Kisqali 200 mg tbl flm (blis.PCTFE/PVC) 1x63 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Kisqali 200 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje ribociklibsukcinát v množstve zodpovedajúcom 200 mg ribociklibu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,344 mg sójového lecitínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Svetlosivastofialová, bez deliacej ryhy, okrúhla, zakrivená so skosenými hranami (približný priemer: 11,1 mm), s označením „RIC“ na jednej strane a „NVR“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Včasný karcinóm prsníka

Kisqali je v kombinácii s inhibítorom aromatázy indikovaný na adjuvantnú liečbu pacientov s pozitivitou hormonálnych receptorov (HR) a negativitou receptora 2 pre ľudský epidermálny rastový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) vo včasnom štádiu karcinómu prsníka s vysokým rizikom recidívy (kritériá výberu, pozri časť 5.1).

U pre- alebo perimenopauzálnych žien alebo u mužov sa má inhibítor aromatázy kombinovať s agonistom hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón (luteinising hormone releasing hormone, LHRH).

Pokročilý alebo metastatický karcinóm prsníka

Kisqali je indikovaný na liečbu žien s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka s pozitivitou HR a negativitou HER2 v kombinácii s inhibítorom aromatázy alebo fulvestrantom ako začiatočná terapia na endokrinnej báze alebo u žien, ktoré dostávali predchádzajúcu endokrinnú terapiu.

U pre- alebo perimenopauzálnych žien sa má endokrinná terapia kombinovať s agonistom LHRH.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu liekom Kisqali má začať lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorovej liečby.

Testovanie HR-pozitivity, HER2-negativity

Výber pacienta na liečbu liekom Kisqali na základe nádorovej expresie HR a HER2 by sa mal posúdiť pomocou in vitro diagnostickej (IVD) zdravotníckej pomôcky s CE označením s príslušným určeným účelom. Ak IVD s CE označením nie je k dispozícii, má sa použiť alternatívny validovaný test.

Dávkovanie

Včasný karcinóm prsníka

Odporúčaná dávka je 400 mg (dve 200 mg filmom obalené tablety) ribociklibu raz denne po dobu 21 po sebe nasledujúcich dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby, čoho výsledkom je úplný cyklus pozostávajúci z 28 dní. U pacientov s včasným karcinómom prsníka sa má Kisqali užívať až do ukončenia 3-ročnej liečby alebo recidívy ochorenia alebo vyskytnutia neakceptovateľnej toxicity.

Keď sa Kisqali používa v kombinácii s inhibítorom aromatázy (IA), IA sa má užívať perorálne raz denne nepretržite počas 28-dňového cyklu. Pre ďalšie informácie, pozri súhrn charakteristických vlastností (Summary of Product Characteristics, SmPC) pre IA.

U pre- alebo perimenopauzálnych žien alebo mužov sa má inhibítor aromatázy kombinovať s agonistom LHRH.

Pokročilý alebo metastatický karcinóm prsníka

Odporúčaná dávka je 600 mg (tri 200 mg filmom obalené tablety) ribociklibu raz denne po dobu 21 po sebe nasledujúcich dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby, čoho výsledkom je úplný cyklus pozostávajúci z 28 dní. U pacientok s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka má liečba pokračovať tak dlho, kým sa pozoruje klinický prínos z terapie alebo kým sa nevyskytne neakceptovateľná toxicita.

Keď sa Kisqali používa v kombinácii s IA, tak sa má IA užívať perorálne raz denne nepretržite počas 28-dňového cyklu. Pre ďalšie informácie, pozri súhrn charakterstických vlastností (Summary of Product Characteristics, SmPC) pre IA.

Keď sa Kisqali používa v kombinácii s fulvestrantom, fulvestrant sa podáva intramuskulárne v 1., 15. a 29. deň a následne raz za mesiac. Pre ďalšie informácie, pozri súhrn charakteristických vlastností (SmPC) fulvestrantu.

Liečba pre- a perimenopauzálnych žien schválenými kombináciami s Kisqali má zahŕňať aj agonistu LHRH v súlade s lokálnou klinickou praxou.

Úprava dávky

Liečba závažných alebo netolerovateľných nežiaducich reakcií si môže vyžiadať dočasné prerušenie liečby, zníženie dávky alebo ukončenie liečby liekom Kisqali. Ak je potrebné dávkovanie znížiť, pokyny pre odporúčané zníženie dávky sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1 Pokyny pre odporúčanú úpravu dávkovania

Tabuľky 2, 3, 4, 5 a 6 sumarizujú odporúčania pre prerušenie dávkovania, zníženie dávky alebo ukončenie liečby liekom Kisqali počas liečby špecifických nežiaducich reakcií. Liečebný plán každej pacientky sa má riadiť klinickým posudkom ošetrujúceho lekára na základe individuálneho posúdenia prínosu/rizika pre pacientku (pozri časť 4.4).

Pred začatím liečby liekom Kisqali sa má urobiť kompletný krvný obraz. Po začatí liečby sa má kompletný krvný obraz sledovať každé 2 týždne počas prvých 2 cyklov, na začiatku každého cyklu počas nasledujúcich 4 cyklov a potom podľa klinickej potreby.

Tabuľka 2 Úprava dávkovania a liečba – neutropénia

Pred začatím liečby liekom Kisqali majú pacientky podstúpiť funkčné vyšetrenie pečene. Po začatí liečby sa majú testy funkcie pečene urobiť každé 2 týždne počas prvých 2 cyklov, na začiatku každého cyklu počas nasledujúcich 4 cyklov a potom podľa klinickej potreby. Ak sa zaznamenajú abnormality stupeň ≥2, odporúča sa častejšie sledovanie.

Tabuľka 3 Úprava dávkovania a liečba – hepatobiliárna toxicita

Pred začatím liečby liekom Kisqali sa má u všetkých pacientov urobiť EKG vyšetrenie.

Liečba Kisqali sa má začať len u pacientov s hodnotami QTcF nižšími ako 450 ms. Po začatí liečby sa má EKG opakovať približne na 14. deň prvého cyklu a potom podľa klinickej potreby.

V prípade predĺženia QTcF počas liečby sa odporúča častejšie sledovanie EKG u pacientov s včasným karcinómom prsníka a pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka.

Tabuľka 4 Úprava dávkovania a liečba – predĺženie QT

Tabuľka 5 Úprava dávkovania a liečba – ILD/pneumonitída

Tabuľka 6 Úprava dávkovania a liečba – iné toxicity*

Pre pokyny na úpravu dávky a ďalšie relevantné informácie o bezpečnosti v prípade prejavov toxicity pozri tiež SmPC súbežne podávaného IA, fulvestrantu alebo agonistu LHRH.

Úprava dávky pre použitie lieku Kisqali so silnými inhibítormi CYP3A4

Je potrebné vyhnúť sa súbežnej liečbe silnými inhibítormi CYP3A4 a má sa zvážiť výber alternatívnych, súbežne podávaných liekov s menším potenciálom inhibície CYP3A4. Ak sa pacientke musí podať silný inhibítor CYP3A súbežne s ribociklibom, dávka Kisqali sa má znížiť (pozri časť 4.5).

U pacientok, ktoré užívajú 600 mg ribociklibu denne a u ktorých je nevyhnutné začať súbežné podávanie silného inhibítora CYP3A4, sa má dávka znížiť na 400 mg.

U pacientok, ktoré užívajú 400 mg denne a u ktorých je nevyhnutné začať súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4, sa má dávka znížiť na 200 mg.

U pacientok, ktorým bola dávka ribociklibu znížená na 200 mg denne a u ktorých je nevyhnutné začať súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4, sa má liečba liekom Kisqali prerušiť.

Vzhľadom na variabilitu medzi pacientkami odporúčaná úprava dávky nemusí byť optimálna u všetkých pacientok, a preto sa odporúča starostlivé sledovanie prejavov toxicity. Keď sa liečba silným inhibítorom ukončí, po uplynutí minimálne 5 polčasov silného inhibítora CYP3A4 sa má dávka Kisqali zmeniť na dávku používanú pred začatím liečby silným inhibítorom CYP3A4 (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

Osobitné skupiny pacientok

Porucha funkcie obličiek

U pacientok s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. U pacientok s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa odporúča začiatočná dávka 200 mg. Kisqali sa neskúmal u pacientok s rakovinou prsníka s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s včasným karcinómom prsníka a miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2). U pacientok s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka a miernou poruchou funkcie (trieda A podľa Childa-Pugha) nie je potrebná úprava dávky; u pacientok so stredne ťažkou (trieda B podľa Childa-Pugha) a ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) sa môže zvýšiť (menej ako 2-násobne) expozícia ribociklibu a odporúča sa začiatočná dávka 400 mg Kisqali raz denne (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Kisqali u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Staršie pacientky

U pacientok starších ako 65 rokov nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Kisqali sa má užívať perorálne raz denne s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 4.5). Pacientov treba vyzvať, aby dávku svojho lieku užívali každý deň približne v rovnakom čase, najlepšie ráno. Ak pacient po užití dávky vracia alebo vynechá dávku, ďalšiu dávku nemá užiť v ten istý deň.

Nasledujúcu predpísanú dávku má užiť vo zvyčajnom čase. Tablety sa majú prehltnúť celé a nemajú sa žuvať, drviť alebo deliť pred prehltnutím. Žiadna tableta sa nemá užiť ak je zlomená, prasknutá alebo iným spôsobom porušená.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na arašidy, sóju alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kritické viscerálne ochorenie

Účinnosť a bezpečnosť ribociklibu sa neskúmala u pacientov s kritickým viscerálnym ochorením.

Neutropénia

Na základe závažnosti neutropénie možno bude nutné liečbu liekom Kisqali prerušiť, znížiť dávku alebo liečbu ukončiť, ako je opísané v tabuľke 2 (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hepatobiliárna toxicita

Pred začatím liečby liekom Kisqali majú pacientky podstúpiť funkčné vyšetrenie pečene. Po začatí liečby sa má sledovať funkcia pečene (pozri časti 4.2 a 4.8).

Na základe závažnosti zvýšenia hladín transamináz možno bude nutné liečbu liekom Kisqali prerušiť, znížiť dávku alebo liečbu ukončiť, ako je opísané v tabuľke 3 (pozri časti 4.2 a 4.8). Odporúčania pre pacientky so zvýšenou hladinou AST/ALT s východiskovým stupňom ≥ 3 neboli stanovené.

Predĺženie intervalu QT

Použitiu lieku Kisqali je potrebné sa vyhnúť u pacientov, ktorí už majú predĺžený QTc alebo majú signifikantné riziko vzniku jeho predĺženia. Patria sem pacienti:

• so syndrómom dlhého QT;
• s nekompenzovaným alebo signifikantným ochorením srdca, vrátane nedávneho infarktu myokardu, kongestívneho srdcového zlyhávania, nestabilnej angíny pektoris a bradyarytmie;
• s abnormalitami elektrolytov.

Kisqali sa nemá užívať s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval a/alebo silnými inhibítormi CYP3A4, pretože to môže viesť ku klinicky významnému predĺženiu QTcF intervalu (pozri časti 4.2, 4.5 a 5.1). Ak je nevyhnutné súbežné podávanie Kisqali so silným inhibítorom CYP3A4, dávku Kisqali je potrebné zmeniť, ako je popísané v časti 4.2.

Na základe zistení zo štúdie E2301 (MONALEESA-7) sa Kisqali neodporúča používať v kombinácii s tamoxifénom (pozri časti 4.8 a 5.1).

Včasný karcinóm prsníka

V štúdii O12301C (NATALEE) sa u 19 (0,8 %) pacientov, ktorí dostávali Kisqali v kombinácii s IA, pozorovalo predĺženie intervalu QTcF > 60 ms oproti východiskovej hodnote.

Pred začatím liečby sa má urobiť EKG vyšetrenie. Liečba Kisqali sa má začať len u pacientov s hodnotami QTcF nižšími ako 450 ms. EKG sa má zopakovať približne na 14. deň prvého cyklu, potom podľa klinickej potreby (pozri časti 4.2 a 4.8).

