Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml con inf 12,5 mg (liek.skl.inj.) 1x5 ml

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2022/02531-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml koncentrát na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml koncentrátu obsahuje 2,5 mg levosimendanu.

Jedna injekčná liekovka s 5 ml roztoku obsahuje 12,5 mg levosimendanu.

Pomocná látka so známym účinkom

Tento liek obsahuje 785 mg/ml etanolu (alkoholu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát na infúzny roztok (sterilný koncentrát).

Číry žltý alebo oranžový roztok, prakticky bez viditeľných častíc.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Levosimendan Kalceks je indikovaný na krátkodobú liečbu akútne dekompenzovaného závažného chronického srdcového zlyhávania (acutely decompensated heart failure, ADHF) v situáciách, kde konvenčná liečba nie je dostatočná a v prípadoch, kde je potrebné použiť inotropné liečivo (pozri časť 5.1).

Levosimendan Kalceks je indikovaný na liečbu dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Levosimendan Kalceks je určený len na použitie v nemocnici. Má sa podávať iba v nemocničnom zariadení s adekvátnym monitorovacím prístrojovým vybavením a má ho podávať odborník so skúsenosťami s použitím inotropných liekov.

Dávkovanie

Dávka a dĺžka liečby sa má určiť individuálne podľa klinického stavu a odpovede pacienta.

Liečba sa má začať úvodnou dávkou 6-12 mikrogramov/kg, podávanou v infúzii trvajúcej dlhšie ako 10 minút, po nej má nasledovať kontinuálna infúzia s rýchlosťou 0,1 mikrogramu/kg/min (pozri  časť 5.1). Pacientom, ktorým sa na začiatku infúzie súčasne podávajú intravenózne vazodilatanciá alebo inotropné látky alebo ich kombinácia, sa odporúča podať nižšiu úvodnú dávku

6 mikrogramov/kg. Vyššie úvodné dávky v rámci uvedeného intervalu vyvolajú silnú hemodynamickú odpoveď, ktorá sa ale môže spájať s prechodne zvýšeným výskytom nežiaducich reakcií.

Odpoveď pacienta sa má vyhodnotiť pri úvodnej dávke alebo v priebehu 30 až 60 minút podávania a ďalej podľa klinických ukazovateľov. Ak sa odpoveď považuje za nadmernú (hypotenzia, tachykardia), rýchlosť infúzie sa môže znížiť na 0,05 mikrogramu/kg/min alebo sa môže infúzia ukončiť (pozri časť 4.4). Ak je úvodná dávka dobre tolerovaná a je potrebný zvýšený hemodynamický účinok, rýchlosť infúzie sa môže zvýšiť na 0,2 mikrogramu/kg/min.

Odporúčaná dĺžka trvania infúzie u pacientov s akútne dekompenzovaným závažným chronickým srdcovým zlyhávaním je 24 hodín. Po ukončení infúzie levosimendanu sa nepozorovali žiadne prejavy vývoja tolerancie na liečbu alebo rebound fenoménu. Hemodynamické účinky pretrvávajú najmenej 24 hodín a môžu sa pozorovať až do 9 dní po ukončení 24-hodinovej infúzie (pozri časť 4.4).

Skúsenosti s opakovaným podávaním levosimendanu sú obmedzené. Rovnako sú iba obmedzené skúsenosti s použitím v kombinácii s inými vazoaktívnymi látkami, vrátane inotropných látok (s výnimkou digoxínu). V rámci programu REVIVE sa nižšia úvodná dávka (6 mikrogramov/kg) podávala spolu so základnou liečbou vazoaktívnymi látkami (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.1).

Monitorovanie liečby

V súlade s bežnou lekárskou praxou sa musí počas liečby monitorovať EKG, krvný tlak, srdcová frekvencia a merať množstvo vylúčeného moču. Monitorovanie týchto parametrov sa odporúča minimálne 3 dni po ukončení infúzie alebo kým sa stav pacienta klinicky nestabilizuje (pozri časť 4.4). U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa odporúča monitorovanie minimálne 5 dní.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek

Levosimendan Kalceks sa musí používať s opatrnosťou u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. Pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa Levosimendan Kalceks nesmie podávať (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Levosimendan Kalceks sa musí používať s opatrnosťou u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene, u týchto pacientov avšak nie je potrebná úprava dávky. Pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene sa Levosimendan Kalceks nesmie podávať (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

 Pediatrická populácia

Levosimendan Kalceks sa nemá podávať deťom a dospievajúcim do 18 rokov (pozri časti 4.4 a 5.2).

Spôsob podávania

Na intravenózne použitie.

Levosimendan Kalceks sa musí pred podaním zriediť (pozri časť 6.6).

Infúzia je určená len na intravenózne použitie a môže sa podať do periférnej alebo centrálnej žily.

