LENVIMA 4 mg cps dur 4 mg (blis.PA/Al/PVC/Al) 1x30 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

LENVIMA 4 mg tvrdé kapsuly
LENVIMA 10 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

LENVIMA 4 mg tvrdé kapsuly

Každá tvrdá kapsula obsahuje 4 mg lenvatinibu (vo forme mesilátu).

LENVIMA 10 mg tvrdé kapsuly

Každá tvrdá kapsula obsahuje 10 mg lenvatinibu (vo forme mesilátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

LENVIMA 4 mg tvrdé kapsuly

Kapsula so žltočerveným telom a žltočerveným viečkom, dlhá približne 14,3 mm, s čiernym označením „Є“ na viečku a„LENV 4 mg” na tele.

LENVIMA 10 mg tvrdé kapsuly

Kapsula so žltým telom a žltočerveným viečkom, dlhá približne 14,3 mm, s čiernym označením „Є” na viečku a„LENV 10 mg” na tele.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Diferencovaný karcinóm štítnej žľazy (DTC)

LENVIMA ako monoterapia je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s progresívnym, lokálne pokročilým alebo metastatickým, diferencovaným (papilárnym/folikulárnym/z Hürthlehobuniek) karcinómom štítnej žľazy (DTC), refraktérnym na liečbu rádioaktívnym jódom (RAI).

Hepatocelulárny karcinóm (HCC)

LENVIMA ako monoterapia je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s pokročilým alebo neresekovateľným hepatocelulárnym karcinómom (HCC), ktorí predtým nedostávali žiadnu systematickú liečbu (pozri časť 5.1).

Endometriálny karcinóm (EC)

LENVIMA v kombinácii s pembrolizumabom je indikovaná na liečbu dospelých pacientok s pokročilým alebo rekurentným endometriálnym karcinómom (EC), ktoré majú progresiu ochorenia alebo sú po predchádzajúcej liečbe na báze platiny v akýchkoľvek podmienkach a nie sú kandidátkami na kuratívnu operáciu alebo ožarovanie.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba LENVIMOU sa má začať a prebiehať pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka so skúsenosťami s protinádorovou liečbou.

Pred akýmkoľvek prerušením liečby lenvatinibom alebo znížením dávky lenvatinibu má byť začatá optimálna lekárska starostlivosť (t.j. liečba alebo terapia) nauzey, vracania a hnačky; gastrointestinálnu toxicitu treba aktívne liečiť, aby sa znížilo riziko rozvoja poruchy funkcie obličiek alebo renálneho zlyhania (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Ak pacient neužije dávku a následne ju nemôže užiť v priebehu 12 hodín, dávka sa má vynechať. Ďalšia dávka sa má užiť v zvyčajnom čase podania.

Liečba má pokračovať dovtedy, kým je pozorovateľný klinický prínos alebo pokiaľ sa nevyskytne neprijateľná toxicita.

Diferencovaný karcinóm štítnej žľazy (Differentiated Thyroid Carcinoma, DTC)

Odporúčaná denná dávka lenvatinibu je 24 mg (dve 10 mg kapsuly a jedna 4 mg kapsula) jedenkrát denne. Podľa potreby sa má denná dávka modifikovať podľa plánu pre riadenie pomeru dávky a toxicity.

Úprava dávkovania a vysadenie pri DTC

Zvládnutie niektorých nežiaducich reakcií môže vyžadovať prerušenie, úpravu alebo ukončenie liečby lenvatinibom (pozri časť 4.4). Mierne až stredne závažné nežiaduce reakcie (napr. stupeň 1 alebo 2) obyčajne oprávňujú k prerušeniu liečby lenvatinibom, iba pokiaľ sú pre pacienta netolerovateľné napriek optimálnemu nastaveniu liečby. Závažné (napr. stupeň 3) alebo netolerovateľné nežiaduce reakcie vyžadujú prerušenie liečby lenvatinibom do zmiernenia reakcie na stupeň 0 až 1 alebo na úroveň pred začatím liečby.

V prípade toxicity spojenej s lenvatinibom (pozri tabuľku 4) sa má po odznení/zmiernení reakcie na stupeň 0 až 1 alebo úroveň pred začatím liečby pokračovať s redukovanou dávkou lenvatinibu podľa tabuľky 1.

Pri život ohrozujúcich nežiaducich reakciách (napr. stupeň 4) sa má liečba ukončiť s výnimkou laboratórnych abnormalít, ktoré sa nepovažujú za život ohrozujúce a pri nich sa má postupovať ako pri závažných reakciách (napr. stupeň 3).

Hepatocelulárny karcinóm (Hepathocellular Carcinoma)

Odporúčaná denná dávka lenvatinibu je 8 mg (dve 4 mg kapsuly) raz denne u pacientov s telesnou hmotnosťou <60 kg a 12 mg (tri 4 mg kapsuly) raz denne u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥60 kg. Úprava dávkovania vychádza len z pozorovanej toxicity a nie zo zmien telesnej hmotnosti počas liečby. Denná dávka sa upravuje podľa potreby, v závislosti od plánu riadenia dávok/toxicity.

Úprava dávkovania a vysadenie pri HCC

Zvládnutie niektorých nežiaducich účinkov si môže vyžiadať prerušenie dávok, úpravu alebo ukončenie liečby lenvatinibom. Mierne až stredne ťažké nežiaduce reakcie (napr. stupeň 1 alebo 2) si vo všeobecnosti nevyžadujú prerušenie užívania lenvatinibu, pokiaľ nie sú účinky pre pacienta netolerovateľné napriek optimálnemu nastaveniu liečby. Toxicity súvisiace s lenvatinibom sú uvedené v tabuľke 4. Podrobnosti o monitorovaní, úprave dávkovania a vysadení sú uvedené v tabuľke 2.

Stupne nežiaducich účinkov sú stanovené na základe spoločných kritérií pre terminológiu vedľajších účinkov (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) podľa Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute, NCI).

Endometriálny karcinóm (Endometrial Carcinoma, EC)

Odporúčané dávkovanie lieku LENVIMA je 20 mg perorálne raz denne v kombinácii s pembrolizumabom buď v dávke 200 mg každé 3 týždne, alebo 400 mg každých 6 týždňov, podávané ako intravenózna infúzia počas 30 minút až do neprijateľnej toxicity alebo progresie ochorenia (pozri časť 5.1).

Ďalšie informácie týkajúce sa dávkovania sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC) pre pembrolizumab.

Úpravy dávky a ukončenie liečby z dôvodu EC

Toxicity súvisiace s lenvatinibom sú uvedené v tabuľke 4. Pri podávaní lieku LENVIMA v kombinácii s pembrolizumabom podľa potreby prerušte podávanie lieku, znížte dávku alebo vysaďte liek LENVIMA (pozri tabuľku 3). Prerušte podávanie pembrolizumabu alebo ho vysaďte v súlade s pokynmi uvedenými v SPC pre pembrolizumab. Pre pembrolizumab sa neodporúča zníženie dávky.

Osobitné skupiny pacientov

DTC

U pacientov vo veku ≥ 75 rokov, ázijskej rasy, so sprievodnými ochoreniami (ako je hypertenzia a porucha funkcie pečene alebo obličiek), alebo s telesnou hmotnosťou pod 60 kg sa pozoruje nižšia tolerancia lenvatinibu (pozri časť 4.8). Všetci pacienti okrem tých s ťažkou poruchou funkcie pečene alebo obličiek (pozri nižšie) majú začať liečbu s odporúčanou dávkou 24 mg a tá sa má následne upravovať podľa individuálnej znášanlivosti.

HCC

U pacientov vo veku ≥75 rokov, bielej rasy alebo ženského pohlavia, prípadne u tých, ktorí mali na začiatku liečby výraznejšie poškodenie funkcie pečene (skóre Child-Pugh A 6 v porovnaní so skóre 5) sa pozoruje nižšia tolerancia lenvatinibu.

Pacienti s HCC, okrem tých s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene by mali začať liečbu na odporúčanej úvodnej dávke 8 mg (dve 4 mg kapsuly) pri telesnej hmotnosti <60 kg a 12 mg (tri 4 mg kapsuly) pri telesnej hmotnosti ≥60 kg. Môže byť potrebná aj ďalšia úprava dávky podľa individuálnej znášanlivosti.

Pacienti s hypertenziou

Pred liečbou lenvatinibom má byť krvný tlak dostatočne kontrolovaný a počas liečby sa má pravidelne sledovať (pozri časti 4.4 a 4.8).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

DTC

U pacientov s miernou poruchou (Child-Pugh A) alebo stredne ťažkou poruchou (Child-Pugh B) funkcie pečene nie je úprava úvodnej dávky potrebná. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C) sa odporúča úvodná dávka 14 mg jedenkrát denne. Môže byť potrebná aj ďalšia úprava dávky podľa individuálnej znášanlivosti. Pozri tiež časť 4.8.

HCC

U pacientov zaradených do štúdie HCC neboli potrebné žiadne úpravy dávkovania u tých pacientov, ktorí mali miernu poruchu funkcie pečene (Child-Pugh A). Dostupné veľmi obmedzené údaje nie sú dostatočné na vypracovanie odporúčania na dávkovanie u pacientov HCC s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B). U týchto pacientov sa odporúča dôkladné monitorovanie celkovej bezpečnosti (pozri časti 4.4 a 5.2). Lenvatinib nebol skúšaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C) a u týchto pacientov sa užívanie neodporúča.

EC

Pre kombináciu lenvatinibu s pembrolizumabom u pacientok s poruchou funkcie pečene sú k dispozícii obmedzené údaje. U pacientok s miernou (Child-Pugh A) alebo so stredne ťažkou (Child- Pugh B) poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje úprava začiatočnej dávky kombinácie na základe funkcie pečene. U pacientok so závažnou (Child-Pugh C) poruchou funkcie pečene je odporúčaná začiatočná dávka lenvatinibu 10 mg užívaná raz denne. Dávkovanie u pacientok s poruchou funkcie pečene je uvedené v SPC pre pembrolizumab. Ďalšie úpravy dávky môžu byť potrebné na základe individuálnej znášanlivosti.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

DTC

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je úprava úvodnej dávky potrebná. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa odporúča úvodná dávka 14 mg jedenkrát denne. Môže byť potrebná aj ďalšia úprava dávky podľa individuálnej znášanlivosti. U pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek sa klinické štúdie s lenvatinibom nerobilia preto sa podávanie lenvatinibu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.8).

HCC

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania. Dostupné údaje nie sú dostatočné na vypracovanie odporúčania na dávkovanie u pacientov s HCC a ťažkou poruchou funkcie obličiek.

EC

U pacientok s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava začiatočnej dávky na základe renálnej funkcie. U pacientok s ťažkou poruchou funkcie obličiek je odporúčaná začiatočná dávka 10 mg lenvatinibu užívaná raz denne. Dávkovanie u pacientok s poruchou funkcie obličiek je uvedené v SPC pre pembrolizumab. Môžu byť potrebné ďalšie úpravy dávky na základe individuálnej znášanlivosti. Pacientky s ochorením obličiek v konečnom štádiu sa neskúmali, preto sa použitie lenvatinibu u týchto pacientok neodporúča.

Starší pacienti

V súvislosti s vekom nie je potrebná žiadna úprava úvodnej dávky. O použití lenvatinibu u pacientov vo veku ≥ 75 rokov sú obmedzené údaje (pozri časť 4.8).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lenvatinibu u detí vo veku 2 až < 18 rokov neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 4.8, 5.1 a 5.2, ale nemožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie. Lenvatinib sa nemá podávať deťom mladším ako 2 roky kvôli možným bezpečnostným rizikám, ktoré sa zistili v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3).

Rasa

V súvislosti s rasou nie je potrebná žiadna úprava úvodnej dávky (pozri časť 5.2). O použití lenvatinibu u pacientov iných rás ako kaukazskej alebo ázijskej sú obmedzené údaje (pozri časť 4.8).

Spôsob podávania

Lenvatinib je určený na perorálne použitie. Kapsuly sa majú užívať každý deň v rovnaký čas, s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Opatrovatelia by nemali kapsuly otvárať, aby nedošlo k opakovanej expozícii obsahom kapsuly.

Kapsuly Lenvatinibu možno prehltnúť celé a zapiť vodou alebo podať ako suspenziu pripravenú rozpustením celých kapsúl vo vode, jablkovom džúse alebo mlieku. Suspenzia sa môže podať perorálne alebo prostredníctvom výživovej sondy. V prípade podania prostredníctvom výživovej sondy sa má suspenzia pripraviť s použitím vody (pozri časť 6.6 pre prípravu a podanie suspenzie).

Ak sa suspenzia lenvatinibu nepoužije v čase prípravy, možno ju uchovávať v uzatvorenej nádobe v chladničke pri teplote 2 °C až 8 °C maximálne počas 24 hodín. Po vybratí z chladničky treba suspenziu pred použitím pretrepávať približne 30 sekúnd. Ak sa suspenzia nepodá v priebehu 24 hodín, je nutné ju zlikvidovať.

Použitie v kombinácii s pembrolizumabom je uvedené v SPC pre pembrolizumab.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Laktácia (pozri časť 4.6).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypertenzia

U pacientov liečených lenvatinibom sa zvyčajne krátko po začatí liečby pozorovala hypertenzia (pozri časť 4.8). Krvný tlak (TK) by mal byť pred začatím liečby lenvatinibom dostatočne kontrolovaný a pacienti so známou hypertenziou by mali užívať stabilnú dávku antihypertenzív najmenej 1 týždeň pred začatím liečby lenvatinibom. Boli hlásené závažné komplikácie zle liečenej hypertenzie vrátane disekcie aorty. Včasné zistenie a účinné zvládnutie hypertenzie je dôležité na predchádzanie potreby prerušiť alebo redukovať dávku lenvatinibu. Liečba antihypertenzívami sa má začať hneď, ako sa potvrdí zvýšený TK. TK sa má sledovať po jednom týždni liečby lenvatinibom, potom každé dva týždne prvé 2 mesiace a následne v mesačnom intervale. Výber antihypertenzívnej liečby by mal zohľadniť klinický stav každého pacienta a mal by byť v súlade so štandardnými liečebnými postupmi. U pacientov s normálnym tlakom krvi by sa pred liečbou lenvatinibom malo po zistení zvýšeného tlaku krvi začať s monoterapiou liekom z jednej z tried antihypertenzív. U pacientov užívajúcich antihypertenzívum sa môže, ak je to vhodné, pristúpiť k zvýšeniu dávky aktuálnej medikácie alebo sa môže k liečbe pridať jedno alebo viac antihypertenzív z rozdielnej triedy. V prípade potreby hypertenziu liečte podľa odporučenia v tabuľke 5.