U pacientov s včasným karcinómom prsníka sa má pred začatím liečby, na začiatku prvých 6 cyklov a potom podľa klinickej potreby vykonať vhodné sledovanie sérových elektrolytov (vrátane draslíka, vápnika, fosforu a horčíka). Pred začatím liečby liekom Kisqali a počas liečby Kisqali sa má upraviť akákoľvek abnormalita.

Na základe predĺženia QT intervalu pozorovaného počas liečby možno bude nutné liečbu liekom Kisqali prerušiť, znížiť dávku alebo liečbu ukončiť, ako je uvedené v tabuľke 4 (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Pokročilý alebo metastatický karcinóm prsníka

V štúdii E2301 (MONALEESA-7) sa pozorovalo predĺženie QTcF intervalu o ˃60 ms v porovnaní so vstupnými hodnotami u 14/87 (16,1 %) pacientok, ktoré dostávali Kisqali s tamoxifénom a u 18/245 (7,3 %) pacientok, ktoré dostávali Kisqali s nesteroidným inhibítorom aromatázy (NSAI).

Pred začatím liečby sa má urobiť EKG vyšetrenie. Liečba liekom Kisqali sa má začať len u pacientok s hodnotami QTcF menej ako 450 ms. EKG sa má opakovať približne na 14. deň prvého cyklu a potom podľa klinickej potreby (pozri časti 4.2 a 4.8).

U pacientok s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka sa má vykonať vhodné sledovanie sérových elektrolytov (vrátane draslíka, vápnika, fosforu a horčíka) pred začatím liečby, na začiatku prvých 6 cyklov a potom podľa klinickej potreby. Akákoľvek abnormalita sa má upraviť pred začatím liečby liekom Kisqali a počas liečby liekom Kisqali.

Na základe pozorovaného predĺženia QT počas liečby, možno bude nutné liečbu liekom Kisqali prerušiť, znížiť dávku alebo liečbu ukončiť, ako je opísané v tabuľke 4 (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Závažné kožné reakcie

Pri liečbe s Kisqali bola hlásená toxická epidermálna nekrolýza (TEN). Ak sa objavia prejavy a príznaky poukazujúce na závažné kožné reakcie (napr. progresívne rozšírené kožné vyrážky, často s pľuzgiermi alebo léziami na slizniciach), Kisqali sa má okamžite vysadiť.

Intersticiálna choroba pľúc/pneumonitída

Intersticiálna choroba pľúc (ILD)/pneumonitída bola hlásená pri Kisqali. U pacientov je potrebné sledovať pľúcne príznaky svedčiace o ILD/pneumonitíde, ktoré môžu zahŕňať hypoxiu, kašeľ a dýchavičnosť a dávka sa má upraviť v súlade s tabuľkou 5 (pozri časť 4.2).

Na základe závažnosti ILD/pneumonitídy, ktorá môže byť fatálna, môže byť potrebné prerušenie dávkovania, zníženie dávky alebo ukončenie liečby s liekom Kisqali, ako je opísané v tabuľke 5 (pozri časť 4.2).

Zvýšenie kreatinínu v krvi

Ribociklib ako inhibítor obličkových transportérov – transportéra organických katiónov 2 (OCT2) a proteínu 1 extrúzie viacerých liekov a toxínov (MATE1), ktoré sa podieľajú na aktívnej sekrécii kreatinínu z proximálnych tubulov, môže spôsobiť zvýšenie kreatinínu v krvi (pozri časť 4.5).

V prípade zvýšenia kreatinínu v krvi počas liečby sa odporúča vykonať ďalšie vyšetrenie funkcie obličiek, aby sa vylúčila porucha funkcie obličiek.

Substráty CYP3A4

Ribociklib je pri dávke 600 mg silným inhibítorom CYP3A4 a pri dávke 400 mg stredne silným inhibítorom CYP3A4. Medzi ribociklibom a liekmi metabolizovanými prostredníctvom CYP3A4 preto môže dochádzať k interakciám vedúcim k zvýšenej sérovej koncentrácii substrátov CYP3A4 (pozri časť 4.5). Pri súbežnom užívaní senzitívnych CYP3A4 substrátov s úzkym terapeutickým indexom sa odporúča opatrnosť a je potrebné preveriť odporúčania uvedené v SmPC týchto liekov týkajúce sa ich súbežného užívania s inhibítormi CYP3A4.

Porucha funkcie obličiek

Odhaduje sa, že odporúčaná začiatočná dávka 200 mg pre pacientky s ťažkou poruchou funkcie obličiek bude mať za následok približne o 45 % nižšiu expozíciu v porovnaní so štandardnou začiatočnou dávkou 600 mg u pacientok s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka a normálnou funkciou obličiek. Účinnosť pri tejto začiatočnej dávke sa neskúmala. Opatrnosť je potrebná u pacientok s ťažkou poruchou funkcie obličiek s dôkladným sledovaním prejavov toxicity (pozri časti 4.2 a 5.2).

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby liekom Kisqali a počas minimálne 21 dní po užití poslednej dávky (pozri časť 4.6).

Sójový lecitín

Kisqali obsahuje sójový lecitín. Pacienti, ktorí sú precitlivení na arašidy alebo sóju, nesmú užívať Kisqali (pozri časť 4.3).

4.5. Liekové a iné interakcie

Liečivá, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie ribociklibu

Ribociklib je primárne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4. Preto lieky, ktoré môžu ovplyvniť aktivitu enzýmu CYP3A4, môžu zmeniť farmakokinetiku ribociklibu. Súbežné podanie silného inhibítora CYP3A4 ritonaviru (100 mg dvakrát denne po dobu 14 dní) s jednorazovou 400 mg dávkou ribociklibu zvýšilo expozíciu ribociklibu (AUC_inf) a maximálnu koncentráciu ( C_max) u zdravých jedincov 3,2-násobne a 1,7-násobne, v uvedenom poradí, v porovnaní s jednorazovou dávkou 400 mg ribociklibu podanou samostatne. C_max a AUC_last pre LEQ803 (hlavný metabolit ribociklibu predstavujúci menej ako 10 % expozície pôvodnej zlúčeniny) sa znížili o 96 % a 98 %, v uvedenom poradí. Fyziologicky založená farmakokinetická simulácia (PBPK) so súbežne podávaným ritonavirom (100 mg dvakrát denne) odhadla, že C_max ribociklibu (400 mg raz denne) sa v rovnovážnom stave zvýšila 1,5-násobne a AUC_0-24h ribociklibu 1,8-násobne.

Musí sa vyhnúť súbežnému použitiu silných inhibítorov CYP3A4, zahŕňajúcich okrem iného: klaritromycín, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, ritonavir, nefazodón, nelfinavir, posakonazol, sachinavir, telaprevir, telitromycín, verapamil a vorikonazol (pozri časť 4.4). Je potrebné zvážiť súbežné podávanie náhradných liekov s menším potenciálom inhibovať CYP3A4 a pacientky sa majú sledovať kvôli výskytu nežiaducich reakcií súvisiacich s ribociklibom (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).

Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podaniu lieku Kisqali so silným inhibítorom CYP3A4, dávka Kisqali sa má upraviť tak, ako je uvedené v časti 4.2. Pre takúto úpravu dávky však neexistujú žiadne klinické údaje. Vzhľadom na variabilitu medzi pacientkami nemusí byť odporúčaná úprava dávky optimálna u všetkých pacientok, a preto sa odporúča starostlivé sledovanie nežiaducich reakcií súvisiacich s ribociklibom. V prípade toxicity súvisiacej s ribociklibom sa má upraviť dávka alebo sa má prerušiť liečba až do ustúpenia toxicity (pozri časti 4.2 a 5.2). Po ukončení liečby silným inhibítorom CYP3A4 a uplynutí minimálne 5 polčasov inhibítora CYP3A4 (pozri SmPC príslušného CYP3A4 inhibítora) sa má pokračovať dávkou Kisqali, ktorá sa použila pred začatím liečby silným inhibítorom CYP3A4.

Simulácie PBPK naznačili, že pri 600 mg dávke ribociklibu môže stredne silný inhibítor CYP3A4 (erytromycín) zvýšiť v rovnovážnom stave C_max a AUC ribociklibu 1,1-násobne a 1,1-násobne, v uvedenom poradí. Simulácie PBPK naznačili, že stredne silný inhibítor CYP3A4 môže zvýšiť C_max a AUC ribociklibu 400 mg v rovnovážnom stave 1,1-násobne a 1,2-násobne, v uvedenom poradí. Pri dávke 200 mg raz denne sa predpokladá 1,3-násobné a 1,5-násobné zvýšenie v rovnovážnom stave C_max a AUC, v uvedenom poradí. Pri začatí liečby miernymi a stredne silnými inhibítormi CYP3A4 nie je potrebná žiadna úprava dávky ribociklibu. Odporúča sa však sledovať nežiaduce reakcie súvisiace s ribociklibom.

Pacientky je potrebné informovať, aby sa vyhli grapefruitu alebo grapefruitovému džúsu. Je o nich známe, že inhibujú enzýmy cytochrómu CYP3A4 a môžu zvýšiť expozíciu ribociklibu.

 Liečivá, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie ribociklibu

Súbežné podanie silného induktora CYP3A4 rifampicínu (600 mg denne po dobu 14 dní) s jednorazovou 600 mg dávkou ribociklibu znížilo AUC_inf a C_max ribociklibu o 89 % a 81 %, v uvedenom poradí, v porovnaní s jednorazovou dávkou 600 mg ribociklibu podanou samostatne zdravým jedincom. C_max LEQ803 sa zvýšila 1,7-násobne a AUCinf sa znížila o 27 %, v uvedenom poradí. Súbežné použitie silných induktorov CYP3A4 môže preto viesť k zníženej expozícii a následne riziku nedostatočnej účinnosti. Je potrebné sa vyhnúť súbežnému použitiu silných induktorov CYP3A4, zahŕňajúcich okrem iného fenytoín, rifampicín, karbamazepín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum). Má sa zvážiť náhradný súbežne podávaný liek bez potenciálu alebo s minimálnym potenciálom indukovať CYP3A4.

Účinok stredne silných induktorov CYP3A4 na expozíciu ribociklibu sa neskúmal. Simulácie PBPK naznačili, že stredne silný induktor CYP3A4 (efavirenz) môže znížiť C_max a AUC ribociklibu v rovnovážnom stave o 55 % a 74 %, v uvedenom poradí pri dávke ribociklibu 400 mg a o 52 % a 71 % pri dávke ribociklibu 600 mg. Súbežné použitie stredne silných induktorov CYP3A4 preto môže viesť k zníženiu expozície a následne k riziku zníženia účinnosti, najmä u pacientov liečených dávkou 400 mg alebo 200 mg ribociklibu raz denne.

Liečivá, ktorých plazmatické koncentrácie môžu byť zmenené liekom Kisqali

Ribociklib je stredne silný až silný inhibítor CYP3A4 a môže ovplyvňovať lieky, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4, čo môže viesť k zvýšeniu sérových koncentrácií súbežne použitých liekov.

Súbežné podanie midazolamu (substrát CYP3A4) s viacnásobnými dávkami Kisqali (400 mg) zvýšilo u zdravých jedincov expozíciu midazolamu o 280 % (3,80-násobne), v porovnaní s podaním samotného midazolamu. Simulácie PBPK naznačili, že po podaní lieku Kisqali v dávke 600 mg sa očakáva 5,2-násobné zvýšenie AUC midazolamu. Preto sa zakaždým, keď sa ribociklib podáva súbežne s inými liekmi, musí preveriť SmPC iných liekov kvôli odporúčaniam týkajúcim sa súbežného podania s inhibítormi CYP3A4. Ak sa Kisqali podáva so senzitívnymi substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom, odporúča sa opatrnosť (pozri časť 4.4). Dávku citlivého substrátu CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom, zahŕňajúceho okrem iného alfentanil, cyklosporín, everolimus, fentanyl, sirolimus a takrolimus, môže byť potrebné znížiť, pretože ribociklib môže zvýšiť ich expozíciu.

