Lonquex 6 mg/0,6 ml sol inj (liek.inj.skl.) 6x0,6 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Lonquex 6 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Lonquex 6 mg/0,6 ml injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Naplnená injekčná striekačka

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 6 mg lipegfilgrastimu* v 0,6 ml roztoku.

Injekčná liekovka

Každá injekčná liekovka obsahuje 6 mg lipegfilgrastimu* v 0,6 ml roztoku.

Každý ml injekčného roztoku obsahuje 10 mg lipegfilgrastimu.

Liečivo je kovalentný konjugát filgrastimu** s metoxypolyetylénglykolom (PEG) vytvorený prostredníctvom uhľohydrátového spojiva.

*Toto je založené iba na obsahu proteínov. Koncentrácia je 20,9 mg/ml (t. j. 12,6 mg na naplnenú injekčnú striekačku alebo injekčnú liekovku), ak je zahrnutý podiel PEG a uhľohydrátové spojivo.

**Filgrastim (rekombinantný ľudský metionylový faktor stimulujúci kolónie granulocytov [G-CSF]) sa vytvára v bunkách baktérií Escherichia coli technológiou rekombinantnej DNA.

Sila tohto lieku sa nemá porovnávať so silou iného pegylovaného ani nepegylovaného proteínu z rovnakej terapeutickej skupiny. Ďalšie informácie, pozri časť 5.1.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá naplnená injekčná striekačka alebo injekčná liekovka obsahuje 30 mg sorbitolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia)

Číry, bezfarebný roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Lonquex je indikovaný dospelým a deťom vo veku 2 rokov a starším na skrátenie trvania neutropénie a zníženie výskytu febrilnej neutropénie u pacientov podstupujúcich liečbu zhubného ochorenia cytotoxickou chemoterapiou (s výnimkou chronickej myeloidnej leukémie a myelodysplastických syndrómov).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Lonquexom majú začínať lekári so skúsenosťami v oblasti onkológie alebo hematológie a má sa vykonávať pod ich dohľadom.

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná dávka je 6 mg (0,6 ml roztoku v jednej naplnenej injekčnej striekačke alebo injekčnej liekovke) Lonquexu pre každý cyklus chemoterapie a podáva sa približne 24 hodín po cytotoxickej chemoterapii.

Deti vo veku 2 rokov alebo staršie

Odporúčaná dávka Lonquexu pre pediatrických pacientov sa zakladá na telesnej hmotnosti podľa tabuľky nižšie:

Tabuľka 1: Odporúčaná dávka u detí vo veku 2 rokov alebo starších

Pre deti s hmotnosťou 45 kg alebo viac sa môže používať Lonquex vo forme naplnenej injekčnej striekačky alebo liekovky.

Osobitné populácie

Starší pacienti

V klinických štúdiách s obmedzeným počtom starších pacientov sa nepozoroval žiadny relevantný rozdiel súvisiaci s vekom z hľadiska profilov účinnosti alebo bezpečnosti lipegfilgrastimu. Preto u starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek

V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Porucha funkcie pečene

V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Pediatrickí pacienti (deti mladšie ako 2 roky)

Bezpečnosť a účinnosť Lonquexu u detí vo veku menej ako 2 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Roztok sa má podávať subkutánnou injekciou (s.c.). Injekcie sa majú podávať do brucha, ramena alebo stehna.

Naplnená injekčná striekačka

Lonquex si majú podávať sami iba pacienti, ktorí sú dobre motivovaní, dostatočne vyškolení a majú možnosť získať odbornú radu. Prvá injekcia sa má vykonávať pod priamym lekárskym dohľadom.

Pokyny na zaobchádzanie s liekom pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, do zdravotnej dokumentácie pacienta sa má zrozumiteľne zaznamenať obchodný názov a číslo šarže podaného lieku.

Všeobecné informácie

Bezpečnosť a účinnosť Lonquexu sa neskúmali u pacientov dostávajúcich chemoterapiu s vysokými dávkami. Lonquex sa nemá používať na zvýšenie dávky cytotoxickej chemoterapie nad stanovené režimy dávkovania.

Alergické reakcie a imunogenicita

Pacienti, ktorí sú precitlivení na G-CSF alebo jeho deriváty, sú ohrození aj precitlivenosťou na lipegfilgrastim z dôvodu možnej skríženej reaktivity. U týchto pacientov sa nemá začínať žiadna liečba lipegfilgrastimom z dôvodu rizika skríženej reakcie.

