MabThera 1 400 mg roztok na subkutánnu injekciu sol inj (liek.inj.skl.) 1x11,7 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

MabThera 1 400 mg roztok na subkutánnu injekciu

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml roztoku obsahuje 120 mg rituximabu.

Každá injekčná liekovka obsahuje 1 400 mg/11,7 ml rituximabu.

Rituximab je génovým inžinierstvom pripravená chimérna myšia/ľudská monoklonálna protilátka, ktorá predstavuje glykozylovaný imunoglobulín s konštantnými časťami ľudského IgG1 a variabilnými sekvenciami myšieho ľahkého a ťažkého reťazca. Protilátka je vytvorená cicavčou (ovariálne bunky čínskeho škrečka) kultúrou bunkovej suspenzie a čistí sa afinitnou a iónomeničovou chromatografiou, vrátane špecifických postupov zameraných na inaktiváciu a odstránenie vírusov.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Číra až opalescenčná, bezfarebná až žltkastá tekutina s pH 5,2 - 5,8 a s osmolalitou 300 - 400 mOsmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

MabThera je indikovaná dospelým pacientom na liečbu Non-Hodgkinovho lymfómu (NHL)

MabThera je indikovaná na liečbu doteraz neliečených pacientov v štádiách III - IV folikulového lymfómu v kombinácii s chemoterapiou.

Udržiavacia liečba MabTherou sa indikuje pacientom s folikulovým lymfómom, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu.

MabThera je indikovaná na liečbu pacientov s CD20 pozitívnym difúznym B-veľkobunkovým non-Hodgkinovým lymfómom v kombinácii s CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizolón) chemoterapiou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

MabThera sa má podávať pod starostlivým dohľadom skúseného zdravotníckeho pracovníka a v prostredí, kde sú okamžite dostupné prostriedky na úplnú resuscitáciu pacienta (pozri časť 4.4).

Premedikácia, ktorá pozostáva z antipyretika a antihistaminika, napr. z paracetamolu a difenhydramínu, sa má podať pred každým podaním MabThery.

Ak sa MabThera nepodáva na liečbu non-Hodgkinovho lymfómu v kombinácii s chemoterapiou, ktorá obsahuje glukokortikoid, má sa zvážiť premedikácia glukokortikoidmi.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka subkutánnej formy MabThery pre dospelých pacientov je subkutánna injekcia s fixnou dávkou 1 400 mg bez ohľadu na plochu povrchu tela pacienta.

Pred začiatkom podávania subkutánnych injekcií MabThery musia všetci pacienti vždy najprv dostať plnú dávku MabThery podanú intravenóznou infúziou, s použitím intravenóznej formy MabThery. (pozri časť 4.4).

Pokiaľ nebolo možné podať pacientovi jednu plnú dávku MabThery intravenóznou infúziou pred prechodom na subkutánnu liečbu, v ďalších cykloch sa má pokračovať v podávaní intravenóznej formy MabThery, pokým nebude úspešne podaná plná intravenózna dávka.

K prechodu na liečbu subkutánnou formou MabThery preto môže dôjsť až v druhom alebo v ďalších cykloch liečby.

Je dôležité skontrolovať štítky na liekoch, aby sa zaistilo, že sa pacientovi podá správna lieková forma (intravenózna alebo subkutánna forma) a sila tak, ako je predpísané.

Subkutánna forma MabThery nie je určená na intravenózne podanie a má sa podávať len subkutánnou injekciou. 1 400 mg sila je určená na subkutánne použitie len pri non-Hodgkinovom lymfóme (NHL).

Folikulový non-Hodgkinov lymfóm

Kombinovaná liečba

Odporúčaná dávka MabThery v kombinácii s chemoterapiou na indukčnú liečbu doteraz neliečených pacientov alebo pacientov s relabujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom je: prvý cyklus podaný intravenóznou formou MabThery v dávke 375 mg/m² plochy povrchu tela, po ktorom nasledujú ďalšie cykly subkutánnou formou MabThery podanou injekčne vo fixnej dávke 1 400 mg na jeden cyklus, celkovo 8 cyklov.

Ak je to vhodné, MabThera sa má podávať v 1. deň každého chemoterapeutického cyklu po podaní glukokortikoidnej zložky chemoterapie.

Udržiavacia liečba

• Doteraz neliečený folikulový lymfóm

Odporúčaná dávka subkutánnej formy MabThery, ktorá sa používa ako udržiavacia liečba pacientov s doteraz neliečeným folikulovým lymfómom, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu, je: 1 400 mg každé 2 mesiace (začínajúc 2 mesiace po poslednej dávke indukčnej terapie) až do progresie ochorenia alebo maximálne počas obdobia dvoch rokov (celkovo 12 infúzií).

• Relabujúci/refraktérny folikulový lymfóm

Odporúčaná dávka subkutánnej formy MabThery, ktorá sa používa ako udržiavacia liečba pacientov s relabujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu, je: 1 400 mg každé 3 mesiace (začínajúc 3 mesiace po poslednej dávke indukčnej terapie) až do progresie ochorenia alebo maximálne počas obdobia dvoch rokov (celkovo 8 infúzií).

Difúzny B-veľkobunkový non-Hodgkinov lymfóm

MabThera sa má používať v kombinácii s CHOP chemoterapiou. Odporúčaná dávka je: prvý cyklus podaný intravenóznou formou MabThery v dávke: 375 mg/m² plochy povrchu tela, po ktorom nasledujú ďalšie cykly subkutánnou formou MabThery podanou injekčne vo fixnej dávke 1 400 mg na jeden cyklus. Celkovo: 8 cyklov.

MabThera sa podáva v 1. deň každého cyklu chemoterapie po intravenóznej infúzii glukokortikoidnej zložky CHOP.

Bezpečnosť a účinnosť MabThery v kombinácii s inými typmi chemoterapie pri difúznom B-veľkobunkovom non-Hodgkinovom lymfóme neboli stanovené.

Úpravy dávky počas liečby

Neodporúča sa úprava dávky MabThery. Ak sa MabThera podáva v kombinácii s chemoterapiou, má sa redukovať dávka chemoterapeutík štandardným spôsobom (pozri časť 4.8).

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť liečby MabTherou u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Staršie osoby

U pacientov vo veku 65 a viac rokov nie je potrebná úprava dávky.

Spôsob podávania

Subkutánne injekcie

Subkutánna forma MabThery 1 400 mg sa má podávať len ako subkutánna injekcia počas približne 5 minút. Hypodermická injekčná ihla musí byť nasadená na injekčnú striekačku bezprostredne pred podaním, aby sa predišlo možnému upchatiu ihly.

Subkutánna forma MabThery sa má vpichnúť subkutánne do brušnej steny a nikdy do miest, kde je koža červená, pomliaždená, citlivá, stvrdnutá alebo kde sú materské znamienka alebo jazvy.

K dispozícii nie sú údaje o aplikácii injekcie do iných miest tela, preto sa má aplikácia injekcií obmedziť na brušnú stenu.

Počas liečby subkutánnou formou MabThery sa majú iné lieky na subkutánne podanie prednostne podať do odlišných miest.

Ak sa podávanie injekcie preruší, môže sa znovu začať podávať do rovnakého miesta alebo sa môže použiť iné miesto, ak je to vhodné.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na myšie bielkoviny, hyaluronidázu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Aktívne, závažné infekcie (pozri časť 4.4).

Ťažko imunokompromitovaní pacienti.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Informácie poskytnuté v časti 4.4 sa týkajú použitia subkutánnej formy MabThery v schválených indikáciách Liečba non-Hodgkinovho lymfómu (1 400 mg sila) a Liečba chronickej lymfocytovej leukémie (1 600 mg sila). Informácie týkajúce sa iných indikácií si prečítajte v SmPC intravenóznej formy MabThery.

Použitie subkutánnej formy MabThery ako monoterapie u pacientov s folikulovým lymfómom v štádiách III-IV, ktorí sú rezistentní na chemoterapiu alebo sa nachádzajú v druhom alebo nasledujúcom ďalšom relapse po chemoterapii sa neodporúča, nakoľko bezpečnosť podávania raz týždenne nebola stanovená.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia

Použitie MabThery môže súvisieť so zvýšeným rizikom progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML). Pacienti musia byť sledovaní v pravidelných intervaloch kvôli akýmkoľvek novým alebo zhoršujúcim sa neurologickým príznakom alebo prejavom, ktoré by mohli naznačovať PML. V prípade podozrenia na PML sa musí ďalšie podávanie lieku prerušiť, pokiaľ sa diagnóza PML nevylúči. Lekár má zhodnotiť stav pacienta, či príznaky poukazujú na neurologickú dysfunkciu a v kladnom prípade posúdiť ich súvislosť s PML. Podľa klinickej indikácie sa má zvážiť konzultácia s neurológom.

Pri akýchkoľvek pochybnostiach sa majú zvážiť ďalšie vyšetrenia, vrátane magnetickej rezonancie, prednostne s kontrastom, vyšetrenia mozgovomiešneho moku (CSF) na JC vírusovú DNA a opakované neurologické vyšetrenia.

Lekár si musí obzvlášť všímať príznaky svedčiace o PML, ktoré si pacient nemusí uvedomovať (napr. kognitívne, neurologické alebo psychiatrické príznaky). Pacientovi sa má odporučiť, aby o liečbe informoval svojho partnera alebo osoby, ktoré sa o neho starajú, pretože tí si môžu všimnúť príznaky, ktoré pacient sám nezaznamená.