V nasledujúcej tabuľke (tabuľka 1) sú uvedené podrobné informácie o rýchlosti infúzie úvodných a udržiavacích dávok infúzií Levosimendanu Kalceks nariedeného na koncentráciu 0,05 mg/ml.

Tabuľka 1  Rýchlosť infúzie pre Levosimendan Kalceks nariedený na koncentráciu 0,05 mg/ml

V nasledujúcej tabuľke (tabuľka 2) sú uvedené podrobné informácie o rýchlosti infúzie úvodných a udržiavacích dávok infúzií Levosimendanu Kalceks nariedeného na koncentráciu 0,025 mg/ml.

Tabuľka 2  Rýchlosť infúzie pre Levosimendan Kalceks nariedený na koncentráciu 0,025 mg/ml

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na levosimendan alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Závažná hypotenzia a tachykardia (pozri časti 4.4 a 5.1).
• Významné mechanické prekážky ovplyvňujúce plnenie alebo výtok z komôr, alebo oboje.
• Závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).
• Závažná porucha funkcie pečene.
• Torsades de Pointes v anamnéze.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Úvodným hemodynamickým účinkom levosimendanu môže byť pokles systolického a diastolického krvného tlaku, preto sa má levosimendan používať s opatrnosťou u pacientov s nízkym systolickým alebo diastolickým tlakom krvi na začiatku liečby alebo s rizikom hypotenznej epizódy. U týchto pacientov sa odporúčajú konzervatívnejšie dávkovacie režimy. Lekári majú upraviť dávku a trvanie liečby tak, aby zodpovedali klinickému stavu a odpovedi pacienta na liečbu (pozri časti 4.2, 4.5 a 5.1).

Pred infúziou levosimendanu sa má upraviť závažná hypovolémia. Ak sa spozorujú mimoriadne zmeny tlaku krvi alebo srdcovej frekvencie, rýchlosť infúzie sa má znížiť alebo sa má infúzia ukončiť.

Presná dĺžka trvania všetkých hemodynamických účinkov nie je stanovená, hemodynamické účinky zvyčajne pretrvávajú 7-10 dní. Je to čiastočne spôsobené prítomnosťou aktívnych metabolitov, ktoré dosahujú maximálne plazmatické koncentrácie asi 48 hodín po ukončení infúzie. Odporúča sa neinvazívne monitorovanie pacienta minimálne 4-5 dní po ukončení infúzie. Odporúča sa pokračovať v monitorovaní dovtedy, kým zníženie tlaku krvi nedosiahne maximum a tlak krvi sa nezačne opäť zvyšovať. Ak sú akékoľvek príznaky pokračujúceho znižovania tlaku krvi, pacienta je potrebné monitorovať dlhšie ako 5 dní, ale monitorovanie môže byť kratšie ako 5 dní, ak je pacient klinicky stabilný. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebné predĺženie obdobia monitorovania.

Levosimendan sa má podávať s opatrnosťou pacientom s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sú k dispozícii iba obmedzené údaje O vylučovaní aktívnych metabolitov. Porucha funkcie obličiek môže viesť k zvýšeným koncentráciám aktívnych metabolitov, čo môže mať za následok výraznejší a predĺžený hemodynamický účinok (pozri časť 5.2).

Levosimendan sa má podávať s opatrnosťou pacientom s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Poškodenie funkcie pečene môže viesť k predĺženej expozícii aktívnym metabolitom, čo môže mať za následok výraznejší a predĺžený hemodynamický účinok (pozri časť 5.2).

Infúzia levosimendanu môže spôsobiť zníženie koncentrácie sérového draslíka. Pred podaním levosimendanu sa preto majú upraviť nízke koncentrácie sérového draslíka a počas liečby sa majú monitorovať.

Tak ako u iných liekov používaných na liečbu srdcového zlyhávania môžu infúzie levosimendanu viesť k poklesu hladiny hemoglobínu a zníženiu hematokritu. Pacientom s ischemickou chorobou srdca a súčasnou anémiou sa má preto levosimendan podávať s opatrnosťou.

Infúzia levosimendanu sa má používať s opatrnosťou u pacientov s tachykardiou, fibriláciou predsiení s rýchlou odpoveďou komôr alebo potenciálne život ohrozujúcimi arytmiami.

Skúsenosti s opakovaným podávaním levosimendanu sú obmedzené.

Skúsenosti so súčasným použitím vazoaktívnych látok, vrátane inotropných látok (s výnimkou digoxínu), sú obmedzené. U každého pacienta sa má individuálne zhodnotiť pomer prínosu a rizika liečby.

Levosimendan sa má podávať s opatrnosťou a za starostlivého monitorovania EKG pacientom s prebiehajúcou koronárnou ischémiou, s dlhým QTc intervalom bez ohľadu na jeho etiológiu alebo pri súčasnom podávaní s liekmi predlžujúcimi QTc interval (pozri časť 4.9).

