LIVTENCITY 200 mg tbl flm (fľ.HDPE) 1x56 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

LIVTENCITY 200 mg filmom obalené tablety.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 200 mg maribaviru.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Modrá, oválna, konvexná 15,5 mm tableta s označením „SHP“ na jednej strane a „620“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

LIVTENCITY je určený na liečbu cytomegalovírusovej (CMV) infekcie a/alebo choroby, ktorá je refraktérna (s rezistenciou alebo bez nej) voči jednej alebo viacerým predchádzajúcim liečbam vrátane gancikloviru, valgancikloviru, cidofoviru alebo foskarnetu u dospelých pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (HSCT) alebo solídnych orgánov (SOT).

Je potrebné zohľadniť oficiálne usmernenie o vhodnom používaní antivirotík.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu LIVTENCITY má začať lekár so skúsenosťami s manažmentom pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu solidného orgánu alebo transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka LIVTENCITY je 400 mg (dve 200 mg tablety) dvakrát denne, čo vedie k dennej dávke 800 mg po dobu 8 týždňov. Trvanie liečby môže byť potrebné individualizovať na základe klinických charakteristík každého pacienta.

Súbežné podávanie s induktormi CYP3A

Súbežné podávanie LIVTENCITY so silnými induktormi cytochrómu P450 3A (CYP3A) ako rifampicín, rifabutín alebo ľubovník bodkovaný sa neodporúča z dôvodu možného zníženia účinnosti maribaviru.

Ak je nevyhnutné podávanie stredne silných a silných induktorov Cytochrómu CYP3A (napr. karbamazepín, efavirenz, fenobarbitál, fenytoin) dávka LIVTENCITY by mala byť zvýšená na 1200 mg dva krát denne (pozri časť 4.4, 4.5, 5.2)

Vynechaná dávka

Pacienti majú byť poučení, že ak vynechajú dávku LIVTENCITY a ďalšia dávka sa má užiť počas nasledujúcich 3 hodín, nemajú vynechanú dávku už užiť, ale ďalej pokračujú užitím plánovanej dávky podľa pôvodného dávkovania ako doposiaľ. Pacienti nemajú užiť dvojnásobnú dávku ani užiť viac lieku, ako je predpísaná dávka.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U pacientov nad 65 rokov sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania (pozri časti 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania LIVTENCITY. Podávanie LIVTENCITY u pacientov s konečným štádiom ochorenia obličiek (end stage renal disease, ESRD), vrátane pacientov na dialýze, nebolo študované. U pacientov na dialýze sa neočakávajú žiadne úpravy dávkovania kvôli vysokej väzbe maribaviru na plazmatické proteíny (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha) alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania LIVTENCITY. Podávanie LIVTENCITY u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) nebolo študované. Nie je známe, či sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene významne zvýši expozícia maribaviru. Preto sa pri podávaní LIVTENCITY pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene odporúča opatrnosť (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť LIVTENCITY u pacientov mladších ako 18 rokov neboli stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

LIVTENCITY je určený len na perorálne použitie a môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla. Filmom obalená tableta sa môže užívať ako celá tableta, rozdrvená tableta alebo rozdrvená tableta cez nazogastrickú alebo orogastrickú sondu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie s ganciklovirom alebo valganciklovirom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Virologické zlyhanie počas liečby a relaps po liečbe

Počas liečby LIVTENCITY a po nej môže dôjsť k virologickému zlýhaniu. Virologický relaps sa zvyčajne objavil v priebehu 4 – 8 týždňov po ukončení liečby. Niektoré substitúcie spojené s rezistenciou pUL97 na maribavir spôsobujú skríženú rezistenciu na ganciklovir a valganciklovir. Majú sa sledovať hladiny DNA CMV a skontrolovať mutácie zodpovedajúce za rezistenciu u pacientov neodpovedajúcich na liečbu. Ak sa zistia mutácie rezistentné na maribavir, liečba sa musí prerušiť.

CMV choroba so zasiahnutím CNS

LIVTENCITY nebol študovaný u pacientov s CMV infekciou CNS. Na základe predklinických údajov sa očakáva nízka penetrácia maribaviru do CNS oproti hladinám v plazme (pozri časti 5.2 a 5.3). Preto sa neočakáva, že LIVTENCITY bude účinný pri liečbe CMV infekcií CNS (napr. meningoencefalitída).

Použitie s imunosupresívami

LIVTENCITY má potenciál zvyšovať koncentrácie imunosupresív, ktoré sú substrátmi pre cytochróm P450 (CYP)3A/P-gp s úzkym terapeutickým rozpätím (vrátane takrolimu, cyklosporínu, sirolimu a everolimu). Plazmatické hladiny týchto imunosupresív sa musia počas liečby LIVTENCITY často sledovať, najmä na začiatku liečby a po prerušení liečby LIVTENCITY a podľa potreby sa majú upraviť dávky (pozri časti 4.5, 4.8 a 5.2).

Riziko nežiaducich reakcií alebo zníženého liečebného účinku kvôli liekovým interakciám

Súbežné používanie LIVTENCITY a určitých liekov môže viesť k známym alebo potenciálne významným liekovým interakciám, z ktorých niektoré môžu viesť k:

• možným klinicky významným nežiaducim reakciám kvôli vyššej expozícii súbežne podávaným liekom,
• zníženému liečebnému účinku LIVTENCITY.