Ak dôjde k vzniku PML, podávanie MabThery sa musí trvalo ukončiť. Po rekonštitúcii imunitného systému u imunosuprimovaných pacientov s PML sa pozorovala stabilizácia alebo zlepšenie. Nie je známe, či včasná detekcia PML a ukončenie liečby MabTherou môže viesť k podobnej stabilizácii alebo zlepšeniu.

Reakcie súvisiace s infúziou/podávaním

MabThera je spojená s reakciami súvisiacimi s infúziou/podávaním, čo môže byť spôsobené uvoľnením cytokínov a/alebo iných chemických mediátorov. Syndróm uvoľnenia cytokínov môže byť klinicky nerozoznateľný od akútnych reakcií z precitlivenosti.

Tento súbor reakcií, ktorý zahŕňa syndróm uvoľnenia cytokínov, syndróm rozpadu nádoru a anafylaktické reakcie a reakcie z precitlivenosti, je popísaný ďalej. Tieto reakcie špecificky nesúvisia so spôsobom podávania MabThery a možno ich pozorovať pri oboch liekových formách.

Počas používania intravenóznej formy MabThery po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné reakcie súvisiace s podávaním infúzie s následkom smrti, ktoré sa objavili v priebehu 30 minút až 2 hodín po začatí prvej intravenóznej infúzie MabThery. Charakterizované boli pľúcnymi príhodami a v niektorých prípadoch zahŕňali rýchly rozpad nádoru a znaky syndrómu rozpadu nádoru spolu s horúčkou, triaškou, zimnicou, hypotenziou, urtikáriou, angioedémom a inými príznakmi (pozri časť 4.8).

Ťažký syndróm uvoľnenia cytokínov je charakterizovaný závažnou dýchavičnosťou, ktorú často sprevádza bronchospazmus a hypoxia, spolu s horúčkou, triaškou, zimnicou, urtikáriou a angioedémom. Tento syndróm môže mať niektoré spoločné črty so syndrómom rozpadu nádoru ako napr. hyperurikémiu, hyperkaliémiu, hypokalciémiu, hyperfosfatémiu, akútne zlyhanie obličiek, zvýšenie laktátdehydrogenázy (LDH) a môže byť sprevádzaný akútnym zlyhaním dýchania a úmrtím.

Akútne zlyhanie dýchania môže byť sprevádzané udalosťami ako napr. pľúcny intersticiálny infiltrát alebo edém, ktoré sú viditeľné na rtg. snímke hrudníka. Syndróm sa často prejaví do jednej alebo dvoch hodín od začiatku prvej infúzie. Pacienti s anamnézou pľúcnej insuficiencie alebo s nádorovými pľúcnymi infiltrátmi môžu mať horšiu prognózu a majú sa liečiť so zvýšenou opatrnosťou. U pacientov, u ktorých sa rozvinul závažný syndrómom uvoľnenia cytokínov, sa má podávanie infúzie okamžite prerušiť (pozri časť 4.2) a majú dostať agresívnu symptomatickú liečbu. Keďže po úvodnom zlepšení klinických príznakov môže nasledovať zhoršenie, títo pacienti sa majú pozorne sledovať až do ústupu syndrómu rozpadu nádoru a vymiznutia alebo vylúčenia pľúcneho infiltrátu. Ďalšia liečba u pacientov po úplnom odznení prejavov a príznakov zriedkavo viedla k opätovnému rozvoju ťažkého syndrómu uvoľnenia cytokínov.

Pacienti s veľkou nádorovou záťažou alebo s vysokým počtom (≥ 25 x 10⁹/l) cirkulujúcich malígnych buniek, ktorí môžu byť vystavení vyššiemu riziku najmä ťažkého syndrómu uvoľnenia cytokínov, sa majú liečiť s mimoriadnou opatrnosťou. Títo pacienti sa majú veľmi pozorne sledovať počas prvej infúzie. U týchto pacientov sa má zvážiť zníženie rýchlosti podávania prvej infúzie alebo rozdelenie dávky do dvoch dní počas prvého cyklu a každého ďalšieho cyklu, ak je počet lymfocytov stále > 25 x 10⁹/l.

Po intravenóznom podaní bielkovín pacientom boli hlásené prípady anafylaktických reakcií a iných reakcií z precitlivenosti. Na rozdiel od syndrómu uvoľnenia cytokínov sa pravé reakcie z precitlivenosti typicky objavujú v priebehu niekoľkých minút od začiatku infúzie. V prípade výskytu alergickej reakcie počas podávania MabThery majú byť okamžite dostupné lieky na liečbu reakcií z precitlivenosti, napr. epinefrín (adrenalín), antihistaminiká a glukokortikoidy. Klinické prejavy anafylaxie sa môžu podobať klinickým prejavom syndrómu uvoľnenia cytokínov (opísané vyššie). Reakcie z precitlivenosti boli hlásené zriedkavejšie ako príznaky uvoľnenia cytokínov.

Ďalšie reakcie hlásené v niekoľkých prípadoch boli infarkt myokardu, fibrilácia predsiení, pľúcny edém a akútna reverzibilná trombocytopénia.

Vzhľadom na možnosť vzniku hypotenzie počas podávania MabThery sa má zvážiť vysadenie antihypertenzív 12 hodín pred podaním MabThery.

Nežiaduce reakcie všetkých typov, ktoré súviseli s podávaním infúzie, sa pozorovali u 77 % pacientov liečených intravenóznou formou MabThery (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov sprevádzaného hypotenziou a bronchospazmom u 10 % pacientov) (pozri časť 4.8). Tieto príznaky sú spravidla reverzibilné po prerušení infúzie MabThery a po podaní antipyretika, antihistaminika, a niekedy kyslíka, intravenózneho fyziologického roztoku alebo bronchodilatancií, a ak je to potrebné glukokortikoidov. Prosím, pozri vyššie syndróm uvoľnenia cytokínov kvôli závažným reakciám.

Reakcie súvisiace s podávaním sa pozorovali až u 50 % pacientov liečených subkutánnou formou MabThery v klinických skúšaniach. Reakcie, ktoré sa vyskytli v priebehu 24 hodín od podania subkutánnej injekcie, zahŕňali hlavne erytém, pruritus, vyrážku a reakcie v mieste vpichu akými sú bolesť, opuch a začervenanie a zvyčajne boli mierne alebo stredne závažné (stupeň 1alebo 2) a prechodnej povahy (pozri časť 4.8).

Lokálne kožné reakcie boli veľmi časté u pacientov liečených subkutánnou formou MabThery v klinických skúšaniach. Medzi príznaky patrili bolesť, opuch, zdurenie, krvácanie, erytém, pruritus a vyrážka (pozri časť 4.8). Niektoré lokálne kožné reakcie sa vyskytli viac ako 24 hodín po subkutánnom podaní MabThery. Väčšina lokálnych kožných reakcií pozorovaných po podaní subkutánnej formy MabThery bola mierna alebo stredne závažná a vymizla bez akejkoľvek špecifickej liečby.

Pred začiatkom podávania subkutánnych injekcií MabThery musia všetci pacienti vždy vopred dostať plnú dávku MabThery podanú intravenóznou infúziou, s použitím intravenóznej formy MabThery. Najvyššie riziko výskytu reakcií súvisiacich s podávaním je zvyčajne pozorované v prvom cykle.

Začatie liečby intravenóznou infúziou MabThery umožní lepšie zvládnutie reakcií súvisiacich s podávaním spomalením alebo zastavením intravenóznej infúzie.

Ak nebolo možné podať pacientovi jednu plnú dávku MabThery intravenóznou infúziou pred prechodom na subkutánnu liečbu, v ďalších cykloch sa má pokračovať v podávaní intravenóznej formy MabThery, pokým nebude úspešne podaná plná intravenózna dávka. K prechodu na liečbu subkutánnou formou MabThery preto môže dôjsť až v druhom alebo v ďalších cykloch liečby.

Tak ako intravenózna forma, aj subkutánna forma MabThery sa má podávať v prostredí, kde sú okamžite dostupné prostriedky na úplnú resuscitáciu pacienta a má sa podávať pod starostlivým dohľadom skúseného zdravotníckeho pracovníka. Premedikácia, ktorá pozostáva z analgetika/antipyretika a antihistaminika sa má podať pred každou dávkou subkutánnej formy MabThery. Tiež sa má zvážiť premedikácia glukokortikoidmi.

Pacientov treba sledovať aspoň 15 minút po subkutánnom podaní MabThery. Dlhšie sledovanie môže byť vhodné u pacientov so zvýšeným rizikom reakcií z precitlivenosti.

Pacientov treba poučiť, aby sa bezodkladne skontaktovali so svojím ošetrujúcim lekárom, ak sa u nich kedykoľvek po podaní lieku vyskytnú príznaky, ktoré poukazujú na závažnú precitlivenosť alebo na syndróm uvoľnenia cytokínov.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

U pacientov, ktorí sa liečili MabTherou, sa vyskytli angina pectoris, srdcové arytmie ako napr. predsieňový flutter a fibrilácie, zlyhanie srdca a/alebo infarkt myokardu. Preto sa pacienti s anamnézou ochorenia srdca a/alebo kardiotoxickej chemoterapie majú pozorne sledovať.