Je potrebné sa vyhnúť súbežnému podaniu ribociklibu s nasledujúcimi substrátmi CYP3A4: alfuzosín, amiodarón, cisaprid, pimozid, chinidín, ergotamín, dihydroergotamín, kvetiapín, lovastatín, simvastatín, sildenafil, midazolam, triazolam.

Súbežné podanie kofeínu (substrát CYP1A2) s viacnásobnými dávkami Kisqali (400 mg) zvýšilo v porovnaní s podaním samotného kofeínu u zdravých jedincov expozíciu kofeínu o 20 % (1,20-násobne). V klinicky relevantnej dávke 600 mg predpovedali simulácie použitím fyziologicky založených farmakokinetických (physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) modelov len slabé inhibičné účinky ribociklibu na substráty CYP1A2 (<2-násobné zvýšenie AUC).

Liečivá, ktoré sú substrátmi transportérov

In vitro hodnotenia naznačili, že ribociklib má potenciál inhibovať aktivitu transportérov liekov P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 a BSEP. Pri súbežnej liečbe so senzitívnymi substrátmi týchto transportérov s úzkym terapeutickým indexom, zahŕňajúcimi okrem iného digoxín, pitavastatín, pravastatín, rosuvastatín a metformín sa odporúča opatrnosť a sledovanie toxicity.

Interakcie liek - jedlo

Kisqali sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla (pozri časti 4.2 a 5.2).

Lieky, ktoré zvyšujú pH žalúdka

Ribociklib vykazuje vysokú solubilitu pri alebo pod pH 4,5 a v bio relevantnom médiu (pri pH 5,0 a 6,5). Súbežné podanie ribociklibu s liekmi, ktoré zvyšujú pH v žalúdku, sa nehodnotilo v klinickej štúdii; v populačnej farmakokinetickej analýze a nekompartmentovej farmakokinetickej analýze sa však nepozorovala zmenená absorpcia ribociklibu.

Liekové interakcie medzi ribociklibom a letrozolom

Údaje z klinickej štúdie u pacientok s karcinómom prsníka a populačná farmakokinetická analýza ukázali, že medzi ribociklibom a letrozolom nie je žiadna lieková interakcia po súbežnom podaní týchto liekov.

Liekové interakcie medzi ribociklibom a anastrozolom

Údaje z klinickej štúdie u pacientok s karcinómom prsníka ukázali, že medzi ribociklibom

a anastrozolom nie je žiadna klinicky relevantná lieková interakcia po súbežnom podaní týchto liekov. Liekové interakcie medzi ribociklibom a fulvestrantom

Údaje z klinickej štúdie u pacientok s karcinómom prsníka ukázali, že fulvestrant nemá žiadne klinicky významné účinky na expozíciu ribociklibu po súbežnom podaní týchto liekov.

Liekové interakcie medzi ribociklibom a tamoxifénom

Údaje z klinickej štúdie u pacientok s karcinómom prsníka ukázali, že expozícia tamoxifénu bola približne 2-násobne zvýšená po súbežnom podaní ribociklibu a tamoxifénu.

Liekové interakcie medzi ribociklibom a perorálnymi kontraceptívami

Štúdie liekových interakcií medzi ribociklibom a perorálnymi kontraceptívami sa nerealizovali (pozri časť 4.6).

Očakávané interakcie

Antiarytmiká a iné lieky, ktoré môžu predĺžiť interval QT

Je potrebné sa vyhnúť súbežnému podaniu Kisqali s liekmi so známym potenciálom predĺžiť interval QT, ako sú antiarytmiká (zahŕňajúce okrem iného amiodarón, dizopyramid, prokaínamid, chinidín a sotalol), a liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú interval QT (zahŕňajúcimi okrem iného chlorochín, halofantrín, klaritromycín, ciprofloxacín, levofloxacín, azitromycín, haloperidol, metadón, moxifloxacín, bepridil, pimozid a intravenózny ondansetrón) (pozri časť 4.4). Rovnako sa neodporúča používať Kisqali v kombinácii s tamoxifénom (pozri časti 4.1, 4.4 a 5.1).

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia

Pred začatím liečby s liekom Kisqali sa má overiť neprítomnosť gravidity.

Ženy vo fertilnom veku, ktoré užívajú Kisqali, majú používať účinnú antikoncepciu (napr. dvojbariérová antikoncepcia) počas liečby a počas minimálne 21 dní po ukončení liečby liekom Kisqali.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne a dobre kontrolované štúdie u gravidných žien. Na základe zistení u zvierat môže ribociklib spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podá gravidnej žene (pozri časť 5.3). Kisqali sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa ribociklib vylučuje do ľudského mlieka. Nie sú k dispozícii údaje o účinkoch ribociklibu na dojčené dieťa alebo o účinkoch ribociklibu na tvorbu mlieka. Ribociklib a jeho metabolity sa ľahko vylučovali do mlieka laktujúcich potkanov. Pacientky užívajúce Kisqali nemajú dojčiť minimálne počas 21 dní po užití poslednej dávky.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje týkajúce sa účinkov ribociklibu na fertilitu. Na základe štúdií na zvieratách môže ribociklib zhoršovať fertilitu u mužov vo fertilnom veku (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kisqali môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientky je potrebné informovať, aby boli opatrné pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov v prípade, že počas liečby liekom Kisqali pocítia únavu, závrat alebo vertigo (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Včasný karcinóm prsníka

Najčastejšími nežiaducimi liekovými reakciami (adverse drug reactions, ADRs) (hlásenými s frekvenciou ≥20 %) v súbore združených dát, u ktorých frekvencia pre Kisqali v kombinácii s inhibítorom aromatázy (IA) presahuje frekvenciu pre samotný IA, boli neutropénia, infekcie, nauzea, bolesť hlavy, únava, leukopénia a abnormálne hodnoty testov funkcie pečene.

Najčastejšími nežiaducimi reakciami stupňa 3/4 (hlásené s frekvenciou ≥2 %) v súbore združených dát, u ktorých frekvencia pre Kisqali v kombinácii s IA presahuje frekvenciu pre samotný IA, boli neutropénia, abnormálne hodnoty testov funkcie pečene a leukopénia.

Zníženie dávky v dôsledku nežiaducich udalostí, bez ohľadu na kauzalitu, sa vyskytlo u 22,8 % pacientov, ktorí dostávali Kisqali v kombinácii s IA v klinickej štúdii fázy III. Trvalé prerušenie liečby bolo hlásené u 19,7 % pacientov, ktorí dostávali Kisqali v kombinácii s IA v klinickej štúdii fázy III.

Pokročilý alebo metastatický karcinóm prsníka

Najčastejšími nežiaducimi liekovými reakciami (ADRs) (hlásené s frekvenciou ≥20 %) v súbore združených dát, u ktorých frekvencia pre Kisqali podávané v akejkoľvek kombinácii presahuje frekvenciu pre placebo podávané v akejkoľvek kombinácii, boli neutropénia, infekcie, nauzea, únava, hnačka, leukopénia, vracanie, bolesť hlavy, zápcha, alopécia, kašeľ, vyrážka, bolesť chrbta, anémia a abnormálne hodnoty testov funkcie pečene.

Najčastejšími ADRs stupeň 3/4 (hlásené s frekvenciou >2 %) v súbore združených dát, u ktorých frekvencia pre Kisqali podávané v akejkoľvek kombinácii presahuje frekvenciu pre placebo podávané v akejkoľvek kombinácii, boli neutropénia, leukopénia, abnormálne hodnoty testov funkcie pečene, lymfopénia, infekcie, bolesť chrbta, anémia, únava, hypofosfatémia a vracanie.

K zníženiu dávky v dôsledku nežiaducich udalostí, bez ohľadu na príčinu, došlo u 39,5 % pacientok, ktorým bolo podávané Kisqali v klinických štúdiách fázy III bez ohľadu na kombináciu. Trvalé ukončenie liečby bolo hlásené u 8,7 % pacientok, ktorým bolo podávané Kisqali v akejkoľvek kombinácii v klinických štúdiách fázy III.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Včasný karcinóm prsníka

Celkové vyhodnotenie bezpečnosti Kisqali je založené na súbore združených údajov od 2 525 pacientov, ktorí dostávali Kisqali v kombinácii s IA a ktorí boli zaradení do randomizovanej, otvorenej klinickej štúdie fázy III NATALEE.

Medián trvania expozície ribociklibu v rámci štúdie bol 33,0 mesiacov, pričom 69,4 % pacientov malo expozíciu >24 mesiacov a 42,8 % pacientov dokončilo 36-mesačný režim ribociklibu.

Pokročilý alebo metastatický karcinóm prsníka

Celkové vyhodnotenie bezpečnosti Kisqali je založené na súbore združených údajov od 1 065 pacientok, ktoré dostávali Kisqali v kombinácii s endokrinnou terapiou (N=582 v kombinácii s inhibítorom aromatázy a N=483 v kombinácii s fulvestrantom), a ktoré boli zahrnuté do randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdií fázy III MONALEESA-2, MONALEESA-7 podskupina NSAI a MONALEESA-3.

Medián trvania expozície skúšanej liečbe naprieč súborom združených údajov zo štúdií fázy III bol 19,2 mesiacov, pričom 61,7 % pacientok malo expozíciu ≥12 mesiacov.

ADRs z klinických štúdií fázy III (tabuľka 7) u pacientov s včasným karcinómom prsníka a pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, s najčastejšími reakciami ako prvými. V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho je zodpovedajúca kategória frekvencie pre každú reakciu založená na nasledujúcej konvencii (CIOMS III): veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 7 Nežiaduce liekové reakcie pozorované v klinických štúdiách fázy III a po uvedení lieku na trh

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Neutropénia

V štúdii fázy III u pacientov s včasným karcinómom prsníka bola neutropénia najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou (62,5 %) a zníženie počtu neutrofilov stupňa 3 alebo 4 (na základe laboratórnych nálezov) bolo hlásené u 45,1 % pacientov užívajúcich Kisqali v kombinácii s inhibítorom aromatázy (IA).

Medzi pacientmi s včasným karcinómom prsníka, ktorí mali neutropéniu stupňa 2, 3 alebo 4, bol medián času do jej nástupu 0,6 mesiaca u pacientov, u ktorých sa udalosť vyskytla. Medián času do ústupu stupňa ≥3 (na normalizáciu alebo stupeň <3) bolo 0,3 mesiaca v ramene s Kisqali v kombinácii s IA po prerušení liečby a/alebo znížení dávky a/alebo ukončení liečby. Febrilná neutropénia bola hlásená u 0,3 % pacientov vystavených lieku Kisqali v kombinácii s IA. U pacientov užívajúcich Kisqali v kombinácii s IA bolo ukončenie liečby z dôvodu neutropénie nízke (1,1 %) (pozri časti 4.2 a 4.4).

V štúdiách fázy III u pacientok s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka bola neutropénia najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou (75,4 %) a pokles počtu neutrofilov stupeň 3 alebo 4 (na základe laboratórnych nálezov) bol hlásený u 62,0 % pacientok dostávajúcich Kisqali v akejkoľvek kombinácii.

U pacientok s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktoré mali neutropéniu stupeň 2, 3 alebo 4, bol medián do nástupu 17 dní u tých pacientok, u ktorých sa udalosť vyskytla. Medián času do ústupu stupňa ≥3 (na normalizáciu alebo stupeň <3) bol 12 dní v ramenách liečených Kisqali v akejkoľvek kombinácii po prerušení liečby a/alebo znížení dávky a/alebo ukončení liečby. Febrilná neutropénia bola hlásená približne u 1,7 % pacientok vystavených lieku Kisqali v štúdiách fázy III. Ukončenie liečby v dôsledku neutropénie bolo nízke (0,8 %) (pozri časti 4.2 a 4.4).

Všetci pacienti majú byť poučení, aby ihneď hlásili akúkoľvek horúčku.

Hepatobiliárna toxicita

V klinických štúdiách fázy III u pacientov s včasným karcinómom prsníka a pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka sa pozorovalo zvýšenie transamináz.