Väčšina biologických liekov vyvoláva určitú úroveň odpovede protilátok proti lieku. Táto protilátková odpoveď môže v niektorých prípadoch viesť k nežiaducim účinkom alebo k strate účinnosti. Ak pacient nereaguje na liečbu, má podstúpiť ďalšie vyhodnotenie.

Ak dôjde k výskytu závažnej alergickej reakcie, má sa podávať vhodná liečba s dôkladným sledovaním pacienta po dobu niekoľkých dní.

Hematopoetický systém

Liečba lipegfilgrastimom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku myelosupresívnej chemoterapie. Lipegfilgrastim môže spôsobovať aj vratnú trombocytopéniu (pozri časť 4.8). Odporúča sa pravidelné sledovanie počtu trombocytov a hematokritu. Počas podávania jedného chemoterapeutického lieku alebo kombinácie chemoterapeutických liekov, o ktorých je známe, že spôsobujú závažnú trombocytopéniu, sa musí postupovať obzvlášť opatrne.

Môže sa vyskytnúť leukocytóza (pozri časť 4.8). Neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti spôsobené priamo leukocytózou. Zvýšenie počtu bielych krviniek (WBC, white blood cells) je v súlade s farmakodynamickými účinkami lipegfilgrastimu. Počet WBC sa má analyzovať v pravidelných intervaloch počas liečby z dôvodu klinických účinkov lipegfilgrastimu a potenciálu pre vznik leukocytózy. Ak počty WBC prekročia 50 x 10⁹/l po očakávanej najnižšej hodnote, lipegfilgrastim sa má okamžite prestať podávať.

Zvýšená hematopoetická aktivita kostnej drene v odpovedi na liečbu rastovým faktorom bola spojená s prechodne pozitívnymi nálezmi na röntgenových snímkach kostí. To treba zvážiť pri interpretácii výsledkov röntgenových snímok kostí.

Pacienti s myeloidnou leukémiou alebo myelodysplastickými syndrómami

Faktor stimulujúci kolónie granulocytov môže podporovať rast myeloidných buniek a niektorých nemyeloidných buniek in vitro.

Bezpečnosť a účinnosť Lonquexu sa neskúmali u pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou, myelodysplastickými syndrómami alebo sekundárnou akútnou myeloidnou leukémiou, preto sa nemá používať u týchto pacientov. Zvýšenú pozornosť treba venovať odlíšeniu diagnózy transformácie blastov pri chronickej myeloidnej leukémii od akútnej myeloidnej leukémie.

Myelodysplastický syndróm a akútna myeloidná leukémia u pacientov s karcinómom prsníka a pľúc

V podmienkach postmarketingovej observačnej štúdie bol pegfilgrastim, alternatívny G-CSF, v kombinácii s chemoterapiou a/alebo rádioterapiou spájaný s myelodysplastickým syndrómom (MDS) a akútnou myeloidnou leukémiou (AML) u pacientov s karcinómom prsníka a pľúc. Podobná asociácia nie je známa medzi lipegfilgrastimom a MDS/AML. Napriek tomu sa pacienti s karcinómom prsníka a pľúc majú monitorovať z hľadiska prejavov a príznakov ochorení MDS/AML.

Slezinové nežiaduce reakcie

Po podaní lipegfilgrastimu boli hlásené všeobecne asymptomatické prípady splenomegálie (pozri časť 4.8) a po podaní G-CSF alebo jeho derivátov boli hlásené menej časté prípady ruptúry sleziny vrátane fatálnych prípadov (pozri časť 4.8). Z tohto dôvodu sa má dôkladne sledovať veľkosť sleziny (napr. klinickým vyšetrením, ultrazvukom). Diagnóza ruptúry sleziny sa má zvážiť u pacientov, ktorí uvádzajú bolesť v ľavej hornej časti brucha alebo na konci pleca.

Pľúcne nežiaduce reakcie

Po podaní lipegfilgrastimu boli hlásené pľúcne nežiaduce reakcie, najmä intersticiálna pneumónia (pozri časť 4.8). U pacientov s výskytom pľúcnych infiltrátov alebo pneumóniou v nedávnej anamnéze môže byť toto riziko vyššie.

Nástup pľúcnych príznakov, ako sú kašeľ, horúčka a dyspnoe, v spojení s rádiologicky zistenými príznakmi pľúcnych infiltrátov a zhoršením funkcie pľúc spolu so zvýšeným počtom neutrofilov môžu byť počiatočnými príznakmi syndrómu akútnej respiračnej tiesne (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) (pozri časť 4.8). V takýchto prípadoch sa má podávanie Lonquexu podľa uváženia lekára ukončiť a podať vhodná liečba.