Použitie levosimendanu pri kardiogénnom šoku sa neštudovalo. Nie sú dostupné informácie o použití levosimendanu pri nasledovných ochoreniach: reštrikčná kardiomyopatia, hypertrofická kardiomyopatia, závažná insuficiencia mitrálnej chlopne, ruptúra myokardu, srdcová tamponáda a infarkt pravej komory.

Levosimendan sa nemá podávať deťom, pretože sú iba veľmi obmedzené skúsenosti s jeho použitím u detí a dospievajúcich do 18 rokov (pozri časť 5.2).

Obmedzené skúsenosti s podávaním levosimendanu sú u pacientov so závažným srdcovým zlyhávaním čakajúcich na transplantáciu srdca.

Pomocné látky

Dávka 20,86 mg (8,3 ml) tohto lieku podávaná dospelému s telesnou hmotnosťou 70 kg vedie k expozícii 93 mg/kg etanolom a môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie alkoholu v krvi (blood alcohol concetration, BAC) o približne 15,5 mg/100 ml.

Keďže sa tento liek zvyčajne podáva pomaly, počas 24 hodín, účinky alkoholu môžu byť znížené.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vzhľadom na potenciálne zvýšené riziko hypotenzie sa má levosimendan v súlade s bežnou lekárskou praxou používať s opatrnosťou, keď sa podáva s inými intravenóznymi vazoaktívnymi látkami (pozri časť 4.4).

Pri súčasnom podaní izosorbid-mononitrátu a levosimendanu zdravým dobrovoľníkom sa zistila signifikantná potenciácia ortostatickej hypotenzie.

Pri populačnej analýze pacientov užívajúcich digoxín a infúzie levosimendanu sa nespozorovali žiadne farmakokinetické interakcie. Infúzia levosimendanu sa bez straty terapeutickej účinnosti môže použiť u pacientov užívajúcich betablokátory.

Ukázalo sa, že levosimendan je inhibítorom CYP2C8 in vitro, a preto nemožno vylúčiť, že môže zvýšiť expozíciu súbežne podávaným liekom, ktoré sú primárne metabolizované CYP2C8. Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu levosimendanu s citlivými substrátmi CYP2C8, ako sú loperamid, pioglitazón, repaglinid a enzalutamid, ak je to možné.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním levosimendanu gravidným ženám. Štúdie na zvieratách preukázali toxické účinky na reprodukciu (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu sa levosimendan smie podať gravidným ženám iba vtedy, ak prínos pre matku preváži možné riziko pre plod.

Laktácia

Informácie o použití lieku u dojčiacich žien po jeho uvedení na trh uvádzajú, že aktívne metabolity levosimendanu OR-1896 a OR-1855 sa vylučujú do materského mlieka a boli zistené v mlieku najmenej 14 dní po začiatku 24-hodinovej infúzie levosimendanu. Ženy, ktoré dostávajú levosimendan, nemajú dojčiť, aby sa predišlo potenciálnym kardiovaskulárnym nežiaducim účinkom u dieťaťa.

Fertilita

Štúdie na zvieratách preukázali toxické účinky na reprodukciu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa.

4.8 Nežiaduce účinky

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach zameraných na akútne dekompenzované závažné chronické srdcové zlyhávanie (program REVIVE) malo 53 % pacientov nežiaduce reakcie, najčastejšie z nich boli komorová tachykardia, hypotenzia a bolesť hlavy.

V kontrolovanom klinickom skúšaní s dobutamínom zameraným na akútne dekompenzované závažné chronické srdcové zlyhávanie (SURVIVE) malo nežiaduce reakcie 18 % pacientov, najčastejšie z nich boli komorová tachykardia, fibrilácia predsiení, hypotenzia, komorové extrasystoly, tachykardia a bolesť hlavy.

V nasledujúcej tabuľke (tabuľka 3) sú uvedené nežiaduce reakcie pozorované u 1 a viacej % pacientov počas klinických skúšaní REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN a klinických skúšaní 300105 a 3001024. Ak bol výskyt ktorejkoľvek udalosti v individuálnom skúšaní vyšší, ako sa pozoroval v iných skúšaniach, potom sa v tabuľke uvádza táto vyššia incidencia.

Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú prinajmenšom v príčinnom vzťahu s použitím levosimendanu, sú uvedené podľa triedy orgánového systému a frekvencie výskytu s použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10).