Postup na predchádzanie alebo manažment týchto známych alebo potenciálne významných liekových interakcií vrátane odporúčaní ohľadom dávkovania nájdete v tabuľke 1 (pozri časti 4.3 a 4.5).

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekov na maribavir

Maribavir je primárne metabolizovaný CYP3A. Očakáva sa, že lieky, ktoré indukujú alebo inhibujú CYP3A, budú ovplyvňovať klírens maribaviru (pozri časť 5.2).

Súbežné podávanie maribaviru a liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A, môže viesť k zvýšeným koncentráciám maribaviru v plazme (pozri časť 5.2). Pri súbežnom podávaní maribaviru s inhibítormi CYP3A sa však nevyžaduje žiadna úprava dávkovania.

Očakáva sa, že súbežné podávanie silných alebo stredných induktorov CYP3A (ako napr. rifampicín, rifabutín, karbamazepín, fenobarbitál, fenytoín, efavirenz a ľubovník bodkovaný) významne zníži koncentrácie maribaviru v plazme, čo môže viesť k zníženiu jeho účinnosti. Preto sa majú zvážiť alternatívne lieky bez CYP3A indukčného potenciálu. Súbežné podávanie maribaviru so silnými induktormi cytochrómu P450 3A (CYP3A), ako rifampicín, rifabutín alebo ľubovník bodkovaný, sa neodporúča.

Ak sa súbežnému podávaniu maribaviru s inými silnými alebo strednými induktormi CYP3A (napr. karbamazepín, efavirenz, fenobarbitál a fenytoín) nedá vyhnúť, dávka maribaviru sa má zvýšiť na 1 200 mg dvakrát denne (pozri časti 4.2 a 5.2).

Účinok maribaviru na iné lieky

Maribavir je kontraindikovaný s valganciklovirom/ganciklovirom. Maribavir môže byť antagonistom antivírusového účinku gancikloviru a valgancikloviru vďaka inhibícii ľudskej CMV UL97 serínovej/treonínovej kinázy, ktorá je potrebná na aktiváciu/fosforyláciu gancikloviru a valgancikloviru (pozri časti 4.3 a 5.1).

Pri terapeutických koncentráciách sa neočakávajú klinicky relevantné interakcie, keď sa maribavir podáva súbežne so substrátmi CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 a 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7; pumpa na export žlčovej soli (BSEP); proteín extrúzie viacerých liečiv a toxínov (MATE)/2K; transportéry organických aniónov (OAT)1; transportéry organických katiónov (OCT)1 a OCT2; polypeptid transportujúci organické anióny (OATP)1B1 a OATP1B3 na základe výsledkov in vitro a klinických interakcií (tabuľka 1 a časť 5.2).

Maribavir pôsobil in vitro ako induktor enzýmu CYP1A2. Nie sú dostupné žiadne klinické údaje na vylúčenie rizika interakcie prostredníctvom indukcie CYP1A2 in vivo. Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu maribaviru a liekov, ktoré sú citlivými substrátmi CYP1A2 s úzkym terapeutickým rozpätím (napr. tizanidín a teofylín), kvôli riziku nedostatočnej účinnosti CYP1A2 substrátov.

Súbežné podávanie maribaviru zvýšilo koncentrácie takrolimu v plazme (pozri tabuľku 1). Keď sa s maribavirom súbežne podávajú imunosupresíva takrolimus, cyklosporín, everolimus alebo sirolimus, majú sa často počas liečby maribavirom sledovať hladiny imunosupresív, najmä na začiatku a po ukončení liečby maribavirom a v prípade potreby ich dávku upraviť (pozri časť 4.4 a tabuľku 1).

Maribavir v klinicky relevantných koncentráciách inhiboval prenášač P-gp in vitro. V klinickej štúdii súbežné podávanie LIVTENCITY zvýšilo koncentrácie digoxínu v plazme (pozri tabuľku 1). Preto pri súbežnom podávaní LIVTENCITY a senzitívnych P-gp substrátov (napr. digoxín, dabigatran) je potrebná opatrnosť. Majú sa sledovať koncentrácie digoxínu v sére a podľa potreby môže byť nutné znížiť dávku digoxínu (pozri tabuľku 1).

Maribavir v klinicky relevantných koncentráciách inhiboval transportér BCRP in vitro. Preto sa očakáva, že súbežné podávanie maribaviru so senzitívnymi substrátmi BCRP, ako napr. rosuvastatín, zvýši ich expozíciu a bude viesť k nežiaducim účinkom.

Maribavir inhibuje OAT3 in vitro. Preto môžu byť zvýšené plazmatické koncentrácie liekov prenášaných OAT3 (napr. ciprofloxacín, imipeném a cilastatín).

Maribavir inhibuje MATE1 in vitro. Nie sú k dispozícii klinické údaje ohľadom toho, či môže súbežné podávanie maribaviru so senzitívnymi substrátmi MATE1 (napr. metformín) potenciálne viesť ku klinicky relevantným interakciám.