Cievne nežiaduce reakcie

Po podaní G-CSF alebo derivátov sa zaznamenal syndróm kapilárneho presakovania, ktorý je charakterizovaný hypotenziou, hypoalbuminémiou, edémom a hemokoncentráciou. Pacienti, u ktorých sa vyvinú príznaky syndrómu kapilárneho presakovania, sa majú starostlivo sledovať a majú dostať štandardnú symptomatickú liečbu, ktorá môže zahŕňať potrebu intenzívnej starostlivosti (pozri časť 4.8).

Aortitída bola hlásená po podaní G-CSF u zdravých pacientov a u pacientov s rakovinou. Medzi príznaky patrí horúčka, abdominálna bolesť, nevoľnosť, bolesť chrbta a zvýšená hladina zápalových markerov (napr. C-reaktívny proteín a počet bielych krviniek). Vo väčšine prípadov bola aortitída diagnostikovaná pomocou snímky počítačovej tomografie (computed tomography, CT) a vo všeobecnosti ustúpila po vysadení G-CSF. Pozri tiež časť 4.8.

Pacienti s kosáčikovitou anémiou

Kríza kosáčikovitej anémie sa u pacientov s kosáčikovitou anémiou spája s používaním G-CSF alebo jeho derivátov (pozri časť 4.8). Lekári majú preto pri podávaní Lonquexu u pacientov s kosáčikovitou anémiou postupovať opatrne, sledovať príslušné klinické parametre a laboratórne výsledky, a venovať pozornosť možnej súvislosti medzi lipegfilgrastimom a zväčšením sleziny a vazookluzívnou krízou.

Hypokaliémia

Môže sa vyskytnúť hypokaliémia (pozri časť 4.8). U pacientov so zvýšeným rizikom hypokaliémie z dôvodu základného ochorenia alebo súbežne podávaných liekov sa odporúča dôkladne sledovať hladinu sérového draslíka a v prípade potreby ho dopĺňať.

Glomerulonefritída

U pacientov, ktorí dostávali filgrastim, lenograstim alebo pegfilgrastim, bola hlásená glomerulonefritída. Vo všeobecnosti sa udalosti glomerulonefritídy vyriešili po znížení dávky alebo prerušení podávania filgrastimu, lenograstimu alebo pegfilgrastimu. Odporúča sa sledovanie rozboru moču (pozri časť 4.8).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje sorbitol. Musí sa vziať do úvahy aditívny účinok súbežne podávaných liekov obsahujúcich sorbitol (alebo fruktózu) a príjem sorbitolu (alebo fruktózy) v strave.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v naplnenej injekčnej striekačke alebo injekčnej liekovke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Z dôvodu potenciálnej citlivosti rýchlo sa deliacich myeloidných buniek na cytotoxickú chemoterapiu sa má Lonquex podávať približne 24 hodín po podaní cytotoxickej chemoterapie. Súbežné použitie lipegfilgrastimu s akýmkoľvek chemoterapeutickým liekom sa u pacientov nevyhodnocovalo.

Na zvieracích modeloch sa ukázalo, že súbežné podávanie G-CSF a 5-fluórouracilu (5-FU) alebo iných antimetabolitov posilňuje myelosupresiu.

Bezpečnosť a účinnosť Lonquexu sa u pacientov dostávajúcich chemoterapiu, spojenú s oneskorenou myelosupresiou, ako sú napríklad nitrózomočoviny, nevyhodnocovali.

Potenciál pre vznik interakcie s lítiom, ktorý tiež podporuje uvoľňovanie neutrofilov, sa špecificky neskúmal. Neexistuje žiadny dôkaz o tom, že by takáto interakcia bola škodlivá.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii sú iba veľmi obmedzené údaje (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití lipegfilgrastimu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu Lonquexu počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa lipegfilgrastim/metabolity vylučuje/vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčeného dieťaťa nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby Lonquexom ukončené.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje. Štúdie na zvieratách s G-CSF a derivátmi nepreukázali škodlivé účinky z hľadiska plodnosti (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lonquex nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú bolesť kostrovej a svalovej sústavy a nevoľnosť.

Syndróm kapilárneho presakovania, ktorý môže ohrozovať život, ak sa oneskorí liečba, sa po podaní G-CSF alebo derivátov zaznamenal väčšinou u pacientov s nádorovým ochorením, podstupujúcich chemoterapiu (pozri časť 4.4 a časť 4.8).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Bezpečnosť lipegfilgrastimu sa vyhodnocovala na základe výsledkov z klinických štúdií, vrátane 506 pacientov a 76 zdravých dobrovoľníkov, liečených lipegfilgrastimom najmenej jedenkrát.