Tabuľka 3  Súhrn nežiaducich reakcií

Klinická štúdia SURVIVE, program REVIVE a kombinácia klinických štúdií LIDO/RUSSLAN/300105/3001024

Nežiaduce reakcie po uvedení lieku na trh

Po uvedení lieku na trh sa u pacientov, ktorým sa podal levosimendan, hlásila fibrilácia komôr.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie levosimendanom môže vyvolať hypotenziu a tachykardiu. V klinických skúšaniach s levosimendanom sa hypotenzia úspešne liečila vazopresorickými látkami (napr. dopamín u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca a adrenalín u pacientov po  kardiochirurgickom zákroku). Excesívny pokles plniaceho tlaku srdca môže obmedziť odpoveď na levosimendan a môže sa liečiť parenterálnym podaním tekutín. Vysoké dávky (0,4 mikrogramu/kg/min a vyššie) a infúzie trvajúce dlhšie ako 24 hodín zvyšujú srdcovú frekvenciu a sú niekedy spojené s predĺžením QTc intervalu. V prípade predávkovania levosimendanom sa má zabezpečiť nepretržité monitorovanie EKG, opakované stanovenie sérových hladín elektrolytov a invazívne hemodynamické monitorovanie.

Predávkovanie levosimendanom vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií aktívneho metabolitu, čo môže mať za následok výraznejší a predĺžený účinok na srdcovú frekvenciu vyžadujúci zodpovedajúce predĺženie obdobia sledovania pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kardiaká, iné srdcové stimulanciá, ATC kód: C01CX08

Farmakodynamické účinky

Väzbou na kardiálny troponín C kalcium-dependentným spôsobom zvyšuje levosimendan citlivosť kontraktilných proteínov na kalcium. Levosimendan zvyšuje kontrakčnú silu, ale nezhoršuje relaxáciu komôr. Okrem toho levosimendan otvára ATP-senzitívne draslíkové kanály v hladkej svalovine ciev, a tým vyvoláva vazodilatáciu systémových a koronárnych arteriálnych rezistentných ciev a systémových kapacitných žíl. Levosimendan je selektívny inhibítor fosfodiesterázy III in vitro. Význam tohto javu v terapeutických koncentráciách nie je jasný. U pacientov so srdcovým zlyhávaním vedú pozitívne inotropné a vazodilatačné účinky levosimendanu k zvýšeniu kontrakčnej sily a redukcii “preload“ aj “afterload“, bez vplyvnenia diastolickej funkcie opačným spôsobom.

Levosimendan aktivuje oslabený myokard u pacientov po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) alebo trombolýze.

Štúdie hemodynamiky u zdravých dobrovoľníkov a u pacientov so stabilným a nestabilným srdcovým zlyhávaním preukázali od dávky závislý účinok levosimendanu podaného intravenózne v úvodnej dávke (3 mikrogramy/kg až 24 mikrogramov/kg) a ako udržiavacia infúzia (0,05 až 0,2 mikrogramu/kg/min). V porovnaní s placebom levosimendan zvýšil srdcový výdaj, vývrhový objem, ejekčnú frakciu a srdcovú frekvenciu a znížil systolický krvný tlak, diastolický krvný tlak, pľúcny kapilárny tlak v zaklinení, tlak v pravej predsieni a periférny cievny odpor.

Infúzia levosimendanu zvyšuje prietok krvi v koronárnom riečišti u pacientov po chirurgickom zákroku na koronárnych tepnách a zlepšuje perfúziu myokardu u pacientov so srdcovým zlyhávaním. Tieto priaznivé účinky sa dosiahnu bez signifikantného zvýšenia spotreby kyslíka v myokarde. Liečba infúziou levosimendanom u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním významne znižuje cirkulujúce hladiny endotelínu-1. Pri odporúčaných rýchlostiach infúzie nezvyšuje plazmatické hladiny katecholamínov.

Klinické skúšania pri akútnom srdcovom zlyhávaní

Levosimendan sa hodnotil v klinických skúšaniach zahŕňajúcich viac ako 2800 pacientov so srdcovým zlyhávaním. Účinnosť a bezpečnosť levosimendanu v liečbe akútne dekompenzovaného závažného chronického srdcového zlyhávania sa stanovila v nasledovných randomizovaných, dvojito zaslepených nadnárodných klinických skúšaniach:

Program REVIVE

REVIVE I

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej pilotnej štúdii so 100 pacientmi s akútne dekompenzovaným závažným chronickým srdcovým zlyhávaním, ktorým sa podala 24-hodinová infúzia levosimendanu, bol priaznivý účinok definovaný ako klinický kombinovaný koncový ukazovateľ vyšší u pacientov, ktorým sa podal levosimendan, v porovnaní s tými, ktorí dostali placebo a štandardnú starostlivosť.

REVIVE II

Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pivotná štúdia so 600 pacientmi, ktorým sa podala 10-minútová úvodná dávka 6-12 mikrogramov/kg, po ktorej nasledovala protokolom špecifikovaná postupná titrácia levosimendanu 0,05-0,2 mikrogramu/kg/min trvajúca až 24 hodín, preukázala zlepšenie klinického stavu pacientov s akútne dekompenzovaným chronickým srdcovým zlyhávaním dyspnoickým po intravenóznej diuretickej liečbe.

