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy. Bola hodnotená bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetický profil oboch dávkovacích režimov po 3 týždňoch terapie u každého pacienta. Následne všetci pacienti pokračovali v liečbe s dávkou 300/75 mg na m². Priemerný vek pacientov bol 5 rokov (rozmedzie od 6 mesiacov do 12 rokov), z čoho malo 14 pacientov menej ako 2 roky a 6 pacientov jeden rok alebo menej.

Priemerný počet CD4+ T-buniek pred začiatkom liečby bol 838 buniek/mm³ a priemerný počet HIV-1 RNA v plazme 4,7 log10 kópií/ml.

Tabuľka 5

KONCERT/PENTA 18 je prospektívna, multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá hodnotila farmakokinetický profil, účinnosť a bezpečnosť podávania tabliet lopinaviru/ritonaviru 100 mg/25 mg dávkovaných na základe telesnej hmotnosti dvakrát denne v porovnaní s podávaním jedenkrát denne ako súčasť kombinovanej antiretrovírusovej terapie (cART) u HIV-1 infikovaných detí s virologickou supresiou (n = 173). Deti mohli byť zaradené do štúdie, ak boli vo veku < 18 rokov, mali telesnú hmotnosť ≥ 15 kg, dostávali terapiu cART, ktorá zahŕňala lopinavir/ritonavir, mali < 50 kópií HIV-1 ribonukleovej kyseliny (RNA)/ml počas najmenej 24 týždňov a boli schopné prehĺtať tablety. V 48. týždni bola účinnosť a bezpečnosť dávkovania tabliet lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg dvakrát denne u pediatrickej populácie (n = 87) v súlade so zisteniami o účinnosti a bezpečnosti v predchádzajúcich štúdiách u dospelých a pediatrických pacientoch s podávaním lopinaviru/ritonaviru dvakrát denne. Percento pacientov, u ktorých sa potvrdila obnovená replikácia vírusu > 50 kópií /ml počas 48 týždňov sledovania, bolo vyššie u pediatrických pacientov užívajúcich tablety lopinaviru/ritonaviru jedenkrát denne (12 %) ako u pacientov, ktorí dostávali dávku dvakrát denne (8 %, p = 0,19), najmä z dôvodu nižšieho dodržiavania liečby v skupine s liečbou jedenkrát denne. Údaje o účinnosti v prospech režimu dávkovania dvakrát denne sú potvrdené rozdielom vo farmakokinetických parametroch, ktoré sú významne v prospech režimu dvakrát denne (pozri časť 5.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti lopinaviru, podávaného súbežne s ritonavirom, boli hodnotené u zdravých dospelých dobrovoľníkov aj u HIVinfikovaných pacientov. Neboli pozorované žiadne zásadné rozdiely medzi týmito skupinami. Lopinavir je v podstate kompletne metabolizovaný CYP3A. Ritonavir inhibuje metabolizmus lopinaviru, čím zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. V rôznych štúdiách viedlo podávanie Kaletry v dávke 400/100 mg dvakrát denne k priemernej rovnovážnej plazmatickej koncentrácii lopinaviru 15 až 20-násobne vyššej, ako bola koncentrácia ritonaviru u HIV infikovaných pacientov. Plazmatické hladiny ritonaviru predstavovali menej ako 7 % hladín, ktoré sa dosiahli pri dávke ritonaviru 600 mg dvakrát denne. Antivírusová EC50 lopinaviru in vitro je približne 10-násobne nižšia ako EC50 ritonaviru. Antivírusový účinok Kaletry je teda spôsobený lopinavirom.

Absorpcia

Viacnásobné podávanie 400/100 mg Kaletry dvakrát denne počas 2 týždňov bez obmedzenia jedla viedlo k priemernej maximálnej plazmatickej koncentrácii (Cmax) lopinaviru ± SD 12,3 ± 5,4 µg/ml, ktorá sa dosahovala približne 4 hodiny po podaní. Priemerná minimálna koncentrácia v rovnovážnom stave pred prvou rannou dávkou bola 8,1 ± 5,7 µg/ml. Priemerná AUC lopinaviru pri 12-hodinovom dávkovacom intervale bola 113,2 ± 60,5 µg·h/ml. Absolútna biologická dostupnosť lopinaviru v kombinovanom prípravku s ritonavirom u ľudí nebola stanovená.