Nežiaduce reakcie uvedené nižšie v tabuľke 2 sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov. Skupiny frekvencií výskytu sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Boli hlásené trombocytopénia a leukocytóza (pozri časť 4.4).

Bola hlásená splenomegália, vo všeobecnosti asymptomatická (pozri časť 4.4).

Môžu sa vyskytnúť reakcie z precitlivenosti, ako napríklad alergické kožné reakcie, urtikária, angioedém a závažné alergické reakcie.

Bola hlásená hypokaliémia (pozri časť 4.4).

Boli hlásené pľúcne nežiaduce reakcie, najmä intersticiálna pneumónia (pozri časť 4.4). Tieto pľúcne nežiaduce reakcie môžu zahŕňať aj edém pľúc, pľúcne infiltráty, fibrózu pľúc, zlyhávanie respiračných funkcií alebo ARDS (pozri časť 4.4).

Nevoľnosť bola veľmi často pozorovaná u pacientov dostávajúcich chemoterapiu.

Môžu sa vyskytnúť kožné reakcie, ako napríklad erytém a vyrážka.

Môžu sa vyskytnúť reakcie v mieste vpichu, ako napríklad stvrdnutie miesta vpichu a bolesť v mieste vpichu.

Najčastejšie nežiaduce reakcie zahŕňajú bolesti kostrovej a svalovej sústavy, ako napríklad bolesť kostí a myalgia. Bolesť kostrovej a svalovej sústavy má všeobecne miernu až strednú závažnosť, je prechodná a u väčšiny pacientov ju možno tlmiť štandardnými analgetikami. Hlásili sa však prípady závažnej bolesti kostrovej a svalovej sústavy (hlavne bolesť kostí a bolesť chrbta), vrátane prípadov, ktoré viedli k hospitalizácii.

Môžu sa vyskytnúť vratné, mierne až stredné zvýšenia alkalickej fosfatázy a laktátovej dehydrogenázy, bez súvisiacich klinických účinkov. Zvýšenia hladín alkalickej fosfatázy a laktátovej dehydrogenázy sú najpravdepodobnejšie spôsobené zvýšenými hladinami neutrofilov.

Niektoré nežiaduce reakcie sa s lipegfilgrastimom doteraz nepozorovali, sú však všeobecne akceptované ako spôsobované G-CSF a jeho derivátmi:

Poruchy krvi a lymfatického systému

• Ruptúra sleziny vrátane niektorých fatálnych prípadov (pozri časť 4.4)
• Kríza kosáčikovitej anémie u pacientov s kosáčikovitou anémiou (pozri časť 4.4)

Poruchy ciev

• Syndróm kapilárneho presakovania
  Po podaní G-CSF alebo derivátov sa po uvedení na trh zaznamenali prípady syndrómu kapilárneho presakovania. Zvyčajne sa vyskytovali u pacientov s pokročilými nádorovými ochoreniami, sepsou, u pacientov liečených kombinovanou chemoterapiou alebo podstupujúcich aferézu (pozri časť 4.4).
• Aortitída (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

• Akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm)
• Dermálna vaskulitída

Poruchy obličiek a močových ciest

• Glomerulonefritída (pozri časť 4.4)

Pediatrická populácia

Posúdenie bezpečnosti u pediatrických pacientov je obmedzené na údaje z klinických štúdií v nasledujúcich štúdiách:

• štúdia fázy I s 21 pediatrickými pacientmi vo veku od 2 do 16 rokov s Ewingovou skupinou nádorov alebo rabdomyosarkómom dostávajúcim lipegfilgrastim po jednom cykle chemoterapie (pozri tiež časť 5.1)
• štúdia fázy II s 21 pediatrickými pacientmi vo veku od 2 do 18 rokov s Ewingovou skupinou nádorov alebo rabdomyosarkómom, ktorí dostávali jednu dávku lipegfilgrastimu v každom cykle chemoterapie počas 4 po sebe nasledujúcich cyklov (pozri tiež časť 5.1).