Klinický program REVIVE bol vytvorený tak, aby sa pri liečbe akútne dekompenzovaného závažného chronického srdcového zlyhávania porovnala účinnosť levosimendanu a štandardnej starostlivosti oproti placebu a štandardnej starostlivosti.

Na základe vstupných kritérií boli do programu zaradení pacienti hospitalizovaní s akútne dekompenzovaným závažným chronickým srdcovým zlyhávaním, ejekčnou frakciou ľavej komory nižšou alebo rovnou 35 % v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov a pokojovým dyspnoe.

Akceptovali sa akékoľvek východiskové liečby s výnimkou intravenózne podávaného milrinónu. Medzi exklúzne kritéria patrila závažná obštrukcia výtoku z komôr, kardiogénny šok, systolický krvný tlak ≤ 90 mmHg alebo srdcová frekvencia ≥ 120 úderov za minútu (pretrvávajúca aspoň päť minút) alebo potreba mechanickej ventilácie.

Výsledky primárneho koncového ukazovateľa preukázali, že u väčšej časti pacientov došlo k zlepšeniu a u menšej časti pacientov k zhoršeniu stavu (hodnota p = 0,015), keď sa výsledky hodnotili klinickým kombinovaným koncovým ukazovateľom odrážajúcim pretrvávajúce prínosy pre klinický stav pacientov v troch časových bodoch: 6 hodín, 24 hodín a 5 dní. V porovnaní s placebom a štandardnou starostlivosťou bol nátriuretický peptid typu B signifikantne redukovaný po 24 hodinách aj 5 po dňoch (hodnota p = 0,001).

Skupina s levosimendanom mala po 90 dňoch nepatrne vyššiu úmrtnosť v porovnaní s kontrolnou skupinou (15 % proti 12 %), aj keď nie signifikantne. Post hoc analýzy identifikovali ako faktory zvyšujúce riziko mortality východiskový systolický tlak krvi < 100 mmHg alebo východiskový diastolický tlak krvi < 60 mmHg.

SURVIVE

V multicentrickej paralelnej štúdii, dvojito zaslepenej metódou “double-dummy“, porovnávajúcej levosimendan s dobutamínom, sa hodnotila mortalita na 180. deň u 1327 pacientov s akútne dekompenzovaným závažným chronickým srdcovým zlyhávaním, ktorí potrebovali ďalšiu liečbu po neadekvátnej odpovedi na intravenózne diuretiká alebo vazodilatanciá. Populácia pacientov bola spravidla podobná pacientom v štúdii REVIVE II. Boli však zaradení pacienti bez predchádzajúceho zlyhávania srdca v anamnéze (napr. akútny infarkt myokardu), ako aj pacienti vyžadujúci mechanickú ventiláciu. Približne 90 % pacientov bolo do skúšania zaradených pre pokojové dyspnoe.

Výsledky štúdie SURVIVE nepreukázali štatisticky signifikantný rozdiel medzi levosimendanom a dobutamínom pri hodnotení mortality z akýchkoľvek príčin po 180 dňoch {Hazard Ratio = 0,91, (95 % CI [0,74, 1,13] hodnota p = 0,401)}. Avšak na 5. deň sa preukázala početná výhoda v celkovej mortalite v prospech levosimendanu (4 % pri levosimendane oproti 6 % pri dobutamíne). Táto výhoda pretrvávala počas 31-dňového obdobia (12 % pri levosimendane oproti 14 % pri dobutamíne) a bola najvýznamnejšia u tých pacientov, ktorým sa na začiatku liečby podávali betablokátory. V oboch hodnotených skupinách mali pacienti s nízkym východiskovým tlakom krvi vyššiu úmrtnosť ako pacienti s vyšším východiskovým tlakom krvi.

LIDO

Preukázalo sa, že podávanie levosimendanu vedie v závislosti od dávky k zvýšeniu kardiálneho výdaja a vývrhového objemu ako aj k zníženiu pľúcneho kapilárneho tlaku v zaklinení, priemerného arteriálneho tlaku a celkovej periférnej rezistencie.