Aneuryzmy a arteriálne disekcie

Používanie inhibítorov dráhy vaskulárneho endotelového rastového faktora (vascular endothelial growth factor, VEGF) u pacientov s hypertenziou alebo bez hypertenzie môže podporovať tvorbu aneuryziem a/alebo arteriálnych disekcií. Pred začatím liečby lenvatinibom je potrebné toto riziko dôkladne zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi, ako je hypertenzia alebo aneuryzma v anamnéze.

Proteinúria

U pacientov liečených lenvatinibom sa zvyčajne krátko po začatí liečby pozorovala proteinúria (pozri časť 4.8). Bielkoviny v moči je treba pravidelne sledovať. Ak je proteinúria papierikovým testom ≥ 2+, môže byť potrebné prerušiť podávanie, upraviť dávku alebo liečbu ukončiť (pozri časť 4.2). Prípady nefrotického syndrómu boli hlásené u pacientov užívajúcich lenvatinib. V prípade nefrotického syndrómu sa má liečba lenvatinibom ukončiť.

Hepatotoxicita

Pri DTC, hlavne u pacientov liečených lenvatinibom boli hlásené nežiaduce reakciespojené s poruchami pečeňových funkcií so zvýšením alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a sérového bilirubínu. U pacientov s DTC užívajúcich lenvatinib bolo hlásené hepatálne zlyhanie a akútna hepatitída (<1 %; pozri časť 4.8). Prípady hepatálneho zlyhania boli hlásené u pacientov s progresívnymi pečeňovými metastázami.

U pacientov s HCC liečených lenvatinibom v rámci skúšania REFLECT, boli s vyššou frekvenciou hlásené nežiaduce reakcie spojené s pečeňou, vrátane hepatálnej encefalopatie a hepatálneho zlyhania (vrátane fatálnych reakcií) (pozri časť 4.8) v porovnaní s pacientmi liečenými sorafenibom. Pacienti s ťažším poškodením funkcie pečene a/alebo silnejšou záťažou tumorov pečene na začiatku liečby mali vyššie riziko rozvoja hepatálnej encefalopatie a hepatálneho zlyhania. Hepatálna encefalopatia sa tak isto objavovala častejšie u pacientov vo veku nad 75 rokov. Približne polovica prípadov hepatálneho zlyhania a jedna tretina prípadov hepatálnej encefalopatie bola hlásená u pacientov s progresívnym ochorením.

Údaje pacientov s HCC so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) sú veľmi obmedzené a v súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C). Keďže lenvatinib sa eliminuje najmä hepatálnym metabolizmom, očakáva sa nárast vystavenia pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene.

Pri EC nežiaduce reakcie súvisiace s pečeňou, ktoré boli hlásené najčastejšie u pacientok liečených lenvatinibom a pembrolizumabom, zahŕňali zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST). U pacientok s EC liečených lenvatinibom a pembrolizumabom boli hlásené zlyhanie pečene a hepatitída (< 1 %; pozri časť 4.8).

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča dôkladné monitorovanie celkovej bezpečnosti (pozri časti 4.2 a 5.2).Testy hepatálnych funkcií sa majú vyšetriť pred začatím liečby, potom každé dva týždne prvé 2 mesiace a počas liečby v mesačnom intervale.

Pacienti s HCC by sa mali monitorovať vo vzťahu k zhoršovaniu funkcie pečene, vrátane hepatálnej encefalopatie. V prípade hepatotoxicity môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Renálne zlyhanie alebo porucha funkcie obličiek

U pacientov liečených lenvatinibom sa pozorovali prípady poruchy funkcie obličiek a renálne zlyhanie (pozri časť 4.8). Primárnym rizikovým faktorom bola dehydratácia a/alebo hypovolémia v dôsledku gastrointestinálnej toxicity. Gastrointestinálnu toxicitu treba aktívne liečiť, aby sa znížilo riziko rozvoja poruchy funkcie obličiek alebo renálneho zlyhania. Ďalej môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť úvodnú dávku lenvatinibu (pozri časti 4.2. a 5.2).

Hnačka

U pacientov liečených lenvatinibom bola často hlásená hnačka, zvyčajne sa vyskytovala včasne v priebehu liečby (pozri časť 4.8). Aby sa predišlo dehydratácii, je potrebné začaťokamžitú liečbu hnačky. Lenvatinib sa má vysadiť v prípade perzistencie hnačky stupňa 4 napriek poskytnutej liečbe.

Srdcová dysfunkcia

U pacientov liečených lenvatinibom sa pozorovali srdcové zlyhanie (< 1 %) a znížená ejekčná frakcia ľavej komory (pozri časť 4.8). U pacientov treba sledovať klinické príznaky alebo známky kardiálnej dekompenzácie. V takom prípade môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Reverzibilný posteriórny encefalopatický syndróm (PRES) / Reverzibilný posteriórny leukoencefalopatický syndróm (RPLS)

U pacientov liečených lenvatinibom sa pozoroval PRES, tiež známy ako RPLS, (< 1 %; pozri časť 4.8). PRES je neurologická porucha, ktorá sa môže prejavovať bolesťami hlavy, záchvatmi, letargiou, zmätenosťou, zmenenými mentálnymi funkciami, slepotou a inými zrakovými alebo neurologickými poruchami. Môže byť prítomná aj mierna alebo závažná hypertenzia. Na potvrdenie diagnózy PRES je potrebná magnetická rezonancia. Na kontrolu tlaku krvi sa majú prijať primerané opatrenia (pozri časť 4.4). U pacientov so známkami alebo symptómami PRES môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Artériová tromboembolizácia

U pacientov liečených lenvatinibom boli hlásené prípady artériovej tromboembolizácie (náhle cievne mozgové príhody, tranzientné ischemické ataky a infarkt myokardu) (pozri časť 4.8). Používanie lenvatinibu sa netestovalo u pacientov s anamnézou artériovej tromboembolizácie v predchádzajúcich 6 mesiacoch. Preto sa má lenvatinib používať u týchto pacientov s opatrnosťou. Rozhodnutie o liečbe má byť na základe pomeru prínosu/rizika u jednotlivého pacienta. V prípade artériovej trombotickej príhody sa má liečba lenvatinibom ukončiť.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby lenvatinibom a mesiac po skončení liečby používať vysokoúčinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Zatiaľ nie je známe, či lenvatinib zvyšuje riziko tromboembolických príhod pri kombinácii s perorálnou antikoncepciou.

Krvácanie

V klinických skúšaniach sa vyskytli a po uvedení na trh boli hlásené závažné krvácania spojené s nádormi, vrátane fatálnych prípadov krvácania (pozri časť 4.8). Počas sledovania po uvedení na trh sa u pacientov s anaplastickým karcinómom štítnej žľazy (anaplastic thyroid cancer- ATC) pozorovali závažné a fatálne krvácania z karotídy častejšie ako u pacientov s DTC alebo s inými typmi nádorov. Kvôli potenciálnemu riziku závažného krvácania spojeného so zmenšovaním nádoru/nekrózou nasledujúcou po liečbe lenvatinibom sa má zohľadniť stupeň invázie/infiltrácie nádoru do veľkých ciev (napr. karotídy). Niektoré prípady krvácania sa vyskytli sekundárne po zmenšení nádoru a formácii fistuly, napr. tracheo-ezofageálnej fistuly. Boli hlásené prípady fatálneho intrakraniálneho krvácania u niektorých pacientov s alebo bez metastáz do mozgu. Boli tiež hlásené krvácania na iných miestach ako je mozog (napr. trachea, brucho, pľúca). Bol hlásený jeden fatálny prípad krvácania spojeného s nádorom u pacienta s HCC.

V rámci štandardnej starostlivosti pred nasadením liečby lenvatinibom by sa mal vykonať skríning a následná liečba ezofagiálnych varixov u pacientov s cirhózou pečene.

V prípade krvácania môže byť potrebné prerušenie, úprava alebo vysadenie liečby (pozri časť 4.2, tabuľka 3).

Gastrointestinálna perforácia a tvorba fistúl

U pacientov liečených lenvatinibom boli hlásené prípady gastrointestinálnych perforácií alebo fistúl (pozri časť 4.8). Vo väčšine prípadov sa gastrointestinálne perforácie a fistuly vyskytli u rizikových pacientov ako napríklad po chirurgických zákrokoch alebo rádioterapii. V prípade gastrointestinálnej perforácie alebo fistuly môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Non-gastrointestinálna fistula

U pacientov liečených lenvatinibom môže byť zvýšené riziko vzniku fistuly. V klinických skúšaniach a po uvedení na trh sa pozorovali prípady tvorby fistuly alebo zväčšenia fistuly, ktoré postihujú oblasti iné ako žalúdok alebo črevá (napr. tracheálna, tracheo-ezofageálna, ezofageálna, kožná, fistula ženského pohlavného traktu). Okrem toho bol pneumotorax hlásený tak s jasnými známkami bronchopleurálnej fistuly, ako aj bez nich. Niektoré prípady fistuly a pneumotoraxu boli spojené s regresiou tumoru alebo nekrózou. Podieľajúcimi sa faktormi môžu byť predchádzajúci chirurgický výkon alebo rádioterapia. Pľúcne metastázy môžu tiež zvýšiť riziko pneumotoraxu. Liečba lenvatinibom sa nemá začať u pacientov s fistulou, aby sa vyhlo zhoršeniu a lenvatinib sa má vysadiť u pacientov s ezofageálnym alebo tracheobronchiálnym postihnutím alebo s akoukoľvek fistulou stupňa 4 (pozri časť 4.2). K dispozícii sú iba obmedzené informácie ohľadom použitia prerušenia liečby alebo zníženia dávky pri riešení iných príhod, ale v niektorých prípadoch sa pozorovalo zhoršenie a odporúča sa opatrnosť. Lenvatinib môže nepriaznivo ovplyvňovať proces hojenia rán, tak ako ďalšie lieky rovnakej skupiny.

Predĺženie QT intervalu

Predĺženie QT/QTc intervalu bolo hlásené vo vyššej miere u pacientov liečených lenvatinbom než u pacientov na placebe (pozri časť 4.8). Elektrokardiogram sa má sledovať pri nasadení liečby a pravidelne počas liečby u všetkých pacientov a mimoriadnu pozornosť treba venovať pacientom s vrodeným syndrómom predĺženého QT intervalu, kongestívnym srdcovým zlyhaním, bradyarytmiami a tých, čo užívajú lieky predlžujúce QT interval (vrátane antiarytmík triedy Ia a III). Lenvatinib sa má vysadiť v prípade rozvoja predĺženia QT intervalu > 500 ms. Lenvatinib sa má nasadiť v zníženej dávke, ak QTc predĺženie odznie na < 480 ms alebo na hladinu rovnakú ako pred začiatkom liečby.

Poruchy elektrolytov ako hypokaliémia, hypokalciémia a hypomagneziémia zvyšujú riziko predĺženia QT intervalu. Abnormality elektrolytov je preto potrebné sledovať a upraviť u všetkých pacientov pred začatím liečby. Počas liečby treba pravidelne monitorovať elektrolyty (magnézia, kália a kalcia).V priebehu liečby lenvatinibom sa má hladina kalcia v krvi monitorovať najmenej jedenkrát mesačne a ak je to potrebné, kalcium sa má doplňovať. Dávka lenvatinibu sa má upraviť alebo prerušiť ako je potrebné, v závislosti na závažnosti, prítomnosti zmien na EKG a pretrvávaní hypokalciémie.

Porucha supresie tyreotropného hormónu (TSH)/ Dysfunkcia štítnej žľazy

U pacientov liečených lenvatinibom bol hlásený hypotyreoidizmus (pozri časť 4.8). Funkcia štítnej žľazy sa má monitorovať pred liečbou a pravidelne v priebehu liečby lenvatinibom. Hypotyreoidizmus má byť liečený v súlade so štandardnými postupmi na udržanie eutyreoidného stavu.

Lenvatinib narušuje exogénnu tyreoidnú supresiu (pozri časť 4.8). Hodnoty tyreotropného hormónu sa majú pravidelne sledovať a dávkovanie hormónov štítnej žľazy sa má upraviť tak, aby sa dosiahla taká hladina TSH, ktorá je v súlade s terapeutickým cieľom u jednotlivého pacienta.

Komplikácie pri hojení rán

Nevykonali sa žiadne formálne štúdie účinku lenvatinibu na hojenie rán. U pacientov dostávajúcich lenvatinib bolo hlásené zhoršené hojenie rán. U pacientov podstupujúcich veľké chirurgické zákroky sa má zvážiť dočasné prerušenie liečby lenvatinibom. Klinické skúsenosti týkajúce sa načasovania obnovenia podávania lenvatinibu po veľkom chirurgickom zákroku sú obmedzené. Preto sa má rozhodnutie o opätovnom začatí podávania lenvatinibu po veľkom chirurgickom zákroku zakladať na klinickom posúdení adekvátneho zahojenia rany.

Osteonekróza čeľuste (osteonecrosis of the jaw, ONJ)

U pacientov liečených lenvatinibom sa hlásili prípady ONJ. Niektoré prípady sa hlásili u pacientov, ktorí dostávali predchádzajúcu alebo súbežnú antiresorpčnú liečbu kostí alebo liečbu inými inhibítormi angiogenézy, ako je napríklad bevacizumab, TKI alebo inhibítory mTOR. Preto treba postupovať opatrne, keď sa lenvatinib používa buď súbežne, alebo sekvenčne s antiresorpčnou liečbou alebo inými inhibítormi angiogenézy.

Zisteným rizikovým faktorom sú invazívne stomatologické zákroky. Pred liečbou lenvatinibom sa má zvážiť stomatologické vyšetrenie a vhodný preventívny stomatologický zákrok. U pacientov, ktorí v minulosti užívali alebo v súčasnosti užívajú intravenózne podávané bisfosfonáty, je potrebné, ak to bude možné, vyhnúť sa invazívnym stomatologickým zákrokom (pozri časť 4.8).