V štúdii fázy III u pacientov s včasným karcinómom prsníka sa hepatobiliárna toxicita vyskytla u vyššieho podielu pacientov v ramene Kisqali v kombinácii s IA v porovnaní s ramenom so samotným IA (26,4 % v porovnaní s 11,2 % v uvedenom poradí), pričom u pacientov liečených

Kisqali v kombinácii s IA bolo hlásených viac nežiaducich udalostí stupňa 3/4 (8,6 % v porovnaní s 1,7 % v uvedenom poradí). Súbežné zvýšenie ALT alebo AST nad trojnásobok hornej hranice normy a celkového bilirubínu nad dvojnásobok hornej hranice normy s normálnymi hladinami alkalickej fosfatázy sa vyskytlo u 8 pacientov liečených liekom Kisqali v kombinácii s IA (u 6 pacientov sa hladiny ALT alebo AST vrátili do normálu v priebehu 65 až 303 dní po ukončení liečby liekom Kisqali).

Prerušenie dávky z dôvodu hepatobiliárnej toxicity bolo hlásené u 12,4 % pacientov s včasným karcinómom prsníka liečených liekom Kisqali v kombinácii s IA, najmä z dôvodu zvýšenia ALT (10,1 %) a/alebo zvýšenia AST (6,8 %). Úprava dávky z dôvodu hepatobiliárnej toxicity bola hlásená u 2,6 % pacientov liečených liekom Kisqali v kombinácii s IA, predovšetkým z dôvodu zvýšenia ALT (1,9 %) a/alebo zvýšenia AST (0,6 %). Ukončenie liečby liekom Kisqali z dôvodu abnormálnych hodnôt testov funkcie pečene alebo hepatotoxicity sa vyskytlo u 8,9 % a 0,1 % pacientov v uvedenom poradí (pozri časti 4.2 a 4.4).

V klinickej štúdii fázy III u pacientov s včasným karcinómom prsníka sa 80,9 % (165/204) prípadov zvýšenia ALT alebo AST stupňa 3 alebo 4 vyskytlo počas prvých 6 mesiacov liečby. Spomedzi pacientov, u ktorých došlo k zvýšeniu ALT/AST na stupeň 3 alebo 4, bol medián času do výskytu 2,8 mesiaca v ramene Kisqali v kombinácii s IA. Medián času do ústupu (na normalizáciu alebo stupeň ≤2) bol 0,7 mesiaca v ramene Kisqali v kombinácii s IA.

V klinických štúdiách fázy III u pacientok s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka sa vyskytli udalosti hepatobiliárnej toxicity u vyššieho podielu pacientok v ramenách s Kisqali v akejkoľvek kombinácii v porovnaní s ramenami s placebom v akejkoľvek kombinácii (27,3 % oproti 19,6 %, v uvedenom poradí), s väčším počtom nežiaducich udalostí stupeň 3/4 hlásených u pacientok liečených Kisqali v akejkoľvek kombinácii (13,2 % oproti 6,1 %, v uvedenom poradí). V ramenách s Kisqali a placebom boli hlásené zvýšenia hladín ALT stupeň 3 alebo 4 (11,2 % oproti 1,7 %) a AST (7,8 % oproti 2,1 %) v uvedenom poradí. Súbežné zvýšenia hladín ALT alebo AST väčšie ako trojnásobok hornej hranice normálu a celkového bilirubínu väčšie ako dvojnásobok hornej hranice normálu, s normálnou alkalickou fosfatázou a v neprítomnosti cholestázy sa vyskytli u 6 pacientok (4 pacientky v štúdii A2301 [MONALEESA-2], u ktorých sa hladiny upravili do normálu v priebehu 154 dní a 2 pacientky v štúdii F2301 [MONALEESA-3], u ktorých sa hladiny upravili do normálu v priebehu 121 a 532 dní, v uvedenom poradí) po ukončení liečby liekom Kisqali. V štúdii E2301 (MONALEESA-7) neboli hlásené žiadne takéto prípady.

Prerušenie dávkovania a/alebo úprava dávky v dôsledku udalostí hepatobiliárnej toxicity boli hlásené u 12,3 % pacientok s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka liečených Kisqali v akejkoľvek kombinácii, hlavne kvôli zvýšeniu hladiny ALT (7,9 %) a/alebo zvýšeniu hladiny AST (7,3 %). K ukončeniu liečby liekom Kisqali v akejkoľvek kombinácii kvôli abnormálnym hodnotám testov funkcie pečene alebo hepatotoxicite došlo u 2,4 % a 0,3 % pacientok v uvedenom poradí (pozri časti 4.2 a 4.4).

V klinických štúdiách fázy III sa u pacientok s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka vyskytlo 70,9 % (90/127) udalostí zvýšenia hladín ALT alebo AST stupeň 3 alebo 4 v priebehu prvých 6 mesiacov liečby. U pacientok, ktoré mali zvýšenie hladín ALT/AST stupeň 3 alebo 4, bol medián času do nástupu 92 dní v ramenách liečených Kisqali v akejkoľvek kombinácii. Medián času do ústupu (na normalizáciu alebo stupeň ≤ 2) bol 21 dní v ramenách liečených Kisqali v akejkoľvek kombinácii.

Predĺženie QT

V štúdii fázy III u pacientov s včasným karcinómom prsníka hlásilo 5,3 % pacientov v ramene Kisqali v kombinácii s IA a 1,4 % pacientov v ramene so samotným IA prípady predĺženia QT intervalu.

V ramene Kisqali v kombinácii s IA boli prípady predĺženia QT intervalu prezentované predovšetkým predĺžením EKG QT (4,3 %), čo bola jediná potvrdená nežiaduca reakcia u lieku Kisqali. Prerušenie liečby z dôvodu predĺženia EKG QT a synkopy bolo hlásené u 1,1 % pacientov liečených liekom Kisqali. Úpravy dávky z dôvodu predĺženia EKG QT boli hlásené u 0,1 % pacientov liečených liekom Kisqali.

Centrálna analýza údajov z EKG ukázala 10 pacientov (0,4 %) a 4 pacientov (0,2 %) s aspoň jedným QTcF interval >480 ms po východiskovej hodnote pre rameno Kisqali v kombinácii s IA a rameno so samotnou IA, v uvedenom poradí. Spomedzi pacientov, u ktorých došlo k predĺženiu intervalu QTcF o >480 ms v ramene Kisqali v kombinácii s IA, bol medián času do nástupu 15 dní a tieto zmeny boli reverzibilné po prerušení a/alebo úprave dávky. Zmena intervalu QTcF >60 ms oproti východiskovej hodnote sa pozorovala u 19 pacientov (0,8 %) v ramene Kisqali v kombinácii s IA a po východiskovej hodnote sa interval QTcF >500 ms pozoroval u 3 pacientov (0,1 %) v ramene Kisqali v kombinácii s IA.

V štúdii E2301 (MONALEESA-7) u pacientok s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka bol pozorovaný priemerný nárast QTcF v porovnaní so vstupnými hodnotami približne o 10 ms väčší v podskupine s tamoxifénom a placebom v porovnaní s podskupinou s NSAI a placebom, čo naznačuje, že tamoxifén samotný spôsoboval predĺženie QTcF, čo môže prispievať ku QTcF hodnotám pozorovaným v skupine s Kisqali a tamoxifénom. V ramene s placebom sa vyskytol nárast QTcF intervalu o ˃60 ms v porovnaní so vstupnými hodnotami u 6/90 (6,7 %) pacientok, ktoré dostávali tamoxifén a u žiadnej z pacientok, ktoré dostávali NSAI (pozri časť 5.2). Nárast intervalu QTcF o ˃60 ms v porovnaní so vstupnými hodnotami bol pozorovaný u 14/87 (16,1 %) pacientok, ktoré dostávali Kisqali a tamoxifén a u 18/245 (7,3 %) pacientok, ktoré dostávali Kisqali a NSAI. Používanie Kisqali v kombinácii s tamoxifénom sa neodporúča (pozri časť 5.1).

V klinických štúdiách fázy III malo 9,3 % pacientok s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka v ramenách s Kisqali a inhibítorom aromatázy alebo fulvestrantom a 3,5 % v ramenách s placebom a inhibítorom aromatázy alebo fulvestrantom najmenej jednu udalosť predĺženia intervalu QT (vrátane predĺženia QT na elektrokardiograme a synkopy). Preskúmanie EKG údajov ukázalo, že 15 pacientok (1,4 %) malo hodnoty QTcF >500 ms po východiskovej hodnote a 61 pacientok (5,8 %) malo >60 ms zvýšenie oproti východiskovým intervalom QTcF. Neboli žiadne hlásenia torsade de pointes. Prerušenia liečby/úpravy dávky z dôvodu predĺženia QT na elektrokardiograme a synkopy boli hlásené u 2,9 % pacientok liečených Kisqali a inhibítorom aromatázy alebo fulvestrantom.

Analýza EKG údajov ukázala 55 pacientok (5,2 %) a 12 pacientok (1,5 %) s aspoň jednou hodnotou QTcF >480 ms po východiskovej hodnote pre ramená s Kisqali a inhibítorom aromatázy alebo fulvestrantom a ramená s placebom a inhibítorom aromatázy alebo fulvestrantom v uvedenom poradí. U pacientok, ktoré mali predĺženie QTcF >480 ms, bol medián času do nástupu 15 dní bez ohľadu na kombináciu a tieto zmeny boli reverzibilné pri prerušení liečby a/alebo znížení dávky (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

V klinickej štúdii fázy III u pacientov s včasným karcinómom prsníka bolo ribociklibom liečených 983 pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a 71 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Do štúdie nebol zaradený žiadny pacient s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.1).

V troch pivotných štúdiách bolo ribociklibom liečených 341 pacientok s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka a miernou poruchou funkcie obličiek a 97 pacientok so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Do štúdií nebola zaradená žiadna pacientka s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.1). Existovala korelácia medzi stupňom poruchy funkcie obličiek na začiatku liečby a hodnotami kreatinínu v krvi počas liečby. U pacientok s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozorovala mierne zvýšená miera predĺženia QT intervalu a trombocytopénie. Monitorovanie a odporúčania na úpravu dávky pre tieto toxicity, pozri časti 4.2. a 4.4.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii sú iba obmedzené skúsenosti s hlásenými prípadmi predávkovania liekom Kisqali.

V prípade predávkovania sa môžu vyskytnúť symptómy ako nauzea a vracanie. Okrem toho sa môžu vyskytnúť hematologická toxicita (napr. neutropénia, trombocytopénia) a prípadné predĺženie QTc. Vo všetkých prípadoch predávkovania sa má začať podľa potreby všeobecná podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EF02

Mechanizmus účinku

Ribociklib je selektívnym inhibítorom cyklín-závislej kinázy (cyclin-dependent kinase, CDK) 4 a 6, čo vedie u 50 % inhibícií (IC₅₀) k hodnotám 0,01 μM (4,3 ng/ml) a 0,039 μM (16,9 ng/ml) v biochemických rozboroch, v uvedenom poradí. Tieto kinázy sú aktivované po väzbe na D-cyklíny a zohrávajú kľúčovú úlohu v signálnych dráhach, ktoré vedú k progresii bunkového cyklu a bunkovej proliferácii. Komplex cyklínu D-CDK4/6 reguluje priebeh bunkového cyklu prostredníctvom fosforylácie proteínu retinoblastómu (pRb).

V in vitro štúdiách ribociklib znížil fosforyláciu pRb, čo viedlo k zastaveniu bunkového cyklu vo fáze G1, zníženiu proliferácie a senescentnému fenotypu v modeloch odvodených od karcinómu prsníka. In vivo liečba ribociklibom v monoterapii viedla k regresii tumoru, ktorá korelovala s inhibíciou fosforylácie pRb.

V in vivo štúdiách s použitím xenograftického modelu získaného od pacientky s karcinómom prsníka s pozitivitou estrogénového receptora viedlo použitie kombinácie ribociklibu a antiestrogénov (t.j. letrozol) k inhibícii rastu superiórneho tumoru s udržiavaním regresie tumoru a oneskoreniu opätovného rastu tumoru po ukončení liečby v porovnaní s podávaním každej látky samostatne. Pri podávaní pacientom môže ribociklib pôsobiť aj imunomodulačne, znižuje regulačné T-bunky a relatívne hladiny CD3+ T-buniek. Navyše sa vyhodnocovala in vivo protinádorová aktivita ribociklibu v kombinácii s fulvestrantom u imunodeficientných myší nesúcich xenografty ľudského karcinómu prsníka ZR751 ER+ a kombinácia s fulvestrantom spôsobila úplnú inhibíciu rastu tumoru.