V dvojito zaslepenom multicentrickom skúšaní 203 pacientov so srdcovým zlyhávaním so závažne nízkym srdcovým výdajom (ejekčná frakcia ≤ 0,35, kardiálny index < 2,5 l/min/m², pľúcny kapilárny tlak v zaklinení (PCWP) > 15 mmHg) s potrebou inotropnej podpory dostávalo levosimendan (úvodná dávka 24 mikrogramov/kg počas minimálne 10 minút s následnou kontinuálnou infúziou 0,1-0,2 mikrogramu/kg/min) alebo dobutamín (5-10 mikrogramov/kg/min) počas 24 hodín. Etiológia srdcového zlyhávania bola ischemická choroba u 47 % pacientov, idiopatická dilatačná kardiomyopatia u 45 % pacientov. U 76 % pacientov sa vyskytlo pokojové dyspnoe. Hlavné kritérium pre vylúčenie zo štúdie bol systolický tlak nižší ako 90 mmHg a srdcová frekvencia nad 120 tepov/min. Primárnym cieľom bolo zvýšenie srdcového výdaja o minimálne 30 % a súčasné zníženie PCWP o ≥ 25 % za 24 hodín. Tieto hodnoty sa dosiahli u 28 % pacientov liečených levosimendanom oproti 15 % pacientov liečených dobutamínom (p = 0,025). K zlepšeniu dýchavičnosť došlo u 68 % symptomatických pacientov liečených levosimendanom oproti 59 % pacientov liečených dobutamínom. Skóre únavy sa zlepšilo u 63 % pacientov liečených levosimendanom a u 47 % pacientov liečených dobutamínom. Celková mortalita do 31. dňa bola 7,8 % po liečbe levosimendanom a 17 % po liečbe dobutamínom.

RUSSLAN

V ďalšom dvojito zaslepenom multicentrickom skúšaní primárne zameranom na vyhodnotenie bezpečnosti sa podával počas 6 hodín levosimendan alebo placebo 504 pacientom s dekompenzovaným srdcovým zlyhávaním po akútnom infarkte myokardu, ktorí vyžadovali inotropnú podporu. Nezistili sa signifikantné rozdiely vo výskyte hypotenzie a ischémie medzi liečebnými skupinami.

Pri retrospektívnej analýze skúšaní LIDO a RUSSLAN sa nepozorovali nežiaduce účinky z hľadiska prežívania po dobu až 6 mesiacov.

Klinické skúšania v kardiochirurgii

Dve z najväčších placebom kontrolovaných štúdií sú uvedené nižšie.

LEVO-CTS

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 882 pacientmi, ktorí podstúpili operáciu srdca, sa levosimendan (0,2 mikrogramu/kg/min počas 60 minút, potom 0,1 mikrogramu/kg/min počas 23 hodín) začal podávať pri úvode do anestézie u pacientov s predoperačnou ejekčnou frakciou ľavej komory menšou alebo rovnou 35 %. Štúdia nesplnila zložené primárne koncové ukazovatele.

Štvorzložkový primárny koncový ukazovateľ (smrť do 30. dňa, renálna substitučná liečba do 30. dňa, perioperačný infarkt myokardu do 5. dňa alebo použitie mechanického zariadenia na podporu srdca do 5. dňa) sa vyskytol u 24,5 % v skupine s levosimendanom a u 24,5 % v skupine s placebom (upravený OR, 1,00; 99 % CI, 0,66 až 1,54). Dvojzložkový primárny koncový ukazovateľ (smrť do 30. dňa alebo použitie mechanického zariadenia na podporu srdca do 5. dňa) sa vyskytol u 13,1 % v skupine s levosimendanom a u 11,4 % v skupine s placebom (upravený pomer pravdepodobnosti, 1,18; 96 % CI, 0,76 až 1,82). Po 90 dňoch došlo k úmrtiu u 4,7 % pacientov v skupine s levosimendanom a u 7,1 % pacientov v skupine s placebom (neupravený pomer rizika, 0,64; 95 % CI, 0,37 až 1,13). Hypotenzia sa pozorovala u 36 % v skupine s levosimendanom a u 33 % v skupine s placebom.

Fibrilácia predsiení bola pozorovaná u 38 % v skupine s levosimendanom a u 33 % v skupine s placebom.

LICORN

Multicentrická, randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená klinická štúdia iniciovaná skúšajúcim zahŕňajúca 336 dospelých pacientov s LVEF ≤ 40 % naplánovaných na podstúpenie bypassu koronárnej artérie (s alebo bez operácie chlopne). Infúzia levosimendanu 0,1 mikrogramu/kg/min bez nasycovacej dávky sa podávala 24 hodín po úvode do anestézie. Primárnym výsledkom bola kombinácia infúzie katecholamínov pretrvávajúcej viac ako 48 hodín, potreba mechanických pomocných zariadení pre obeh v pooperačnom období alebo potreba náhradnej renálnej terapie. Primárny cieľový ukazovateľ sa vyskytol u 52 % pacientov s levosimendanom a 61 % pacientov s placebom (rozdiel v absolútnom riziku -7 %; 95 % CI, -17 % až 3 %). Odhadované 10 % zníženie rizika súviselo najmä s potrebou infúzie katecholamínov po 48 hodinách. Mortalita po 180 dňoch bola 8 % v skupine s levosimendanom a 10 % v skupine s placebom. Hypotenzia sa pozorovala u 57 % v skupine s levosimendanom a u 48 % v skupine s placebom. Fibrilácia predsiení bola pozorovaná u 50 % v skupine s levosimendanom a u 40 % v skupine s placebom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecne

Farmakokinetika levosimendanu je lineárna v terapeutickom dávkovacom rozsahu 0,05-0,2 mikrogramu/kg/min.