Hematologická toxicita

Napriek tomu, že MabThera v monoterapii nemá myelosupresívne účinky, je potrebná opatrnosť pri zvažovaní liečby pacientov s počtom neutrofilov < 1,5 x 10⁹/l a/alebo počtom trombocytov < 75 x 10⁹/l, pretože klinické skúsenosti v tejto populácii sú obmedzené. Intravenózna forma MabThery sa použila u 21 pacientov, ktorí sa podrobili autológnej transplantácii kostnej drene a v ďalších rizikových skupinách s predpokladanou zníženou funkciou kostnej drene bez známok myelotoxicity.

Počas liečby MabTherou sa má pravidelne kontrolovať kompletný krvný obraz, vrátane počtu neutrofilov a trombocytov.

Infekcie

Počas liečby MabTherou sa môžu vyskytnúť závažné infekčné ochorenia, vrátane ochorení, ktoré vedú úmrtiu (pozri časť 4.8). MabThera sa nemá podávať pacientom s aktívnym závažným infekčným ochorením (napr. tuberkulóza, sepsa a oportúnne infekcie, pozri časť 4.3).

Lekári majú byť zvlášť opatrní, keď zvažujú podanie MabThery pacientom s anamnézou opakujúcich sa alebo chronických infekcií alebo pacientom so základnými ochoreniami, ktoré ich môžu ešte viac predisponovať na závažné infekcie (pozri časť 4.8).

U pacientov liečených intravenóznou formou MabThery boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B vrátane fulminantnej hepatitídy s následkom smrti. Väčšina týchto pacientov bola tiež vystavená cytotoxickej chemoterapii. Pred začiatkom liečby MabTherou sa má u všetkých pacientov urobiť skríning na vírus hepatitídy B (HBV). Skríning má minimálne pozostávať z vyšetrenia HbsAg-statusu a HbcAb-statusu. Tieto vyšetrenia môžu byť doplnené ďalšími vhodnými markermi v súlade s lokálnymi odporúčaniami. Pacienti s aktívnou hepatitídou B sa nemajú liečiť MabTherou. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B (buď HBsAg alebo HBcAb) má byť pred začiatkom konzultovaná s hepatológom a pacienti majú byť prísne sledovaní a liečení v súlade s lokálnymi postupmi, aby sa predišlo reaktivácii hepatitídy B.

Počas používania intravenóznej formy MabThery po uvedení lieku na trh na liečbu pacientov s NHL boli hlásené veľmi zriedkavé prípady PML (pozri časť 4.8). Väčšina pacientov dostávala rituximab v kombinácii s chemoterapiou alebo ako súčasť transplantácie hematopoetických kmeňových buniek. Po použití rituximabu boli hlásené prípady enterovírusovej meningoencefalitídy vrátane úmrtí. Falošne negatívne výsledky sérologických vyšetrení na prítomnosť infekcií Vzhľadom na riziko falošne negatívnych výsledkov sérologických vyšetrení na prítomnosť infekcií je potrebné zvážiť alternatívne diagnostické nástroje v prípade pacientov, u ktorých sú prítomné príznaky svedčiadce o zriedkavom infekčnom ochorení, napr. západonílsky vírus a neuroborelióza.

Imunizácia

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po liečbe MabTherou nie je preskúmaná u pacientov s NHL a vakcinácia živými vírusovými vakcínami sa neodporúča. Pacienti liečení MabTherou môžu byť očkovaní neživými vakcínami. Avšak miera odpovede na neživú vakcináciu sa môže znížiť. V nerandomizovanej štúdii mali pacienti s relabujúcim NHL nízkeho stupňa, ktorí podstúpili monoterapiu intravenóznou formou MabThery, v porovnaní s kontrolnou skupinou zdravých neliečených osôb, slabšiu odpoveď na vakcináciu tetanovým antigénom (16 % vs. 81 %) a KLH neoantigénom (4 % vs. 69 % pri vyhodnocovaní > 2-násobného nárastu v titri protilátok).

Priemerné titre protilátok pred liečbou proti skupine antigénov (Streptococcus pneumoniae, chrípka typu A, mumps, rubeola a ovčie kiahne) ostali nezmenené prinajmenšom počas 6 mesiacov po liečbe MabTherou.

Kožné reakcie

Boli hlásené závažné kožné reakcie, niektoré s následkom smrti, ako je toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm (pozri časť 4.8). V prípade takýchto udalostí, ktoré môžu súvisieť s MabTherou, sa má liečba natrvalo ukončiť.

4.5 Liekové a iné interakcie

V súčasnosti sú k dispozícii obmedzené údaje o možných liekových interakciách MabThery.

Ukázalo sa, že súbežné podávanie MabThery nemalo vplyv na farmakokinetiku fludarabínu alebo cyklofosfamidu. Okrem toho, fludarabín a cyklofosfamid nemajú žiaden zrejmý účinok na farmakokinetiku MabThery.

Pacienti s ľudskými protilátkami proti myším proteínom (HAMA) alebo s protilátkami proti liečivu (ADA) môžu mať alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti, ak sa liečia inými diagnostickými alebo terapeutickými monoklonálnymi protilátkami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Vzhľadom na dlhý retenčný čas rituximabu u pacientov s depléciou B-buniek musia ženy vo fertilnom veku používať účinnú metódu antikoncepcie počas liečby MabTherou a počas 12 mesiacov po jej ukončení.

Gravidita

O IgG imunoglobulínoch je známe, že prechádzajú placentárnou bariérou.

Hladiny B-buniek u ľudských novorodencov po podaní MabThery matke sa v klinických skúšaniach neskúmali. K dispozícii nie sú dostatočné a dobre kontrolovateľné údaje zo štúdií u gravidných žien, avšak u niektorých dojčiat narodených matkám, ktorým sa podávala MabThera počas gravidity, boli hlásené prechodná deplécia B-buniek a lymfocytopénia. Podobné účinky sa pozorovali v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3). Z týchto dôvodov sa MabThera nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ možný úžitok neprevýši potenciálne riziko.

Dojčenie

Obmedzené údaje o vylučovaní rituximabu do materského mlieka naznačujú veľmi nízke koncentácie rituximabu v mlieku (relatívna dávka pre dojča menej ako 0,4 %). Niekoľko prípadov následného sledovania dojčených detí popisuje normálny rast a vývin až do 2 rokov. Avšak, kedže sú tieto údaje obmedzené a dlhodobé následky dojčených detí ostávajú neznáme, dojčenie sa neodporúča počas liečby rituximabom a optimálne počas 6 mesiacov po ukončení liečby rituximabom.

Fertilita

Štúdie na zvieratách neodhalili škodlivé účinky rituximabu alebo rekombinantnej ľudskej hyaluronidázy (rHuPH20) na reprodukčné orgány.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch MabThery na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, hoci farmakologická aktivita a doteraz hlásené nežiaduce reakcie poukazujú na to, že MabThera nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Informácie poskytnuté v tejto časti sa týkajú použitia MabThery v onkológii.

Informácie týkajúce sa autoimunitných indikácií si prečítajte v SmPC intravenóznej formy MabThery.

Súhrn bezpečnostného profilu

V rámci programu klinického vývoja bol bezpečnostný profil subkutánnej formy MabThery porovnateľný s bezpečnostným profilom intravenóznej formy okrem lokálnych kožných reakcií. Lokálne kožné reakcie zahrňujúce reakcie v mieste vpichu boli veľmi časté u pacientov liečených subkutánnou formou MabThery. Vo fáze 3 klinického skúšania SABRINA (BO22334) boli hlásené lokálne kožné reakcie až u 20 % pacientov liečených subkutánnou formou MabThery. Najčastejšie lokálne kožné reakcie v skupine so subkutánnou formou MabThery boli erytém v mieste vpichu (13 %), bolesť v mieste vpichu (7 %) a opuch v mieste vpichu (4 %). Udalosti pozorované po subkutánnom podaní boli mierne alebo stredne závažné, okrem jedného pacienta, u ktorého bola hlásená lokálna kožná reakcia stupňa 3 (vyrážka v mieste vpichu) po prvej dávke subkutánnej formy MabThery (Cyklus 2). Lokálne kožné reakcie rôzneho stupňa v skupine so subkutánnou formou MabThery boli najčastejšie počas prvého subkutánneho cyklu (Cyklus 2), v druhom cykle a pri nasledujúcich podaniach incidencia klesala.

Nežiaduce reakcie hlásené pri používaní subkutánnej formy MabThery

Riziko akútnych reakcií súvisiacich s podávaním subkutánnej formy MabThery sa hodnotilo v dvoch otvorených klinických skúšaniach zahŕňajúcich pacientov s folikulovým lymfómom počas indukčnej a udržiavacej liečby (SABRINA/BO22334) a len počas udržiavacej liečby (SparkThera/BP22333).

V klinickom skúšaní SABRINA boli závažné reakcie súvisiace s podávaním (stupeň ≥ 3) hlásené u dvoch pacientov (2 %) po podaní subkutánnej formy MabThery. Tieto reakcie boli vyrážka v mieste vpichu 3. stupňa a sucho v ústach.

V klinickom skúšaní SparkThera neboli hlásené žiadne závažné reakcie súvisiace s podávaním.