Účinky potravy na perorálnu absorpciu

Podanie jednorazovej dávky 400/100 mg tabliet Kaletry po jedle (s vysokým obsahom tuku, 872 kcal, z toho 56 % tuk) v porovnaní s podaním nalačno sa nespájal so signifikantnými zmenami v C_max a AUC_inf. Preto sa tablety Kaletry môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Ukázalo sa, že bez ohľadu na stav príjmu potravy majú tablety Kaletry v porovnaní s mäkkými kapsulami Kaletry menšiu farmakokinetickú variabilitu.

Distribúcia

V rovnovážnom stave je väzba lopinaviru na sérové proteíny približne 98 - 99 %. Lopinavir sa viaže na alfa-1 kyslý glykoproteín (AAG) aj na albumín, avšak má vyššiu afinitu pre AAG. V rovnovážnom stave zostáva väzba lopinaviru na proteíny konštantná v sledovanom rozsahu koncentrácií po podaní 400/100 mg Kaletry dvakrát denne a je podobná u zdravých dobrovoľníkov aj HIV-pozitívnych pacientov.

Biotransformácia

Pokusy in vitro s ľudskými hepatálnymi mikrozómami naznačujú, že lopinavir je primárne metabolizovaný oxidatívnou cestou. Lopinavir je extenzívne metabolizovaný hepatálnym cytochrómovým systémom P450, takmer výlučne izoenzýmom CYP3A. Ritonavir je silným inhibítorom CYP3A, čím inhibuje metabolizmus lopinaviru a vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám lopinaviru. V štúdii s ¹⁴C-lopinavirom u ľudí sa ukázalo, že 89 % plazmatickej rádioaktivity po jednorazovej 400/100 mg dávke Kaletry tvorí materské liečivo. U ľudí bolo identifikovaných minimálne 13 oxidatívnych metabolitov lopinaviru. Epimerický pár 4-oxo a 4-hydroxymetabolitu je hlavným metabolitom s antivírusovou aktivitou, ale predstavuje len nepatrné množstvo z celkovej plazmatickej rádioaktivity. Bolo dokázané, že ritonavir indukuje metabolické enzýmy, čo vedie k indukcii jeho vlastného metabolizmu a pravdepodobne aj k indukcii metabolizmu lopinaviru.

Koncentrácie lopinaviru pred podaním ďalšej dávky klesajú počas viacnásobného podávania a stabilizujú sa približne po 10 dňoch až 2 týždňov.

Eliminácia

Po 400/100 mg dávke ¹⁴C-lopinaviru/ritonaviru sa dostane približne 10,4 ± 2,3 % podanej dávky ¹⁴C- lopinaviru do moču a 82,6 ± 2,5 % do stolice. Nezmenený lopinavir sa dostane v množstve približne 2,2 % podanej dávky do moču a 19,8 % do stolice. Po viacnásobnej dávke je menej ako 3 % dávky lopinaviru vylučovanej močom v nezmenenej forme. Účinný polčas (pomer maximálnej a minimálnej hladiny) lopinaviru pri 12-hodinovom dávkovacom intervale je priemerne 5-6 hodín a zdanlivý perorálny klírens (CL/F) lopinaviru je 6 až 7 l/h.

Dávkovanie raz denne: Hodnotila sa farmakokinetika Kaletry podávanej raz denne HIV-infikovaným subjektom bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby. Kaletra 800/200 mg sa podávala v kombinácii s emtricitabínom 200 mg a tenofovirom DF 300 mg v dávkovacom režime raz denne. Pri viacnásobnom podaní 800/200 mg Kaletry raz denne počas 2 týždňov bez obmedzenia jedla (n = 16) bola priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) lopinaviru ± SD 14,8 ± 3,5 μg/ml, ktorá sa dosahovala približne 6 hodín po podaní. Priemerná minimálna koncentrácia v rovnovážnom stave pred rannou dávkou bola 5,5 ± 5,4 μg/ml. AUC lopinaviru pri 24-hodinovom dávkovacom intervale bola v priemere 206,5 ± 89,7 μg·h/ml.

V porovnaní s dávkovacím režimom dvakrát denne je podávanie raz denne spojené s redukciou hodnôt Cmin/Ctrough približne o 50 %.