Distribúcia

Distribučný objem levosimendanu (Vss) je približne 0,2 l/kg. 97-98 % levosimendanu sa viaže na plazmatické bielkoviny, primárne na albumín. U pacientov bola priemerná hodnota väzby metabolitu OR-1855 na proteíny 39 % a metabolitu OR-1896 42 %.

Biotransformácia

Levosimendan sa kompletne metabolizuje, do moču a stolice sa vylučuje zanedbateľné množstvo nezmenenej pôvodnej látky. Levosimendan sa primárne metabolizuje konjugáciou na cyklický alebo N-acetylovaný cysteínglycín a konjugáty glycínu. Približne 5 % podanej dávky sa metabolizuje v črevách redukciou na aminofenylpyridazinón (OR-1855), ktorý sa po reabsorpcii metabolizuje N-acetyltransferázou na aktívny metabolit (OR-1896). Stupeň acetylácie je geneticky podmienený. U rýchlych acetylátorov je koncentrácia metabolitu OR-1896 mierne vyššia ako u pomalých acetylátorov. Tento jav však nemá žiadny dôsledok na klinický hemodynamický účinok pri podaní odporúčaných dávok.

Jediné významné detekovateľné metabolity v systémovej cirkulácii po podaní levosimendanu sú OR-1855 a OR-1896. In vivo dosahujú tieto metabolity rovnovážny stav následkom acetylačných a deacetylačných metabolických procesov regulovaných polymorfným enzýmom N-acetyltransferázou-2. U pomalých acetylátorov prevažuje metabolit OR-1855, kým u rýchlych acetylátorov prevažuje metabolit OR-1896. Celková expozícia týmto dvom metabolitom u pomalých a rýchlych acetylátorov je podobná a v hemodynamických účinkoch nie je medzi týmito dvoma skupinami rozdiel. Predĺžené hemodynamické účinky (pretrvávajúce 7-9 dní po ukončení 24-hodinovej infúzie levosimendanu) sa pripisujú týmto metabolitom.

 In vitro štúdie preukázali, že levosimendan, OR-1855 a OR-1896 neinhibujú CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4 v koncentráciách dosiahnutých pri odporúčanom dávkovaní. Okrem toho levosimendan neinhibuje CYP1A1 a OR-1855 ani OR-1896 neinhibujú CYP2C8 ani CYP2C9. Ukázalo sa, že levosimendan je inhibítorom CYP2C8 in vitro (pozri časť 4.5). Výsledky štúdií liekových interakcií s warfarínom, felodipínom a itrakonazolom u ľudí potvrdili, že levosimendan neinhibuje CYP3A4 alebo CYP2C9 a metabolizmus levosimendanu nie je ovplyvnený inhibítormi CYP3A.

Eliminácia

Klírens levosimendanu je asi 3,0 ml/min/kg a polčas asi 1 hodina. Do moču sa vylučuje 54 % a do stolice 44 % dávky. Viac ako 95 % dávky sa vylúči v priebehu jedného týždňa. Zanedbateľné množstvo (< 0,05 % dávky) sa vylúči ako nezmenený levosimendan do moču. Cirkulujúce metabolity OR-1855 a OR-1896 sa tvoria a vylučujú pomaly. Maximálna plazmatická koncentrácia je dosiahnutá asi 2 dni po ukončení infúzie levosimendanu. Polčasy metabolitov sú asi 75-80 hodín. Aktívne metabolity levosimendanu OR-1855 a OR-1896 podstúpia konjugáciu alebo renálnu filtráciu a vylúčia sa najmä močom.

Osobitné skupiny pacientov

Deti a dospievajúci

Levosimendan sa nemá z dôvodu veľmi obmedzených skúseností podávať deťom a dospievajúcim (pozri časť 4.4).

Obmedzené údaje naznačujú, že farmakokinetika levosimendanu po jednorazovej dávke u detí (vek 3 mesiace až 6 rokov) je podobná ako u dospelých. Farmakokinetika aktívnych metabolitov u detí sa neštudovala.

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika levosimendanu sa študovala u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek, ktorí nemali srdcové zlyhávanie. Expozícia levosimendanu bola podobná u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a u hemodialyzovaných pacientov, zatiaľ čo expozícia levosimendanu u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek môže byť trochu nižšia.