Nežiaduce reakcie hlásené pri používaní intravenóznej formy MabThery

Skúsenosti s non-Hodgkinovým lymfómom a chronickou lymfocytovou leukémiou

Celkový bezpečnostný profil MabThery pri non-Hodgkinovom lymfóme a pri chronickej lymfocytovej leukémii je založený na údajoch od pacientov z klinických skúšaní a zo sledovania po uvedení lieku na trh. Títo pacienti boli liečení buď MabTherou v monoterapii (ako indukčná liečba alebo udržiavacia liečba po indukčnej liečbe) alebo v kombinácii s chemoterapiou.

Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami u pacientov, ktorí dostávali MabTheru, boli reakcie súvisiace s podávaním infúzie, ktoré sa vyskytli u väčšiny pacientov počas prvej infúzie. Výskyt symptómov súvisiacich s podávaním infúzie sa výrazne znižuje pri ďalších infúziách a po ôsmich dávkach MabThery je menší ako 1 %.

Infekčné udalosti (najmä bakteriálne a vírusové) sa vyskytli u približne 30 - 55 % pacientov počas klinických skúšaní u pacientov s NHL a u 30 - 50 % pacientov počas klinického skúšania u pacientov s CLL.

Najčastejšie hlásenými alebo pozorovanými závažnými nežiaducimi reakciami boli:

• Reakcie súvisiace s podávaním infúzie (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov, syndrómu rozpadu nádoru), pozri časť 4.4.
• Infekcie, pozri časť 4.4.
• Kardiovaskulárne poruchy, pozri časť 4.4.

Ďalšie hlásené závažné nežiaduce reakcie zahŕňajú reaktiváciu hepatitídy B a PML (pozri časť 4.4).

Frekvencie nežiaducich reakcií hlásených na samotnú MabTheru alebo na kombináciu s chemoterapiou sú uvedené v tabuľke 1. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce reakcie zistené len počas sledovania po uvedení lieku na trh, a pre ktoré nemôže byť frekvencia určená, sú uvedené pod „neznáme“, pozri poznámky na konci tabuľky.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Tabuľka 1  Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh u pacientov s ochorením NHL a CLL, ktorí sa liečili MabTherou v monoterapii/udržiavacou liečbou alebo v kombinácii s chemoterapiou

Nasledujúce výrazy boli hlásené ako nežiaduce reakcie počas klinických skúšaní, avšak boli hlásené s podobným alebo nižším výskytom v skupinách s MabTherou v porovnaní s kontrolnými skupinami: hematotoxicita, neutropenická infekcia, infekcia močových ciest, senzorická porucha, pyrexia.

Prejavy a príznaky svedčiace o reakcii súvisiacej s infúziou boli hlásené u viac ako 50 % pacientov v klinických skúšaniach s intravenóznou formou MabThery a prevažne sa vyskytli počas prvej infúzie, zvyčajne v priebehu jednej až dvoch hodín. Tieto symptómy zahŕňajú hlavne horúčku, triašku a zimnicu. Ďalšie symptómy zahŕňajú nával horúčavy, angioedém, bronchospazmus, vracanie, nauzeu, urtikáriu/vyrážku, únavu, bolesť hlavy, dráždenie v hrdle, rinitídu, pruritus, bolesť, tachykardiu, hypertenziu, hypotenziu, dyspnoe, dyspepsiu, asténiu a znaky syndrómu rozpadu tumoru. Závažné reakcie súvisiace s infúziou (ako bronchospazmus, hypotenzia) sa vyskytli do 12 % prípadov. Ďalšie reakcie, ktoré boli hlásené v niekoľkých prípadoch, boli infarkt myokardu, fibrilácia predsiení, pľúcny edém a akútna reverzibilná trombocytopénia. Exacerbácia základného kardiálneho ochorenia ako anginy pectoris alebo kongestívneho zlyhania srdca alebo závažné kardiálne poruchy (zlyhanie srdca, infarkt myokardu, fibrilácia predsiení), pľúcny edém, multi-orgánové zlyhanie, syndróm rozpadu tumoru, syndróm uvoľnenia cytokínov, zlyhanie obličiek a zlyhanie dýchania boli hlásené s nižšou alebo neznámou frekvenciou. Výskyt symptómov súvisiacich s podávaním infúzie sa výrazne znížil pri ďalších intravenóznych infúziách a pri ôsmom cykle liečby MabTherou (vrátane) je u < 1 % pacientov.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie

MabThera vedie k deplécii B-buniek u približne 70 - 80 % pacientov, ale spájala sa s poklesom imunoglobulínov v sére len u malej časti pacientov.

V randomizovaných štúdiách v skupine s MabTherou boli lokalizované infekcie kandidami ako aj herpes zoster hlásené s vyšším výskytom. Závažné infekcie boli hlásené u približne 4 % pacientov, ktorí boli liečení MabTherou v monoterapii. V porovnaní s pozorovaním sa počas udržiavacej liečby MabTherou do 2 rokov pozorovala celkove vyššia frekvencia infekcií, vrátane infekcií stupňa 3 alebo 4. Kumulatívna toxicita v zmysle infekcií počas 2-ročnej doby liečby nebola hlásená. Okrem toho boli počas liečby MabTherou hlásené ďalšie závažné vírusové infekcie buď nové, reaktivované alebo exacerbované, z ktorých niektoré boli smrteľné. Väčšina pacientov dostala MabTheru v kombinácii s chemoterapiou alebo ako súčasť transplantácie hematopoetických kmeňových buniek. Príkladmi týchto závažných vírusových infekcií sú infekcie spôsobené herpesvírusmi (cytomegalovírus, varicella zoster vírus a herpes simplex vírus), JC vírusom (PML), enterovírusom (meningoencefalitída) a vírusom hepatitídy C (pozri časť 4.4). Z klinických skúšaní boli opakovane hlásené aj prípady smrteľnej PML, ktoré nastali po progresii ochorenia a opakovanej liečbe. Boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B, pričom väčšina z nich bola u pacientov, ktorí dostávali MabTheru v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou. U pacientov s Kaposiho sarkómom, ktorí sa liečili MabTherou, sa pozorovala progresia Kaposiho sarkómu. Tieto prípady sa vyskytli v neschválených indikáciach a väčšina pacientov bola HIV pozitívna.

Nežiaduce hematologické reakcie

V klinických skúšaniach s MabTherou v monoterapii, ktorá sa podávala 4 týždne, sa vyskytli u malej časti pacientov hematologické poruchy a zvyčajne boli mierne a reverzibilné. Závažná (stupeň 3/4) neutropénia bola hlásená u 4,2 % pacientov, anémia u 1,1 % a trombocytopénia u 1,7 % pacientov. V porovnaní s pozorovaním bola počas udržiavacej liečby MabTherou do 2 rokov hlásená vyššia incidencia leukopénie (5 % vs. 2 %, stupeň 3/4) a neutropénie (10 % vs. 4 %, stupeň 3/4). Incidencia trombocytopénie bola nízka (< 1 %, stupeň 3/4) a neodlišovala sa medzi liečebnými skupinami. Počas liečby boli v štúdiách s MabTherou v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní so samotnou chemoterapiou obvykle hlásené s vyššími frekvenciami leukopénia stupňa 3/4 (R-CHOP 88 % vs. CHOP 79 %), neutropénia (R-CVP 24 % vs. CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs. CHOP 88 %). Avšak vyššia incidencia neutropénie u pacientov liečených MabTherou a chemoterapiou sa nespájala s vyššou incidenciou infekcií a nákaz v porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou. Pre incidenciu anémie neboli hlásené žiadne rozdiely. Bolo hlásených niekoľko prípadov neskorej neutropénie, ktorá sa vyskytovala viac ako štyri týždne po poslednej infúzii MabThery.

V štúdiách s MabTherou u pacientov s Waldenstromovou makroglobulinémiou sa po začatí liečby pozorovali prechodné vzostupy hladiny IgM v sére, ktoré môžu byť spojené s hyperviskozitou a súvisiacimi príznakmi. Prechodne zvýšená hladina IgM zvyčajne klesla minimálne na východiskovú hladinu v priebehu 4 mesiacov.

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie

Počas klinických skúšaní s MabTherou v monoterapii boli u 18,8 % pacientov hlásené kardiovaskulárne reakcie, pričom najčastejšie hlásenými príhodami boli hypotenzia a hypertenzia.

Počas infúzie boli hlásené prípady arytmie stupňa 3 alebo 4 (vrátane ventrikulárnej a supraventrikulárnej tachykardie) a angina pectoris. Počas udržiavacej liečby bola incidencia kardiálnych porúch stupňa 3/4 porovnateľná medzi pacientmi liečenými MabTherou a pozorovaním. Kardiálne príhody boli hlásené ako závažné nežiaduce reakcie (vrátane fibrilácie predsiení, infarktu myokardu, zlyhania ľavej srdcovej komory, ischémie myokardu) u 3 % pacientov liečených MabTherou v porovnaní s < 1 % na pozorovaní. V štúdiách hodnotiacich MabTheru v kombinácii s chemoterapiou bola incidencia kardiálnych arytmií stupňa 3 a 4, hlavne supraventrikulárnych arytmií ako tachykardia a predsieňový flutter/fibrilácia, vyššia v skupine R-CHOP (14 pacientov, 6,9 %) v porovnaní so skupinou CHOP (3 pacienti, 1,5 %). Všetky tieto arytmie sa vyskytli buď v súvislosti s infúziou MabThery, alebo boli spojené s predispozičnými faktormi ako horúčka, infekcia, akútny infarkt myokardu alebo predchádzajúcim ochorením dýchacích ciest alebo kardiovaskulárnym ochorením. Medzi skupinami R-CHOP a CHOP sa nepozoroval žiaden rozdiel v incidencii kardiálnych príhod stupňa 3 a 4 vrátane srdcového zlyhania, poškodenia myokardu a manifestácií ischemickej choroby srdca.