Osobitné skupiny pacientov

U pacientov iného ako kaukazského a ázijského etnického pôvodu a u pacientov vo veku ≥75 rokov nie sú k dispozícii dostatočné údaje. Preto sa má u týchto pacientov lenvatinib používať s opatrnosťou, s ohľadom na zníženú znášanlivosť lenvatinibu u ázijských a starších pacientov (pozri časť 4.8).

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití lenvatinibu hneď po liečbe sorafenibom alebo inou protinádorovou terapiou. V prípade nedostatočnej vymývacej periódy medzi terapiami existuje potenciálne riziko prídavnej toxicity. Minimálna dĺžka vymývacej periódy v klinických skúšaniach bola 4 týždne.

Pacienti s PS ECOG ≥2 boli vylúčení z klinických štúdií (s výnimkou karcinómu štítnej žľazy).

4.5. Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekov na lenvatinib

Chemoterapeutiká

Súčasné podávanie lenvatinibu, karboplatiny a paklitaxelu nemalo signifikantný vplyv na farmakokinetiku ktoréhokoľvek z týchto 3 liekov.

Účinok lenvatinibu na iné liečivá

Klinická štúdia liekových interakcií (drug-drug interaction, DDI) u pacientov s rakovinou preukázala, že plazmatické koncentrácie midazolamu (citlivého na substrát CYP3A a Pgp) sa prítomnosťou lenvatinibu nezmenili. Medzi lenvatinibom a ostatnými CYP3A4/Pgp substrátmi sa preto neočakáva žiadna významná lieková interakcia.

Perorálna antikoncepcia

Zatiaľ nie je známe, či môže lenvatinib znižovať účinnosť hormonálnej antikoncepcie. Preto by mali ženy užívajúce hormonálnu antikoncepciu pridať aj bariérovú metódu (pozri časť 4.6).

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Počas liečby lenvatinibom a aspoň 1 mesiac po ukončení liečby sa majú ženy vo fertilnom veku vyhýbať otehotneniu a používať vysokoúčinnú antikoncepciu. Zatiaľ nie je známe, či môže lenvatinib znižovať účinnosť hormonálnej antikoncepcie. Preto by mali ženy užívajúce hormonálnu antikoncepciu pridať aj bariérovú metódu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lenvatinibu u gravidných žien. Pri podaní potkanom a králikom bol lenvatinib embryotoxický a teratogénny(pozri časť 5.3).

Lenvatinib sa má používať počas gravidity iba pokiaľ to je jednoznačne nevyhnutné a až po dôkladnom zvážení potrieb matky a rizika pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa lenvatinib vylučuje do ľudského mlieka. Lenvatinib a jeho metabolity sa vylučujú do mlieka potkanov (pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené, a preto je použitie lenvatinibu počas dojčenia kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita

Vplyv u ľudí nie je známy. Avšak u potkanov, psov a opíc sa pozorovala testikulárna a ovariálna toxicita (pozri časť 5.3).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lenvatinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, vzhľadom na nežiaduce účinky ako sú únava a závraty. Pacienti, u ktorých sa vyskytli tieto symptómy by mali dbať na zvýšenú opatrnosť pri vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

DTC

Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie (s výskytom u ≥ 30 % pacientov) sú hypertenzia (68,6 %), hnačka (62,8 %), zníženie chute do jedla (51,5 %), hmotnostný úbytok (49,1 %), únava (45,8 %), nauzea (44,5 %), proteinúria (36,9 %), stomatitída (35,8 %), vracanie (34,5 %), dysfónia (34,1 %), bolesť hlavy (34,1 %) a syndróm palmárno-plantárnej erytrodysestézie (PPE) (32,7 %). Hypertenzia a proteinúria sa zvyčajne vyskytujú včasne po začatí liečby lenvatinibom (pozri časti 4.4 a 4.8). Väčšina nežiaducich reakcií stupňa 3 a 4 sa vyskytla počas prvých 6 mesiacov liečby, ale hnačka sa vyskytovala v priebehu celej liečby a hmotnostný úbytok sa kumuloval s trvaním liečby.

Najdôležitejšie závažné nežiaduce reakcie boli renálne zlyhanie a porucha funkcie obličiek (2,4 %), artériová tromboembolizácia (3,9 %), zlyhanie srdca (0,7 %), krvácanie intrakraniálnych tumorov (0,7 %), PRES/RPLS (0,2 %), hepatálne zlyhanie (0,2 %) a artériové tromboembolizácie (náhla cievna mozgová príhoda (1,1 %), prechodné ischemické príhody (0,7 %), a infarkt myokardu (0,9 %).

U 452 pacientov s RAI-refraktérnym DTC bola kvôli nežiaducim reakciám znížená dávka u 63,1 % pacientov a u 19,5 % pacientov došlo k vysadeniu dávky. Nežiaduce reakcie, ktoré viedli k redukcii dávky (u ≥5 % pacientov) boli najčastejšie hypertenzia, proteinúria, hnačka, únava, PPE, hmotnostný úbytok a zníženie chute do jedla. Nežiaduce reakcie, ktoré najčastejšie viedli k ukončeniu liečby lenvatinibom boli proteinúria, asténia, hypertenzia, náhla cievna mozgová príhoda, hnačka a pľúcna embolizácia.

HCC

Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie (s výskytom u ≥30 % pacientov) sú hypertenzia (44,0 %), hnačka (38,1 %), zníženie chute do jedla (34,9 %), únava (30,6 %) a hmotnostný úbytok (30,4 %).

Najdôležitejšie závažné nežiaduce reakcie boli zlyhanie pečene (2,8 %), hepatálna encefalopatia (4.6 %), krvácanie z varixov pažeráka (1,4 %), krvácanie do mozgu (0,6 %), arteriálne tromboembolicképríhody (2,0 %) vrátane infarktov myokardu (0,8 %), mozgový infarkt (0,4 %) a náhla cievna príhoda (0,4 %) a renálne zlyhanie/poruchy (1,4 %). U pacientov s HCC bol zaznamenaný vyšší výskyt zníženého počtu neutrofilov (8,7 % na lenvatinibeoproti iným typom tumoru než HCC (1,4 %)), ktorý nebol spojený s infekciou, sepsou alebo bakteriálnym zápalom pobrušnice.

U 496 pacientov s HCC bola kvôli nežiaducim reakciám upravená dávka (prerušenie alebo zníženie) u 62,3 % pacientov a u 20,2 % pacientov došlo k vysadeniu dávky. Nežiaduce reakcie, ktoré viedli k redukcii dávky (u ≥5 % pacientov) boli najčastejšie zníženie chute do jedla, hnačka, proteinúria, hypertenzia, únava, PPE a znížený počet krvných doštičiek. Nežiaduce reakcie, ktoré najčastejšie viedli k ukončeniu liečby lenvatinibom boli hepatálna encefalopatia, únava, zvýšenie bilirubínu v krvi, proteinúria, a zlyhanie pečene.

EC

Bezpečnosť lenvatinibu v kombinácii s pembrolizumabom sa hodnotila u 530 pacientok s pokročilým EC užívajúcich 20 mg lenvatinibu raz denne a 200 mg pembrolizumabu každé 3 týždne. Najčastejšie (vyskytujúce sa u ≥ 20 % pacientok) nežiaduce reakcie boli hypertenzia (63 %), hnačka (57 %), hypotyreóza (56 %), nauzea (51 %), znížená chuť do jedla (47 %), vracanie (39 %), únava (38 %), znížená hmotnosť (35 %), artralgia (33 %), proteinúria (29 %), zápcha (27 %), bolesť hlavy (27 %), infekcia močových ciest (27 %), dysfónia (25 %), bolesť brucha (23 %), asténia (23 %), syndróm palmárno-plantárnej erytrodysestézie (23 %), stomatitída (23 %), anémia (22 %) a hypomagneziémia (20 %).

Najčastejšie (vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientok) závažné (stupeň ≥ 3) nežiaduce reakcie boli hypertenzia (37,2 %), znížená hmotnosť (9,1 %), hnačka (8,1 %), zvýšená hladina lipázy (7,7 %), znížená chuť do jedla (6,4 %), asténia (6 %), únava (6 %), hypokaliémia (5,7 %), anémia (5,3 %) a proteinúria (5,1 %).

K vysadeniu lenvatinibu došlo u 30,6 % pacientok a k vysadeniu lenvatinibu aj pembrolizumabu došlo u 15,3 % pacientok v dôsledku nežiaducej reakcie. Najčastejšie (vyskytujúce sa u ≥ 1 % pacientok) nežiaduce reakcie vedúce k vysadeniu lenvatinibu boli hypertenzia (1,9 %), hnačka (1,3 %), asténia (1,3 %), znížená chuť do jedla (1,3 %), proteinúria (1,3 %) a znížená hmotnosť (1,1 %).

K prerušeniu podávania lenvatinibu v dôsledku nežiaducej reakcie došlo u 63,2 % pacientok.

K prerušeniu podávania lenvatinibu a pembrolizumabu v dôsledku nežiaducej reakcie došlo u 34,3 % pacientok. Najčastejšie (vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientok) nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu podávania lenvatinibu boli hypertenzia (12,6 %), hnačka (11,5 %), proteinúria (7,2 %), vracanie (7 %), únava (5,7 %) a znížená chuť do jedla (5,7 %).

K zníženiu dávky lenvatinibu v dôsledku nežiaducich reakcií došlo u 67,0 % pacientok. Najčastejšie (vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientok) nežiaduce reakcie vedúce k zníženiu dávky lenvatinibu boli hypertenzia (16,2 %), hnačka (12,5 %), syndróm palmárno-plantárnej erytrodysestézie (9,1 %), únava (8,7 %), proteinúria (7,7 %), znížená chuť do jedla (6,6 %), nauzea (5,5 %), asténia (5,1 %) a znížená hmotnosť (5,1 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Bezpečnostný profil lenvatinibu ako monoterapie je založený na údajoch od 452 pacientov s DTC a 496 pacientov s HCC, čo umožnilo charakterizáciu len častých nežiaducich reakcií na liek u pacientov s DTC a HCC. Nežiaduce reakcie uvedené v tejto časti sú založené na údajoch o bezpečnosti pacientov s DTC aj s HCC (pozri časť 5.1).

Bezpečnostný profil lenvatinibu ako kombinovanej liečby je založený na údajoch od 530 pacientok s EC liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom (pozri časť 5.1).

Nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach pri DTC, HCC a EC, a ktoré boli hlásené z používania lenvatinibu po uvedení na trh, sú uvedené v tabuľke 6. Kategória frekvencie výskytu nežiaducich reakcií predstavuje tie najkonzervatívnejšie odhady frekvencie samostatných skupín pacientov. Počas liečby týmito liekmi v kombinácii sa môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie, o ktorých je známe, že sa vyskytujú pri lenvatinibe alebo zložkách kombinovanej liečby podávaných samostatne, dokonca aj keď tieto reakcie neboli hlásené v klinických štúdiách s kombinovanou liečbou.

Ďalšie bezpečnostné informácie, keď sa lenvatinib podáva v kombinácii, sú uvedené v SPC pre príslušnú zložku kombinovanej liečby (pembrolizumab).

Frekvencia je definovaná nasledovne:

• veľmi časté (≥1/10)
• časté (≥1/100 až <1/10)
• menej časté (≥1/1 000 až <1/100)
• zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)
• veľmi zriedkavé (<1/10 000)
• neznáme (z dostupných údajov)

V každej kategórii frekvencie výskytu sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

§: Frekvencie nežiaducich reakcií uvedené v tabuľke 6 sa nemusia úplne pripisovať lenvatinibu samotnému, ale môžu byť spôsobené základným ochorením alebo inými liekmi používanými v kombinácii.
*: Pozri časť 4.8 Opis vybraných nežiaducich reakcií na ďalšiu charakterizáciu.
†: Zahŕňa prípady s fatálnym následkom.
‡: Frekvencia je založená na laboratórnych údajoch.

Následné pojmy boli zlúčené:

a: Trombocytopénia zahŕňa trombocytopéniu a znížený počet krvných doštičiek. Neutropénia zahŕňa neutropéniu a znížený počet neutrofilov. Leukopénia zahŕňa leukopéniu a znížený počet bielych krviniek. Lymfocytopénia zahŕňa lymfocytopéniu a pokles počtu lymfocytov.
b: Hypomagneziémia zahŕňa hypomagneziémiu a zníženie horčíku v krvi. Hypercholesterolémia zahŕňa hypercholesterolémiu a zvýšenie cholesterolu v krvi.
c: Infarkt myokardu zahŕňa infarkt myokardu a akútny infarkt myokardu.
d: Zahŕňa všetky prípady krvácania.
Krvácanie, ktoré sa vyskytlo u 5 alebo viacerých pacientov s DTC bolo: epistaxa, hemoptýza, hematúria, kontúzia, hematochézia, krvácanie z ďasien, petéchia, pľúcne krvácanie, rektálne krvácanie, prítomnosť krvi v moči, hematómy a vaginálne krvácanie.
Krvácanie, ktoré sa vyskytlo u 5 alebo viacerých pacientov s HCC bolo: epistaxa, hematúria, krvácanie z ďasien, hemoptýza, krvácanie z varixov pažeráka, krvácanie z hemoroidov, krvácanie z ústnej dutiny, rektálne krvácanie a krvácanie z horného tráviaceho traktu.
Krvácanie, ktoré sa vyskytlo u 5 alebo viacerých účastníčok s EC, bolo: vaginálne krvácanie.
e: Hypertenzia zahŕňa: hypertenziu, hypertenznú krízu, zvýšenie diastolického krvného tlaku, ortostatickú hypertenziu a zvýšenie krvného tlaku.
f: Bolesť gastrointestinálneho traktu a bolesť brucha zahŕňajú: abdominálny dyskomfort, abdominálnu bolesť, bolesť dolnej časti brucha, bolesť hornej časti brucha, citlivosť brucha, dyskomfort v epigastriu a bolesti gastrointestinálneho traktu.
g: Zápal v ústnej dutine zahŕňa: aftóznu stomatitídu, aftózny vred, gingiválnu eróziu, gingiválne vredy, pľuzgiere ústnej sliznice, stomatitídu, glositídu, ulceráciu v ústnej dutine a zápal slizníc.
h: Bolesť v ústnej dutine zahŕňa: bolesť v ústnej dutine, gingiválnu bolesť, orofaryngálne ťažkosti, bolesť jazyka, bolesť v ústnej dutine a faryngu.
i: Pankreatitída zahŕňa: pankreatitídu a akútnu pankreatitídu.
j: Hyperbilirubinémia zahŕňa: hyperbilirubinémiu, zvýšenie bilirubínu v krvi, žltačku a zvýšenie konjugovaného bilirubínu.
Hypoalbuminémia zahŕňa hypoalbuminémiu a zníženie albumínu v krvi.
k: Zlyhanie pečene zahŕňa: zlyhanie pečene, akútne zlyhanie pečene a chronické zlyhanie pečene.
l: Hepatálna encefalopatia zahŕňa: hepatálnu encefalopatiu, pečeňovú kómu, metabolickú encefalopatiu a encefalopatiu.
m: Hepatocelulárne poškodenie a hepatitída zahŕňajú: liekmi-indukované hepatálne poškodenie, steatózu pečene a cholestatické poškodenie pečene.
n: Prípady renálneho zlyhania zahŕňajú: akútne pre-renálne zlyhanie, renálne zlyhanie, akútne renálne zlyhanie, akútne poranenie obličiek a renálnu tubulonekrózu.
o: Non-gastrointestinálna fistula zahŕňa prípady fistuly vyskytujúcej sa mimo oblasť žalúdka a čriev ako je tracheálna, tracheo-ezofageálna, ezofageálna, fistula ženského pohlavného traktu a kožná fistula.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Hypertenzia (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnej fáze 3 skúšania SELECT (pozri časť 5.1) sa zaznamenala hypertenzia (vrátane hypertenzie, hypertenznej krízy, zvýšenia diastolického krvného tlaku a zvýšenia krvného tlaku) u 72,8 % pacientov liečených lenvatinibom a 16,0 % pacientov liečených placebom. Medián času do nástupu u pacientov liečených lenvatinbom bol 16 dní. Reakcie stupňa 3 alebo vyššieho (vrátane 1 reakcie stupňa 4) sa vyskytli u 44,4 % pacientov liečených lenvatinbom v porovnaní s 3 % pacientov liečených placebom.Vo väčšine prípadov došlo k uzdraveniu (u 13 % pacientov) alebo zlepšeniu (u 13.4 % pacientov) po prerušení alebo znížení dávky. V dôsledku hypertenzie došlo k trvalému prerušeniu liečby u 1,1 % pacientov.