V porovnaní so zdravými jedincami sa neviazaná frakcia levosimendanu zdala byť mierne zvýšená a AUC metabolitov (OR-1855 a OR-1896) bola u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a u hemodialyzovaných pacientov až o 170 % vyššia. Predpokladá sa, že mierna až stredne závažná porucha funkcie obličiek má na farmakokinetiku OR-1855 a OR-1896 menší vplyv ako závažná porucha funkcie obličiek.

Levosimendan je dialýzou neodstrániteľný. OR-1855 a OR-1896 sú dialýzou odstrániteľné, avšak dialyzačné klírensy sú nízke (približne 8-23 ml/min) a celkový účinok 4-hodinovej dialýzy na celkovú expozíciu týmto metabolitom je malý.

Porucha funkcie pečene

Nezistili sa rozdiely vo farmakokinetike levosimendanu alebo jeho väzbe na proteíny u pacientov s miernou až stredne závažnou cirhózou v porovnaní so zdravými jedincami.

Farmakokinetika levosimendanu, OR-1855 a OR-1896 je u zdravých jedincov a pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (skupina B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) podobná, s výnimkou polčasov vylučovania metabolitov OR-1855 a OR-1896, ktoré sú u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene nepatrne predĺžené.

Populačná analýza nepreukázala žiadny vplyv veku, etnického pôvodu alebo pohlavia na farmakokinetiku levosimendanu. Rovnaká analýza však preukázala, že distribučný objem a celkový klírens sú závislé od telesnej hmotnosti.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Obvyklé štúdie celkovej toxicity a genotoxicity neodhalili žiadne zvláštne riziko u ľudí pri krátkodobom používaní.

V štúdiách na zvieratách levosimendan nebol teratogénny, spôsoboval však celkové zníženie stupňa osifikácie u plodov potkanov a králikov, s vývojom anomálií supraokcipitálnej kosti u králikov. Pri podávaní pred graviditou a vo včasnom štádiu gravidity levosimendan znížil fertilitu (znižoval počet žltých teliesok a nidácií) a preukázal vývojovú toxicitu (pokles počtu mláďat vo vrhu a zvýšený počet včasných resorpcií a postnidačných strát) u samíc potkanov. Tieto účinky sa pozorovali pri vystavení zvierat klinickým koncentráciám.

V štúdiách na zvieratách sa zistilo, že levosimendan sa vylučuje do materského mlieka.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

povidón K 12

kyselina citrónová

bezvodý etanol

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi alebo rozpúšťadlami okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov

Čas použiteľnosti po zriedení

Chemická a fyzikálna stabilita po zriedení sa preukázala počas 24 hodín pri teplote 2-8 °C a 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností by nemal presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C).

Farba koncentrátu sa môže počas uchovávania meniť na oranžovú. Ak sa dodržia odporúčané podmienky uchovávania, nedochádza k strate účinnosti a liek sa môže použiť až do vyznačeného času použiteľnosti.

Podmienky na uchovávanie po zriedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

5 ml roztoku v injekčnej liekovke z bezfarebného skla s brómbutylovou gumovou zátkou, plastovým vyklápacím uzáverom a hliníkovým tesnením. Injekčné liekovky sú balené v kartónových škatuľkách.

Veľkosti balenia: 1 alebo 4 injekčné liekovky

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Len na jednorazové použitie.

Pred použitím sa má liek vizuálne skontrolovať. Majú sa použiť iba číre roztoky bez viditeľných častíc.

Liek sa má použiť okamžite po otvorení. Všetok nepoužitý liek sa musí zlikvidovať.

Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml koncentrát na infúzny roztok sa nemá riediť na koncentráciu vyššiu ako 0,05 mg/ml, ako je to uvedené nižšie, pretože môže dôjsť k vzniku opalescencie a precipitácie.

Na prípravu infúzie s koncentráciou 0,025 mg/ml zmiešajte 5 ml lieku Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml koncentrát na infúzny roztok s 500 ml 5 % infúzneho roztoku glukózy alebo 0,9 % infúzneho roztoku chloridu sodného.

Na prípravu infúzie s koncentráciou 0,05 mg/ml zmiešajte 10 ml lieku Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml koncentrát na infúzny roztok s 500 ml 5 % infúzneho roztoku glukózy alebo 0,9 % infúzneho roztoku chloridu sodného.

Tak ako pri všetkých parenterálnych liekoch, je potrebné zriedený roztok pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje častice alebo či nezmenil farbu.

Nasledujúce lieky sa môžu podávať súčasne s levosimendanom jednou intravenóznou linkou:

• furosemid 10 mg/ml
• digoxín 0,25 mg/ml
• glycerol-trinitrát 0,1 mg/ml

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AS KALCEKS

Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057, Lotyšsko

Tel.: +371 67083320

E-mail: kalceks@kalceks.lv

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

41/0108/22-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. 05. 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

11/2022