Celkovo sa bezpečnostný profil u pediatrických pacientov zdal podobný profilu pozorovanému v klinických štúdiách u dospelých. Niektoré poruchy krvi a lymfatického systému (anémia, lymfopénia, trombocytopénia) a gastrointestinálne poruchy (vracanie) sa v klinických štúdiách pozorovali u pediatrických pacientov s vyššou frekvenciou ako u dospelých pacientov (pozri tiež časť 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne skúsenosti s predávkovaním lipegfilgrastimom. V prípade predávkovania sa má pravidelne vykonávať sledovanie počtov WBC a trombocytov a má sa dôkladne sledovať veľkosť sleziny (napr. klinickým vyšetrením, ultrazvukom).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulanciá, faktory stimulujúce kolónie, ATC kód: L03AA14

Mechanizmus účinku

Lipegfilgrastim je kovalentný konjugát filgrastimu s jednou molekulou metoxypolyetylénglykolu (PEG) vytvorený prostredníctvom uhľohydrátového spojiva pozostávajúceho z glycínu, kyseliny N-acetylneuramínovej a N-acetylgalaktozamínu. Priemerná molekulárna hmotnosť je približne 39 kDa, z čoho proteínový podiel tvorí približne 48 %. Ľudský G-CSF je glykoproteín, ktorý reguluje tvorbu a uvoľňovanie funkčných neutrofilov z kostnej drene. Filgrastim je neglykozylovaný rekombinantný metionylový ľudský G-CSF. Lipegfilgrastim je forma filgrastimu s predĺženým účinkom z dôvodu zníženého obličkového klírensu. Lipegfilgrastim sa viaže na ľudský receptor G-CSF ako filgrastim a pegfilgrastim.

Farmakodynamické účinky

Lipegfilgrastim a filgrastim vyvolávali značné zvýšenie počtov neutrofilov v periférnej krvi v priebehu 24 hodín, s malými zvýšeniami hladín monocytov a/alebo lymfocytov. Tieto výsledky naznačujú, že podiel G-CSF v lipegfilgrastime zodpovedá za očakávanú aktivitu tohto rastového faktora: stimuláciu množenia hematopoetických progenitorových buniek, diferenciáciu do zrelých buniek a uvoľňovanie do periférnej krvi. Tento účinok zahŕňa nielen líniu neutrofilných buniek, ale rozširuje sa aj na iné jednolíniové a viaclíniové progenitory a pluripotentné hematopoetické kmeňové bunky. G-CSF tiež zvyšuje antibakteriálne aktivity neutrofilov vrátane fagocytózy.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dávkovanie lipegfilgrastimu jedenkrát za cyklus sa skúmalo v dvoch pivotných randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách u pacientov podstupujúcich myelosupresívnu chemoterapiu.

Prvá pivotná klinická štúdia XM22-03 (fázy III) bola aktívne kontrolovaná štúdia u 202 pacientov s rakovinou prsníka v štádiu II-IV, dostávajúcich najviac 4 cykly chemoterapie obsahujúcej doxorubicín a docetaxel. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie 6 mg lipegfilgrastimu alebo 6 mg pegfilgrastimu. Táto štúdia preukázala nepodradnosť dávky 6 mg lipegfilgrastimu v porovnaní s dávkou 6 mg pegfilgrastimu z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa, ktorým bolo trvanie závažnej neutropénie (Duration of Severe Neutropenia, DSN) v prvom cykle chemoterapie (pozri tabuľku 3).

Tabuľka 3: DSN, závažná neutropénia (severe neutropenia, SN) a febrilná neutropénia (FN) v 1. cykle štúdie XM22-03 (ITT)

Druhá pivotná klinická štúdia XM22-04 (fázy III) bola placebom kontrolovaná štúdia u 375 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc dostávajúcich najviac 4 cykly chemoterapie obsahujúcej cisplatinu a etopozid. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na podávanie buď 6 mg lipegfilgrastimu, alebo placeba. Výsledky tejto štúdie sú uvedené v tabuľke 4. Po dokončení hlavnej štúdie bola miera výskytu úmrtia na úrovni 7,2 % (placebo) a 12,5 % (6 mg lipegfilgrastim), aj keď po 360-dňovom období sledovania bola celková miera výskytu úmrtia medzi placebom a lipegfilgrastimom (44,8 % a 44,0 %, populácia na vyhodnotenie bezpečnosti) podobná.

Tabuľka 4: DSN, SN a FN v 1. cykle štúdie XM22-04 (ITT)

Po registrácii lieku sa vykonala štúdia bezpečnosti XM22-ONC-40041 na zozbieranie údajov týkajúcich sa progresie ochorenia a úmrtnosti u pacientov s pokročilým karcinómom pľúc skvamóznych alebo neskvamóznych buniek dostávajúcich lipegfilgrastim dodatočne k chemoterapii na základe platiny. Pre lipegfilgrastim sa nepozorovalo zvýšené riziko progresie ochorenia alebo úmrtnosti.