HCC

Vo fáze 3 skúšania REFLECT (pozri časť 5.1) sa zaznamenala hypertenzia (vrátane hypertenzie, zvýšenia krvného tlaku, zvýšenia diastolického krvného tlaku a ortostatickej hypertenzie) u 44,5 %pacientov liečených lenvatinibom a u 23,5 % pacientov sa zaznamenala hypertenzia 3. stupňa.Medián času do nástupubol 26 dní. Vo väčšine prípadov došlo k uzdraveniupo prerušení (3,6 %) alebo znížení dávky (3,4 %). V dôsledku hypertenzie došlo k prerušeniu liečby lenvatinibom u jedného pacienta (0,2 %).

EC

V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bola hlásená hypertenzia u 65 % pacientok v skupine s lenvatinibom plus pembrolizumab. Reakcie 3. stupňa alebo vyššieho sa vyskytli u 38,4 % pacientok v skupine s lenvatinibom plus pembrolizumab. Medián času do nástupu v skupine s lenvatinibom plus pembrolizumab bol 15 dní. K prerušeniu podávania, zníženiu dávky a vysadeniu lenvatinibu došlo u 11,6 %, 17,7 %, respektíve 2,0 % pacientok.

Proteinúria (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnej fáze 3 skúšania SELECT (pozri časť 5.1) sa proteinúria zaznamenala u 33,7 % pacientov liečených lenvatinibom a u 3,1 % pacientov na placebe. Medián času do nástupu bol 6,7 týždňa. Reakcie 3.stupňa sa vyskytli u 10,7 % pacientov liečených lenvatinibom a nevyskytli sa u žiadneho pacienta na placebe. Vo väčšine prípadov došlo k uzdraveniu alebo zlepšeniu po prerušení (16,9 %) alebo znížení (10,7 %) dávky. Kvôli proteinúrii došlo k trvalému prerušeniu liečby u 0,8 % pacientov.

HCC

Vo fáze3 skúšania REFLECT (pozri časť 5.1)sa proteinúria zaznamenala u 26,3 % pacientov liečených lenvatinibom a reakcie 3. stupňa sa zaznamenali u 5,9 %. Medián času do nástupubol 6,1 týždňa. Vo väčšine prípadov došlo k uzdraveniupo prerušení (6,9 %) alebo znížení (2,5 %) dávky. Kvôli proteínúrii došlo k trvalému prerušeniu liečby u 0,6 % pacientov.

EC

V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bola hlásená proteinúria u 29,6 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab a reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 5,4 % pacientok. Medián času do nástupu bol 34,5 dňa. K prerušeniu podávania, zníženiu dávky a vysadeniu lenvatinibu došlo u 6,2 %, 7,9 % , respektíve 1,2 % pacientok.

Renálne zlyhanie alebo porucha funkcie obličiek (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnej fáze 3 skúšania SELECT (pozri časť 5.1) sa u 5,0 % pacientov vyvinulo zlyhanie obličiek a u 1,9 % porucha funkcie obličiek (3,1 % pacientov malo stupeň ≥ 3 renálneho zlyhania alebo poruchy funkcie obličiek). V skupine s placebom sa vyvinulo renálne zlyhanie alebo porucha funkcie obličiek u 0,8 % pacientov (0,8 % malo stupeň ≥ 3).

HCC

Vo fáze 3 skúšania REFLECT (pozri časť 5.1), sa u 7,1 % pacientov liečených lenvatinibomvyvinulo zlyhanie/porucha funkcie obličiek. Reakcie 3. alebo vyššieho stupňa sa zaznamenali u 1,9 %pacientov liečených lenvatinibom.

EC

V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bolo u 18,2 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab hlásené renálne zlyhanie/udalosť poruchy funkcie. Reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 4,2 % pacientok. Medián času do nástupu bol 86,0 dňa. K prerušeniu podávania, zníženiu dávky a vysadeniu lenvatinibu došlo u 3,0 %, 1,7 %, respektíve 1,2 % pacientok.

Kardiálna dysfunkcia (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnej fáze 3 skúšania SELECT (pozri časť 5.1), klesla ejekčná frakcia/bolo hlásené zlyhanie srdca u 6,5 % pacientov (1,5 % mali stupeň ≥ 3) v skupine s lenvatinibom a 2,3 % v skupine s placebom (nikto nemal stupeň ≥ 3).

HCC

Vo fáze 3 skúšania REFLECT (pozri časť 5.1), bola v skupine liečenej lenvatinibom hlásená kardiálna dysfunkcia (vrátane kongestívneho srdcového zlyhania, kardiogénneho šoku a kardiopulmonárneho zlyhania) u 0,6 % pacientov (0,4 % boli stupeň ≥3).

EC

V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bola hlásená kardiálna dysfunkcia u 1,0 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab a reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 0,5 % pacientok. Medián času do nástupu bol 112,0 dňa. K prerušeniu podávania, zníženiu dávky a vysadeniu lenvatinibu došlo u 0,2 % pacientok.

Reverzibilný posteriórny encefalopatický syndróm (PRES) / Reverzibilný posteriórny leukoencefalopatický syndróm (RPLS) (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnej fáze 3 skúšania SELECT (pozri časť 5.1) bol 1 prípad PRES (stupeň 2) v skupine s lenvatinibom a žiaden prípad v skupine s placebom.

HCC

Vo fáze 3 skúšania REFLECT (pozri časť 5.1) bol 1 prípad PRES (stupeň 2) v skupine s lenvatinibom.

Medzi 1 823 pacientmi liečenými lenvatinibom v rámci monoterapie v klinických skúšaniachbolo5 prípadov (0,3 %) PRES (0,2 % boli stupeň 3 alebo 4), všetky odzneli po liečbe a/alebo prerušení dávky alebo po jej trvalom vysadení.

EC

V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) došlo k jednej udalosti PRES (stupeň 1) v skupine liečenej lenvatinibom plus pembrolizumab, v ktorej bolo podávanie lenvatinibu prerušené.

Hepatotoxicita (pozri časť 4.4)

DTC

Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie spojené s pečeňou v pivotnej fáze 3 skúšania SELECT (pozri časť 5.1) boli hypoalbuminémia (9,6 % pri lenvatinibe vs. 1,5 % pri placebe) a elevácia hepatálnych enzýmov, vrátane vzostupu hladiny alanínaminotransferázy (7,7 % pri lenvatinibe vs. 0 pri placebe), aspartátaminotranferázy (6,9 % pri lenvatinibe vs. 1,5 % pri placebe) a bilirubínu v krvi (1,9 % pri lenvatinibe vs. 0 pri placebe). Medián času do nástupu pečeňových reakcií u pacientov liečených lenvatinibom bol 12,1 týždňa. Nežiaduce reakcie spojené s pečeňou 3. stupňa alebo vyššie (vrátane jedného prípadu hepatálneho zlyhania – stupeň 5) sa vyskytli v 5,4 % pacientov liečených lenvatinibom oproti 0,8 % pacientov na placebe. Nežiaduce reakcie spojené s pečeňou viedli k prerušeniu alebo zníženiu dávky v 4,6 % a 2,7 %, v tomto poradí a k trvalému prerušeniu v 0,4 %.

Medzi 1 166 pacientmi liečenými lenvatinibom boli 3 prípady (0,3 %) hepatálneho zlyhania, ktoré viedli k úmrtiu. Jeden prípad bol u pacienta bez hepatálnych metastáz. Taktiež sa vyskytol prípad akútnej hepatitídy u pacienta bez hepatálnych metastáz.

HCC

Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie spojené s hepatotoxicitou vo fáze 3 skúšania REFLECT (pozri časť 5.1) boli zvýšenie bilirubínu v krvi (14,9 %), zvýšenie hladiny aspartátaminotranferázy (13,7 %), zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy (11,1 %), hypoalbuminémia (9,2 %), hepatálna encefalopatia (8,0 %), zvýšenie hladiny gamaglutamyltransferázy (7,8 %) a zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi (6,7 %). Medián času do nástupunežiaducich reakcií hepatotoxocity bol 6,4 týždňa. Reakcie hepatotoxicity≥3. stupňa sa objavili u 26,1 %pacientov liečených lenvatinibom. Zlyhanie pečene (vrátane fatálnych prípadov u 12 pacientov) sa objavilo u 3,6 %pacientov (všetci mali ≥3. stupeň). Hepatálna encefalopatia (vrátane fatálnych prípadov u 4 pacientov) sa objavila u 8,4 % pacientov (5,5 % bolo ≥3. stupeň). Vyskytlo sa 17 úmrtí (3,6 %) v dôsledku prípadov hepatotoxicity v skupine pacientov liečených lenvatinibom a 4 úmrtia (0,8 %) v skupine liečenej sorafenibom.

Nežiaduce reakcie spojené s hepatotoxicitou viedli k prerušeniu dávky u 12,2 % alebo zníženiu dávky u 7,4 % pacientov liečených lenvatiniboma v 5,5 % k trvalému vysadeniu.

V rámci klinických skúšaní, pri ktorých sa 1 327 pacientom podávala monoterapia lenvatinibom na iné indikácie ako HCC, bolo hlásené zlyhanie pečene (vrátane fatálnych prípadov) u 4 pacientov (0,3 %), poškodenie pečene u 2 pacientov (0,2 %), akútna hepatitída u 2 pacientov (0,2 %) a hepatocelulárne poškodenie u 1 pacienta (0,1 %).

EC

V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bola hlásená hepatotoxicita u 33,7 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab a reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 12,1 % pacientok. Medián času do nástupu bol 56,0 dňa. K prerušeniu podávania, zníženiu dávky a vysadeniu lenvatinibu došlo u 5,2 %, 3,0 %, respektíve 1,2 % pacientok.

Artériová tromboembolizácia (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnej fáze 3 skúšania SELECT (pozri časť 5.1) boli hlásené prípady artériovej tromboembolizácie u 5,4 % pacientov liečených lenvatinibom a u 2,3 % pacientov v skupine s placebom.

HCC

Vo fáze 3 skúšania REFLECT (pozri časť 5.1) boli hlásené prípady artériovej tromboembolizácie u 2,3 %pacientovliečených lenvatinibom.

Medzi 1 823 pacientmi liečenými lenvatinibom v rámci monoterapie v klinických skúšaniach bolo 10 prípadov (0,5 %) artériovej tromboembolizácie (5 prípadov infarktu myokardu a 5 prípadov cerebrovaskulárnej príhody) s fatálnym výsledkom.

EC

V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bola hlásená artériová tromboembolizácia u 3,7 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab a reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 2,2 % pacientok. Medián času do nástupu bol 59,0 dňa. K prerušeniu podávania a vysadeniu lenvatinibu došlo u 0,2 %, respektíve 2,0 % pacientok.

Krvácanie (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnej fáze 3 skúšania SELECT (pozri časť 5.1) sa krvácanie zaznamenalo u 34,9 % (1,9 % mali stupeň ≥ 3) pacientov liečených lenvatinibom oproti 18,3 % (3,1 % mali stupeň ≥ 3) pacientov na placebe. Reakcie, ktoré sa vyskytli s incidenciou ≥ 0,75 % oproti placebu boli: epistaxa (11,9 %), hematúria (6,5 %), kontúzia (4,6 %), krvácanie z ďasien (2,3 %), hematochézia (2,3 %), rektálne krvácanie (1,5 %), hematóm (1,1 %), krvácanie z hemoroidov (1,1 %), laryngeálne krvácanie (1,1 %), petéchie (1,1 %) a krvácanie z intrakraniálneho nádoru (0,8 %). V tejto štúdii bol 1 prípad fatálneho intrakraniálneho krvácania zo 16 pacientov, ktorí užívali lenvatinib a mali metastázy do CNS na začiatku liečby.

Medián času do nástupu u pacientov liečených lenvatinibom bol 10,1 týždňa. Medzi pacientmi na lenvatinibe a pacientmi na placebe sa nepozorovali žiadne rozdiely vo výskyte závažných reakcií (3,4 % vs. 3,8 %), reakcií vedúcich k predčasnému ukončeniu liečby (1,1 % vs. 1,5 %) alebo reakcií vedúcich k prerušeniu podávania (3,4 % vs. 3,8 %) alebo redukcii dávky (0,4 % vs. 0).