Respiračný systém

Boli hlásené prípady intersticiálnej pľúcnej choroby, niektoré boli smrteľné.

Neurologické poruchy

Počas obdobia liečby (fáza indukčnej liečby zahŕňala R-CHOP počas najviac ôsmich cyklov) sa u štyroch pacientov (2 %) liečených R-CHOP, všetci s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, zaznamenali počas prvého liečebného cyklu tromboembolické cerebrovaskulárne príhody. Pri iných tromboembolických príhodách nebol medzi liečenými skupinami žiaden rozdiel. Naproti tomu v skupine CHOP sa u troch pacientov (1,5 %) zaznamenali cerebrovaskulárne príhody, pričom sa všetky vyskytli počas obdobia sledovania.

Boli hlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES) / syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS). Prejavy a príznaky zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený duševný stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS vrátane pacientovho základného ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

U pacientov, ktorí dostávali MabTheru na liečbu non-Hodgkinovho lymfómu (NHL), sa pozorovala gastrointestinálna perforácia, ktorá v niektorých prípadoch viedla k úmrtiu. Vo väčšine týchto prípadov sa MabThera podávala s chemoterapiou.

Hladiny IgG

V klinickom skúšaní hodnotiacom udržiavaciu liečbu MabTherou pri relabujúcom/refraktérnom folikulovom lymfóme boli priemerné hladiny IgG po indukčnej liečbe pod dolnou hranicou referenčného rozpätia (Lower Limit of Normal, LLN) (< 7 g/l) v oboch, observovanej skupine a v skupine s MabTherou. V observovanej skupine sa priemerná hladina IgG následne zvýšila nad LLN, ale v skupine s MabTherou zostala nemenná. Pomer pacientov s hladinami IgG pod LLN bol približne 60 % v skupine s MabTherou počas liečebného obdobia 2 rokov, zatiaľ čo v skupine s pozorovaním sa znížil (36 % po 2 rokoch).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré so smrteľným koncom, boli hlásené veľmi zriedkavo.

Subpopulácie pacientov - MabThera v monoterapii

Staršie osoby (vo veku 65 a viac rokov):
Výskyt nežiaducich reakcií všetkých stupňov a nežiaducich reakcií stupňa 3/4 u starších osôb bol podobný v porovnaní s mladšími pacientmi (vo veku menej ako 65 rokov).

Pacienti s rozsiahlym ochorením:

U pacientov s rozsiahlym ochorením bol vyšší výskyt nežiaducich reakcií stupňa 3/4 ako u pacientov bez rozsiahleho ochorenia (25,6 % vs. 15,4 %). Výskyt nežiaducich reakcií akéhokoľvek stupňa bol podobný v týchto dvoch skupinách.

Opakovaná liečba:

Percento pacientov, u ktorých boli hlásené nežiaduce reakcie počas opakovanej liečby s ďalšími cyklami MabThery bolo podobné ako percento pacientov, u ktorých boli hlásené nežiaduce reakcie po iniciácii liečby (nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa a stupňa 3/4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických skúšaní s ľuďmi sú k dispozícii obmedzené skúsenosti s podávaním dávok vyšších ako je schválená dávka intravenóznej formy MabThery. Najvyššia intravenózna dávka MabThery doteraz testovaná u ľudí je 5 000 mg (2 250 mg/m²), ktorá bola testovaná v štúdii s postupným zvyšovaním dávky u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou. Nezistili sa žiadne ďalšie zistenia ohľadom bezpečnosti.

U pacientov, u ktorých dôjde k predávkovaniu, sa má podávanie infúzie okamžite prerušiť a majú sa starostlivo sledovať.

Trom pacientom v klinickom skúšaní SABRINA (BO22334) so subkutánnou formou MabThery bola neúmyselne podaná subkutánna forma intravenózne v maximálnej dávke 2 780 mg rituximabu bez toho, že by to spôsobilo nežiaduci účinok.

Pacientov, u ktorých dôjde k predávkovaniu alebo k chybnému podaniu MabThery, treba starostlivo sledovať.

Po uvedení lieku na trh bolo hlásených päť prípadov predávkovania MabTherou. V troch prípadoch neboli hlásené nežiaduce udalosti. Dve hlásené nežiaduce udalosti boli chrípke podobné symptómy pri dávke 1,8 mg rituximabu a smrteľné respiračné zlyhanie pri dávke 2 g rituximabu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FA01

Subkutánna forma MabThery obsahuje rekombinantnú ľudskú hyaluronidázu (rHuPH20), enzým používaný na zvýšenie disperzie a absorpcie súbežne podávaných látok, keď sa podávajú subkutánne.

Mechanizmus účinku

Rituximab sa špecificky viaže na transmembránový antigén, CD20, ktorý je neglykozylovaným fosfoproteínom, ktorý sa nachádza na pre-B (nezrelých B) a zrelých B lymfocytoch. Antigén je exprimovaný na > 95 % všetkých B-bunkových non-Hodgkinových lymfómoch.

CD20 sa nachádza na oboch normálnych aj nádorových B-bunkách, ale nie na kmeňových hematopoetických bunkách, pro-B-bunkách, normálnych plazmatických bunkách alebo na bunkách iných normálnych tkanív. Tento antigén sa po väzbe s protilátkou neinternalizuje a neodstraňuje sa z bunkového povrchu. CD20 necirkuluje v plazme ako voľný antigén, a preto nesúťaží o väzbu s protilátkami.

Fab doména rituximabu sa viaže na CD20 antigén na B-lymfocytoch a Fc doména môže spustiť funkcie imúnneho efektora, čo vedie k lýze B-buniek. Možnými mechanizmami cytolýzy sú cytotoxicita závislá od komplementu (CDC), ktorá vyplýva z väzby C1q a cytotoxicita závislá od protilátky (ADCC), ktorá je sprostredkovaná jedným alebo viacerými receptormi Fcγ na povrchu granulocytov, makrofágov a NK buniek. Dokázalo sa, že rituximab, ktorý sa viaže na CD20 antigén na B-lymfocytoch, indukuje smrť buniek prostredníctvom apoptózy.

Farmakodynamické účinky

Po podaní prvej dávky MabThery klesol počet periférnych B-buniek pod normálnu hodnotu.

U pacientov, ktorí sa liečili na hematologické malignity, sa obnova B-buniek začala v priebehu 6 mesiacov po liečbe a zvyčajne sa do normálnych hodnôt vrátili v priebehu 12 mesiacov (až do mediánu času zotavenia 23 mesiacov po skončení indukčnej liečby) po ukončení liečby, hoci u niektorých pacientov to môže trvať aj dlhšie. U pacientov s reumatoidnou artritídou sa pozorovala deplécia B-buniek v periférnej krvi bezprostredne po podaní dvoch 1 000 mg infúzií MabThery s odstupom 14 dní. Počet B-buniek v periférnej krvi sa začal zvyšovať od 24. týždňa a repopulácia bola evidentná u väčšiny pacientov v 40. týždni, či už sa MabThera podávala v monoterapii alebo v kombinácii s metotrexátom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinická účinnosť a bezpečnosť subkutánnej formy MabThery pri non-Hodgkinovom lymfóme

Klinická účinnosť a bezpečnosť subkutánnej formy MabThery pri non-Hodgkinovom lymfóme sú založené na údajoch z klinického skúšania fázy III (SABRINA BO22334) u pacientov s folikulovým lymfómom (FL) a z klinického skúšania fázy Ib zameraného na zistenie optimálnej dávky/potvrdenie optimálnej dávky (SparkThera BP22333) u pacientov s FL. Výsledky z klinického skúšania BP22333 sú uvedené v časti 5.2.

Klinické skúšanie BO22334 (SABRINA)

Medzinárodné, multicentrické, randomizované, kontrolované, otvorené klinické skúšanie fázy III s dvoma štádiami sa uskutočnilo u pacientov s dovtedy neliečeným folikulovým lymfómom so zameraním sa na preskúmanie noninferiority farmakokinetického profilu, spolu s účinnosťou a bezpečnosťou subkutánnej formy MabThery v kombinácii s CHOP alebo CVP v porovnaní s intravenóznou formou MabThery v kombinácii s CHOP alebo CVP.

Cieľom prvého štádia bolo stanoviť subkutánnu dávku rituximabu, ktorá vedie k porovnateľným minimálnym koncentráciám (C_trough) v sére po podaní subkutánnej formy MabThery v porovnaní s intravenóznou formou MabThery, keď sa podáva ako súčasť indukčnej liečby raz za 3 týždne (pozri časť 5.2). V 1. štádiu boli zaradení dovtedy neliečení pacienti (n = 127) s CD20 pozitívnym, folikulovým lymfómom (FL) stupňa malignity 1, 2 alebo 3a.