Všeobecné informácie

Ak sa kvôli liečbe maribavirom vykonajú úpravy dávkovania súbežne podávaných liekov, dávky majú byť znova upravené po ukončení liečby maribavirom. Tabuľka 1 uvádza zoznam stanovených alebo potenciálne klinicky významných liekových interakcií. Opísané liekové interakcie sú založené na štúdiách vykonaných s maribavirom alebo ide o predpovedané liekové interakcie, ktoré sa v prípade maribaviru môžu vyskytnúť (pozri časti 4.4 a 5.2).

Tabuľka 1: Interakcie s inými liekmi a odporúčania týkajúce sa dávkovania

↑ = zvýšenie, ↓ = zníženie, ↔ = žiadna zmena
IS = interval spoľahlivosti
*AUC_0-∞ pre jednu dávku, AUC_0-12 pre dávku dvakrát denne.
Poznámka: tabuľka nie je rozsiahla, ale obsahuje príklady klinicky významných interakcií.
^a Pozrite si príslušné informácie ohľadom predpisovania.

Pediatrická populácia

Štúdie liekových interakcií sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití maribaviru u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). LIVTENCITY sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Neočakáva sa, že by maribavir ovplyvňoval plazmatické koncentrácie systémovo účinkujúcej perorálnej hormonálnej antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Dojčenie

Nie je známe, či sa maribavir alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Laktácia má byť počas liečby LIVTENCITY ukončená.

Fertilita

Nevykonali sa štúdie fertility s LIVTENCITY u ľudí. U potkanov neboli v kombinovanej štúdii fertility a embryofetálneho vývoja pozorované žiadne účinky na fertilitu ani reprodukčný výkon. Pri dávkach ≥ 100 mg/kg/deň (čo je odhadom < 1-násobok ľudskej expozície pri odporúčanej dávke u ľudí [RHD]) však bola pozorovaná znížená priama rýchlosť spermií. V predklinických štúdiách u potkanov a opíc sa nevyskytli žiadne účinky na reprodukčné orgány u samcov ani samičiek (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

LIVTENCITY nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Nežiaduce udalosti boli zozbierané počas liečby a nasledujúceho obdobia do 20. týždňa štúdie 3. fázy (pozri časť 5.1). Priemerná expozícia (SD) pre LIVTENCITY bola 48,6 (13,82) dňa. Pacienti liečení LIVTENCITY dostávali liečbu maximálne 60 dní. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie objavujúce sa u aspoň 10 % jedincov v skupine LIVTENCITY boli: porucha chuti (46 %), nevoľnosť (21 %), hnačka (19 %), vracanie (14 %) a únava (12 %). Najčastejšie hlásené závažné nežiaduce reakcie boli hnačka (2 %) a nevoľnosť, znížená hmotnosť, únava, zvýšená hladina imunosupresív a vracanie (všetky sa vyskytujúce u < 1 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov tela a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie identifikované pri LIVTENCITY

Opis vybraných nežiaducich reakcií^*

Porucha chuti

Porucha chuti (pozostávajúca z hlásených preferovaných termínov ageúzia, dysgeúzia, hypogeúzia a porucha chuti) sa vyskytla u 46 % pacientov liečených LIVTENCITY. Tieto udalosti viedli k vysadeniu LIVTENCITY len zriedkavo (0,9 %) a u väčšiny pacientov odzneli aj keď pacienti ostali pri liečbe (37 %) alebo s mediánom 7 dní (Kaplanov-Meierov odhad, 95 % IS: 4 – 8 dní) po vysadení liečby.

Zvýšenie hladiny imunosupresív v plazme

Zvýšenie hladiny imunosupresív (pozostávajúce z preferovaných výrazov zvýšenie hladiny imunosupresív a zvýšenie hladiny liekov) sa vyskytlo u 9 % pacientov liečených LIVTENCITY. LIVTENCITY má potenciál zvyšovať liekové koncentrácie imunosupresív, ktoré sú substrátmi cytochrómu CYP3A a/alebo P-gp s úzkym terapeutickým rozpätím (vrátane takrolimu, cyklosporínu, sirolimu a everolimu) (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V štúdii 303 došlo k náhodnému predávkovaniu o jednu dávku u 1 jedinca/osoby liečeného LIVTENCITY v 13. deň (celková denná dávka 1 200 mg). Neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie.

V štúdii 202 bolo 40 jedincov vystavených dávkam 800 mg dvakrát denne a 40 jedincov dávkam 1 200 mg dvakrát denne po dobu priemerne 90 dní. V štúdii 203 bolo 40 jedincov vystavených dávkam 800 mg dvakrát denne a 39 jedincov dávkam 1 200 mg dvakrát denne po dobu maximálne 177 dní. Ani v jednej štúdii neboli žiadne výrazné rozdiely v bezpečnostnom profile v porovnaní so skupinou vystavenou dávke 400 mg dvakrát denne v štúdii 303, v ktorej jedinci dostávali maribavir maximálne 60 dní.

Neexistuje žiadne známe špecifické antidotum pre maribavir. V prípade predávkovania sa odporúča, aby bol pacient sledovaný ohľadom nežiaducich reakcií a podala sa príslušná symptomatická liečba. Kvôli vysokej väzbe maribaviru na proteíny v plazme je nepravdepodobné, že by dialýza významne znižovala koncentrácie maribaviru v plazme.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotiká,
ATC kód: J05AX10.