HCC

Vo fáze 3 skúšania REFLECT (pozri časť 5.1) sa krvácanie zaznamenalo u 24,6 % pacientov(5,0 % mali≥3. stupeň.Reakcie stupňa 3 sa objavili u 3,4 %, reakcie stupňa 4 u 0,2 % a7 pacientov (1,5 %) malo reakciu stupňa 5 vrátane krvácania do mozgu, krvácania horného tráviaceho traktu, krvácania v črevách a krvácania z nádoru. Medián času do prvého nástupu bol 11,9 týždňa. Krvácanie viedlo k prerušeniu dávky u 3,2 % a k zníženiu dávky u 0,8 % pacientov, pričom liečba bola ukončená u 1,7 %pacientov.

V rámci klinických skúšaní, pri ktorých bolo monoterapiou lenvatinibom liečených 1 327 pacientovs inou indikáciou ako HCC, boli u 2 % pacientov hlásené krvácanie stupňa 3 alebo väčšie. U 3 pacientov (0,2 %) sa vyskytlo krvácanie stupňa 4 a u 8 pacientov (0,6 %) sa vyskytlo krvácanie stupňa 5, zahŕňajúce arteriálne krvácanie, hemoragickú mozgovú príhodu, intrakraniálne krvácanie, krvácanie intrakraniálneho nádoru, hematemézu, melénu, hemoptýzu a krvácanie z nádoru.

EC

V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bolo hlásené krvácanie u 24,4 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab a reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 3,0 % pacientok. Medián času do nástupu bol 65,0 dňa. K prerušeniu podávania, zníženiu dávky a vysadeniu lenvatinibu došlo u 1,7 %, 1,2 %, respektíve 1,7 % pacientok.

Hypokalciémia (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnejfáze 3 skúšania SELECT (pozri časť 5.1) sa hypokalciémia zaznamenala u 12,6 % pacientov liečených lenvatinibom a u žiadneho pacienta na placebe. Medián času do nástupu u pacientov liečených lenvatinibom bol 11,1 týždňa. Reakcie 3. alebo 4.stupňa závažnosti sa vyskytli u 5,0 % pacientov liečených lenvatinibom a u žiadneho pacienta na placebe. Väčšina prípadov sa zlepšila po podpornej liečbe, bez prerušenia alebo zníženia dávky, čo sa vyskytlo u 1,5 % a 1,1 % pacientov, v tomto poradí. K trvalému prerušeniu liečby došlo u jedného pacienta.

HCC

Vo fáze 3 skúšania REFLECT (pozri časť 5.1)sa hypokalciémia zaznamenala u 1,1 % pacientov, pričom reakcie stupňa 3 sa objavili v 0,4 %. Prerušenie dávok lenvatinibu v dôsledku hypokalciémie nastalo u jedného pacienta (0,2 %) a nevyskytli sa žiadne prípady zníženia alebo vysadenia dávok.

EC

V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bola hlásená hypokalciémia u 3,9 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab a reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 1,0 % pacientok. Medián času do nástupu bol 148,0 dňa. Neboli hlásené úpravy dávky lenvatinibu.

Gastrointestinálna perforácia a tvorba fistúl (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnej fáze 3 skúšania SELECT (pozri časť 5.1) boli hlásené prípady gastrointestinálnej perforácie alebo fistuly u 1,9 % lenvatinibom liečených pacientov a u 0,8 % pacientov v skupine s placebom.

HCC

Vo fáze 3 skúšania REFLECT (pozri časť 5.1)boli hlásené prípady gastrointestinálnej perforácie alebo fistuly u 1,9 % pacientov liečených lenvatinibom.

EC

V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) boli hlásené prípady vytvorenia fistuly u 2,5 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab a reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 2,5 % pacientok. Medián času do nástupu bol 117,0 dňa. K vysadeniu lenvatinibu došlo u 1,0 % pacientok. Prípady gastrointestinálnej perforácie boli hlásené u 3,9 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab a reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 3,0 % pactientok. Medián času do nástupu bol 42 dní. K prerušeniu podávania a vysadeniu lenvatinibu došlo u 0,5 %, respektíve 3,0 % pacientok.

Non-gastrointestinálne fistuly (pozri časť 4.4)

Používanie lenvatinibu bolo asociované s prípadmi fistúl vrátane reakcií končiacich smrťou. Prípady fistúl, ktoré postihujú oblasti tela iné ako žalúdok a črevá sa pozorovali pri rôznych indikáciách.

Reakcie boli hlásené v rôznom čase v priebehu liečby, v rozmedzí od dvoch týždňov do viac ako 1 roka od začiatku užívania lenvatinibu, s mediánom latencie okolo 3 mesiacov.

Predĺženie QT intervalu (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnejfáze 3 skúšania SELECT (pozri časť 5.1) bolo hlásené predĺženie QT/QTc intervalu u 8,8 % pacientov liečených lenvatinibom a u 1,5 % pacientov v skupine s placebom. Incidencia predĺženia QT intervalu viac ako 500 ms bola 2 % u pacientov liečených lenvatinibom v porovnaní so žiadnym prípadom v skupine s placebom.

HCC

Vo fáze 3 skúšania REFLECT (pozri časť 5.1) bolo hlásené predĺženie QT/QTc intervalu u 6,9 % pacientov liečených lenvatinibom. Incidencia predĺženia intervalu QTcF viac ako 500 ms bola 2,4 %.

EC

V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bolo hlásené predĺženie QT intervalu u 3,9 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab a reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 0,5 % pacientok. Medián času do nástupu bol 115,5 dňa. K prerušeniu podávania a zníženiu dávky lenvatinibu došlo u 0,2 %, respektíve 0,5 % pacientok.

Zvýšenie hladiny tyreotropného hormónu v krvi (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnej fáze 3 skúšania SELECT (pozri časť 5.1), malo 88 % všetkých pacientov hodnotu TSH pri vstupe do štúdie menej ako alebo rovné 0,5 mU/l. U pacientov s normálnou hodnotou TSH pri vstupe do štúdie sa pozorovalo zvýšenie TSH hodnoty nad 0,5 mU/l v priebehu štúdie u 57 % pacientov liečených lenvatinibom v porovnaní so 14 % pacientov na placebe.

HCC

Vo fáze 3 skúšania REFLECT (pozri časť 5.1)malo 89,6 %pacientovhodnotu TSH pri vstupe do štúdie menej ako alebo rovné hornému limitu normy. Zvýšenie hladiny TSH nad horný limit normy bolo pozorované po pri vstupe do štúdie u 69,6 % pacientov liečených lenvatinibom.

EC

V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bola hlásená hypotyreóza u 68,2 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab a reakcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 1,2 % pacientok. Medián času do nástupu bol 62,0 dňa. K prerušeniu podávania a zníženiu dávky lenvatinibu došlo u 2,2 %, respektíve 0,7 % pacientok.

Zvýšenie hladiny TSH v krvi bolo hlásené u 12,8 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumabom a u žiadnej pacientky neboli hlásené reakcie ≥ 3. stupňa. K prerušeniu podávania došlo u 0,2 % pacientok.

Hnačka (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnej fáze 3 skúšania SELECT (pozri časť 5.1) bola hnačka hlásená u 67,4 % pacientov liečených lenvatinibom (9,2 % malo stupeň ≥ 3) a u 16,8 % pacientov v skupine s placebom (nikto nemal stupeň ≥ 3).

HCC

Vo fáze 3 skúšania REFLECT (pozri časť 5.1) bola hnačka hlásená u 38,7 % pacientov liečených lenvatinibom (4,2 %malo ≥ 3. stupeň).

EC

V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bola hlásená hnačka u 54,2 % pacientok liečených lenvatinibom plus pembrolizumab (7,6 % bolo ≥ 3. stupňa). K prerušeniu podávania, zníženiu dávky a vysadeniu lenvatinibu došlo u 10,6 %, 11,1 %, respektíve 1,2 % pacientok.

Pediatrická populácia

V štúdiách 207 a 230 s pediatrickými pacientmi (pozri časť 5.1) bol celkový bezpečnostný profil lenvatinibu v monoterapii alebo v kombinácii s ifosfamidom a etopozidom konzistentný s bezpečnostným profilom pozorovaným u dospelých liečených lenvatinibom.

U pacientov s relapsujúcim/refraktérnym osteosarkómom bol hlásený pneumotorax s vyššou frekvenciou výskytu, než bola pozorovaná u dospelých s DTC, HCC, RCC (Renal Cell Carcinoma, karcinóm obličky) a EC. V štúdii 207 sa pneumotorax vyskytol u 6 pacientov (10,9 %) liečených lenvatinibom v monoterapii a u 7 pacientov (16,7 %) liečených lenvatinibom v kombinácii s ifosfamidom a etopozidom. Z dôvodu výskytu pneumotoraxu ukončili liečbu v rámci štúdie celkovo 2 pacienti. V štúdii 230 bol pneumotorax hlásený u 12 pacientov (11 pacientov [28,2 %] liečených lenvatinibom s ifosfamidom a etopozidom a 1 pacient [2,6 %] liečený ifosfamidom a etopozidom). Žiadny pacient neukončil liečbu v rámci štúdie z dôvodu výskytu pneumotoraxu. Výskyt pneumotoraxu sa javil ako spojený prevažne s metastázami na pľúcach a základným ochorením.

V štúdii 207 v kohorte na stanovenie dávky pre monoterapiu boli najčastejšie (≥ 40 %) hlásenými nežiaducimi reakciami na liek znížená chuť do jedla, hnačka, hypotyroidizmus, vracanie, bolesť brucha, pyrexia, hypertenzia a úbytok telesnej hmotnosti a v rozšírenej kohorte pacientov v monoterapii s relapsujúcim alebo refraktérnym osteosarkómom boli najčastejšie (≥ 40 %) 27 hlásenými nežiaducimi reakciami na liek znížená chuť do jedla, bolesť hlavy, vracanie, hypotyroidizmus a proteinúria.

V štúdii 207 v kohorte na stanovenie dávky kombinácie liečiv boli najčastejšie (≥ 50 %) hlásenými nežiaducimi reakciami na liek vracanie, anémia, nauzea, hnačka, hypotyroidizmus, bolesť brucha, artralgia, epistaxa, neutropénia, zápcha, bolesť hlavy a bolesť končatín a v rozšírenej kohorte s kombináciou liečiv boli najčastejšie (≥ 50 %) hlásenými nežiaducimi reakciami na liek anémia, nauzea, znížený počet bielych krviniek, hnačka, vracanie a znížený počet krvných doštičiek.

V štúdii OLIE (štúdia 230) boli najčastejšie (≥ 35 %) hlásenými nežiaducimi reakciami na liek hypotyroidizmus, anémia, nauzea, znížený počet krvných doštičiek, proteinúria, vracanie, bolesť chrbta, febrilná neutropénia, hypertenzia, zápcha, hnačka, znížený počet neutrofilov a pyrexia.

Ostatné osobitné skupiny

Starší pacienti

DTC

Pacienti vo veku ≥75 rokov mali väčšiu pravdepodobnosť rozvoja hypertenzie stupňa 3 alebo 4, proteinúrie, zníženej chute do jedla a dehydratácie.

HCC

Pacienti vo veku ≥75 rokov mali vyššiu pravdepodobnosť rozvoja hypertenzie, proteinúrie, zníženej chute do jedla, asténie, dehydratácie, závratu, malátnosti, periférneho edému, svrbenia a hepatálnej encefalopatie. Hepatálna encefalopatia sa objavila viac ako dvojnásobne u pacientov nad ≥75 rokov (17,2 %) oproti pacientom do <75 rokov (7,1 %). Hepatálna encefalopatia zvykla byť spojená s nežiaducou charakteristikou ochorenia pri vstupe do štúdie alebo pri použití sprievodných liekov.

V tejto vekovej skupine sa tak isto objavili častejšie arteriálne tromboembolické príhody.

EC

U pacientok vo veku ≥ 75 rokov sa s väčšou pravdepodobnosťou vyskytovali infekcie močových ciest a hypertenzia ≥ 3. stupňa (≥ 10 % zvýšenie v porovnaní s pacientkami vo veku < 65 rokov).

Pohlavie

DTC

Ženy mali vyšší výskyt hypertenzie (vrátane hypertenzie stupňa 3 až 4), proteinúrie a PPE, zatiaľ čo u mužov sa častejšie vyskytla znížená ejekčná frakcia, perforácia gastrointestinálneho traktu a tvorba fistúl.

HCC

Ženy mali vyšší výskyt hypertenzie, únavy, predĺženia ECG QT a alopécie. U mužov bol vyšší výskyt (26,5 %) dysfónie ako u žien (12,3 %), úbytok telesnej hmotnosti a znížený počet krvných doštičiek. Zlyhanie funkcie pečene bolo pozorované výlučne u mužov.

Etnický pôvod

DTC

U ázijských pacientov bol oproti pacientom kaukazského pôvodu vyšší (≥ 10 % rozdiel) výskyt periférneho edému, hypertenzie, únavy, PPE, proteinúrie, stomatitídy, trombocytopénie a myalgie, pričom u pacientov kaukazského pôvodu bol vyšší výskyt hnačky, úbytku na hmotnosti, nauzey, vracania, zápchy, asténie, bolesti brucha, bolesti končatín a sucha v ústach. U väčšieho podielu ázijských pacientov sa v porovnaní s pacientmi kaukazského pôvodu dávka lenvatinibu znížila.

Medián času do prvého zníženia dávky a priemerná denná dávka boli u ázijských pacientov nižšie než u pacientov kaukazského pôvodu.

HCC

U ázijských pacientov bol oproti pacientom kaukazského pôvodu vyšší výskyt proteinúrie, zníženého počtu neutrofilov, zníženého počtu krvných doštičiek, zníženého počtu bielych krviniek a PPE, pričom u pacientov kaukazského pôvodu bol vyšší výskyt únavy, hepatálnej encefalopatie, akútneho poškodenia obličiek, úzkosti, asténie, nevoľnosti, trombocytopénie a vracania.

EC

U ázijských pacientok sa pozoroval vyšší (≥ 10 % rozdiel) výskyt anémie, nevoľnosti, zníženia počtu neutrofilov, stomatitídy, zníženia počtu krvných doštičiek, proteinúrie a PPE ako u pacientok kaukazskej rasy, zatiaľ čo pacientky kaukazskej rasy mali vyšší výskyt zápalu slizníc, bolestí brucha, hnačky, infekcie močových ciest, zníženia hmotnosti, hypomagneziémie, závratov, asténie a únavy.