Cieľom druhého štádia bolo poskytnúť dodatočné údaje o účinnosti a bezpečnosti subkutánneho rituximabu v porovnaní s intravenóznymrituximabom použitím 1400 mg subkutánnej dávky stanovenej v1. štádiu. Dovtedy neliečení pacienti s CD20 pozitívnym, folikulovým lymfómom stupňa malignity 1, 2 alebo 3a (n = 283) boli zaradení do druhého štádia.

Celkový dizajn štúdie bol identický v oboch štádiách a pacienti boli randomizovaní do nasledujúcich dvoch liečebných skupín:

• Subkutánna forma MabThery (n = 205): prvý cyklus s intravenóznou formou MabThery a 7 cyklov so subkutánnou formou MabThery v kombinácii s celkovo 8 cyklami CHOP alebo CVP chemoterapie podávanej raz za 3 týždne.

Intravenózna forma MabThery sa používala v štandardnej dávke 375 mg/m² plochy povrchu tela. Subkutánna forma MabThery sa podávala vo fixnej dávke 1 400 mg.

Pacienti, ktorí dosiahli aspoň čiastočnú odpoveď na liečbu (partial response, PR), následne podstúpili udržiavaciu liečbu subkutánnou formou MabThery podávanou raz za 8 týždňov počas 24 mesiacov.

• Intravenózna forma MabThery (n = 205): 8 cyklov s intravenóznou formou MabThery v kombinácii s celkovo 8 cyklami CHOP alebo CVP chemoterapie podávanej raz za 3 týždne. Intravenózna forma MabThery sa používala v štandardnej dávke 375 mg/m².

Pacienti, ktorí dosiahli aspoň PR, následne podstúpili udržiavaciu liečbu intravenóznou formou MabThery podávanou raz za 8 týždňov počas 24 mesiacov.

Kľúčové výsledky účinnosti u 410 pacientov zaradených do súhrnnej analýzy štádií 1 a 2 skúšania SABRINA sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2 Výsledky účinnosti pre skúšanie SABRINA (BO22334) (Intent to treat Population)

ORR – Celková miera odpovede na liečbu
CRR– Miera úplnej odpovede
PFS – Prežívanie bez progresie ochorenia (podiel udalostí progresie/relapsov alebo smrť z akejkoľvek príčiny)
^a – na konci indukcie
^b – počas finálnej analýzy (medián sledovania 58 mesiacov)

Prieskumné analýzy preukázali, že miera odpovede na liečbu v podskupinách podľa BSA, podanej chemoterapie a pohlavia se výrazne nelíšil od ITT populácie.

Imunogenicita

Údaje z programu klinického vývoja subkutánnej formy MabThery naznačujú, že tvorba protilátok proti rituximabu po subkutánnom podávaní je porovnateľná s tou, ktorá sa pozoruje po intravenóznom podávaní. V klinickom skúšaní SABRINA (BO22334) bol výskyt liečbou vyvolanej/zvýšenej tvorby protilátok proti rituximabu nízky a podobný v skupinách s intravenóznym podávaním a so subkutánnym podávaním (1,9 % vs 2 % v danom poradí). Výskyt liečbou vyvolanej/zvýšenej tvorby protilátok rHuPH20 bol 8 % v skupine s intravenóznym podávaním v porovnaní s 15 % v skupine so subkutánnym podávaním a žiadny z pacientov, u ktorého bola zistená pozitivita protilátok proti rHuPH20, nemal prítomné neutralizujúce protilátky.

Celkový podiel pacientov, u ktorých sa zistila prítomnosť protilátok proti rHuPH20, zostal spravidla nemenný počas obdobia sledovania v oboch skupinách.. Klinický význam tvorby protilátok proti rituximabu alebo protilátok proti rHuPH20 po liečbe subkutánnou formou MabThery nie je známy. Nezistil sa žiadny zjavný vplyv prítomnosti protilátok proti rituximabu alebo protilátok proti rHuPH20 na bezpečnosť alebo účinnosť.

Klinická účinnosť a bezpečnosť koncentrátu na infúzny roztok MabThery pri non-Hodgkinovom lymfóme

Folikulový lymfóm

Iniciálna liečba, v kombinácii s chemoterapiou

V otvorenom randomizovanom klinickom skúšaní bol celkový počet 322 doteraz neliečených pacientov s folikulovým lymfómom, ktorí boli randomizovaní buď na prijímanie CVP chemoterapie (cyklofosfamid 750 mg/m², vinkristín 1,4 mg/m² až do maxima 2 mg v . deň, a prednizolón 40 mg/m²/deň od 1. - 5. dňa) každé 3 týždne počas 8 cyklov, alebo MabThery 375 mg/m² v kombinácii s CVP (R-CVP). MabThera sa podávala v prvý deň každého liečebného cyklu. Liečbu dostávalo spolu 321 pacientov (162 R-CVP, 159 CVP), pričom boli analyzovaní vzhľadom na účinnosť. Medián sledovania pacientov bol 53 mesiacov. Liečba R-CVP viedla k významnému prínosu oproti CVP vzhľadom na primárny koncový ukazovateľ, čas do zlyhania liečby (27 mesiacov oproti 6,6 mesiaca, p < 0,0001, log-rank test). Pomer pacientov s nádorovou odpoveďou (CR, CRu, PR) bol výrazne vyšší (p < 0,0001, test chí²) v skupine R-CVP (80,9 %) v porovnaní so skupinou CVP (57,2 %). Liečba s R-CVP v porovnaní s CVP signifikantne predĺžila čas do progresie ochorenia alebo úmrtia, a to na 33,6 mesiaca pri R-CVP oproti 14,7 mesiaca pri CVP (p < 0,0001, log-rank test).

Priemerná dĺžka odpovede v skupine R-CVP bola 37,7 mesiaca a v skupine CVP bola 13,5 mesiaca (p < 0,0001, log-rank test).

Rozdiel medzi liečebnými skupinami z hľadiska celkového prežívania dokazuje významný klinický rozdiel (p = 0,029, log-rank test stratifikovaný podľa centra): počet prežívajúcich v 53. mesiaci bol 80,9 % pacientov v skupine R-CVP v porovnaní so 71,1 % pacientov v skupine CVP.

Výsledky z troch ďalších randomizovaných klinických skúšaní s použitím MabThery v kombinácii s iným režimom chemoterapie ako CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferón-α) tiež ukazujú signifikantné zlepšenie miery odpovede na liečbu, časovo závislých parametrov ako aj celkového prežívania.

Kľúčové výsledky zo všetkých štyroch klinických skúšaní sú zhrnuté v tabuľke 3.

Tabuľka 3 Súhrn kľúčových výsledkov zo štyroch randomizovaných klinických skúšaní fázy III hodnotiacich prínos MabThery a rôznych chemoterapeutických režimov pri folikulovom lymfóme

EFS – prežívanie bez udalostí
TTP – čas do progresie ochorenia alebo úmrtia
PFS – prežívanie bez progresie ochorenia
TTF – čas do zlyhania liečby
OS výskyt– čas prežitia počas trvania analýzy

Udržiavacia liečba

Doteraz neliečený folikulový lymfóm

Na prospektívnom, otvorenom, medzinárodnom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy III sa zúčastnilo 1 193 pacientov s doteraz neliečeným pokročilým folikulovým lymfómom, ktorí dostali indukčnú liečbu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) alebo R-FCM (n = 44), podľa voľby skúšajúceho lekára. Celkovo 1 078 pacientov odpovedalo na indukčnú liečbu, z nich 1 018 bolo randomizovaných na udržiavaciu liečbu MabTherou (n = 505) alebo na pozorovanie (n = 513). Obidve tieto liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na východiskové charakteristiky a štádium ochorenia. Udržiavacia liečba MabTherou pozostávala z jednorazovej infúzie MabThery v dávke 375 mg/m² plochy povrchu tela, ktorá sa podávala každé 2 mesiace až do progresie ochorenia alebo maximálne po obdobie dvoch rokov.

Vopred definovaná primárna analýza bola vykonaná pri mediáne času sledovania 25 mesiacov od randomizácie. Udržiavacia liečba MabTherou viedla ku klinicky relevantnému a štatisticky signifikantnému zlepšeniu v primárnom koncovom ukazovateli prežívania bez progresie ochorenia (PFS) hodnotenom skúšajúcim lekárom v porovnaní s pozorovanou skupinou pacientov s doteraz neliečeným folikulovým lymfómom (tabuľka 4).

V primárnej analýze sa tiež pozorovalo signifikantné zlepšenie pri udržiavacej liečbe MabTherou v sekundárnych koncových ukazovateľoch prežívania bez udalostí (EFS), času do nasadenia najbližšej liečby lymfómu (TNLT), času do najbližšej chemoterapie (TNCT) a celkovej miery odpovede (ORR) (tabuľka 4).

Údaje z predĺženého obdobia následného sledovania (follow-up) pacientov v štúdii (s mediánom následného sledovania 9 rokov) potvrdili dlhodobý prínos udržiavacej liečby MabTherou v zmysle PFS, EFS, TNLT a TNCT (tabuľka 4).