Mechanizmus účinku

Maribavir je kompetitívny inhibítor proteínkinázy UL97. K inhibícii UL97 dochádza vo fáze replikácie vírusovej DNA inhibíciou serínovej/treonínovej kinázy UL97 kompetitívnou inhibíciou väzby ATP na ATP väzbové miesto kinázy bez ovplyvnenia procesu maturácie konkateméru, narúšením funkcie fosfotransferázy inhibujúc replikáciu a maturáciu CMV DNA, enkapsidáciu CMV DNA a výstup/uvoľnenie CMV DNA z jadra.

Antivirotický účinok

Maribavir inhiboval replikáciu ľudského CMV v testoch redukcie výťažku vírusov, DNA hybridizácie a redukcie plaku v bunkovej línii ľudských fibroblastov (MRC-5), bunkách ľudskej embryonálnej obličky (HEK) a fibroblastoch ľudskej predkožky (MRHF). Hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,03 do 2,2 µM v závislosti od bunkovej línie a koncového ukazovateľa testu. Antivírusová aktivita maribaviru v bunkovej kultúre bola testovaná aj s klinickými izolátmi CMV. Hodnoty mediánu EC50 boli v teste DNA hybridizácie 0,1 μM (n = 10, rozsah 0,03 – 0,13 μM) a v teste redukcie plaku 0,28 μM (n = 10, rozsah 0,12 – 0,56 μM). Nebol pozorovaný žiaden významný rozdiel v hodnotách EC50 medzi štyrmi genotypmi glykoproteínu B ľudského CMV (N = 2, 1, 4 a 1 pre gB1, gB2, gB3, resp. gB4).

Kombinovaná antivirotická účinnosť

Keď bol maribavir testovaný in vitro v kombinácii s inými antivirotikami, pri ganciklovire bol pozorovaný ich silný antagonizmus.

V kombinácii s cidofovirom, foskarnetom a letermovirom nebol pozorovaný žiaden antagonizmus.

Vírusová rezistencia

V bunkovej kultúre

Maribavir neovplyvňuje DNA polymerázu kódovanú UL54, ktorá v prípade určitých mutácií vykazuje rezistenciu voči gancikloviru/valgancikloviru, foskarnetu a/alebo cidofoviru. Mutácie zodpovedajúce za rezistenciu voči maribaviru boli identifikované na géne UL97: L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G C480F, P521L a Y617del. Tieto mutácie spôsobujú rezistenciu v rozsahu od 3,5-násobného do > 200-násobného zvýšenia hodnôt EC50. Varianty génu UL27 (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC a 301311del) spôsobujú len miernu rezistenciu voči maribaviru (< 5-násobné zvýšenie EC50), pričom L335P spôsobuje vysokú rezistenciu voči maribaviru.

V klinických štúdiách

V štúdiách 2. fázy 202 a 203, ktoré hodnotili maribavir u 279 príjemcov HSCT alebo SOT, údaje z genotypizácie pUL97 po liečbe maribavirom ukázali mutáciu u 23 z 29 pacientov. Títo pacienti najprv dosiahli klírens virémie a neskôr sa u nich objavila rekurentná CMV infekcia počas liečby maribavirom. U 17 pacientov to bola mutácia T409M alebo H411Y a u 6 pacientov mutácia C480F. Z 25 pacientov, ktorí neodpovedali na > 14-dňovú liečbu maribavirom, malo 9 mutácie T409M alebo H411Y a 5 pacientov malo mutáciu C480F. U 39 pacientov v štúdii 202 a 43 pacientov v štúdii 203 sa vykonala doplnková genotypizácia pUL27. Jediná s rezistenciou súvisiaca substitúcia aminokyselín v pUL27, ktorá nebola detegovaná na začiatku, bola G344D. Fenotypová analýza rekombinantov pUL27 a pUL97 ukázala, že mutácie pUL97 T409M, H411Y a C480F viedli k 78-násobnému, 15-násobnému, resp. 224-násobnému zvýšeniu EC50 maribaviru oproti kmeňu divokého typu, pričom mutácia pUL27 G344D nevykazovala žiaden rozdiel EC50 maribaviru oproti kmeňu divokého typu.

V štúdii 303 3. fázy, ktorá hodnotila maribavir u pacientov s fenotypovou rezistenciou voči valgancikloviru/gancikloviru, sa vykonala sekvenčná analýza DNA celých kódujúcich oblastí pUL97 a pUL27 134 párových sekvencií od pacientov liečených maribavirom. Substitúcie pUL97 vznikajúce pri liečbe, F342Y (4,5-násobok), T409M (78-násobok), H411L/N/Y (69-, 9- a 12-násobok) a/alebo C480F (224-násobok) boli zistené u 60 jedincov a súviseli s nereagovaním na liečbu (47 jedincov zlyhalo počas liečby a 13 jedincov malo relaps). Jeden pacient so substitúciou pUL27 L193F (2,6- násobne znížená citlivosť voči maribaviru) na začiatku liečby nedosiahol primárny koncový ukazovateľ. Okrem toho boli s nereagovaním na liečbu spojené nasledujúce mnohopočetné mutácie:- F342Y+T409M+H411N (78-násobok), C480F+H411L+H411Y (224-násobok), F342Y+H411Y (56- násobok), T409M+C480F (224-násobok) a H411Y+C480F (224-násobok).