Hypertenzia pri vstupe do štúdie

DTC

Pacienti s hypertenziou pri vstupe do štúdie mali vyšší výskyt hypertenzie, proteinúrie, hnačky a dehydratácie stupňa 3 alebo 4 a tiež mali závažnejšie prípady dehydratácie, hypotenzie, pľúcnej embolizácie, malígneho pleurálneho výpotku, atriálnej fibrilácie a GI príznakov (bolesť brucha, hnačka, vracanie).

Porucha funkcie pečene

DTC

Pacienti s poruchou funkcie pečene pri vstupe do štúdie mali vyšší výskyt hypertenzie a PPE a vyšší výskyt hypertenzie, asténie, únavy a hypokalciémie stupňa 3 až 4, v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene.

HCC

Pacienti so skóre Child-Pugh (CP) 6 pri vstupe do štúdie (okolo 20 % pacientov v štúdii REFLECT) mali vyšší výskyt zníženej chute do jedla, únavy, proteinúrie, hepálnej encefalopatie a zlyhania pečene v porovnaní s pacientmi, ktorí mali pri vstupe do štúdie skóre CP 5. Prípady hepatotoxicity a krvácania sa tak isto objavovali častejšie u pacientov so skóre CP 6 oproti pacientom so skóre CP 5.

Porucha funkcie obličiek

DTC

Pacienti s poruchou funkcie obličiek pri vstupe do štúdie mali vyšší výskyt hypertenzie proteinúrie, únavy, stomatitídy, periférneho edému, trombocytopénie, dehydratácie, predĺženého intervalu QT, hypotyreózy, hyponatriémie, zvýšenej hodnoty tyreotropného hormónu v krvi a pneumónie stupňa 3 alebo 4, v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Títo pacienti mali tiež vyšší výskyt renálnych nežiaducich reakcií a sklon k vyššiemu výskytu hepatálnych nežiaducich reakcií.

HCC

Pacienti s poruchou funkcie obličiek pri vstupe do štúdie mali vyšší výskytúnavy, hypotyreózy, dehydratácie, hnačky, zníženej chute do jedla, proteinúrie a hepatálnej encefalopatie. U týchto pacientov sa tak isto vo vyššej miere vyskytli renálne reakcie a arteriálne tromboembolické príhody.

Pacienti s telesnou hmotnosťou < 60 kg

DTC

Pacienti s nízkou telesnou hmotnosťou (< 60 kg) mali vyšší výskyt PPE, proteinúrie, hypokalciémie a hyponatriémie stupňa 3 alebo 4 a mali tendenciu k zvýšenému výskytu zníženej chute do jedla stupňa 3 alebo 4.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Najvyššie dávky lenvatinibu, ktoré sa klinicky testovali, boli 32 mg a 40 mg denne.

V štúdiách sa vyskytli prípady náhodných medikačných chýb, čo viedlo k jednotlivým dávkam 40 až 48 mg. Najčastejšie pozorované nežiaduce liekové účinky pri týchto dávkach boli hypertenzia, nauzea, hnačka, únava, stomatitída, proteinúria, bolesť hlavy a zhoršenie PPE. Tiež boli hlásené prípady predávkovania lenvantinibom zahŕňajúce jednotlivé podania dávky 6-10 násobne vyššej ako je odporučená denná dávka. V týchto prípadoch sa vyskytli nežiaduce reakcie, ktoré sú konzistentné so známym bezpečnostným profilom lenvatinibu (napr. renálne alebo kardiálne zlyhanie) alebo neboli prítomné žiadne nežiaduce reakcie.

Symptómy a odporúčané postupy

Pri predávkovaní lenvatinibom nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. V prípade podozrenia na predávkovanie sa má lenvatinib vysadiť a má sa poskytnúť potrebná podporná starostlivosť.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX08 Lenvatinib je multikinázový inhibítor, u ktorého sa in vitro a in vivo preukázali najmä antiangiogénne vlastnosti a tiež sa pozorovala priama inhibícia rastu tumoru v in vitro modeloch.

Mechanizmus účinku

Lenvatinib je inhibítor receptora tyrozínkinázy, ktorý selektívne inhibuje aktivity kinázy receptorov cievneho endoteliálneho rastového faktoru (VGEF) VGEF1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) a VEGFR3 (FLT4), spolu s ďalšími RTK súvisiacich s proangiogénnymi a onkogénnymi dráhami, vrátane receptorov rastového faktora fibroblastov (FGF) FGFR1, 2, 3 a 4, receptorov rastového faktora odvodeného od krvných doštičiek (PDGF) PDGFRα, KIT a RET.

Okrem toho,lenvatinib pôsobí selektívne a priamoantiproliferatívne na hepatocelulárne bunkové línie v závislosti od aktivovanej signalizácie FGFR, čo sa pripisuje inhibícii signalizácie FGFR pôsobením lenvatinibu.

V modeloch syngénnych myších nádorov lenvatinib znižoval počet makrofágov súvisiacich s nádorom, zvyšoval počet aktivovaných cytotoxických T-buniek a vykazoval vyššiu protinádorovú aktivitu v kombinácii s monoklonálnou protilátkou anti-PD-1 v porovnaní s jednou z liečob samotnou.

Hoci sa nerealizovali štúdie priamo s lenvatinibom, predpokladá sa, že mechanizmus vzniku (mechanism of action, MOA) hypertenzie je sprostredkovaný inhibíciou VEGFR2 vo vaskulárnych endoteliálnych bunkách. Podobne, hoci neprebehla priama štúdia, sa predpokladá, že MOA proteinúrie je sprostredkovaný down reguláciou VEGFR1 a VEGFR2 v podocytoch glomerulov.

Mechanizmus vzniku hypotyreózy nie je úplne objasnený.

Klinická účinnosť

Diferencovaný karcinóm štítnej žľazy refraktérny na rádiojód

Štúdia SELECT bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia, ktorá sa uskutočnila u 392 pacientov s diferencovaným karcinómom štítnej žľazy refraktérnym na rádiojód, s nezávislým centrálnym hodnotením rádiologického nálezu progresie ochorenia počas 12 mesiacov (+1 mesiac) pred zaradením do štúdie. Refraktérnosť na rádiojód bola definovaná ako nález jednej alebo viacerých merateľných lézií buď s nedostatočným vychytávaním rádiojódu alebo s progresiou napriek liečbe rádiojódom alebo s kumulatívnou aktivitou rádiojódu > 600 mCi alebo 22 GBq po poslednej dávke najmenej 6 mesiacov pred zaradením do štúdie. Randomizácia bola stratifikovaná podľa geografických oblastí (Európa, Severná Amerika a ostatné), podľa predchádzajúcej liečby cielenej na VEGF/VEGFR (pacienti nepodstúpili žiadnu alebo podstúpili 1 liečbu cielenú na VEGF/VEGFR) a veku (≤ 65 rokov alebo > 65 rokov). Hlavné kritérium miery účinnosti bol interval dĺžky prežitia bez progresie (PFS), určený zaslepeným nezávislým rádiologickým hodnotením s použitím kritérií na hodnotenie odpovede u solídnych tumorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours RECIST) 1.1. Druhotné kritérium miery účinnosti zahŕňalo celkovú mieru odpovede a celkové prežívanie. Pacienti v placebovom ramene mali možnosť si zvoliť liečbu lenvatinibom po potvrdení progresie ochorenia.

Vhodní pacienti s merateľným ochorením podľa RECIST 1.1 boli randomizovaní v pomere 2:1 na liečbu lenvatinibom 24 mg jedenkrát denne (n=261) alebo placebom (n=131). Demografické údaje a charakteristiky ochorenia pri vstupe do štúdie boli vyhovujúco vyvážené medzi oboma skupinami. Z 392 randomizovaných pacientov 76,3 % nedostalo predchádzajúcu liečby cielenú na VEGF/VEGFR, 49,0 % boli ženy, 49,7 % boli Európania a medián veku bol 63 rokov. Histologicky malo 66,1 % potvrdený nález papilárneho karcinómu štítnej žľazy a 33,9 % malo nález folikulárneho karcinómu štítnej žľazy, čo zahŕňalo variantu z Hürthleho buniek u 14,8 % a svetlobunkovú variantu u 3,8 %. Metastázy boli prítomné u 99 % pacientov: v pľúcach u 89,3 %, v lymfatických uzlinách u 51,5 %, v kostiach u 38,8 %, v pečeni u 18,1 %, v pleure u 16,3 %, a v mozgu u 4,1 %. Väčšina pacientov mala výsledok stavu výkonnosti hodnotený pomocou ECOG v hodnote 0; 42,1 % pacientov malo výsledok 1; 3,9 % malo výsledok viac ako 1. Medián kumulatívnej aktivity rádiojódu, ktorý bol podaný pred vstupom do štúdie bol 350 mCi (12,95 GBq).

Štatisticky významné predĺženie PFS sa preukázalo u pacientov liečených lenvatinibom oproti pacientom, ktorí dostávali placebo (p<0,0001) (pozri schému 1). Bol pozorovaný pozitívny účinok na PFS vo všetkých podskupinách podľa veku (nad a pod 65 rokov), pohlavia, rasy, histologického subtypu, geografickej oblasti a u pacientov, ktorí nedostávali žiadnu alebo dostávali 1 terapiu cielenú na VEGF/VEGFR (pozri tabuľku 4). Následne po potvrdení progresie ochorenia nezávislým hodnotením prešlo 109 (83,2 %) pacientov zaradených do ramena s placebom v čase primárnej analýzy účinnosti na otvorenú liečbu lenvatinibom.

Objektívna miera odpovede (kompletná odpoveď [CR] plus čiastočná odpoveď [PR]) na základe nezávislého rádiologického hodnotenia bola významne (p<0,0001) vyššia u skupiny liečenej lenvatinibom ako u skupiny placeba (1,5 %). Štyria (1,5 %) pacienti liečení lenvatinibom dosiahli kompletnú odpoveď a 165 pacientov (63,2 %) čiastočnú odpoveď. V skupine placeba nedosiahol kompletnú odpoveď žiaden pacient a 2 (1,5 %) pacienti dosiahli čiastočnú odpoveď.

Medián času do prvej redukcie dávky bol 2,8 mesiaca. Medián doby do objektívnej odpovede bol 2,0 (95 % CI: 1,9, 3,5) mesiace, ale u pacientov, ktorí dosiahli kompletnú alebo čiastočnú odpoveď na lenvatinibe, sa u 70,4 % pozorovalo dosiahnutie odpovede v 30. deň alebo v priebehu 30 dní od začiatku užívania dávky 24 mg.

Fakt, že pacienti na placebe mohli po potvrdení progresie ochorenia prejsť na otvorenú liečbu lenvatinibom, neumožnil uskutočniť celkovú analýzu prežívania. V čase primárnej analýzy nebol žiaden štatisticky významný rozdiel v celkovom prežívaní medzi liečebnými skupinami (HR=0,73; 95 % CI: 0,50, 1,07; p=0,1032). Medián celkového prežívania (OS) sa nedosiahol ani u skupiny na lenvatinibe, ani u prekríženej placebovej skupiny.

Schéma 1 Kaplan-Meierova krivka prežitia bez progresie – DTC

Obrázky (graf) z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 32.

CI, interval spoľahlivosti; NE, neodhadnuteľné.

Hepatocelulárny karcinóm

Klinická účinnosť a bezpečnosť lenvatinibu sa vyhodnocovala v medzinárodnej, multicentrickej, otvorenej, randomizovanej štúdii fázy 3 (REFLECT) u pacientov s neresekovateľným hepatocelulárnym karcinómom (HCC).

Celkovo bolo 954 pacientov randomizovaných 1:1 na podávanie buď lenvatinibu (12 mg [telesná hmotnosť pri vstupe ≥60 kg] alebo 8 mg [telesná hmotnosť pri vstupe <60 kg]), podávanom perorálne raz denne, alebo sorafenibu 400 mg podávaného perorálne dvakrát denne.

Pacienti boli spôsobilí na účasť, ak mali stav funkčnosti pečene Child-Pugh triedy A a status Eastern Cooperative Oncology Group Performance (ECOG PS) 0 alebo 1. Boli vylúčení pacienti, ktorí predtým užívali systémovú protirakovinovú liečbu pokročilého/neresekovateľného HCC alebo akúkoľvek predchádzajúcu liečbu anti-VEGF. Cieľové lézie, ktoré sa predtým liečili rádioterapiou alebo lokoregionálnou terapiou, museli vykazovať rádiografický dôkaz o progresii ochorenia. Pacienti s obsadením pečene ≥50 %, jasnou inváziou do žlčovodu alebo hlavnej vetvy vrátnice (Vp4) pri zobrazení boli tak isto vylúčení.

• Demografická a úvodná charakteristika ochorenia bola podobná medzi skupinami s lenvatinibom a sorafenibom a je uvedená nižšie pre všetkých 954 randomizovaných pacientov:
• Priemerný vek: 62 rokov
• Mužov: 84 %
• Bielych: 29 %, ázijských: 69 %, čiernych alebo afroameričanov: 1,4 %
• Telesná hmotnosť: <60 kg -31 %, 60-80 kg – 50 %, >80 kg– 19 %
• Status Eastern Cooperative Oncology Group Performance (ECOG PS) 0: 63 %, ECOG PS 1: 37 %
• Child-Pugh A: 99 %, Child-Pugh B: 1 %
• Etiológia: Hepatitída B (50 %), Hepatitída C (23 %), alkohol (6 %)
• Absencia makroskopického zasiahnutia vrátnice (MPVI): 79 %
• Absencia MPVI, rozšírenie tumoru mimo pečene (EHS) alebo obidvoje: 30 %
• Základná cirhóza (podľa nezávislého zobrazenia): 75 %
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stupňaB: 20 %;BCLCstupňaC: 80 %
• Predchádzajúca liečba: hepatektómia (28 %), rádioterapia (11 %), lokoregionálne terapie vrátane transarteriálnej (chemo)embolizácie (52 %), rádiofrekvenčná ablácia (21 %) a perkutánna etanolinjekcia (4 %)

Primárnym koncovým bodom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS). Lenvatinib nebol nižší vo vzťahu k OS oproti sorafenibu s HR = 0,92 [95 % CI z (0,79, 1,06)] a priemerným OS 13,6 mesiaca oproti 12,3 mesiacom (pozri tabuľku 8 a obrázok 2). Výsledky pre náhradné koncové body (PFS a ORR) sú uvedené v tabuľke 8 nižšie.