Tabuľka 4 Prehľad výsledkov účinnosti udržiavacej liečby MabTherou v porovnaní s výsledkami pozorovania z primárnej, protokolom stanovenej analýzy a s výsledkami následného sledovania (follow-up) s mediánom trvania 9 rokov (finálna analýza)

* na konci udržiavacieho obdobia/obdobia pozorovania; výsledky finálnej analýzy založené na mediáne následného sledovania v trvaní 73 mesiacov.
FU: (follow-up) následné sledovanie; NR: (not reached) nedosiahnuté v čase uzávierky zberu klinických údajov, TNCT: čas do najbližšej chemoterapie; TNLT: čas do najbližšej liečby lymfómu

Udržiavacia liečba MabTherou bola konzistentne prínosná vo všetkých skúmaných podskupinách: pohlavie (muž, žena), vek (< 60 rokov, ≥ 60 rokov), FLIPI skóre (≤ 1, 2 alebo ≥ 3), indukčná liečba (R-CHOP, R-CVP alebo R-FCM) a bez ohľadu na kvalitu odpovede na indukčnú liečbu (CR/CRu alebo PR). Prieskumné analýzy ukázali menej významný prínos udržiavacej liečby u starších pacientov (> 70 rokov) avšak u malej skupiny.

Relabujúci/refraktérny folikulový lymfóm

V prospektívnom, otvorenom, medzinárodnom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy III boli 465 pacienti s relabujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom v prvej fáze randomizovaní na indukčnú liečbu buď CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizolón; n = 231), alebo na MabTheru a CHOP (R-CHOP, n = 234). Obidve liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na charakteristiky ochorenia vo východiskovom bode a stav ochorenia. Celkovo 334 pacienti, ktorí dosiahli úplnú alebo čiastočnú remisiu po indukčnej liečbe, boli v druhej fáze randomizovaní na udržiavaciu liečbu MabTherou (n = 167), alebo na pozorovanie (n = 167). Udržiavacia liečba MabTherou pozostávala z jednorazovej infúzie MabThery v dávke 375 mg/m² plochy povrchu tela, ktorá sa podávala každé 3 mesiace až do progresie ochorenia alebo maximálne počas obdobia dvoch rokov.

Konečná analýza účinnosti zahŕňala všetkých pacientov randomizovaných do oboch častí klinického skúšania. Po priemernom čase sledovania v dĺžke 31 mesiacov pre pacientov randomizovaných do indukčnej fázy, R-CHOP významne zlepšila výsledok pacientov s relabujúcim /refraktérnym folikulovým lymfómom v porovnaní s CHOP (pozri tabuľku 5).

Tabuľka 5 Indukčná fáza: prehľad výsledkov účinnosti pre CHOP oproti R-CHOP (priemerný čas sledovania v dĺžke 31 mesiacov)

¹⁾ Odhady sa vypočítali podľa hazard ratio
²⁾ Posledná odpoveď nádoru na liečbu zhodnotená skúšajúcim. “Primárnym” štatistickým testom pre “odpoveď” bol test trendu CR oproti PR oproti chýbajúcej odpovedi (p < 0,0001)
Skratky: Na: nie je k dispozícii; ORR: celková miera odpovede; CR:kompletná remisa; PR: parciálna remisia

U pacientov, ktorí boli randomizovaní do udržiavacej fázy klinického skúšania, bol priemerný čas sledovania 28 mesiacov od randomizácie do udržiavacej liečby. Udržiavacia liečba MabTherou viedla ku klinicky relevantnému a štatisticky významnému zlepšeniu v primárnom koncovom ukazovateli, PFS (čas od randomizácie udržiavacej liečby do relapsu, progresie ochorenia alebo úmrtia), v porovnaní so samotným pozorovaním (p < 0,0001, log-rank test). Priemerné PFS bolo 42,2 mesiaca v skupine s udržiavacou liečbou MabTherou v porovnaní so 14,3 mesiaca v skupine s pozorovaním.

Riziko výskytu progresívneho ochorenia alebo úmrtia sa pri vyhodnotení Coxovou regresnou analýzou znížilo o 61 % pri udržiavacej liečbe MabTherou v porovnaní s pozorovaním (95% IS; 45 % - 72 %). Odhadovaná miera chýbajúcej progresie podľa Kaplana-Meiera v 12. mesiaci bola 78 % v skupine s udržiavacou liečbou MabTherou oproti 57 % v skupine s pozorovaním. Analýza celkového prežívania potvrdila významný prínos udržiavacej liečby MabTherou oproti pozorovaniu (p = 0,0039, log-rank test). Udržiavacia liečba MabTherou znížila riziko úmrtia o 56 % (95% IS; 22 % - 75 %).

Tabuľka 6 Udržiavacia fáza: prehľad výsledkov účinnosti MabThery oproti pozorovaniu (priemerný čas sledovania v dĺžke 28 mesiacov)

NR: nedosiahnuté; ^a: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR

Prínos udržiavacej liečby MabTherou bol potvrdený vo všetkých analyzovaných podskupinách, bez ohľadu na režim indukčnej liečby (CHOP alebo R-CHOP) alebo na kvalitu odpovede na indukčnú liečbu (CR alebo PR) (tabuľka 6). Udržiavacia liečba MabTherou významne predĺžila priemerné PFS u pacientov, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu CHOP (priemerné PFS 37,5 mesiaca oproti 11,6 mesiaca, p < 0,0001) ako aj u tých, ktorí odpovedali na indukciu R-CHOP (priemerné PFS 51,9 mesiaca oproti 22,1 mesiaca, p = 0,0071). Aj keď boli podskupiny malé, udržiavacia liečba MabTherou poskytla významný prínos v zmysle celkového prežívania u pacientov, ktorí odpovedali na CHOP aj u pacientov, ktorí odpovedali na R-CHOP, aj keď na potvrdenie tohto zistenia je potrebné dlhšie sledovanie.

Difúzny B-veľkobunkový non-Hodgkinov lymfóm

V randomizovanom, otvorenom klinickom skúšaní dostávalo celkovo 399 doteraz neliečených starších pacientov (vek 60 až 80 rokov) s difúznym B-veľkobunkovým NHL štandardnú CHOP chemoterapiu (cyklofosfamid 750 mg/m², doxorubicín 50 mg/m², vinkristín 1,4 mg/m² až do maxima 2 mg v 1. deň a prednizolón 40 mg/m²/deň počas 1. - 5. dňa) každé 3 týždne počas 8 cyklov, alebo MabTheru 375 mg/m² a CHOP (R-CHOP). MabThera sa podávala v prvý deň liečebného cyklu.

Konečná analýza účinnosti zahŕňala všetkých randomizovaných pacientov (197 CHOP, 202 R-CHOP) a priemerná doba sledovania bola približne 31 mesiacov. Tieto dve liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na charakteristiky ochorenia vo východiskovom bode a stav ochorenia. Konečná analýza potvrdila, že liečba R-CHOP bola spojená s klinicky významným a štatisticky významným zlepšením, čo sa týka doby prežívania bez udalostí (primárny parameter účinnosti; za udalosti sa považovalo úmrtie, relaps alebo progresia lymfómu alebo nasadenie novej liečby lymfómu) (p = 0,0001). Kaplanove-Meierove odhady priemernej doby prežívania bez udalostí boli 35 mesiacov v skupine R-CHOP v porovnaní s 13 mesiacmi v skupine CHOP, čo predstavuje zníženie rizika o 41 %. Po 24 mesiacoch odhady celkového prežívania tvorili 68,2 % v skupine R-CHOP v porovnaní s 57,4 % v skupine CHOP. Následná analýza doby celkového prežívania pri priemernej dobe sledovania 60 mesiacov potvrdila úžitok liečby R-CHOP v porovnaní s CHOP (p = 0,0071), čo predstavuje zníženie rizika o 32 %.

Analýza všetkých sekundárnych parametrov (miera odpovede, prežívanie bez progresie ochorenia, prežívanie bez ochorenia, dĺžka odpovede) potvrdila liečebný účinok R-CHOP v porovnaní s CHOP.

Miera úplnej odpovede po 8 cykloch bola 76,2 % v skupine R-CHOP a 62,4 % v skupine CHOP (p = 0,0028). Riziko progresie ochorenia sa znížilo o 46 % a riziko relapsu o 51 %.

Vo všetkých podskupinách pacientov (pohlavie, vek, IPI upravené vzhľadom na vek, stupeň podľa Ann Arbor, ECOG, β-2-mikroglobulín, LDH, albumín, B-príznaky, rozsiahle ochorenie, extranodálne miesta, postihnutie kostnej drene) miera rizika pre prežívanie bez udalostí a pre celkové prežívanie (R-CHOP v porovnaní s CHOP) bola nižšia ako 0,83 pre R-CHOP a 0,95 pre CHOP. Liečba R-CHOP bola spojená so zlepšením výsledkov pre vysokorizikových i nízkorizikových pacientov podľa IPI upraveného vzhľadom na vek.

Klinické laboratórne nálezy

Zo 67 pacientov, ktorí boli vyšetrení na prítomnosť HAMA, ani jeden nevykazoval odpoveď na liečbu. Z 356 pacientov, ktorí boli vyšetrení na prítomnosť ADA, bolo 1,1 % (4 pacienti) pozitívnych.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s rituximabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s folikulovým lymfómom. Informáciu o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetika rituximabu po podaní jednorazovej dávky subkutánnej MabThery 375 mg/m², 625 mg/ m² a 800 mg/ m² sa porovnala s intravenóznou MabTherou v dávke 375 mg/m² u pacientov s FL. Po subkutánnom podaní je absorpcia rituximabu pomalá a maximálne koncentrácie sa dosiahnu asi 3 dni po podaní. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa odhadla 71 % biologická dostupnosť. Expozícia rituximabu sa zvyšovala úmerne dávke v rozmedzí subkutánnej dávky od 375 mg/m² do 800 mg/m² subkutánne. Farmakokinetické parametre ako klírens, distribučný objem a eliminačný polčas boli pri oboch liekových formách porovnateľné.