Pri testovaní v paneli bunkových línií karcinómu prsníka so známym stavom ER ribociklib preukázal, že je účinnejší v ER+ bunkových líniách karcinómu prsníka než v líniách ER-. V doposiaľ testovaných predklinických modeloch bol pre aktivitu ribociklibu potrebný intaktný pRb.

Elektrofyziológia srdca

Po podaní jednorazovej dávky a v rovnovážnom stave boli pre vyhodnotenie účinku ribociklibu na interval QTc u pacientok s pokročilým karcinómom urobené sériové, trojnásobné EKG vyšetrenia. Do farmakokineticko-farmakodynamickej analýzy bolo zaradených celkovo 997 pacientok liečených ribociklibom v dávkach v rozmedzí od 50 do 1 200 mg. Analýza naznačila, že ribociklib spôsobuje zvýšenie intervalu QTcF závislé na koncentrácii.

U pacientok s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka bola odhadovaná priemerná zmena QTcF od východiskovej hodnoty pri 600 mg Kisqali v kombinácii s NSAI alebo fulvestrantom 22,0 ms (90% IS: 20,56; 23,44) a 23,7 ms (90% IS: 22,31; 25,08), v uvedenom poradí, pri geometrickom priemere C_max v rovnovážnom stave, v porovnaní s 34,7 ms (90% IS: 31,64; 37,78) v kombinácii s tamoxifénom (pozri časť 4.4).

U pacientov s včasným karcinómom prsníka existuje podobné zvýšenie QTc intervalu v závislosti od koncentrácie. Odhadovaná priemerná zmena QTcF oproti východiskovej hodnote je podľa odhadov nižšia u pacientov s včasným karcinómom prsníka liečených 400 mg Kisqali v porovnaní s pacientkami s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka liečenými 600 mg Kisqali

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Včasný karcinóm prsníka

Štúdia CLEE011O12301C (NATALEE)

Kisqali sa hodnotil v randomizovanej, otvorenej, multicentrickej klinickej štúdii fázy III v liečbe pre- /postmenopauzálnych žien a mužov s pozitiviou HR, negativitou HER2, včasným karcinómom prsníka s anatomickým štádiom II alebo III bez ohľadu na stav postihnutia uzlín s vysokým rizikom recidívy v kombinácii s inhibítorom aromatázy (IA, letrozol alebo anastrozol) v porovnaní so samotným IA, ktorý bol:

• Anatomické štádium skupiny IIB-III alebo
• Anatomické štádium skupiny IIA, ktoré je buď:
  • s pozitívnym postihnutím uzlín alebo
  • s negativitou uzlín, s:
    • histologickým stupňom (Grade) 3, alebo
    • histologickým stupňom (Grade) 2 a niektorým z nasledujúcich kritérií
      • Ki67 ≥20 %
      • vysoké riziko pri testovaní génovej signatúry

Goserelín dostávali aj premenopauzálne ženy a muži. Podľa kritérií TNM boli do štúdie NATALEE zaradení pacienti s akýmkoľvek postihnutím lymfatických uzlín (s výnimkou mikroskopického postihnutia uzlín), alebo ak nedošlo k postihnutiu uzlín, buď s veľkosťou nádoru >5 cm, alebo s veľkosťou nádoru 2-5 cm stupňa (Grade) 2 (a vysokým genomickým rizikom alebo Ki67 ≥20 %) alebo stupňom (Grade) 3.

Celkovo 5 101 pacientov, vrátane 20 pacientov mužského pohlavia, bolo randomizovaných v pomere 1:1, aby dostávali buď Kisqali 400 mg a IA (n=2 549), alebo samotný IA (n=2 552). Randomizácia na liečbu bola stratifikovaná podľa anatomického štádia (skupina II [n=2 154 (42,2 %)] oproti skupine III [n=2 947 (57,8 %)]), predchádzajúcej liečby (neoadjuvantná/adjuvantná chemoterapia Áno [n=4 432 (86,9 %)] oproti Nie [n=669 (13, 1 %)]), stavu menopauzy (premenopauzálne ženy a muži [n=2 253 (44,2 %)] oproti postmenopauzálnym ženám [n=2 848 (55,8 %)]) a regiónu (Severná Amerika/Západná Európa/Oceánia [n=3 128 (61,3 %)] oproti zvyšku sveta [n=1 973 (38,7 %)]). Kisqali sa podával perorálne v dávke 400 mg raz denne počas 21 po sebe nasledujúcich dní, po ktorých nasledovalo 7 dní bez liečby v kombinácii s letrozolom 2,5 mg alebo anastrozolom 1 mg perorálne raz denne počas 28 dní. Goserelín sa podával v dávke 3,6 mg ako injekčný subkutánny implantát podávaný v 1. deň každého 28-dňového cyklu. Liečba liekom Kisqali pokračovala až do ukončenia 3-ročnej liečby od dátumu randomizácie (približne 39 cyklov).

Pacienti zaradení do tejto štúdie mali priemerný vek 52 rokov (rozpätie 24 až 90 rokov). 15,2 % pacientov bolo vo veku 65 rokov a starších, vrátane 123 pacientov (2,4 %) vo veku 75 rokov a starších. Zaradení pacienti boli belosi (73,4 %), ázijci (13,2 %) a černosi alebo afroameričania (1,7 %). Všetci pacienti mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1. Celkovo 88,2 % pacientov dostalo chemoterapiu v neoadjuvantnom alebo adjuvantnom režime a 71,6 % dostalo endokrinnú liečbu v neoadjuvantnom alebo adjuvantnom režime v priebehu 12 mesiacov pred vstupom do štúdie.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez invazívneho ochorenia (iDFS) definované ako čas od randomizácie do prvého výskytu: lokálnej invazívnej recidívy prsníka, regionálnej invazívnej recidívy, vzdialenej recidívy, úmrtia (z akejkoľvek príčiny), kontralaterálneho invazívneho karcinómu prsníka alebo druhého primárneho invazívneho karcinómu okrem regiónu prsníka (s výnimkou bazálnych a skvamocelulárnych karcinómov kože).

Primárny koncový ukazovateľ štúdie bol splnený pri primárnej analýze (uzávierka údajov 11. januára 2023). Štatisticky významné zlepšenie iDFS (HR: 0,748, 95 % IS: 0,618, 0,906; jednostranný stratifikovaný log-rank test p-hodnota 0,0014) sa preukázalo u pacientov, ktorí dostávali Kisqali v kombinácii s IA v porovnaní so samotným IA. Konzistentné výsledky sa pozorovali v podskupinách podľa anatomického štádia, menopauzálneho stavu, regiónu, stavu postihnutia uzlín, veku, rasy a použitia predchádzajúcej adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapie alebo hormonálnych terapií.

Údaje z ďalšej analýzy (uzávierka údajov 21. júla 2023) sú zhrnuté v tabuľke 8, Kaplanova- Meierova krivka pre iDFS je uvedená na obrázku 1. Medián trvania liečby v čase záverečnej analýzy iDFS bol približne 30 mesiacov s mediánom času sledovania iDFS 33,3 mesiaca v oboch ramenách štúdie. Celkové prežívanie (OS) zostáva nezrelé. Celkovo zomrelo 172 pacientok (3,5 %) (83/2 525 v ramene s ribociklibom oproti 89/2 442 v ramene so samotným IA, HR 0,892, 95 % IS: 0,661, 1,203)

Tabuľka 8 NATALEE - Výsledky účinnosti (iDFS) na základe hodnotenia skúšajúceho (FAS) (uzávierka údajov 21. júla 2023)

Obrázok 1 NATALEE - Kaplanova-Meierova krivka iDFS na základe hodnotenia skúšajúceho (uzávierka údajov 21. júla 2023)

V ramene Kisqali v kombinácii s IA sa vyskytlo 204 (8,0 %) prípadov prežívania bez vzdialeného ochorenia (DDFS) v porovnaní s 256 (10 %) prípadmi v ramene so samotnou IA (HR: 0,749; 95 % IS: 0,623; 0,900).

Pokročilý karcinóm prsníka

Štúdia CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Kisqali sa hodnotil v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej klinickej štúdii fázy III v liečbe postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov, s negativitou HER2, ktoré nedostali žiadnu predchádzajúcu terapiu pri pokročilom ochorení, v kombinácii s letrozolom oproti samotnému letrozolu.

Celkovo 668 pacientok bolo randomizovaných v pomere 1:1 a dostávalo buď Kisqali v dávke 600 mg a letrozol (n=334) alebo placebo a letrozol (n=334), stratifikovaných podľa prítomnosti metastáz v pečeni a/alebo pľúcach (áno [n=292 (44 %)]) oproti nie [n=376 (56 %)]). Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia boli vyrovnané a porovnateľné medzi ramenami štúdie. Kisqali sa podával perorálne v dávke 600 mg denne po dobu 21 po sebe nasledujúcich dní, po ktorých nasledovalo 7 dní bez liečby v kombinácii s letrozolom v dávke 2,5 mg raz denne po dobu 28 dní.

Pacientky nesmeli prejsť z placeba na Kisqali počas štúdie alebo po progresii ochorenia.

Pacientky zaradené do tejto štúdie mali medián veku 62 rokov (rozmedzie 23 až 91). 44,2 % pacientok bolo vo veku 65 rokov a starších, vrátane 69 pacientok starších ako 75 rokov. Pacientky zahŕňali belošky (82,2 %), aziatky (7,6 %) a černošky (2,5 %). Všetky pacientky mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1. V ramene s Kisqali, 46,6 % pacientok dostávalo chemoterapiu v neoadjuvantnom alebo adjuvantnom nastavení a 51,3 % dostávalo antihormonálnu terapiu v neoadjuvantnom alebo adjuvantnom nastavení pred vstupom do štúdie. 34,1 % pacientok bolo de novo. 22,0 % pacientok malo iba ochorenie kostí a 58,8 % pacientok malo viscerálne ochorenie. Pacientky s predchádzajúcou (neo)adjuvantnou liečbou s anastrozolom alebo letrozolom museli ukončiť túto liečbu najneskoršie 12 mesiacov pred randomizáciou.

Primárna analýza

Primárny cieľový ukazovateľ štúdie bol splnený v čase plánovanej predbežnej analýzy uskutočnenej po zaznamenaní 80 % cieľových udalostí prežívania bez progresie (progression-free survival, PFS) za použitia kritérií hodnotenia odpovede solídnych tumorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1), na základe hodnotenia skúšajúceho v celej populácii (všetky randomizované pacientky) a zaslepeného nezávislého centrálneho rádiologického hodnotenia.

Výsledky účinnosti preukázali v analýze celého súboru štatisticky signifikantné zlepšenie PFS u pacientok, ktorým boli podávané Kisqali a letrozol, v porovnaní s pacientkami, ktorým boli podávané placebo a letrozol (pomer rizika 0,556; 95% IS: 0,429; 0,720, p-hodnota jednostranného stratifikovaného log-rank testu 0,00000329), s klinicky významným liečebným účinkom.

Údaje celkového stavu zdravia/QoL nepreukázali žiadny relevantný rozdiel medzi ramenom s liekom Kisqali a letrozolom a ramenom s placebom a letrozolom.

Novšia aktualizácia údajov účinnosti (ukončenie zberu údajov 2. januára 2017) je uvedená v tabuľkách 9 a 10.

Medián PFS bol 25,3 mesiacov (95% IS: 23,0; 30,3) u pacientok liečených ribociklibom a letrozolom a 16,0 mesiacov (95% IS: 13,4; 18,2) u pacientok, ktorým boli podávané placebo a letrozol. U 54,7 % pacientok dostávajúcich ribociklib a letrozol sa odhadovalo, že budú PFS v 24. mesiaci v porovnaní s 35,9 % v ramene s placebom a letrozolom.