Skrížená rezistencia

Skrížená rezistencia bola pozorovaná medzi maribavirom a ganciklovirom/valganciklovirom (vGCV/GCV) v bunkovej kultúre a klinických štúdiách. V štúdii 303 3. fázy malo celkovo 44 pacientov v ramene s maribavirom liečbou vyvolané substitúcie spojené s rezistenciou (RAS) na liečbu priradenú skúšajúcim lekárom (IAT). Z nich 24 malo liečbou vyvolanú C480F alebo F342Y RAS, obe sú skrížene rezistentné na ganciklovir/valganciklovir aj maribavir. Z týchto 24 pacientov 1 pacient (4 %) dosiahol primárny cieľový ukazovateľ. Celkovo len osem z týchto 44 pacientov dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ.

Substitúcie pUL97 súvisiace s rezistenciou voči vGCV/GCV F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L a Y617del znižujú citlivosť voči maribaviru > 4,5-násobne. Iné dráhy rezistencie voči vGCV/GCV neboli hodnotené z hľadiska skríženej rezistencie na maribavir.
Substitúcie pUL54 DNA polymerázy vedúce k rezistencii voči vGCV/GCV, cidofoviru alebo foskarnetu zostali citlivé na maribaviru.

Substitúcie pUL97 F342Y a C480F sú substitúcie súvisiace s rezistenciou vyvolané liečbou maribavirom, ktoré spôsobujú > 1,5-násobné zníženie citlivosti na vGCV/GCV a sú spojené s fenotypovou rezistenciou voči vGCV/GCV. Klinický význam tejto skríženej rezistencie na vGCV/GCV pri týchto substitúciách nebol stanovený. Vírus rezistentný voči maribaviru zostal citlivý voči cidofoviru a foskarnetu. Okrem toho neboli hlásené žiadne substitúcie pUL27 súvisiace s rezistenciou na maribavir hodnotené z hľadiska skríženej rezistencie voči vGCV/GCV, cidofoviru alebo foskarnetu. Vychádzajúc z nedostatku substitúcií spojených s rezistenciou pUL27 na tieto lieky sa neočakáva skrížená rezistencia na maribavir pre substitúcie pUL27.

Klinická účinnosť

Účinnosť a bezpečnosť liečby LIVTENCITY v porovnaní s liečbou priradenou skúšajúcim lekárom (IAT) u 352 príjemcov HSCT a SOT s CMV infekciami, ktorí boli refraktérni voči liečbe ganciklovirom, valganciklovirom, foskarnetom alebo cidofovirom, vrátane infekcií CMV s potvrdenou rezistenciou voči 1 alebo viacerým liekom proti CMV alebo bez nej, hodnotila multicentrická, randomizovaná, otvorená, aktívne kontrolovaná štúdia nadradenosti 3. fázy (štúdia SHP620-303). RezistentnáCMV infekcia bola definovaná ako zdokumentované zlyhanie pri dosahovaní > 1 log10 zníženia hladiny CMV DNA v plnej krvi alebo plazme po 14-dňovej alebo dlhšej liečbe intravenóznym ganciklovirom/perorálnym valganciklovirom, intravenóznym foskarnetom alebo intravenóznym cidofovirom. Táto definícia sa vzťahovala na súčasnú CMV infekciu a najaktuálnejšie podávaný liek proti CMV.

Pacienti boli stratifikovaní podľa typu transplantácie (HSCT alebo SOT) a hladín CMV DNA pri skríningu. Potom boli randomizovaní v pomere 2 : 1 na liečbu LIVTENCITY 400 mg dvakrát denne alebo IAT (ganciklovir, valganciklovir, foskarnet alebo cidofovir) počas 8-týždňového liečebného obdobia a 12-týždňovej sledovacej fázy.

Priemerný vek účastníkov v štúdii bol 53 rokov a väčšina účastníkov boli muži (61 %), belosi (76 %) a nehispánci alebo latinoameričania (83 %) s podobnými rozdelením v oboch ramenách liečby.
Základné charakteristiky sú zhrnuté v tabuľke 3 nižšie.

Tabuľka 3: Súhrn základných charakteristík ochorenia študovanej populácie v štúdii 303

CMV = cytomegalovírus, DNA = deoxyribonukleová kyselina, HSCT = transplantácia hematopoetických kmeňových buniek, IAT = anti-CMV liečba priradená skúšajúcim, max = maximum, min = minimum, N = počet pacientov, SOT = transplantácia solídnych orgánov.
^a Počiatočná hodnota bola definovaná ako posledná hodnota pri prvej dávke v štúdii priradenej liečby alebo pred ňou, alebo dátum randomizácie u pacientov, ktorí nedostávali v štúdii priradenú liečbu.
^b Percentuálne podiely sú založené na počte účastníkov v randomizovanom súbore v každom zo stĺpcov. Posledný liek proti CMV používaný na potvrdenie kritéria vhodnosti pri rezistencii.
^c Posledný transplantovaný orgán.
^d Percentuálne hodnoty sú založené na počte pacientov v každej z kategórií.
^e Vírusová nálož bola pre analýzu definovaná podľa výsledkov hladín CMV DNA v plazme pomocou qPCR podľa centrálneho špecializovaného laboratória na počiatku ako vysoká (≥ 91 000 IU/ml), stredná (≥ 9 100 a < 91 000 IU/ml) a nízka (< 9 100 IU/ml).
^f Potvrdené komisiou posudzujúcou koncové ukazovatele (EAC).
^g Pacienti mohli mať CMV syndróm a tkanivové invazívne ochorenie.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol potvrdený klírens virémie CMV (koncentrácia CMV DNA v plazme) pod dolným limitom kvantifikácie (< LLOQ, t. j., < 137 IU/ml) v 8. týždni bez ohľadu na to, či bola niektorá v štúdii priradená liečba vysadená pred koncom dohodnutého 8- týždňového obdobia liečby. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli klírens CMV virémie a kontrola príznakov CMV infekcie v 8. týždni s udržaním tohto liečebného účinku až do 16. týždňa štúdie. Kontrola príznakov CMV infekcie bola definovaná ako vyliečenie alebo zlepšenie tkanivového invazívneho ochorenia alebo CMV syndrómu u na začiatku symptomatických pacientov, alebo sa neobjavili žiadne nové príznaky u pacientov, ktorí boli na začiatku asymptomatickí.