Imunogenita

Vykonala sa analýza protilátok proti lieku u 579 pacientov a zdravých dobrovoľníkov liečených lipegfilgrastimom, 188 pacientov a zdravých dobrovoľníkov liečených pegfilgrastimom a 121 pacientov liečených placebom. Liekové špecifické protilátky objavujúce sa po začatí liečby boli zistené u 0,86 % pacientov dostávajúcich lipegfilgrastim, u 1,06 % pacientov dostávajúcich pegfilgrastim a u 1,65 % pacientov dostávajúcich placebo. Nepozorovali sa žiadne neutralizačné protilátky proti lipegfilgrastimu.

Pediatrická populácia

Dve klinické štúdie (XM22-07 a XM22-08) boli vykonané v pediatrických populáciách používajúcich lipegfilgrastim na liečbu chemoterapiou vyvolanej neutropénie a prevenciu chemoterapiou vyvolanej febrilnej neutropénie. V oboch štúdiách bol lipegfilgrastim dodávaný v sklenených injekčných liekovkách obsahujúcich 10 mg lipegfilgrastimu v 1 ml roztoku na subkutánnu injekciu.

V štúdii fázy I (XM22-07) dostávalo 21 detí vo veku od 2 do 16 rokov s Ewingovou skupinou nádorov alebo rabdomyosarkómom lipegfilgrastim ako jednorazovú subkutánnu dávku 100 μg/kg (do maximálne 6 mg, čo je fixná dávka pre dospelých) 24 hodín po skončení poslednej chemoterapeutickej liečby v 1. týždni režimu liečby. Chemoterapeutické režimy pozostávali z: vinkristínu, ifosfamidu, doxorubicínu a etopozidu (VIDE); vinkristínu, aktinomycínu D a cyklofosfamidu (VAC) alebo ifosfamidu, vinkristínu a aktinomycínu D (IVA). Miera výskytu FN sa líšila podľa veku (od 14,3 % do 71,4 %), pričom najvyššia frekvencia bola v najstaršej vekovej skupine. Použitie troch rôznych režimov chemoterapeutickej liečby s rôznymi myelosupresívnymi účinkami a vekovými distribúciami komplikovalo porovnanie účinnosti v rámci vekových skupín.

V štúdii fázy II (XM22-08) dostávalo 42 detí vo veku od 2 do < 18 rokov s Ewingovou skupinou nádorov alebo rabdomyosarkómom pre 4 po sebe nasledujúce cykly chemoterapie v randomizovanom pomere 1:1 buď lipegfilgrastim v dávke 100 μg/kg (do maximálne 6 mg, 1 dávku na cyklus) alebo filgrastim v dávke 5 μg/kg (jedenkrát denne po dobu aspoň 5 po sebe nasledujúcich dní na cyklus [maximálne 14 dní]). Chemoterapeutické režimy pozostávali z: VIDE; VAC; IVA; vinkristínu, doxorubicínu a cyclofosfamidu striedané s ifosfamidom a etopozidom (VDC/IE); alebo ifosfamidu, vinkristínu, aktinomycínu D a doxorubicínu (IVADo). Primárnym koncovým ukazovateľom bolo trvanie závažnej neutropénie (DSN) v 1. cykle. DSN (priemerná hodnota [štandardná odchýlka]) v 1.cykle bola 2,7 (2,25) dňa v skupine s lipegfilgrastimom a 2,5 (2,09) dňa v skupine s filgrastimom (súbor analýzy „per-protokol“ [PP]). Celková miera výskytu febrilnej neutropénie bola 35 % v skupine s lipegfilgrastimom a 42 % v skupine s filgrastimom (súbor analýzy PP). Štúdia nebola pripravená na testovanie formálnej hypotézy. Z tohto dôvodu sa majú výsledky z tejto štúdie interpretovať s opatrnosťou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Všeobecné informácie

Zdraví dobrovoľníci

V 3 štúdiách (XM22-01, XM22-05, XM22-06) u zdravých dobrovoľníkov sa maximálna koncentrácia v krvi dosiahla po mediáne 30 až 36 hodín a priemerný terminálny polčas bol v rozsahu od približne 32 do 62 hodín po jednorazovej subkutánnej injekcii 6 mg lipegfilgrastimu.

Po subkutánnej injekcii 6 mg lipegfilgrastimu do troch rôznych miest (rameno, brucho a stehno) u zdravých dobrovoľníkov bola biologická dostupnosť (maximálna koncentrácia a plocha pod krivkou [AUC]) nižšia po subkutánnej injekcii do stehna v porovnaní so subkutánnou injekciou do brucha a ramena. V tejto obmedzenej štúdii XM22-06 boli biologická dostupnosť lipegfilgrastimu a pozorované rozdiely medzi miestami vpichu vyššie u mužov než u žien. Napriek tomu boli farmakodynamické účinky podobné a nezávislé od pohlavia a miesta vpichu.