Špeciálne skupiny pacientov

Pediatrickí pacienti

Existujú len obmedzené farmakokinetické údaje u detí mladších ako 2 roky. Farmakokinetika Kaletry perorálneho roztoku 300/75 mg/m² dvakrát denne a 230/57,5 mg/m² dvakrát denne bola študovaná celkovo u 53 pediatrických pacientov vo veku od 6 mesiacov do 12 rokov. Priemerná AUC lopinaviru v rovnovážnom stave bola 72,6 ± 31,1 µg·h/ml, Cmax 8,2 ± 2,9 µg/ml a Cmin 3,4 ± 2,1 µg/ml po podávaní Kaletry perorálneho roztoku 230/57,5 mg/m² dvakrát denne bez nevirapínu (n = 12) a boli 85,8 ± 36,9 µg h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml a 3,6 ± 3,5 µg/ml pri dávke 300/75 mg/m² dvakrát denne s nevirapínom (n = 12). Dávkovací režim 230/57,5 mg/m² dvakrát denne bez nevirapínu a 300/75 mg/m² dvakrát denne s nevirapínom viedlo k plazmatickým koncentráciám lopinaviru podobným ako u dospelých pacientov s dávkovacím režimom 400/100 mg dvakrát denne bez nevirapínu.

Pohlavie, rasa a vek

Farmakokinetika Kaletry nebola študovaná u starších ľudí. U dospelých pacientov neboli pozorované žiadne rozdiely vo farmakokinetike vo vzťahu k veku a pohlaviu. Nezistili sa farmakokinetické rozdiely v závislosti od rasy.

Gravidita a popôrodné obdobie

V otvorenej farmakokinetickej štúdii dostávalo 12 HIV-infikovaných gravidných žien, ktoré boli na začiatku štúdie v menej ako 20. týždni gravidity a boli na antiretrovírusovej liečbe, dávku lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (dve tablety 200/50 mg) až do 30. týždňa gravidity. Od 30. týždňa gravidity sa dávka zvýšila na 500/125 mg (dve tablety 200/50 mg a jedna tableta 100/25 mg) dvakrát denne až do 2. týždňa po pôrode. Plazmatické koncentrácie lopinaviru boli merané počas štyroch 12-hodinových časových úsekov, a to v priebehu druhého trimestra (20. – 24. týždeň gravidity), v treťom trimestri pred zvýšením dávky (30. týždeň gravidity), v treťom trimestri po zvýšení dávky (32. týždeň gravidity) a v 8. týždni po pôrode. Zvýšenie dávky neviedlo k signifikantnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií lopinaviru.

V ďalšej otvorenej farmakokinetickej štúdii dostávalo 19 HIV-infikovaných gravidných žien dávku lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne ako súčasť kombinovanej antiretrovírusovej liečby počas gravidity od doby pred počatím. Séria krvných vzoriek bola odobratá pred podaním dávky a v intervaloch v priebehu 12 hodín v 2. a 3. trimestri, pri pôrode, a 4 - 6 týždňov po pôrode (u žien, ktoré pokračovali v liečbe po pôrode) na farmakokinetickú analýzu hladín celkového a voľného lopinaviru.

Farmakokinetické údaje u HIV-1 infikovaných gravidných žien, užívajúcich tablety lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne sú uvedené v tabuľke 6 (pozri časť 4.2).

Tabuľka 6

Renálna insuficiencia

Farmakokinetika Kaletry nebola študovaná u pacientov s renálnou insuficienciou, avšak keďže renálny klírens lopinaviru je nepatrný, zníženie celkového klírensu u pacientov s renálnou insuficienciou sa neočakáva.

Hepatálna insuficiencia

Farmakokinetické parametre lopinaviru v rovnovážnom stave u HIV-infikovaných pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli porovnávané s parametrami zistenými u HIV-infikovaných pacientov s normálnou funkciou pečene, v štúdii s viacnásobnými dávkami lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne. Bol pozorovaný približne 30 % nárast v celkových koncentráciách lopinaviru, nepredpokladá sa však, že je klinicky významný (pozri časť 4.2).

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní u hlodavcov a psov identifikovali ako cieľové orgány pečeň, obličky, štítnu žľazu, slezinu a cirkulujúce erytrocyty. Pečeňové zmeny poukazujú na bunkový opuch s fokálnou degeneráciou. Zatiaľ čo expozícia, vyvolávajúca tieto zmeny, bola porovnateľná alebo nižšia než klinická expozícia u ľudí, dávkovanie u zvierat bolo viac ako šesťkrát väčšie než sú odporúčané klinické dávky. U myší bola preukázaná mierna tubulárna degenerácia obličiek pri minimálne dvojnásobnej expozícii ako je odporúčaná u ľudí; u potkanov a psov neboli obličky ovplyvnené. Znížená hladina sérového tyroxínu viedla k zvýšenému uvoľňovaniu TSH s následnou folikulárnou bunkovou hypertrofiou v štítnej žľaze potkanov. Tieto zmeny boli reverzibilné po ukončení podávania liečiva a neboli prítomné u myší a psov. Coombs negatívna anizocytóza a poikilocytóza boli pozorované u potkanov, nie však u myší alebo u psov. Zväčšenie sleziny s histiocytózou bolo pozorované u potkanov, nie však u ostatných druhov. Zvýšenie sérového cholesterolu bolo zistené u hlodavcov, ale nie u psov, zatiaľ čo triglyceridy boli zvýšené iba u myší.