Pri primárnom koncovom ukazovateli bol LIVTENCITY lepší v porovnaní s IAT (56 % oproti 24 %, p < 0,001). Pri kľúčovom sekundárnom koncovom ukazovateli sa dosiahol klírens CMV virémie a kontrola príznakov CMV infekcie u 19 % oproti 10 % v skupine LIVTENCITY, resp. IAT (p = 0,013) (pozri tabuľku 4).

Tabuľka 4: Analýza primárnych a sekundárnych kľúčových koncových ukazovateľov účinnosti (randomizovaný súbor) v štúdii 303

CMV = cytomegalovírus, HSCT = transplantácia hematopoetických kmeňových buniek, IAT = liečba proti CMV,priradená skúšajúcimIS = interval spoľahlivosti, N = počet pacientov, SOT = transplantácia solídnych orgánov.
^a Cochranov-Mantelov-Haenszelov vážený priemer bol použitý na výpočet prispôsobeného rozdielu v podieloch (maribavir-IAT), príslušného 95 % IS a p-hodnoty po prispôsobení pre typ transplantátu a počiatočnú koncentráciu CMV DNA v plazme.
^b Kontrola príznakov CMV infekcie bola definovaná ako vyliečenie alebo zlepšenie tkanivového invazívneho ochorenia alebo CMV syndrómu u na začiatku symptomatických pacientov, alebo sa neobjavili žiadne nové príznaky u pacientov, ktorí boli na začiatku asymptomatickí.

Účinok liečby bol konzistentný v rámci typu transplantácie, vekovej skupiny a prítomnosti CMV syndrómu/ochorenia na začiatku liečby. Liečba LIVTENCITY však bola menej účinná u účastníkov so zvýšenými hladinami DNA CMV (≥ 50 000 IU/ml) a pacientov bez genotypovej rezistencie (pozri tabuľku 5).

Tabuľka 5: Percentuálny podiel respondérov v štúdii 303 podľa podskupiny

CMV = cytomegalovírus, DNA = deoxyribonukleová kyselina, HSCT = transplantácia hematopoetických kmeňových buniek, SOT = transplantácia solídnych orgánov

Rekurencia

Sekundárny koncový ukazovateľ, rekurencia virémie CMV, bol hlásený u 57 % pacientov liečených maribavirom a u 34 % pacientov liečených IAT. Z týchto malo rekurenciu virémie CMV počas podávania liečby 18 % v skupine s maribavirom v porovnaní s 12 % v skupine IAT. Rekurencia virémie CMV počas sledovania bola pozorovaná u 39 % pacientov v skupine s maribavirom a u 22 % pacientov v skupine IAT.

Celková mortalita: Mortalita zo všetkých príčin bola hodnotená pre celé obdobie štúdie. Počas štúdie zomrelo v každej liečebnej skupine podobné percento jedincov (maribavir: 11 % [27/235]; IAT 11 % [13/117]).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s LIVTENCITY v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu cytomegalovírusovej infekcie (pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakologická aktivita maribaviru je odvodená od materského lieku. Farmakokinetika maribaviru bola charakterizovaná po perorálnom podaní zdravým jedincom a pacientom po transplantácii.
Expozícia maribaviru sa zvyšovala približne úmerne voči dávke. U zdravých jedincov boli po podaní perorálnej dávky maribaviru 400 mg dvakrát denne geometrické priemerné hodnoty AUC0-t, Cmax a Ctrough v ustálenom stave 101 µg*h/ml, 16,4 µg/ml a 2,89 µg/ml.

U príjemcov transplantátov sú expozície maribaviru v ustálenom stave po perorálnom podaní dávok 400 mg dvakrát denne na základe populačnej farmakokinetickej analýzy uvedené nižšie. Ustálený stav bol dosiahnutý za 2 dni s akumulačným pomerom 1,47 pre AUC a 1,37 pre Cmax. Vnútroindividuálna variabilita (< 22 %) a interindividuálna variabilita (< 37 %) vo farmakokinetických parametroch maribaviru sú nízke až stredné.