Metabolizmus

Lipegfilgrastim sa metabolizuje prostredníctvom intra- alebo extracelulárnej degradácie proteolytickými enzýmami. Lipegfilgrastim sa internalizuje neutrofilmi (nelineárny proces) a následne sa rozkladá vnútri bunky endogénnymi proteolytickými enzýmami. Lineárna dráha je pravdepodobná z dôvodu extracelulárnej proteínovej degradácie neutrofilovou elastázou a inými plazmatickými proteázami.

Liekové interakcie

In vitro údaje ukazujú, že lipegfilgrastim má malé alebo nemá žiadne priame ani imunitným systémom sprostredkované účinky na aktivitu enzýmov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5. Preto u lipegfilgrastimu nie je pravdepodobné, že by ovplyvňoval metabolizmus prostredníctvom enzýmov ľudského cytochrómu P450.

Osobitné populácie

Pacienti s rakovinou

V 2 štúdiách (XM22-02 a XM22-03) u pacientov s rakovinou prsníka, dostávajúcich chemoterapiu obsahujúcu doxorubicín a docetaxel, sa priemerné maximálne koncentrácie 227 a 262 ng/ml v krvi dosiahli po mediánoch časov do maximálnej koncentrácie (t_max) v trvaní 44 a 48 hodín. Priemerné terminálne polčasy boli približne 29 a 31 hodín po jednorazovej subkutánnej injekcii 6 mg lipegfilgrastimu počas prvého cyklu chemoterapie. Po jednorazovej subkutánnej injekcii 6 mg lipegfilgrastimu počas štvrtého cyklu boli maximálne koncentrácie v krvi nižšie, než sa pozorovali v prvom cykle (priemerné hodnoty 77 a 111 ng/ml), a dosiahli sa po mediáne t_max v trvaní 8 hodín. Priemerné terminálne polčasy v štvrtom cykle boli približne 39 a 42 hodín.

V štúdii (XM22-04) u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, dostávajúcich chemoterapiu obsahujúcu cisplatinu a etopozid, sa priemerná maximálna koncentrácia v krvi 317 ng/ml dosiahla po mediáne t_max v trvaní 24 hodín a priemerný terminálny polčas bol približne 28 hodín po jednorazovej subkutánnej injekcii 6 mg lipegfilgrastimu počas prvého cyklu chemoterapie. Po jednorazovej subkutánnej injekcii 6 mg lipegfilgrastimu počas štvrtého cyklu sa priemerná maximálna koncentrácia v krvi 149 ng/ml dosiahla po mediáne t_max v trvaní 8 hodín a priemerný terminálny polčas bol približne 34 hodín. Zdá sa, že lipegfilgrastim sa vylučuje prevažne cez klírens sprostredkovaný neutrofilmi, ktorý pri vyšších dávkach saturuje. Sérová koncentrácia lipegfilgrastimu počas chemoterapiou vyvolanej prechodnej najnižšej hodnoty počtu neutrofilov klesá pomaly a pri nasledujúcom nástupe obnovy neutrofilov klesá rýchlo, v súlade so samoregulačným mechanizmom klírensu (pozri obrázok 1).

Obrázok 1: Profil mediánu sérovej koncentrácie lipegfilgrastimu a mediánu ANC u pacientov liečených chemoterapiou po jednej 6 mg injekcii lipegfilgrastimu

Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Z dôvodu neutrofilmi sprostredkovaného mechanizmu klírensu sa neočakáva ovplyvnenie farmakokinetických vlastností lipegfilgrastimu poškodením obličiek ani pečene.

Starší pacienti

Obmedzené údaje získané u pacientov ukázali, že farmakokinetické vlastnosti lipegfilgrastimu u starších pacientov (65 - 74 rokov) sú podobné ako u mladších pacientov. U pacientov vo veku ≥ 75 rokov nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.

Pediatrická populácia

V štúdii fázy I (pozri časť 5.1) dosahovali geometrické priemerné maximálne koncentrácie v krvi (C_max) po injekčnom podaní jednorazovej subkutánnej dávky 100 μg/kg (maximálne 6 mg) lipegfilgrastimu s prvým cyklom chemoterapie úroveň 243 ng/ml v skupine od 2 do < 6 rokov, 255 ng/ml v skupine od 6 do < 12 rokov a 224 ng/ml v skupine od 12 do < 18 rokov. Maximálne koncentrácie v krvi sa dosahovali po mediáne času (t_max) na úrovni 23,9 hodiny; 30,0 hodín a 95,8 hodiny, v uvedenom poradí.