Tabuľka 9 MONALEESA-2 - Výsledky účinnosti (PFS) založené na rádiologickom hodnotení skúšajúcim (ukončenie zberu údajov - 2. január 2017)

Obrázok 2 MONALEESA-2 - Kaplanova-Meierova krivka PFS na základe hodnotenia skúšajúcim (ukončenie zberu údajov - 2. január 2017)

Uskutočnila sa séria analýz s vopred špecifikovanou podskupinou PFS na základe prognostických faktorov a východiskových charakteristík za účelom skúmania vnútornej konzistencie liečebného účinku. Zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia v prospech ramena s Kisqali a letrozolom sa pozorovalo vo všetkých individuálnych pacientskych podskupinách z hľadiska veku, rasy, predchádzajúcej adjuvantnej alebo neoadjuvantnej chemoterapie alebo hormonálnej terapie, ochorením pečene a/alebo pľúc a len metastatického ochorenia kostí. Toto bolo evidentné u pacientok s metastázami v pečeni a/alebo pľúcach (HR 0,561 [95% IS: 0,424; 0,743], s mediánom prežívania bez progresie [mPFS] 24,8 mesiacov pre Kisqali s letrozolom oproti 13,4 mesiacom pre samotný letrozol alebo bez metastáz v pečeni a/alebo pľúcach (HR 0,597 [95% IS: 0,426; 0,837], mPFS 27,6 mesiacov oproti 18,2 mesiacom).

Aktualizované výsledky pre celkovú odpoveď a mieru klinického prínosu sú uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10 MONALEESA-2 - Výsledky účinnosti (ORR, CBR) na základe hodnotenia skúšajúcim (ukončenie zberu údajov - 2. január 2017)

Finálna analýza OS

Výsledky z tejto finálnej analýzy OS pre celkovú populáciu v štúdii sú uvedené v tabuľke 11 a na obrázku 3.

Tabuľka 11 MONALEESA-2 – Výsledky účinnosti (OS) (ukončenie zberu údajov - 10. jún 2021)

Obrázok 3 MONALEESA-2 - Kaplanova-Meierova krivka OS v celkovej populácii (ukončenie zberu údajov - 10. jún 2021)

Klinická účinnosť Kisqali sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej klinickej štúdii fázy III v liečbe pre- a perimenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov, a negativitou HER2, v kombinácii s NSAI alebo tamoxifénom a goserelínom oproti placebu v kombinácii s NSAI alebo tamoxifénom a goserelínom. Pacientky v štúdii MONALEESA-7 nedostali žiadnu predchádzajúcu endokrinnú terapiu pri pokročilom karcinóme prsníka.

Celkovo 672 pacientok bolo randomizovaných v pomere 1:1 a dostávalo buď Kisqali v dávke 600 mg a NSAI/tamoxifén a goserelín (n=335) alebo placebo a NSAI/tamoxifén a goserelín (n=337).

Pacientky boli stratifikované podľa prítomnosti metastáz v pečeni a/alebo pľúcach (áno [n=344 (51,2 %)]) oproti nie [n=328 (48,8 %)]), podľa predchádzajúcej chemoterapie pri pokročilom ochorení (áno [n=120 (17,9 %)] oproti nie [n=552 (82,1 %)]), a podľa endokrinného partnera v kombinácii (NSAI a goserelin [n=493 (73,4 %)] oproti tamoxifénu a goserelínu [n=179 (26,6 %)]). Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia boli vyrovnané a porovnateľné medzi ramenami štúdie.

Kisqali sa podával perorálne v dávke 600 mg denne po dobu 21 po sebe nasledujúcich dní, po ktorých nasledovalo 7 dní bez liečby v kombinácii s NSAI (letrozol v dávke 2,5 mg alebo anastrozol v dávke 1 mg) alebo tamoxifénom (20 mg) podávanými perorálne raz denne počas 28 dní a goserelinom (3,6 mg) podávaným subkutánne každých 28 dní, až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Pacientky nesmeli prejsť z placeba na Kisqali počas štúdie alebo po progresii ochorenia.

Zmena endokrinného lieku v kombinácii s Kisqali tiež nebola povolená.

Pacientky zaradené do tejto štúdie mali medián veku 44 rokov (rozmedzie 25 až 58) a 27,7 % pacientok bolo mladších ako 40 rokov. Vačšina zahrnutých pacientok boli belošky (57,7 %), aziatky (29,5 %) alebo černošky (2,8 %) a takmer všetky pacientky (99,0 %) mali pri vstupe výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1. Pred vstupom do štúdie, z týchto 672 pacientok, 14 % dostalo predchádzajúcu chemoterapiu pri metastatickom ochorení, 32,6 % dostalo chemoterapiu v adjuvantnom a 18,0 % v neoadjuvantnom režime; 39,6 % dostalo endokrinnú terapiu v adjuvantnom režime a 0,7 % v neoadjuvantnom režime. V štúdii E2301 40,2 % pacientok malo metastatické ochorenie de novo, 23,7 % malo iba ochorenie kostí a 56,7 % malo viscerálne ochorenie.

Primárny cieľový ukazovateľ štúdie bol splnený v čase primárnej analýzy uskutočnenej po 318 udalostiach prežívania bez progresie (PFS) za použitia kritérií hodnotenia RECIST v1.1, na základe hodnotenia skúšajúcim v celej populácii (všetky randomizované pacientky). Výsledky primárnej účinnosti boli podporené aj výsledkami PFS na základe zaslepeného nezávislého centrálneho rádiologického hodnotenia. Medián času sledovania v čase primárnej analýzy PFS bol 19,2 mesiaca.

V celej sledovanej populácii preukázali výsledky účinnosti štatisticky signifikantné zlepšenie PFS u pacientok, ktorým boli podávané Kisqali a NSAI/tamoxifén a goserelín v porovnaní s pacientkami, ktorým boli podávané placebo a NSAI/tamoxifén a goserelín (pomer rizika 0,553; 95% IS: 0,441; 0,694, p-hodnota jednostranného stratifikovaného log-rank testu 9,83x10^-8), s klinicky významným liečebným účinkom. Medián PFS bol 23,8 mesiaca (95% IS: 19,2, NE) u pacientok liečených liekom Kisqali a NSAI/tamoxifénom a goserelínom a 13,0 mesiaca (95% IS: 11,0; 16,4) u pacientok liečených placebom a NSAI/tamoxifénom a goserelínom.

Rozdelenie PFS je zhrnuté v Kaplanovej-Meierovej krivke PFS na obrázku 4.

Obrázok 4 MONALEESA-7 - Kaplanova-Meierova krivka PFS v celkovej populácii na základe hodnotenia skúšajúcim

Výsledky PFS na základe zaslepeného nezávislého centrálneho rádiologického hodnotenia náhodne vybraného podsúboru približne 40 % randomizovaných pacientok podporili výsledky primárnej účinnosti založené na hodnotení skúšajúcim (pomer rizík 0,427; 95% IS: 0,288; 0,633).

V čase primárnej analýzy PFS neboli údaje o celkovom prežívaní úplné s 89 (13 %) úmrtiami (HR 0,916 [95% IS: 0,601; 1,396]).

Miera celkovej odpovede (overall response rate, ORR) podľa skúšajúceho hodnotená na základe RECIST v1.1 bola vyššia v ramene s Kisqali (40,9 %; 95% IS: 35,6; 46,2) v porovnaní s ramenom s placebom (29,7 %; 95% IS: 24,8; 34,6; p=0,00098). Pozorovaná miera klinického prínosu (clinical benefit rate, CBR) bola vyššia v ramene s Kisqali (79,1 %; 95% IS: 74,8:83,5) v porovnaní s ramenom s placebom (69,7 %; 95% IS: 64,8:74,6; p=0,002).

Pri analýze vopred špecifikovanej podskupiny 495 pacientok, ktoré dostali Kisqali alebo placebo v kombinácii s NSAI a goserelínom, bol medián PFS 27,5 mesiaca (95% IS: 19,1; NE) v podskupine s Kisqali a NSAI a 13,8 mesiaca (95% IS: 12,6; 17,4) v podskupine s placebom a NSAI [HR: 0,569; 95% IS: 0,436; 0,743]. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 12 a v Kaplanových-Meierových krivkách PFS zobrazených na obrázku 5.

Tabuľka 12 MONALEESA-7 – Výsledky účinnosti (PFS) u pacientok, ktoré dostávali NSAI

Obrázok 5 MONALEESA-7 – Kaplanova-Meierova krivka PFS na základe hodnotenia skúšajúcim u pacientok, ktoré dostali NSAI

Výsledky účinnosti v miere celkovej odpovede (ORR) a miere klinického prínosu (CBR) podľa hodnotenia skúšajúcim na základe RECIST v1.1 sú uvedené v tabuľke 13.

Tabuľka 13 MONALEESA-7 – Výsledky účinnosti (ORR, CBR) na základe hodnotenia skúšajúcim u pacientok, ktoré dostali NSAI

Výsledky v podskupine s Kisqali a NSAI boli konzistentné naprieč podskupinami podľa veku, rasy, predchádzajúcej adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapie alebo hormonálnych terapií, postihnutia pečene a/alebo pľúc a iba kostného metastatického ochorenia.

Zrelšia aktualizácia údajov o celkovom prežívaní (ukončenie zberu údajov k 30. novembru 2018) je uvedená v tabuľke 14 a na obrázkoch 6 a 7.

V druhej analýze OS štúdia dosiahla svoj kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ s preukázaním štatisticky významného zlepšenia OS.

Tabuľka 14 MONALEESA-7 – Výsledky účinnosti (OS) (ukončenie zberu údajov - 30. november 2018)

Obrázok 6 MONALEESA-7 – Kaplanova-Meierova krivka záverečnej analýzy OS (ukončenie zberu údajov - 30. november 2018)

Obrázok 7 MONALEESA-7 – Kaplanova-Meierova krivka záverečnej analýzy OS u u pacientok, ktoré dostali NSAI (ukončenie zberu údajov - 30. november 2018)

Pravdepodobnosť progresie pri liečbe ďalšou líniou alebo smrti (PFS2) u pacientok, ktoré predtým dostávali ribociklib bola v štúdii nižšia v porovnaní s pacientkami v skupine s placebom s pomerom rizík 0,692 (95% IS: 0,548; 0,875) v celkovej populácii štúdie. Medián PFS2 bol 32,3 mesiacov (95% IS: 27,6; 38,3) v skupine s placebom a nebol stanoviteľný (95% IS: 39,4; NE) v skupine s ribociklibom. Podobné výsledky boli pozorované pre podskupinu NSAI, s pomerom rizík 0,660 (95% IS: 0,503; 0,868) a mediánom PFS2 32,3 mesiacov (95% IS: 26,9; 38,3) v skupine s placebom a nebol stanoviteľný (95% IS: 39,4; NE) v skupine s ribociklibom.

Štúdia CLEE011F2301 (MONALEESA-3)

Klinická účinnosť Kisqali sa hodnotila v 2:1 randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej klinickej štúdii fázy III u 726 postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov, s negativitou HER2, ktoré nedostali žiadnu alebo iba jednu líniu predchádzajúcej endokrinnej terapie, v kombinácii s fulvestrantnom oproti samotnému fulvestrantu.

Pacientky zaradené do tejto štúdie mali medián veku 63 rokov (rozmedzie 31 až 89). 46,7 % pacientok bolo starších ako 65 rokov vrátane 13,8 % pacientok starších ako 75 rokov. Pacientky zahŕňali belošky (85,3 %), aziatky (8,7 %) a černošky (0,7 %) a takmer všetky pacientky (99,7 %) mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1. Do štúdie boli zaradené pacientky v prvej a druhej línii (z ktorých 19,1 % malo metastatické ochorenie de novo). Pred vstupom do štúdie dostávalo 42,7 % pacientok chemoterapiu v adjuvantnom a 13,1 % v neoadjuvantnom režime a 58,5 % dostávalo endokrinnú terapiu v adjuvantnom a 1,4 % v neoadjuvantnom režime, 21 % dostávalo predchádzajúcu endokrinnú terapiu pri pokročilom karcinóme prsníka. V štúdii F2301 malo 21,2 % pacientok iba ochorenie kostí a 60,5 % pacientok malo viscerálne ochorenie.