Tabuľka 6: Farmakokinetické vlastnosti maribaviru u príjemcov transplantátov založené na populačnej farmakokinetickej analýze

Absorpcia

Maribavir bol rýchlo absorbovaný s maximálnymi koncentráciami v plazme objavujúcimi sa 1,0 až 3,0 h po dávke. Expozícia maribaviru nie je ovplyvnená rozdrvením tablety, podávaním rozdrvenej tablety cez nazogastrickú (NG)/orogastrickú sondu ani súbežným podávaním s inhibítormi protónovej pumpy (PPI), antagonistami histamínového receptora H2 (blokátory H2) alebo antacidami.

Účinok jedla

U zdravých jedincov neviedlo perorálne podanie jednorazovej 400 mg dávky maribaviru s jedlom s vysokým obsahom tuku a vysokým obsahom kalórií k žiadnej významnej zmene v celkovej expozícii (AUC) a 28 % zníženiu Cmax maribaviru, čo sa nepovažovalo za klinicky významné.

Distribúcia

Na základe populačných farmakokinetických analýz sa zdanlivý distribučný objem v ustálenom stave odhaduje na 24,9 l.

In vitro väzba maribaviru na proteíny ľudskej plazmy bola 98,0 % v celom rozsahu koncentrácií 0,05 – 200 μg/ml. Ex vivo väzba maribaviru na proteíny (98,5 % – 99,0 %) bola konzistentná s údajmi in vitro bez zjavného rozdielu pozorovaného medzi zdravými účastníkmi, účastníkmi s poruchou funkcie pečene (stredne závažnou) alebo obličiek (miernou, stredne závažnou alebo závažnou), pacientmi s vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) alebo pacientmi po transplantácii.

Maribavir môže u ľudí prechádzať hematoencefalickou bariérou, ale predpokladá, že prienik do CNS bude nízky v provnaní s plazmatickými hladinami (pozri časti 4.4 a 5.3).

Údaje in vitro údaje naznačujú, že maribavir je substrátom P-glykoproteínového prenášača (P-gp), prenášača proteínu rezistencie na rakovinu prsníka (BCRP) a prenášača organických katiónov 1 (OCT1). Zmeny koncentrácie maribaviru v plazme v dôsledku inhibície P-gp/BCRP/OCT1 neboli klinicky významné.

Biotransformácia

Maribavir je primárne eliminovaný pečeňovým metabolizmom cez CYP3A4 (metabolizovaná frakcia primárnej metabolickej dráhy je odhadovaná na min. 35 %) so sekundárnym príspevkom CYP1A2 (metabolizovaná frakcia je odhadovaná na max. 25 %). Hlavný metabolit maribaviru je vytvorený N-dealkyláciou izopropylového podielu a považuje sa za farmakologicky neaktívny. Metabolický pomer tohto hlavného metabolitu v plazme je 0,15 – 0,20. Na glukuronidácii maribaviru u ľudí sa podieľajú viaceré enzýmy UGT, konkrétne UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 a možno UGT1A9. Podiel glukuronidácie k celkovému klírensu maribaviru je však podľa údajov in vitro nízky.

Na základe štúdií in vitro nie je metabolizmus maribaviru sprostredkovaný CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, 1A4, UGT1A6, UGT1A10 ani UGT2B15.

Eliminácia

Eliminačný polčas a perorálny klírens maribaviru sa u pacientov po transplantácii odhaduje na 4,3 hodiny, resp. 2,67 l/h. Po jednorazovom perorálnom podaní [¹⁴C]-maribaviru sa približne 61 % rádioaktivity zistilo v moči a 14 % v stolici, v uvedenom poradí, predovšetkým sko hlavný a neaktívny metabolit. Vylučovanie nezmeneného maribaviru močom je minimálne.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Nebol pozorovaný žiaden klinicky významný účinok miernej, stredne závažnej ani závažnej poruchy funkcie obličiek (nameraný klírens kreatinínu v rozsahu od 12 do 70 ml/min) na celkové farmakokinetické parametre maribaviru po jednej 400 mg dávke maribaviru. Rozdiel vo farmakokinetických parametroch maribaviru medzi jedincami s miernou/stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek a jedincami s normálnou funkciou obličiek bol < 9 %. Keďže sa maribavir vo veľkej miere viaže na plazmatické proteíny, je nepravdepodobné, že by bol maribavir významne odstraňovaný počas hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy.

Porucha funkcie pečene

Nebol pozorovaný žiaden klinicky významný účinok stredne závažnej poruchy funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha, skóre 7 – 9) na farmakokinetické parametre celkového ani neviazaného maribaviru po podaní jednej 200 mg dávky maribaviru. V porovnaní so zdravými kontrolnými jedincami boli AUC a Cmax o 26 %, resp. 35 % vyššie u jedincov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Nie je známe, či sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene zvýši expozícia maribaviru.

Vek, pohlavie, rasa, etnická príslušnosť a hmotnosť

Vek (18 – 79 rokov), pohlavie, rasa (belosi, černosi, aziati alebo iní), etnická príslušnosť (hispánci/latinoameričania alebo nehispánci/nelatinoameričania) ani telesná hmotnosť (36 až 141 kg) nemali na základe populačnej farmakokinetickej analýzy klinicky významný vplyv na farmakokinetiku maribaviru.