Schéma 2 Kaplan-Meierova krivka celkového prežitia – HCC

Obrázky (graf) z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 34.

1. Dátum uzavretia údajov: 13. November 2016.
2. Krajná hodnota pre nepodradenosť miery rizika (HR: lenvatinib vs sorafenib = 1,08).
3. Medián bol odhadovaný použitím Kaplan-Meierovej metódy; 95 % CI bola vytvorená pomocou generalizovanej metódy Brookmeyer a Crowley
4. HR bol odhadovaný podľa Coxovho modelu proporcionálneho rizika s liečbou ako nezávislou premennou a stratifikované podľa stratifikačných faktorov IxRS. Na väzby bola použitá Efronova metóda.
5. + = cenzurované pozorovania.

V analýzach podskupín stratifikačnými faktormi (prítomnosť alebo absencia MPVI alebo EHS alebo obidvoch, ECOG PS 0 alebo 1, telesná hmostnosť<60 kg alebo ≥60 kg a región) HR výsledky súhlasne hovorili v prospech lenvatinibupred sorafenibom, s výnimkou západného regiónu [HR 1,08 (95 % CI 0,82, 1,42], pacientov bez EHS [HR 1,01 (95 % CI 0,78, 1,30)] a pacientov bez MPVI, EHS alebo obidve [HR 1,05 (0,79, 1,40)].Výsledky analýz podskupín by sa mali interpretovať opatrne.

Priemerné trvanie liečby bolo 5,7 mesiacov (Q1: 2,9, Q3: 11,1) pre časť lenvatinibu a 3,7 mesiacov (Q1: 1,8, Q3: 7,4) pre časť sorafenibu.

V obidvoch častiach štúdie REFLECT bolo priemerné OS približne o 9 mesiacov dlhšie u pacientov, ktorí dostávali následnú protirakovinovú terapiu oproti pacientom bez nej. V časti lenvatinibu bolo priemerné OS 19,5 mesiaca (95 % CI: 15,7, 23,0) u pacientov, ktorí dostávali následnú protirakovinovú terapiu (43 %) a 10,5 mesiaca (95 % CI: 8,6, 12,2) u pacientov bez nej. V časti sorafenib bolo priemerné OS 17,0 mesiaca (95 % CI: 14,2, 18,8) u pacientov, ktorí dostávali následnú protirakovinovú terapiu (51 %) a 7,9 mesiaca (95 % CI: 6,6, 9,7)u pacientov bez nej. Priemerné OS bolo dlhšie približne o 2,5 mesiaca v skupine lenvatinibu v porovnaní so sorafenibom u obidvoch podskupín pacientov (s následnou protirakovinovou terapiou alebo bez nej).

Endometriálny karcinóm

Účinnosť lenvatinibu v kombinácii s pembrolizumabom sa skúmala v štúdii 309, randomizovanej, multicentrickej, otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii uskutočnenej u pacientok s pokročilým EC, ktoré boli predtým liečené aspoň jedným chemoterapeutickým režimom na báze platiny v akýchkoľvek podmienkach vrátane neoadjuvantných a adjuvantných podmienok. Účastníčky mohli dostať celkovo maximálne 2 liečby obsahujúce platinu, ak bola jedna liečba podaná v podmienkach neoadjuvantnej alebo adjuvantnej liečby. Zo štúdie boli vylúčené pacientky s endometriálnym sarkómom (vrátane karcinosarkómu) alebo pacientky, ktoré mali aktívne autoimunitné ochorenie alebo stav vyžadujúci imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu opravy chýb (mismatch repair, MMR) (dMMR alebo pMMR [nie dMMR]) s použitím validovaného testu IHC. Vrstva pMMR bola ďalej stratifikovaná podľa stavu výkonnosti ECOG, geografickej oblasti a anamnézy ožarovania panvy. Pacientky boli randomizované (v pomere 1 : 1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín:

• lenvatinib 20 mg perorálne raz denne v kombinácii s pembrolizumabom 200 mg intravenózne každé 3 týždne,
• voľba skúšajúceho lekára pozostávajúca buď z doxorubicínu 60 mg/m² každé 3 týždne, alebo z paklitaxelu 80 mg/m² podávaného týždenne, 3 týždne liečby/1 týždeň prestávky.

Liečba lenvatinibom a pembrolizumabom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST v1.1 s verifikáciou zaslepeným nezávislým centrálnym hodnotením (Blinded Independent Central Review, BICR), neprijateľnej toxicity alebo v prípade pembrolizumabu maximálne 24 mesiacov. Podávanie skúšanej liečby bolo povolené mimo progresie definovanej podľa RECIST, ak ošetrujúci skúšajúci lekár usúdil, že to bude pre pacientku klinickým prínosom, a ak bola liečba znášaná. Celkovo 121/411 (29 %) pacientok liečených lenvatinibom a pembrolizumabom naďalej dostávalo skúšanú liečbu po progresii ochorenia definovanej podľa RECIST. Medián trvania liečby po progresii bol 2,8 mesiaca. Posúdenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 8 týždňov.

Celkovo bolo zaradených 827 pacientok a boli randomizované na podávanie lenvatinibu v kombinácii s pembrolizumabom (n = 411) alebo doxorubicínu ako voľby skúšajúceho lekára (n = 306) alebo paklitaxelu (n = 110). Východiskové charakteristiky týchto pacientok boli: medián veku 65 rokov (rozsah 30 až 86), 50 % vo veku 65 rokov alebo starších; 61 % belošky, 21 % Ázijčanky a 4 % černošky; PS ECOG 0 (59 %) alebo 1 (41 %) a 84 % so stavom nádoru pMMR a 16 % so stavom nádoru dMMR. Histologickými podtypmi boli endometrioidný karcinóm (60 %), serózny karcinóm (26 %), karcinóm z jasných buniek (6 %), zmiešaný (5 %) a iný (3 %). Všetkých 827 týchto pacientok predtým dostávalo systémovú liečbu na EC: 69 % absolvovalo jednu, 28 % absolvovalo dve a 3 % absolvovali tri alebo viac predchádzajúcich systémových terapií. Tridsaťsedem percent pacientok dostávalo len jednu predchádzajúcu neoadjuvantnú alebo adjuvantnú liečbu.

Medián trvania skúšanej liečby bol 7,6 mesiaca (rozsah 1 deň až 26,8 mesiaca). Medián trvania expozície lenvatinibu bol 6,9 mesiaca (rozsah 1 deň až 26,8 mesiaca).

Primárnym meradlom výsledku účinnosti boli OS a PFS (na základe BICR s použitím RECIST 1.1). Sekundárnym meradlom výsledku účinnosti boli ORR na základe BICR s použitím RECIST 1.1. Pri vopred špecifikovanej priebežnej analýze s mediánom času sledovania 11,4 mesiaca (rozsah: 0,3 až 26,9 mesiaca) štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie OS a PFS v rámci populácie všetkých prichádzajúcich.

Výsledky účinnosti podľa podskupín MMR boli konzistentné s celkovými výsledkami štúdie. Vopred špecifikovaná finálna analýza OS s ďalším sledovaním trvajúcim približne 16 mesiacov od priebežnej analýzy (celkový medián času sledovania 14,7 mesiaca [rozsah: 0,3 až 43,0 mesiaca]) sa uskutočnila bez úpravy multiplicity. Výsledky účinnosti v rámci populácie všetkých prichádzajúcich sú zhrnuté v tabuľke 9. Kaplanove-Meierove krivky pre finálnu analýzu OS a priebežnú analýzu PFS sú znázornené na obrázkoch 3 a 4.

Obrázok 3 Kaplanove-Meierove krivky pre celkové prežitie v štúdii 309*

Obrázok 4 Kaplanove-Meierove krivky pre prežitie bez progresie v štúdii 309

Obrázky (3,4)  z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 36- 37.

Predĺženie QT intervalu

Podľa výsledkov dôkladných QT štúdií u zdravých dobrovoľníkov jednotlivá dávka lenvatinibu 32 mg nepredlžovala QT/QTc interval. Avšak, u pacientov liečených lenvatinibom sa pozorovala zvýšená incidencia predĺženia QT/QTc intervalu oproti pacientom na placebe (pozri časti 4.4 a 4.8).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s lenvatinibom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe hepatocelulárneho karcinómu (HCC) a endometriálneho karcinómu (EC) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Štúdie s pediatrickými pacientmi

Účinnosť lenvatinibu bola hodnotená, nebola však stanovená v dvoch otvorených štúdiách:

Štúdia 207 predstavovala otvorenú, multicentrickú štúdiu fázy 1/2 na zistenie dávky a odhadnutie aktivity lenvatinibu v monoterapii a v kombinácii s ifosfamidom a etopozidom u pediatrických pacientov (vo veku 2 až < 18 rokov; vo veku 2 až ≤ 25 rokov v prípade osteosarkómu) s relapsujúcimi alebo refraktérnymi solídnymi tumormi. Zaradených bolo celkovo 97 pacientov. Do kohorty na stanovenie dávky lenvatinibu v monoterapii bolo zaradených 23 pacientov, ktorí dostali lenvatinib perorálne jedenkrát denne na všetkých 3 úrovniach dávky (11, 14 alebo 17 mg/m²). Do kohorty na stanovenie dávky lenvatinibu v kombinácii s ifosfamidom a etopozidom bolo zaradených celkom 22 pacientov, ktorí dostali lenvatinib na 2 úrovniach dávky (11 alebo 14 mg/m²). Odporúčaná dávka (recommended dose, RD) lenvatinibu v monoterapii a v kombinácii s ifosfamidom a etopozidom sa stanovila na 14 mg/m² perorálne jedenkrát denne.

V rozšírenej kohorte lenvatinibu v monoterapii v prípade relapsujúceho alebo refraktérneho DTC bola výsledným kritériom primárnej účinnosti objektívna miera odpovede (objective response rate, ORR; úplná odpoveď (complete response [CR]) + čiastočná odpoveď (partial response [PR])). Zaradený bol jeden pacient, v prípade ktorého sa dosiahla PR.V oboch rozšírených kohortách lenvatinibu ako jednej látky a v kombinácii s ifosfamidom a etopozidom v prípade relapsujúceho alebo refraktérneho osteosarkómu bola výsledným kritériom primárnej účinnosti miera prežívania bez progresie po 4 mesiacoch (progression-free survival at 4 months, PFS-4). PFS-4 podľa binomického odhadu zahŕňajúceho všetkých 31 pacientov liečených lenvatinibom ako jednou látkou predstavovalo 29 % (95 % CI: 14,2; 48,0). PFS-4 podľa binomického odhadu u všetkých 20 pacientov liečených v rozšírenej kohorte lenvatinibu v kombinácii s ifosfamidom a etopozidom predstavovalo 50 % (95 % CI: 27,2; 72,8).

Štúdia OLIE (štúdia 230) bolo otvorené, multicentrické, randomizované, kontrolované skúšanie fázy 2 u pacientov (vo veku 2 až ≤ 25 rokov) s relapsujúcim alebo refraktérnym osteosarkómom. Celkovo bolo randomizovaných 81 pacientov v pomere 1 : 1 (78 liečených; 39 v každom ramene) na liečbu lenvatinibom 14 mg/m² v kombinácii s ifosfamidom 3 000 mg/m² a etopozidom 100 mg/m² (rameno A) alebo ifosfamidom 3 000 mg/m² a etopozidom 100 mg/m² (rameno B). Ifosfamid a etopozid sa podávali intravenózne v deň 1 až 3 každého 21-dňového cyklu počas maximálne 5 cyklov. Liečba lenvatinibom bola povolená až do progresie ochorenia definovaného podľa RECIST v1.1 na základe overenia zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia (Blinded Independent Central Review, BICR) alebo do neprijateľnej toxicity. Výsledným kritériom primárnej účinnosti bolo prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) podľa RECIST 1.1 na základe BICR. Skúšanie nepreukázalo štatisticky významný rozdiel v mediáne PFS: 6,5 mesiaca (95 % CI: 5,7; 8,2) pre lenvatinib v kombinácii s ifosfamidom a etopozidom oproti 5,5 mesiaca (95 % CI: 2,9; 6,5) pre ifosfamid a etopozid (HR = 0,54 [95 % CI: 0,27; 1,08]).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre lenvatinibu sa skúmali u zdravých dospelých, dospelých s poruchou funkcie pečene, poruchou funkcie obličiek a solídnymi nádormi.

Absorpcia

Lenvatinib sa rýchlo absorbuje po perorálnom podaní s typicky pozorovaným t_max od 1 do 4 hodín po podaní dávky. Jedlo neovplyvňovalo rozsah absorpcie, ale spomaľovalo rýchlosť absorpcie. Keď sa podal s jedlom zdravým osobám, maximálna plazmatická koncentrácia sa oneskorila o 2 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť sa u ľudí nehodnotila, ale údaje zo štúdie hmotnostnej bilancie naznačujú, že je to rádovo 85 %. Lenvatinib vykazoval dobrú perorálnu biologickú dostupnosť u psov (70,4 %) a opíc (78,4 %).

Distribúcia

Väzba lenvatinibu na plazmatické bielkoviny in vitro je vysoká a pohybovala sa v rozmedzí od 98 % do 99 % (0,3 - 30 μg/ml, mesilát). Viazal sa hlavne na albumín a v malej miere na kyslý α1- glykoproteín a γ-globulin.

V in vitro sledovaní sa pohyboval pomer koncentrácie v krvi a v plazme od 0,589 do 0,608 (0,1 – 10 μg/ml, mesilát).

Lenvatinib je substrát pre P-gp a BCRP. Lenvatinib nie je substrát pre OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2,MATE1, MATE2-K alebo pre pumpu na export žlčovej soli(BSEP).

Medián zdanlivého distribučného objemu (Vz/F) po prvej dávke sa u pacientov pohyboval od 50,5 l do 92 l a spravidla bol stály v skupinách s dávkou od 3,2 mg do 32 mg. Analógový medián zdanlivého distribučného objemu v ustálenom stave (Vz/Fss) bol tiež spravidla stály a pohyboval sa od 43,2 l do 121 l.

Biotransformácia

V in vitro sledovaní sa cytochróm P450 3A4 ukazoval ako prevládajúca (> 80 %) izoforma, ktorá je zapojená do P450-mediovaného metabolizmu lenvatinibu. Ale in vivo údaje naznačujú, že významný podiel metabolizmu lenvatinibu prebieha aj mimo P450–mediovanej cesty.