Primárna analýza

Primárny cieľový ukazovateľ štúdie bol splnený v čase primárnej analýzy uskutočnenej po 361 udalostiach prežívania bez progresie (PFS) za použitia kritérií hodnotenia RECIST v1.1, na základe hodnotenia skúšajúcim v celej populácii (všetky randomizované pacientky, ukončenie zberu údajov k 3.11.2017). Medián času sledovania v čase primárnej analýzy PFS bol 20,4 mesiaca.

Primárne výsledky účinnosti preukázali v analýze celého súboru štatisticky signifikantné zlepšenie PFS u pacientok, ktoré dostávali Kisqali a fulvestrant v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali placebo a fulvestrant (pomer rizík 0,593, 95% IS: 0,480; 0,732, p-hodnota jednostranného stratifikovaného log-rank testu 4.1x10^-7), s odhadovaným 41% znížením relatívneho rizika progresie alebo smrti v prospech ramena s Kisqali a fulvestrantom.

Primárne výsledky účinnosti boli podporené náhodným centrálnym auditom 40% zobrazovacej podskupiny zaslepených nezávislých centrálnych rádiologických hodnotení (pomer rizík 0,492; 95% IS: 0,345; 0,703).

Opisná aktualizácia údajov PFS sa uskutočnila v čase druhej predbežnej analýzy OS a aktualizované výsledky PFS celej populácie a podskupín na základe predchádzajúcej endokrinnej liečby sú zhrnuté v tabuľke 15 a Kaplanova-Meierova krivka je uvedená na obrázku 8.

Tabuľka 15 MONALEESA-3 (F2301) – Aktualizované výsledky PFS na základe hodnotenia skúšajúcim (ukončenie zberu údajov - 3. jún 2019)

Obrázok 8 MONALEESA-3 (F2301) – Kaplanova-Meierova krivka PFS na základe hodnotenia skúšajúcim (celý analyzovaný súbor) (ukončenie zberu údajov - 3. jún 2019)

Tabuľka 16 MONALEESA-3 – Výsledky účinnosti (ORR, CBR) na základe hodnotenia skúšajúcim (ukončenie zberu údajov - 3. november 2017)

Pomery rizík založené na analýze vopred špecifikovaných podskupín pacientok liečených Kisqali a fulvestrantom preukazovali konzistentný benefit naprieč rôznymi podskupinami vrátane veku, predchádzajúcej liečby (včasná alebo pokročilá), predchádzajúcej adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapie alebo hormonálnych terapií, postihnutia pečene a/alebo pľúc a iba kostného metastatického ochorenia.

Analýza OS

Skúšanie splnilo svoj sekundárny cieľ preukázaním štatisticky významného zlepšenia OS v druhej analýze OS.

Výsledky finálnej analýzy OS z celej populácie a analýza podskupín sú uvedené v tabuľke 17 a na obrázku 9.

Tabuľka 17 MONALEESA-3 (F2301) – Výsledky účinnosti (OS) (ukončenie zberu údajov - 3. jún 2019)

Obrázok 9 MONALEESA-3 (F2301) – Kaplanove-Meierove krivky pre OS (celý analyzovaný súbor) (ukončenie zberu údajov - 3. jún 2019)

Čas do progresie pri liečbe ďalšou líniou alebo smrti (PFS2) bol dlhší u pacientok v ramene s Kisqali v porovnaní s pacientkami v ramene s placebom (HR: 0,670 [95% IS: 0,542; 0,830]) v celkovej študovanej populácii. Medián PFS2 bol 39,8 mesiacov (95% IS: 32,5; NE) v ramene s Kisqali a 29,4 mesiacov (95% IS: 24,1; 33,1) v ramene s placebom.

Starší pacienti

Zo všetkých pacientok, ktoré dostali Kisqali v štúdiách MONALEESA-2 a MONALEESA-3, bol reprezentatívny podiel pacientok vo veku ≥65 a ≥75 rokov (pozri časť 5.1). Nepozorovali sa žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti a účinnosti Kisqali medzi týmito pacientkami a mladšími pacientkami (pozri časť 4.2).

Pacientky s poruchou funkcie obličiek

V troch pivotných štúdiách (MONALEESA-2, MONALEESA-3 a MONALEESA-7) bolo s ribociklibom liečených 510 (53,8 %) pacientok s normálnou funkciou obličiek, 341 (36 %) pacientok s miernou poruchou funkcie obličiek a 97 (10,2 %) pacientok so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Do štúdií nebola zaradená žiadna pacientka s ťažkou poruchou funkcie obličiek. Výsledky PFS boli konzistentné u pacientok s miernou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, ktoré dostávali ribociklib v začiatočnej dávke 600 mg, v porovnaní s pacientkami s normálnou funkciou obličiek. Bezpečnostný profil bol vo všeobecnosti zhodný vo všetkých kohortách definovaných podľa funkcie obličiek (pozri časť 4.8).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Kisqali vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre karcinóm prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ribociklibu sa skúmala u pacientok s pokročilým karcinómom po perorálnych denných dávkach 50 mg až 1 200 mg. Zdraví jedinci dostali jednorazové perorálne dávky v rozmedzí od 400 mg do 600 mg alebo opakované denné dávky (8 dní) 400 mg.

Absorpcia

Geometrický priemer absolútnej biologickej dostupnosti ribociklibu po jednorazovej perorálnej dávke 600 mg bol 65,8 % u zdravých jedincov.

Čas pre dosiahnutie C_max (T_max) po perorálnom podaní ribociklibu bol v rozmedzí 1 a 4 hodín. Ribociklib vykazoval o niečo viac ako dávke úmerné zvýšenie expozície ( C_max a AUC) v celom skúšanom rozmedzí dávkovania (50 až 1 200 mg). Po opakovanom podávaní raz denne sa rovnovážny stav dosiahol zvyčajne po 8 dňoch a ribociklib sa akumuloval s geometrickou strednou hodnotou pomeru akumulácie 2,51 (rozsah: 0,97 až 6,40).

Vplyv jedla

V porovnaní s podaním nalačno nemalo perorálne podanie jednorazovej 600 mg dávky filmom obalených tabliet ribociklibu s vysokokalorickým jedlom s vysokým obsahom tuku žiadny účinok na rýchlosť a rozsah absorpcie ribociklibu.

Distribúcia

Väzba ribociklibu na plazmatické proteíny u ľudí in vitro bola približne 70 % a bola nezávislá od koncentrácie (10 až 10 000 ng/ml). Ribociklib bol rovnomerne distribuovaný medzi červené krvinky a plazmu s priemerným in vivo pomerom krv-plazma 1,04. Zdanlivý objem distribúcie v rovnovážnom stave (Vss/F) bol na základe populačnej farmakokinetickej analýzy 1 090 l.

Biotransformácia

In vitro a in vivo štúdie ukázali, že ribociklib je primárne eliminovaný u ľudí hepatálnym metabolizmom hlavne prostredníctvom CYP3A4. Po perorálnom podaní jednorazovej 600 mg dávky [14C] ribociklibu ľuďom zahŕňali primárne metabolické dráhy ribociklibu oxidáciu (dealkylácia, C a/alebo N-oxygenácia, oxidácia (-2H)) a ich kombinácie. Konjugáty ribociklibu fázy II metabolitov fázy I zahŕňali N-acetyláciu, sulfáciu, konjugáciu cystínu, glykozyláciu a glukuronidáciu. Ribociklib bol hlavnou od lieku odvodenou zlúčeninou cirkulujúcou v plazme. Hlavné cirkulujúce metabolity zahŕňali metabolit M13 (CCI284, N-hydroxylácia), M4 (LEQ803, N-demetylácia) a M1 (sekundárny glukuronid). Klinická aktivita (farmakologická a bezpečnostná) ribociklibu bola spôsobená predovšetkým materskou zlúčeninou so zanedbateľným príspevkom cirkulujúcich metabolitov.

Ribociklib bol extenzívne metabolizovaný, nezmenená forma predstavuje 17,3 % a 12,1 % dávky v stolici a moči, v uvedenom poradí. Metabolit LEQ803 bol signifikantným metabolitom v exkrétoch a predstavoval približne 13,9 % a 3,74 % podanej dávky v stolici a moči, v uvedenom poradí. Početné iné metabolity boli zistené v stolici a moči v menších množstvách (≤2,78 % podanej dávky).

Eliminácia

Geometrický priemer plazmatických účinných polčasov (na základe pomeru akumulácie) bol 32,0 hodín (63 % CV) a geometrický priemer zdanlivého perorálneho klírensu (CL/F) bol 25,5 l/hod (66 % CV) v rovnovážnom stave pri dávke 600 mg u pacientok s pokročilým karcinómom. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa predpokladá, že expozícia ribociklibu u pacientov s včasným karcinómom prsníka bude o niečo nižšia ako u pacientok s pokročilým karcinómom prsníka liečených rovnakou dávkou. Geometrický priemer zdanlivého plazmatického terminálneho polčasu (T1/2) ribociklibu bol v rozmedzí od 29,7 do 54,7 hodín a geometrický priemer CL/F ribociklibu bol v rozmedzí od 39,9 do 77,5 l/hod pri dávke 600 mg vo všetkých štúdiách u zdravých jedincov.

Ribociklib a jeho metabolity sa vylučujú hlavne stolicou, v malej miere renálnou cestou. U 6 zdravých mužských jedincov bolo po peorálnom podaní jednorazovej dávky [14C] ribociklibu vylúčených 91,7 % celkovej podanej rádioaktívnej dávky v priebehu 22 dní; stolica bola hlavnou cestou vylučovania (69,1 %), s 22,6 % dávky vylúčenej močom.

Linearita/nelinearita

Ribociklib vykazoval o niečo viac ako dávke úmerné zvýšenie expozície (C_max a AUC) v celom skúšanom rozmedzí dávkovania 50 mg až 1 200 mg po jednorazovej dávke a opakovaných dávkach. Táto analýza je obmedzená malou veľkosťou vzoriek pre väčšinu dávkovacích kohort s väčšinou údajov pochádzajúcich zo skupiny so 600 mg dávkou.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Vplyv funkcie obličiek na farmakokinetiku ribociklibu sa hodnotil v osobitnej štúdii poruchy funkcie obličiek, ktorá zahŕňala 14 zdravých jedincov s normálnou funkciou obličiek (absolútna miera glomerulárnej filtrácie [aGFR] ≥90 ml/min), 8 jedincov s miernou poruchou funkcie obličiek (aGFR 60 až <90 ml/min), 6 jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (aGFR 30 až <60 ml/min), 7 jedincov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (aGFR 15 až <30 ml/min) a 3 jedincov v terminálnom štádiu renálneho ochorenia (end stage renal disease, ESRD) (aGFR <15 ml/min) pri jednorazovej dávke ribociklibu 400 mg.

AUC_inf sa zvýšila o 1,6 násobok, 1,9 násobok a 2,7 násobok a C_max o 1,8 násobok, 1,8 násobok a 2,3 násobok u jedincov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s expozíciou u jedincov s normálnou funkciou obličiek. Pretože štúdie účinnosti a bezpečnosti ribociklibu zahŕňali veľkú časť pacientok s miernou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.1), porovnali sa údaje zo štúdie poruchy funkcie obličiek u jedincov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek so zlúčenými údajmi u jedincov s normálnou funkciou obličiek a miernou poruchou funkcie obličiek. V porovnaní so zlúčenými údajmi u jedincov s normálnou funkciou obličiek a miernou poruchou funkcie obličiek sa zvýšila AUC_inf 1,6-násobne a 2,2-násobne a C_max sa zvýšila 1,5-násobne a 1,9-násobne u jedincov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek, v uvedenom poradí. Násobok rozdielu u jedincov s ESRD nebol vypočítaný kvôli malému počtu jedincov, ale výsledky, v porovnaní s jedincami s ťažkou poruchou funkcie obličiek, naznačujú podobné alebo o niečo väčšie zvýšenie po expozícii ribociklibom.