Typy transplantácie

Typy transplantácie (HSCT vs. SOT) alebo rôzne SOT (pečeň, pľúca, oblička alebo srdce) alebo prítomnosť gastrointestinálneho (GI) štepu oproti hostiteľskému ochoreniu (GvHD) nemali klinicky významný vplyv na farmakokinetiku maribaviru.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Všeobecné

U potkanov a opíc boli pozorované regeneratívna anémia a hyperplázia slizničných buniek v intestinálnom trakte spojené s dehydratáciou spolu s klinickými nálezmi mäkkej až tekutej stolice a zmieny elektrolytov (len u opíc). Hladina bez žiadnych pozorovaných nežiaducich účinkov (NOAEL) nebola u opíc stanovená a bola < 100 mg/kg/deň, čo je približne 0,25 expozície u ľudí pri odporúčanej dávke pre ľudí (RHD). U potkanov bola NOAEL 25 mg/kg/deň, kedy bola expozícia u samcov 0,05- a u samíc 0,1-násobkom expozície u ľudí pri RHD.

Maribavir nepreukazoval fototoxicitu in vitro. Preto je potenciál pre fototoxicitu u ľudí považovaný za nepravdepodobný.

Maribavir bol v nízkych hladinách detegovaný v plexus chorioideus u potkanov a v mozgu a likvore u opíc (pozri časti 4.4 a 5.2).

Karcinogenéza

U potkanov nebol pozorovaný žiaden karcinogénny potenciál až do 100 mg/kg/deň, kedy bola expozícia u samcov 0,2- a samíc 0,36-násobkom expozície u ľudí pri RHD. U myších samcov bolo nejasné zvýšenie incidencie hemangiómu, hemangiosarkómu a kombinácie hemangiómu/hemangiosarkómu vo viacerých tkanivách pri 150 mg/kg/deň, ktorého význam nie je jasný, čo sa týka prenosu na riziko u ľudí vychádzajúc z chýbania tohto účinku u myších samíc alebo potkanov po 104 týždňoch podávania, chýbania neoplastických proliferatívnych účinkov u myších samcov a samíc po 13 týždňoch podávania, negatívny genotoxický set a rozdiel v trvaní podávania u ľudí. Neboli zistené žiadne karcinogénne nálezy pri najbližšej nižšej dávke 75 mg/kg/deň, čo je u samcov približne 0,35-násobok a u samíc približne 0,25-násobok expozície u ľudí pri RHD.

Mutagenéza

Maribavir nebol mutagénny v teste bakteriálnych mutácií ani klastogénny v mikronukleárnom teste kostnej drene. V testoch myších lymfómov maribavir preukázal mutagénny potenciál v neprítomnosti metabolickej aktivácie. Vprítomnosti metabolickej aktivácie boli výsledky nejasné. Celkovo váha dôkazov naznačuje, že maribavir nevykazuje genotoxický potenciál.

Reprodukcia

Fertilita

V kombinovanej štúdii fertility a embryofetálneho vývoja u potkanov neboli pozorované žiadne účinky maribaviru na fertilitu. U samcov potkanov však klesá priama rýchlosť spermií pri dávkach ≥ 100 mg/kg/deň (čo sa odhaduje na menej ako je expozícia u ľudí pri RHD), ale bez akéhokoľvek účinku na samčiu fertilitu.

Prenatálny a postnatálny vývoj

V kombinovanej štúdii fertility a embryofetálneho vývoja u potkanov maribavir nebol teratogénny a nemal žiadny vplyv na embryofetálny rast ani vývoj v dávkach až do 400 mg/kg/deň. Pokles počtu životaschopných plodov kvôli zvýšeniu skorej resorpcie a postimplantačných strát bol pozorovaný u samíc pri všetkých testovaných dávkach maribaviru, ktoré boli toxické pre matku. Najnižšia dávka zodpovedala približne polovici ľudskej expozície pri RHD. V štúdii prenatálnej a postnatálnej vývojovej toxicity vykonanej na potkanoch sa pri dávkach maribaviru ≥ 150 mg pozorovalo znížené prežívanie mláďat v dôsledku nedostatočnej starostlivosti o matku a znížený prírastok telesnej hmotnosti spojený s oneskorením vývojových míľnikov (odlúčenie ušnice, otvorenie očí a oddelenie predkožky). /kg/deň. Postnatálny vývoj nebol pri dávke 50 mg/kg/deň ovplyvnený. Fertilita a výkon pri párení generácie F1 a jej schopnosť udržať graviditu a porodiť živé potomstvo neboli ovplyvnené až do dávky 400 mg/kg/deň.

U králikov nebol maribavir teratogénny v dávkach až do 100 mg/kg/deň (približne 0,45-násobok expozície u ľudí pri RHD).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza (E460(i))
karboxymetylškrob
sodná soľstearát horečnatý (E470b)

Filmový obal

polyvinylalkohol (E1203)
makrogol (polyetylénglykol) (E1521)
oxid titaničitý (E171)
mastenec (E553b)
brilantná modrá FCF (EÚ) (E133)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

36 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s detským bezpečnostným uzáverom.

Veľkosti balenia: 28, 56 alebo 112 (2 fľaštičky po 56) filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 2 Miesian Plaza
50-58 Baggot Street Lower
Dublin 2.
D02 HW68
Írsko

E-mail: medinfoEMEA@takeda.com

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/22/1672/001 
EU/1/22/1672/002 
EU/1/22/1672/003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 09. november 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 05/02/2024