Počas štúdií in vitro boli inhibované klonované ľudské srdcové draslíkové kanály (HERG) 30 % pri najvyšších testovaných koncentráciách lopinaviru/ritonaviru, ktoré zodpovedali expozícii 7- násobku celkovej a 15-násobku maximálnych plazmatických koncentrácií lopinaviru, dosiahnutých u ľudí pri maximálnych odporúčaných terapeutických dávkach. Pre porovnanie podobné koncentrácie lopinaviru/ritonaviru nespôsobovali oneskorenie repolarizácie v srdcových Purkyňových vláknach psa. Nižšie koncentrácie lopinaviru/ritonaviru nespôsobovali významnú blokádu draslíkového vstupu (HERG). Štúdie tkanivovej distribúcie, vykonané na potkanoch, nesvedčia o významnej retencii liečiva v srdci; 72-hodinová AUC v srdci bola približne 50 % nameranej plazmatickej AUC. Preto je opodstatnené sa domnievať, že hladiny lopinaviru v srdci nebudú signifikantne vyššie ako plazmatické hladiny.

U psov boli na elektrokardiograme pozorované prominujúce vlny U spolu s predĺženým intervalom PR a bradykardiou. Predpokladá sa, že tieto účinky boli spôsobené elektrolytovou nerovnováhou.

Klinický význam týchto predklinických údajov nie je známy, avšak potenciálne účinky tohto lieku na srdce u ľudí nie je možné vylúčiť (pozri aj časti 4.4 a 4.8).

U potkanov bola pri podávaní dávok toxických pre matku pozorovaná embryotoxicita (potraty, znížená životnosť plodov, znížená telesná hmotnosť plodov, zvýšená frekvencia odchýlok kostry) a toxicita pri postnatálnom vývoji (znížené prežívanie mláďat). Systémová expozícia lopinaviru/ritonaviru v dávkach toxických pre matku a vývoj plodu bola nižšia než zamýšľaná terapeutická expozícia u ľudí.

Dlhodobé štúdie, sledujúce karcinogenitu lopinaviru/ritonaviru u myší ukázali negenotoxickú mitogénnu indukciu pečeňových tumorov. Toto riziko je všeobecne považované za málo významné pre ľudí.

Pri štúdiách na karcinogenitu u potkanov sa nevyskytli žiadne tumorogénne nálezy. V súbore testov in vitro a in vivo vrátane Amesovho testu bakteriálnej reverznej mutácie, testu myšieho lymfómu, myšieho mikrojadrového testu a testu chromozomálnych aberácií ľudských lymfocytov nebolo zistené, že by lopinavir/ritonavir bol mutagénny alebo klastogénny.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Tableta obsahuje:

kopovidón
sorbitánlaurát
koloidný oxid kremičitý
bezvodý nátrium-stearylfumarát

Filmový obal:

hypromelóza
oxid titaničitý
makrogol 400 (polyetylénglykol 400)
hyprolóza
mastenec
koloidný oxid kremičitý bezvodý
makrogol 3350 (polyetylénglykol 3350)
červený oxid železitý E172
polysorbát 80

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

Fľaškové balenia: 4 roky.
Blistrové balenia: 3 roky.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) uzavreté s propylénovými uzávermi. Každá fľaša obsahuje 120 tabliet.

Dostupné sú dve veľkosti balenia:

• 1 fľaša so 120 tabletami;
• multibalenie obsahujúce 360 (3 fľaše so 120 tabletami) filmom obalených tabliet.

Blistrové balenia - polyvinylchloridové (PVC) blistre s fluoropolymérovou fóliou Dostupné sú dve veľkosti balenia:

• škatuľka obsahujúca 120 filmom obalených tabliet;
• multibalenie obsahujúce 120 (3 škatuľky po 40) filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/01/172/004 
EU/1/01/172/005 
EU/1/01/172/007 
EU/1/01/172/008

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. marec 2001

Dátum posledného predĺženia: 20. marec 2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 21/12/2023