Vplyv funkcie obličiek na farmakokinetiku ribociklibu sa hodnotil aj u onkologických pacientok s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka zahrnutých do štúdií účinnosti a bezpečnosti, kde sa pacientkam podávala úvodná dávka 600 mg (pozri časť 5.1). V podskupinovej analýze farmakokinetických údajov zo štúdií s onkologickými pacientkami s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po perorálnom podaní 600 mg ribociklibu v jednorazovej dávke alebo opakovaných dávkach boli AUC_inf a C_max ribociklibu u pacientok s miernou (n=57) alebo stredne ťažkou (n=14) poruchou funkcie obličiek porovnateľné s AUCinf a C_max u pacientok s normálnou funkciou obličiek (n=86), čo naznačuje, že na expozíciu ribociklibu nemá mierna alebo stredne ťažká porucha funkcie obličiek klinicky významný vplyv.

Porucha funkcie pečene

Na základe farmakokinetickej štúdie u jedincov bez karcinómu s poruchou funkcie pečene nemala mierna porucha funkcie pečene žiadny vplyv na expozíciu ribociklibu (pozri časť 4.2). Priemerná expozícia ribociklibu sa zvýšila menej ako 2-násobne u pacientok so stredne ťažkou (geometrický priemer pomeru [geometric mean ratio, GMR]: 1,44 pre C_max; 1,28 pre AUC_inf) a ťažkou (GMR: 1,32 pre C_max; 1,29 pre AUC_inf) poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy, ktorá zahŕňala 160 pacientok s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka s normálnou funkciou pečene a 47 pacientok s miernou poruchou funkcie pečene, nemala mierna porucha funkcie pečene žiadny vplyv na expozíciu ribociklibu, čo bolo ďalej podporené zisteniami zo štúdie zameranej na poškodenie funkcie pečene. Ribociklib sa neskúmal u pacientok s karcinómom prsníka so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene.

Vplyv veku, hmotnosti, pohlavia a rasy

Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že neexistuje žiadny klinicky relevantný vplyv veku, telesnej hmotnosti alebo pohlavia na systémovú expozíciu ribociklibu, ktoré by vyžadovali úpravu dávky. Údaje o rozdieloch vo farmakokinetike kvôli rase sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov.

In vitro údaje o interakcii

Účinok ribociklibu na enzýmy cytochrómu P450

In vitro je ribociklib v klinicky relevantných koncentráciách reverzibilným inhibítorom CYP1A2, CYP2E1 a CYP3A4/5 a časovo závislým inhibítorom CYP3A4/5. In vitro hodnotenia naznačili, že ribociklib nemá v klinicky relevantných koncentráciách žiadny potenciál inhibovať aktivitu CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. V klinicky relevantných koncentráciách nemá ribociklib žiadny potenciál pre časovo závislú inhibíciu CYP1A2, CYP2C9 a CYP2D6.

In vitro údaje naznačujú, že ribociklib nemá žiadny potenciál indukovať enzýmy UGT alebo CYP enzýmy CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 prostredníctvom PXR. Preto je nepravdepodobné, že Kisqali ovplyvňuje substráty týchto enzýmov. Pre nedostačujúce in vitro údaje nemožno vylúčiť indukčný potenciál ribociklibu na CYP2B6 prostredníctvom CAR.

Účinok transportérov na ribociklib

In vitro je ribociklib substrátom P-gp, podľa údajov z hmotnostnej bilancie inhibície P-gp alebo BCRP je však vplyv na expozíciu ribociklibu v terapeutických dávkach nepravdepodobný. In vitro ribociklib nie je substrátom hepatálnych transportérov OATP1B1, OATP1B3 alebo OCT-1.

Účinok ribociklibu na transportéry

In vitro hodnotenia naznačili, že ribociklib má potenciál inhibovať aktivitu transportérov liekov P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1, MATE1 a BSEP. In vitro ribociklib nie je v klinicky relevantných koncentráciách inhibítorom OAT1, OAT3 alebo MRP2.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Farmakologické štúdie bezpečnosti

In vivo štúdie kardiologickej bezpečnosti na psoch preukázali predĺženie intervalu QTc súvisiace s dávkou a koncentráciou pri očakávanej expozícii, ktorá sa dosiahne u pacientov po odporúčanej dávke 600 mg. Existuje tiež možnosť indukovanej incidencie predčasných ventrikulárnych kontrakcií (premature ventricular contractions, PVC) pri zvýšených expozíciách (približne 5-násobok očakávanej klinickej C_max).

Toxicita po opakovanom podávaní

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní (schéma 3 týždne liečba/1 týždeň bez liečby) v trvaní až do 27 týždňov na potkanoch a až do 39 týždňov na psoch preukázali ako primárny cieľový orgán toxicity ribociklibu hepatobiliárny systém (proliferatívne zmeny, cholestáza, žlčníkové kamene podobné piesku a zhustnutá žlč). Medzi cieľové orgány spojené s farmakologickým účinkom ribociklibu v štúdiách po opakovanom podávaní patria kostná dreň (hypocelularita), lymfatický systém (lymfoidná deplécia), črevná sliznica (atrofia), koža (atrofia), kosti (znížená tvorba kostí), obličky (súbežná degenerácia a regenerácia epitelových buniek tubulu) a semenníky (atrofia). Okrem atrofických zmien pozorovaných v semenníkoch, ktoré preukázali tendenciu k reverzibilite, boli všetky ostatné zmeny úplne reverzibilné po období 4 týždňov bez liečby. Expozícia ribociklibu v štúdiách toxicity na zvieratách bola všeobecne menšia alebo rovná expozícii pozorovanej u pacientok dostávajúcich viacnásobné dávky 600 mg/deň (na základe AUC).

Reprodukčná toxicity/fertilita

Ribociklib preukázal fetotoxicitu a teratogenitu pri dávkach, ktoré nepreukázali toxicitu u matiek potkanov alebo králikov. U potkanov boli po prenatálnej expozícii zaznamenané zvýšené výskyty postimplantačnej straty a znížených hmotností plodov a u králikov bol ribociklib teratogénny pri expozíciách nižších ako 1,5 násobok expozície u ľudí, respektíve pri najvyššej odporúčanej dávke 600 mg/denne u pacientok s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka, na základe AUC.

U potkanov bolo zaznamenané zníženie hmotnosti plodov sprevádzané skeletálnymi zmenami považovanými za prechodné a/alebo súvisiace s nižšou hmotnosťou plodov. U králikov boli nežiaduce účinky na embryofetálny vývoj, ako dokazuje zvýšená incidencia fetálnych abnormalít (malformácie a externé, viscerálne a skeletálne varianty) a rast plodu (nižšia hmotnosť plodov). Tieto zistenia zahŕňali zmenšené/malé pľúcne laloky a ďalšiu cievu na aortálnom oblúku a diafragmatickú herniu, chýbajúci vedľajší lalok alebo (čiastočne) spojené pľúcne laloky a zmenšený/malý vedľajší pľúcny lalok (30 a 60 mg/kg), extra/rudimentárne trináste rebrá a znetvorená jazylka a znížený počet článkov na palci. Neexistujú žiadne dôkazy o embryofetálnej mortalite.

V štúdiách fertility na samiciach potkanov ribociklib neovplyvnil reprodukčné funkcie, fertilitu alebo včasný embryonálny vývin pri žiadnej dávke až do 300 mg/kg/deň (čo je pravdepodobne nižšia alebo rovnaká expozícia ako pri klinickej expozícii pacientok pri najvyššej odporúčanej dávke 600 mg/deň na základe AUC).

Ribociklib sa nehodnotil v štúdiách samčej fertility. Avšak zo štúdií toxicity na potkanoch a psoch boli hlásené atrofické zmeny semenníkov pri expozíciách, ktoré boli nižšie alebo rovnaké ako ľudská ezpozícia pri najvyššej odporúčanej dennej dávke 600 mg/denne na základe AUC. Tieto účinky môžu byť spojené s priamymi antiproliferatívnymi účinkami na testikulárne zárodočné bunky, čo vedie k atrofii semenotvorných kanálikov.

Ribociklib a jeho metabolity prechádzali ľahko do mlieka potkanov. Expozícia ribociklibu bola vyššia v mlieku ako v plazme.

Genotoxicita

V štúdiách genotoxicity v bakteriálnych systémoch in vitro a v cicavčích systémoch in vitro a in vivo s metabolickou aktiváciou alebo bez nej sa nenašiel žiadny dôkaz genotoxického potenciálu ribociklibu.

Karcinogenéza

Karcinogenita ribociklibu sa hodnotila v dvojročnej štúdii na potkanoch.

Perorálne podávanie ribociklibu po dobu 2 rokov viedlo k zvýšenému výskytu epitelových nádorov endometria a glandulárnej a dlaždicovej hyperplázie maternice/krčka maternice samíc potkanov v dávkach ≥300 mg/kg/deň, ako aj k zvýšenému výskytu folikulárnych nádorov štítnej žľazy u potkaních samcov v dávke 50 mg/kg/deň. Priemerná expozícia v rovnovážnom stave (AUC0-24h) u samíc a samcov potkanov, u ktorých boli pozorované neoplastické zmeny, bola 1,2 a 1,4-násobne vyššia (v uvedenom poradí) oproti expozícii dosiahnutej u pacientov pri odporúčanej dávke 600 mg/deň. Priemerná expozícia v rovnovážnom stave (AUC0-24h) u samíc a samcov potkanov, u ktorých sa pozorovali neoplastické zmeny, bola 2,2 a 2,5-násobne vyššia (v uvedenom poradí) oproti expozícii dosiahnutej u pacientov pri dávke 400 mg/deň.

Ďalšie nenádorové proliferatívne zmeny pozostávali zo zvýšenia počtu ložísk zmenených buniek v pečeni (bazofilné a číre bunky) a hyperplázie testikulárnych intersticiálnych (Leydigových) buniek u samcov potkanov v dávkach ≥5 mg/kg/deň a 50 mg/kg/deň v uvedenom poradí.

Potenciálne mechanizmy pre nálezy na štítnej žľaze u samcov potkanov zahŕňajú indukciu mikrozomálnych enzýmov v pečeni špecifických pre hlodavce, čo sa nepovažuje za relevantné pre ľudí. Účinky na maternicu/krčok maternice a na testikulárne intersticiálne (Leydigove) bunky môžu súvisieť s predĺženou hypoprolaktinémiou sekundárnou k CDK4 inhibícii funkcie laktotrofných buniek v hypofýze, pozmeňujúc kaskádu hypotalamus-hypofýza-pohlavné žľazy.

Akékoľvek potenciálne zvýšenie pomeru estrogén/progesterón u ľudí týmto mechanizmom by bolo kompenzované inhibičným účinkom súbežnej antiestrogénovej liečby na syntézu estrogénu, pretože u ľudí je liek Kisqali indikovaný v kombinácii s liečivami znižujúcimi estrogén.

Vzhľadom na dôležité rozdiely medzi hlodavcami a ľuďmi v syntéze a úlohe prolaktínu sa neočakáva, že bude mať uvedený mechanizmus účinku vplyv na ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza
krospovidón typ A
čiastočne substituovaná hydroxypropylcelulóza
stearát horečnatý
koloidný oxid kremičitý bezvodý

Filmotvorná vrstva

čierny oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
sójový lecitín (E322)
polyvinylalkohol (čiastočne hydrolyzovaný)
mastenec
oxid titaničitý (E171)
xantánová guma

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

1 rok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Lekáreň: Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C) po dobu 10 mesiacov.

Pacient: Uchovávajte pri teplote do 25°C po dobu 2 mesiacov. Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PCTFE (polyvinylchlorid/polychlórtrifluóretylén) alebo PA/Al/PVC (polyamid/hliník/polyvinylchlorid) blistre obsahujúce 14 alebo 21 filmom obalených tabliet.

Jednotlivé balenia obsahujúce 21, 42 alebo 63 filmom obalených tabliet a multibalenia obsahujúce 63 (3 balenia po 21), 126 (3 balenia po 42) alebo 189 (3 balenia po 63) filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/17/1221/001-012

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. august 2017

Dátum posledného predĺženia registrácie: 04. apríl 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 18/12/2024