V dôsledku tohto mali induktory a inhibítory CYP 3A4 minimálny efekt na expozíciu lenvatinibu (pozri časť 4.5).

V ľudských hepatálnych mikrozómoch sa ako hlavný metabolit identifikovala demetylovaná forma lenvatinibu (M2). M2’ a M3’, ako hlavné metabolity prítomné v ľudských výkaloch, boli tvorené aldehydoxidázou z M2, resp. z lenvatinibu.

Vo vzorkách plazmy, ktoré sa zbierali počas 24 hodín po podaní, tvoril lenvatinib 97 % rádioaktivity v plazmatických rádiochromatografoch, zatiaľ čo metabolit M2 tvoril zvyšných 2,5 %. Na základe AUC_{(0 – inf)} sa lenvatinib podieľal na rádioaktivite v plazme a v krvi 60 %, resp. 64 %.

Údaje z humánnej štúdiehmotnostnej bilancie vylučovaní naznačujú, že lenvatinib sa u ľudí značne metabolizuje. Hlavná metabolická dráha je oxidácia aldehydoxidázou, demetylácia cez CYP 3A4, konjugácia glutatiónom s elimináciou O-arylovej skupiny (časť chlórfenylu) a kombináciou týchto metabolických dráh s ďalšou biotransformáciou (napr.glukuronidácia, hydrolýza glutationóvej časti, degradácia cysteínovej časti a preusporiadanie cysteínglycínových a cysteínových konjugátov vnútri molekuly s následnou dimerizáciou). Tieto in vivo metabolické cesty sú v súlade s údajmi získanými v in vitro štúdiách s humánnymi biomateriálmi.

Transportné in vitro štúdie

Na základe rozdelenia IC₅₀> 50 × C_max,unbound sa vylúčila klinicky relevantná inhibícia nasledovných prenášačov, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 a BSEP.

Lenvatinib vykazoval minimálnu alebo žiadnu inhibičnú aktivitu voči transportným aktivitám mediovaným P-gp a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP). Podobne sa nepozorovala žiadna indukcia P-gp mRNA.

Lenvatinib vykazoval minimálny alebo žiadny inhibičný účinok voči OATP1B3a MATE2-K. Lenvatinib slabo inhibuje MATE1. V cytozóle ľudských hepatálnych buniek neinhiboval lenvatinib aktivitu aldehydoxidázy.

Eliminácia

Koncentrácia v plazme klesá bi-exponenciálne po C_max. Priemerný terminálny exponenciálny polčas lenvatinibu je približne 28 hodín.

Po podaní rádioaktívne značeného lenvatinibu 6 pacientom so solídnymi nádormi, približne dve tretiny zo značenej látky boli eliminované do stolice a jedna štvrtina do moču. M3 metabolit bol prevládajúcim analytom v exkrétoch (~ 17 % dávky), nasledovaný M2’(~ 11 % dávky) a M2 (~ 4,4 % dávky).

Linearita/nelinearita

Proporcionalita dávky a akumulácia

U pacientov so solídnymi nádormi, ktorým boli podávané jednorazové alebo opakované dávky lenvatinibu raz denne, sa expozícia lenvatinibu (C_max a AUC) zvyšovala priamo úmerne k podanej dávke v rozsahu 3,2 až 32 mg, podávanom jedenkrát denne.

Lenvatinib vykazuje minimimálnu akumuláciu v rovnovážnom stave. Mimo tento rozsah bol medián indexu kumulácie (Rac) v rozmedzí od 0,96 (20 mg) do 1,54 (6,4 mg).Rac u pacientov s HCC s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene bol podobný ako sa pozoruje u iných solídnych tumorov.

Osobitné skupiny

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika lenvatinibu po podaní jednotlivej dávky 10 mg sa hodnotila u 6 jedincov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A a Child-Pugh B, v tomto poradí). Dávka 5 mg sa hodnotila u 6 jedincov s ťažkou poruchu funkcie pečene (Child-Pugh C).

Osem zdravých, demograficky porovnateľných jedincov, ktorí boli priradení ako kontrola, dostávalo dávku 10 mg. Expozícia lenvatinibu na základe údajov AUC_0-inf u jedincov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek bola 101 %, 90 % a 122 % normálu,v tomto poradí. Bolo stanovené, že u pacientov s poruchou funkcie pečene bola väzba na plazmatické proteíny podobná ako u zdravých jedincov a nebola pozorovaná žiadna závislosť na koncentrácii. Pozri časť 4.2 o odporúčanom dávkovaní.

Neexistujú dostatočné údaje pre pacientov s HCC, ktorí majú Child-Pugh B (mierne poškodenie pečene, 3 pacienti liečení v pivotálnej štúdii lenvatinibom) a neexistujú žiadne údaje pre pacientov s Child-Pugh C s HCC (ťažké poškodenie funkcie pečene). Lenvatinib sa eliminuje najmä v pečeni a u týchto skupín pacientov sa expozícia môže zvyšovať.

Medián polčasu bol porovnateľný u jedincov s miernou, stredne ťažkou aj ťažkou poruchou funkcie pečene ako aj u jedincov s normálnou funkciou pečene. Pohyboval sa v rozmedzí 26 až 31 hodín.

Percento dávky lenvatinibu vylúčenej do moču bolo nízke vo všetkých kohortách (<2,16 % vo všetkých liečebných kohortách).

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika lenvatinibu po podaní jednotlivej dávky 24 mg sa hodnotila u 6 jedincov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s 8 zdravými, demograficky porovnateľnými jedincami. Štúdia sa nerealizovala u pacientov s terminálnym zlyhaním obličiek.

Expozícia lenvatinibu na základe údajov AUC_0-inf u jedincov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek bola 101 %, 90 % a 122 % normálu,v tomto poradí. Bolo stanovené, že u pacientov s poruchou funkcie obličiek bola väzba na plazmatické proteíny podobná ako u zdravých jedincov a nebola pozorovaná žiadna závislosť na koncentrácii. Pozri časť 4.2 o odporúčanom dávkovaní.

Vek, pohlavie, hmotnosť, rasa

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u pacientov s dávkou 24 mg lenvatinibu jedenkrát denne nemali vek, pohlavie, hmotnosť a rasa (Japonci vs. ostatní, kaukazská rasa vs. ostatní) žiaden klinicky relevantný vplyv na klírens (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky so súhrnnými údajmi od 1 100 pediatrických, dospievajúcich a dospelých účastníkov, ktoré zahŕňali údaje od 3 pediatrických pacientov vo veku 2 až < 3 roky, 28 pediatrických pacientov vo veku ≥ 3 až < 6 rokov a 89 pediatrických pacientov vo veku 6 až ≤ 12 rokov v rámci programu s lenvatinibom pre pediatrických pacientov, bol perorálny klírens lenvatinibu (CL/F) ovplyvnený telesnou hmotnosťou, ale nie vekom. Predpokladané úrovne expozície z hľadiska plochy pod krivkou v rovnovážnom stave (area under the curve at steady-state, AUCss) u pediatrických pacientov, ktorí dostávali 14 mg/m2 , boli porovnateľné s úrovňami expozície u dospelých pacientov, ktorí dostávali fixnú dávku 24 mg. V týchto štúdiách sa nevyskytli žiadne zjavné rozdiely vo farmakokinetike účinnej látky lenvatinibu medzi deťmi (2 – 12 rokov), dospievajúcimi a mladými dospelými pacientmi so študovanými typmi tumorov, ale údaje u detí sú relatívne obmedzené na vyvodenie definitívnych záverov (pozri časť 4.2).

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách s opakovanou dávkou (až 39 týždňov) spôsoboval lenvatinib toxické zmeny v rôznych orgánoch a tkanivách, ktoré súviseli s očakávanými farmakologickými účinkmi lenvatinibu. Tieto zahŕňali glomerulopatiu, testikulárnu hypocelularitu, folikulárnu atréziu ovárií, zmeny v gastrointestinálnom trakte, kostné zmeny, zmeny v nadobličkách (potkany a psy) a artériálne lézie (fibrinoidná nekróza artérií, degenerácie médie alebo krvácanie) u potkanov, psov a makakov (Macaca fascicularis). U potkanov, psov a opíc sa tiež pozorovali zvýšené hodnoty transamináz s príznakmi hepatotoxicity. U všetkých testovaných zvieracích druhov sa na konci 4 týždňového zotavovacieho obdobia pozorovala reverzibilita toxikológických zmien.

Genotoxicita

Lenvatinib nebol genotoxický.
Štúdie karcinogenicity s lenvatinibom sa nerealizovali.

Reprodukčná a vývojová toxicita

U lenvatinibu sa nerealizovali žiadne špeciálne štúdie na zhodnotenie vplyvu na fertilitu u zvierat. Napriek tomu sa u zvierat pozorovali testikulárne (hypocelularita semenotvorného epitelu) a ovariálne (folikulárna atrézia) zmeny počas toxikologických štúdií s opakovanou dávkou u zvierat, pri expozíciách 11 až 15 násobku (u potkanov) alebo 0,6 až 7 násobku (u opíc) očakávanej klinickej expozície (na základe AUC) pri maximálnej tolerovanej dávke u ľudí. Tieto nálezy boli reverzibilné na konci 4 týždňového zotavovacieho obdobia.

Podanie lenvatinibu počas organogenézy spôsobilo úmrtia embryí a teratogenicitu u potkanov (vonkajšie a kostrové anomálie plodu) pri nižšej ako klinickej expozícii (na základe AUC), pri maximálnej tolerovanej dávke u ľudí a u králikov (vonkajšie, viscerálne a kostrové anomálie plodu) na základe plochy povrchu tela; mg/m² v maximálnej tolerovanej dávke u ľudí. Tieto nálezy poukazujú na to, že lenvatinib má teratogénny potenciál, pravdepodobne vzhľadom k farmakologickej aktivite ako anti-angiogénny činiteľ. Lenvatinib a jeho metabolity sa vylučujú do mlieka potkanov.

Juvenilné toxikologické štúdie na zvieratách

Mortalita bola toxicitou limitujúcou dávku u mladých potkanov, u ktorých sa začalo podávanie dávky na postnatálny deň (PND)7 alebo PND21. Pozorovala sa pri expozíciách, ktoré boli 125-krát alebo 12- krát nižšie, v tomto poradí, v porovnaní s expozíciami, pri ktorých bola pozorovaná mortalita u dospelých potkanov. To naznačuje, že čím je nižší vek, tým je vyššia citlivosť na toxicitu. Z toho dôvodu sa mortalita prisudzuje komplikáciám súvisiacim s primárnymi duodenálnymi léziami a pôsobeniu možnej prídavnej toxicity na nezrelé cieľové orgány.

Toxicita lenvatinibu bola významnejšia u mladších potkanov (začiatok dávkovania na PND7), ako u potkanov, u ktorých sa dávkovanie začalo na PND21a mortalita a niektoré toxické účinky sa pozorovali skôr u juvenilných potkanov pri 10 mg/kg v porovnaní s dospelými potkanmi s tou istou dávkou. U juvenilných potkanov sa taktiež pozorovalo spomalenie rastu, sekundárne oneskorenie fyzického vývoja a lézie zodpovedajúce farmakologickému pôsobeniu (rezáky, femur [epifýzová rastová platnička], obličky, nadobličky a duodenum).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

Uhličitan vápenatý
Manitol
Mikrokryštalická celulóza
Hydroxypropylcelulóza
Nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza
Mastenec

Puzdro kapsuly

Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)

Potlačová farba

Šelak
Čierny oxid železitý (E172)
Hydroxid draselný
Propylénglykol

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Polyamidové/hliníkové/PVC/hliníkové blistre obsahujúce 10 kapsúl.

Každá škatuľa obsahuje 30, 60 alebo 90 tvrdých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Opatrovatelia by nemali kapsuly otvárať, aby nedošlo k opakovanej expozícii obsahu kapsúl.

Príprava a podanie suspenzie:

• Suspenzia sa môže pripraviť s použitím vody, jablkového džúsu alebo mlieka. V prípade podania prostredníctvom výživovej sondy sa má suspenzia pripraviť pomocou vody.
• Kapsuly zodpovedajúce predpísanej dávke (max. 5 kapsúl) vložte do malej nádoby (s objemom približne 20 ml (4 čajové lyžičky)) alebo perorálnej injekčnej striekačky (20 ml). Kapsuly nelámte ani nedrvte.
• Do nádoby alebo perorálnej injekčnej striekačky pridajte 3 ml tekutiny. Počkajte 10 minút, kým sa obal kapsuly (vonkajší povrch) nerozpustí, potom zmes 3 minúty zmiešavajte alebo pretrepávajte, kým sa kapsuly úplne nerozpustia.
  • V prípade použitia perorálnej injekčnej striekačky uzavrite injekčnú striekačku krytom, odstráňte piest a pomocou druhej injekčnej striekačky alebo kalibrovaného kvapkadla pridajte do prvej injekčnej striekačky tekutinu. Následne pred zmiešaním znova nasaďte piest.
• Podajte celý obsah nádoby alebo perorálnej injekčnej striekačky. Suspenziu môžete podať z nádoby priamo do úst alebo z perorálnej injekčnej striekačky priamo do úst či prostredníctvom výživovej sondy.
• Potom pridajte do nádoby alebo perorálnej injekčnej striekačky s použitím druhej injekčnej striekačky alebo kvapkadla ďalšie 2 ml tekutiny, rozvírte alebo pretrepte a podajte. Tento krok opakujte minimálne dvakrát a dovtedy, kým nebudete vidieť žiadne zvyšky, čím sa zaistí podanie celého lieku.

Poznámka: Kompatibilita bola overená pre polypropylénové injekčné striekačky a výživové sondy s piemerom najmenej 5 French (sonda z polyvinylchloridu alebo polyuretánu), s priemerom najmenej 6 French (sonda zo silikónu) a s priemerom max. 16 French v prípade sondy z polyvinylchloridu, polyuretánu alebo silikónu.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Nemecko
E-mail: medinfo_de@eisai.net

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Lenvima 4 mg tvrdé kapsuly
EU/1/15/1002/001 
EU/1/15/1002/003 
EU/1/15/1002/004

Lenvima 10 mg tvrdé kapsuly
EU/1/15/1002/002 
EU/1/15/1002/005 
EU/1/15/1002/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. mája 2015
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. mája 2020

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledné zmeny: 20/02/2025