Farmakokinetické a farmakodynamické (FK-FD) modelovanie pediatrických údajov (vo veku od 2 do < 18 rokov s podávanými dávkami 100 μg/kg) vrátane dodatočných údajov zo štúdie fázy II (pozri časť 5.1) a v kombinácii s predchádzajúcimi údajmi o FK dospelých potvrdzuje, že u pediatrických pacientov sa dosiahli porovnateľné sérové expozície lipegfilgrastimu v porovnaní s dospelými pacientmi a že parametre FK a FD boli porovnateľné v skúmaných pediatrických hmotnostných rozsahoch a podporujú odporúčania pre dávky podľa rozsahu telesnej hmotnosti u pediatrických pacientov.

Pacienti s nadváhou

Pozoroval sa trend smerujúci k zníženiu expozície lipegfilgrastimu so zvyšovaním hmotnosti. Toto môže spôsobiť znížené farmakodynamické odpovede u ťažkých pacientov (> 95 kg). Na základe aktuálnych údajov nemožno vylúčiť následné zníženie účinnosti u týchto pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní a lokálnej znášanlivosti neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdii reprodukčnej a vývojovej toxicity u králikov sa pri vysokých dávkach lipegfilgrastimu pozorovala zvýšená miera výskytu poimplantačných úmrtí a potratov, pravdepodobne z dôvodu nadmerného farmakodynamického účinku špecifického pre králikov. Nie sú žiadne dôkazy o tom, že je lipegfilgrastim teratogénny. Tieto nálezy sú v súlade s výsledkami získanými s G-CSF a jeho derivátmi. Publikované informácie o G-CSF a jeho derivátoch neodhalili žiadny dôkaz nežiaducich účinkov na fertilitu a embryofetálny vývoj u potkanov ani pre-/postnatálnych účinkov iných než súvisiacich aj s materskou toxicitou. Existuje dôkaz, že filgrastim a pegfilgrastim môžu u potkanov prechádzať pri nízkych hladinách cez placentu, avšak pre lipegfilgrastim nie sú k dispozícii žiadne informácie. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

kyselina octová,
ľadová hydroxid sodný (na úpravu pH)
sorbitol (E420)
polysorbát 20
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Naplnenú injekčnú striekačku alebo injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Lonquex možno vybrať z chladničky a uchovávať pri teplote do 25 °C počas maximálne jedného obdobia trvajúceho najviac 7 dní. Po vybratí z chladničky sa liek musí použiť počas tohto obdobia alebo zlikvidovať.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Naplnená injekčná striekačka

Naplnená injekčná striekačka (sklo typu I) s piestovou zátkou [brómbutylová guma s povlakom z poly(etylén-ko-tetrafluóroetylénu)] a pevne nasadenou injekčnou ihlou (z nehrdzavejúcej ocele, 29G [0,34 mm] alebo 27G [0,4 mm] x 0,5 palca [12,7 mm]).

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,6 ml roztoku.

Veľkosti balení s 1 a 4 naplnenými injekčnými striekačkami s bezpečnostným zariadením (ktoré zabraňuje poraneniu pichnutím ihlou a opätovnému použitiu) alebo s 1 injekčnou striekačkou bez bezpečnostného zariadenia.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Injekčná liekovka

Injekčná liekovka z priehľadného borokremičitého skla typu I so zátkou z brómbutylovej gumy a hliníkovou tesniacou obrubou s polypropylénovým odklápacím viečkom.

Každá injekčná liekovka obsahuje 0,6 ml roztoku.

Veľkosti balení sú 1 alebo 6 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Roztok sa má pred použitím vizuálne skontrolovať. Majú sa použiť iba číre, bezfarebné roztoky bez častíc.

Roztok sa má nechať, aby dosiahol príjemnú teplotu (15 °C - 25 °C) na injekciu.

Vyhýbajte sa prudkému traseniu. Nadmerné trasenie môže spôsobiť agregáciu lipegfilgrastimu, čím sa stane biologicky neaktívny.

Lonquex neobsahuje žiadnu konzervačnú látku. S ohľadom na možné riziko mikrobiologickej kontaminácie sú injekčné striekačky alebo injekčné liekovky Lonquex určené iba na jednorazové použitie. Akékoľvek nepoužité zvyšky každej injekčnej liekovky sa musia vhodne zlikvidovať. Neuchovávajte žiadne nespotrebované zvyšky na neskoršie podanie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Naplnená injekčná striekačka

EU/1/13/856/001
EU/1/13/856/002
EU/1/13/856/003

Injekčná liekovka

EU/1/13/856/004
EU/1/13/856/005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. júl 2013

Dátum posledného predĺženia registrácie: 19. apríla 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 19/02/2024