Klinické skúšanie BP22333 (SparkThera)

Klinické skúšanie fázy Ib s dvoma štádiami skúmalo farmakokinetiku, bezpečnosť a tolerabilitu subkutánnej formy MabThery u pacientov s folikulovým lymfómom (FL) ako súčasti udržiavacej liečby. V 2. štádiu bola subkutánna forma MabThery vo fixnej dávke 1 400 mg podávaná formou subkutánnej injekcie počas udržiavacej liečby, po aspoň jednom cykle intravenóznou formou MabThery pacientom s FL, ktorí predtým odpovedali na indukčnú liečbu intravenóznou formou MabThery.

Porovnanie údajov o predpokladanom mediáne C_max pri subkutánnej a intravenóznej forme MabThery je zhrnuté v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Klinické skúšanie BP22333 (SparkThera): Absorpcia - farmakokinetické parametre s.c. MabThery v porovnaní s i.v. MabTherou

Medián T_max pri subkutánnej forme MabThery bol približne 3 dni v porovnaní s T_max dosahovaným na konci alebo krátko pred koncom infúzie intravenóznej formy.

Klinické skúšanie BO22334 (SABRINA)

Subkutánna forma MabThery vo fixnej dávke 1 400 mg bola subkutánne podávaná v 3-týždňových intervaloch počas 6 cyklov v rámci indukčnej liečby, po prvom cykle s intravenóznou formou MabThery, u dovtedy neliečených pacientov s FL v kombinácii s chemoterapiou. Hodnota C_max rituximabu v sére v 7. cykle bola medzi dvoma liečebnými skupinami podobná, pričom geometrický priemer (CV%) hodnôt bol 250,63 (19,01) μg/ml pri intravenóznej (i.v.) forme a 236,82 (29,41) μg/ml pri subkutánnej (s.c.) forme a výsledný pomer geometrických priemerov (C_max, s.c./C_max, i.v.) bol 0,941 (90% IS: 0,872; 1,015).

Distribúcia/eliminácia

Geometrický priemer hodnôt C_trough a geometrický priemer hodnôt AUC_τ z klinických skúšaní BP22333 a BO22334 sú zhrnuté v tabuľke 8.

Tabuľka 8: Distribúcia/eliminácia - farmakokinetické parametre subkutánnej MabThery v porovnaní s intravenóznou MabTherou

V populačnej farmakokinetickej analýze 403 pacientov s folikulovým lymfómom, ktorým bola podaná subkutánna a/alebo intravenózna MabThera, jednorazové alebo opakované infúzie MabThery v monoterapii alebo v kombinácii s chemoterapiou, boli populačné odhady hodnôt nešpecifického klírensu (CL1), úvodného špecifického klírensu (CL2), na ktorom sa pravdepodobne podieľali B-bunky alebo nádorová záťaž, a distribučného objemu v centrálnom kompartmente (V1) takéto: 0,194 l/deň, 0,535 l/deň a 4,37 l, v uvedenom poradí. Odhadovaný medián terminálneho eliminačného polčasu subkutánnej formy MabThery bol 29,7 dňa (rozmedzie 9,9 až 91,2 dňa). Súbor analyzovaných údajov obsahoval 6 003 kvantifikovateľných vzoriek od 403 pacientov, ktorým bol podaný s.c. a/alebo i.v. rituximab v klinických skúšaniach BP22333 (3 736 vzoriek od 277 pacientov) a BO22334 (2 267 vzoriek od 126 pacientov). Dvadsaťdeväť (0,48 %) nálezov po podaní dávky (všetky z klinického skúšania BP22333) bolo pod hranicou kvantifikácie. Neboli žiadne chýbajúce hodnoty kovariantov, okrem východiskového počtu B-buniek. Údaje o východiskovej nádorovej záťaži boli k dispozícii len v klinickom skúšaní BO22334.

Osobitné skupiny pacientov

V klinickom skúšaní BO22334 bol v 7. cykle pozorovaný vply veľkosti plochy povrchu tela na pomer expozície subkutánne podávaného rituximabu v dávke 1 400 mg raz za 3 týždne a expozície i.v. rituximabu v dávke 375 mg/m² podávanej raz za 3 týždne, pričom pomer hodnôt C_trough bol 2,29; 1,31 a 1,41 u pacientov s malou, strednou a veľkou plochou povrchu tela (BSA), v danom poradí (malá BSA ≤ 1,70 m²; 1,70 m² < stredná BSA < 1,90 m²; veľká BSA ≥ 1,90 m²). Zodpovedajúce pomery hodnôt AUCτ boli 1,66; 1,17 a 1,32.

Nepreukázala sa klinicky významná závislosť farmakokinetiky rituximabu od veku a pohlavia.

Protilátky proti rituximabu sa zistili iba u 13 pacientov a nemali za následok žiadne klinicky významné zvýšenie klírensu v rovnovážnom stave.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Dokázalo sa, že rituximab má vysokú špecifickosť pre CD20 antigén, ktorý sa nachádza na B-bunkách. V toxikologických štúdiách na makakoch sa nedokázal žiadny iný účinok okrem predpokladanej, farmakologicky navodenej deplécie B-buniek v periférnej krvi a lymfatickom tkanive.

Uskutočnili sa štúdie vývojovej toxicity na makakoch v dávkach až do 100 mg/kg (liečba počas 20. - 50. dňa tehotnosti) a nepreukázala sa toxicita rituximabu na plod. Avšak pozorovala sa farmakologická deplécia B-buniek závislá od dávky v lymfoidných orgánoch plodu, ktorá trvala postnatálne a bola sprevádzaná poklesom hladiny IgG u čerstvo narodených postihnutých mláďat. Počty B-buniek u týchto zvierat sa vrátili do normálnych hodnôt v priebehu 6 mesiacov po narodení a nezhoršili reakciu na imunizáciu.

Nevykonali sa štandardné testy na zisťovanie mutagenity, pretože uvedené testy nie sú pre túto molekulu relevantné. Nevykonali sa žiadne dlhodobé štúdie na zvieratách na určenie možnej karcinogenity rituximabu.

Nevykonali sa žiadne špecifické štúdie na stanovenie vplyvu rituximabu alebo rHuPH20 na fertilitu. V štúdiách celkovej toxicity na makakoch sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na reprodukčné orgány samcov alebo samíc. Navyše sa nepreukázal žiaden vplyv rHuPH20 na kvalitu semena.

V štúdiách embryofetálneho vývoja na myšiach spôsobil rHuPH20 zníženie telesnej hmotnosti plodov a stratu zahniezdených vajíčok pri systémových expozíciách dostatočne prevyšujúcích terapeutickú expozíciu u ľudí.

Nie sú žiadne dôkazy o dysmorfogenéze (t.j. teratogenéze) vyplývajúcej zo systémovej expozície rHuPH20.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Rekombinantná ľudská hyaluronidáza (rHuPH20)
L-histidín
Monohydrát L-histidínium-chloridu
Dihydrát α,α-trehalózy
L-metionín
Polysorbát 80 (E433)
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Neboli pozorované žiadne inkompatibility medzi subkutánnou formou MabThery a polypropylénovým alebo polykarbonátovým materiálom injekčných striekačiek alebo prenosovými a injekčnými ihlami z nehrdzavejúcej ocele a polyetylénovými kónusovými uzávermi typu Luer.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená liekovka

3 roky

Liek po nariedení

Po prenose z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky je roztok subkutánnej formy MabThery fyzikálne a chemicky stabilný 48 hodín pri teplote 2 °C - 8 °C a následne 8 hodín pri teplote 30 °C pri rozptýlenom dennom svetle.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, príprava lieku sa má vykonaťza kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok. Za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z bezfarebného skla typu I s butylkaučukovou zátkou s hliníkovou plombou a ružovým plastovým vyklápacím viečkom, ktorá obsahuje 1 400 mg/11,7 ml rituximabu.

Každá škatuľa obsahuje jednu injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

MabThera sa dodáva v sterilných, nepyrogénnych injekčných liekovkách na jednorazové použitie bez obsahu konzervačných látok. Na prípravu MabThery použite sterilnú ihlu a injekčnú striekačku. Injekčné liekovky sú vybavené odlepovacou nálepkou s označením (sily) obsahu balenia, spôsobu podávania a indikácie. Táto nálepka sa má z injekčnej liekovky odlepiť a nalepiť na striekačku ešte pred použitím. Je nutné prísne dodržiavať nasledujúce body týkajúce sa použitia a likvidácie injekčných striekačiek a iných ostrých zdravotníckych predmetov:

• Injekčné ihly a injekčné striekačky sa nikdy nesmú používať opakovane.
• Vložte všetky použité injekčné ihly a injekčné striekačky do nádoby na ostré predmety (do odpadovej nádoby odolnej voči prepichnutiu).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/98/067/003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 2. júna 1998
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. mája 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 06/05/2025