Mayzent 1 mg tbl flm (PA/Al/PVC/Al) 1x28 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Mayzent 0,25 mg filmom obalené tablety
Mayzent 1 mg filmom obalené tablety
Mayzent 2 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Mayzent 0,25 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje siponimod fumarát, čo zodpovedá 0,25 mg siponimodu.

Pomocné látky so známym účinkom
Každá tableta obsahuje 59,1 mg laktózy (ako monohydrátu) a 0,092 mg sójového lecitínu.

Mayzent 1 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje siponimod fumarát, čo zodpovedá 1 mg siponimodu.

Pomocné látky so známym účinkom
Každá tableta obsahuje 58,3 mg laktózy (ako monohydrátu) a 0,092 mg sójového lecitínu.

Mayzent 2 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje siponimod fumarát, čo zodpovedá 2 mg siponimodu.

Pomocné látky so známym účinkom
Každá tableta obsahuje 57,3 mg laktózy (ako monohydrátu) a 0,092 mg sójového lecitínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Mayzent 0,25 mg filmom obalené tablety

Svetločervené okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety so zrezanými okrajmi a priemerom približne 6,1 mm, s logom spoločnosti na jednej strane a označením „T“ na druhej strane.

Mayzent 1 mg filmom obalené tablety

Fialovobiele okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety so zrezanými okrajmi a priemerom približne 6,1 mm, s logom spoločnosti na jednej strane a označením „L“ na druhej strane.

Mayzent 2 mg filmom obalené tablety

Svetložlté okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety so zrezanými okrajmi a priemerom približne 6,1 mm, s logom spoločnosti na jednej strane a označením „II“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Mayzent je indikovaný na liečbu dospelých pacientov so sekundárne progresívnou sclerosis multiplex (secondary progressive multiple sclerosis, SPMS) s aktívnym ochorením prejavujúcim sa relapsami alebo zápalovou aktivitou na zobrazovacích vyšetreniach (pozri časť 5.1).

4.2  Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu siponimodom má začať a má na ňu dohliadať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou sclerosis multiplex.

Pred začatím liečby sa u pacientov musí stanoviť genotyp CYP2C9, aby sa určil ich stav ako CYP2C9 metabolizátora (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

U pacientov s genotypom CYP2C9*3*3 sa siponimod nemá používať (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Dávkovanie

Začatie liečby

Liečba sa má začať titračným balením, ktoré je určené na 5 dní. Liečba sa začína 0,25 mg raz denne v 1. a 2. deň, po ktorých nasledujú raz denne užívané dávky 0,5 mg na 3. deň, 0,75 mg na 4. deň a 1,25 mg na 5. deň, aby sa počínajúc 6. dňom dosiahla udržiavacia dávka siponimodu predpísaná pacientovi (pozri tabuľku 1).

Počas prvých 6 dní na začiatku liečby sa má odporúčaná denná dávka užívať raz denne ráno, s jedlom alebo bez jedla.

Tabuľka 1 Režim titrovania dávky na dosiahnutie udržiavacej dávky

Udržiavacia liečba

U pacientov s genotypom CYP2C9*2*3 alebo *1*3 je odporúčaná udržiavacia dávka 1 mg (pozri časti 4.4 a 5.2).

Odporúčaná udržiavacia dávka siponimodu u pacientov so všetkými ostatnými genotypmi CYP2C9 je 2 mg.

Mayzent sa užíva raz denne.

Vynechanie dávky/dávok počas začatia liečby

Ak sa počas prvých 6 dní liečby vynechá titračná dávka v jednom dni, liečba sa musí znovu začať s novým titračným balením.

Vynechanie dávky po 6. dni

Ak sa vynechá dávka, predpísaná dávka sa má užiť v najbližšom plánovanom čase; ďalšia dávka sa nemá zdvojnásobiť.

Opätovné začatie liečby po jej prerušení

Ak sa udržiavacia liečba preruší vynechaním 4 alebo viacerých po sebe idúcich denných dávok, liečba siponimodom sa má opäť začať s novým titračným balením.

Osobitné populácie

Starší ľudia

Siponimod sa neskúmal u pacientov vo veku 65 a starších. Klinické štúdie zahŕňali pacientov do veku 61 rokov. Vzhľadom na nedostatočné množstvo údajov o účinnosti a bezpečnosti sa má siponimod používať s opatrnosťou u starších ľudí (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Na základe klinických farmakologických štúdií nie je potrebná úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Siponimod sa nesmie používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časť 4.3). Hoci nie je potrebná úprava dávky u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, pri začatí liečby u týchto pacientov je potrebná opatrnosť (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť siponimodu u detí a dospievajúcich vo veku od 0 do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie. Siponimod sa užíva s jedlom alebo bez jedla. Filmom obalené tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou.

4.3  Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na arašidy, sóju alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Syndróm imunodeficiencie.
• Progresívna multifokálna leukoencefalopatia alebo kryptokoková meningitída v anamnéze.
• Aktívne malignity.
• Ťažká porucha funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha)
• Pacienti, ktorí mali v posledných 6 mesiacoch infarkt myokardu (IM), nestabilnú anginu pectoris, mozgovú príhodu/tranzitórny ischemický atak (TIA), dekompenzované zlyhávanie srdca (vyžadujúce hospitalizáciu) alebo zlyhávanie srdca triedy III/IV podľa klasifikácie New York Heart Association (NYHA) (pozri časť 4.4).
• Pacienti s anamnézou atrioventrikulárnej blokády (AV) typu Mobitz II druhého stupňa, AV blokády tretieho stupňa, sinoatriálnej blokády srdca alebo sick-sinus syndrómu, ak nemajú kardiostimulátor (pozri časť 4.4).
• Pacienti s homozygotným genotypom CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (pomalý metabolizátor).
• Počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu (pozri časti 4.4 a 4.6).

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Infekcie

Riziko infekcií

Základným farmakodynamickým účinkom siponimodu je od dávky závislé zníženie počtu periférnych lymfocytov na 20-30 % východiskových hodnôt. Je to dôsledok reverzibilnej sekvestrácie lymfocytov v lymfatických tkanivách (pozri časť 5.1).

Účinky siponimodu na imunitný systém môžu zvýšiť riziko infekcií (pozri časť 4.8).

Pred začatím liečby majú byť k dispozícii nedávne (t.j. z predchádzajúcich 6 mesiacov alebo po skončení predchádzajúcej liečby) hodnoty úplného krvného obrazu (complete blood count, CBC). Vyšetrenia CBC sa tiež odporúčajú 3 až 4 mesiace po začatí liečby a potom najmenej aspoň raz ročne, a v prípade prejavov infekcie. Absolútny počet lymfocytov <0,2x10⁹/l, ak sa potvrdí, má mať za následok zníženie dávky na 1 mg, pretože v klinických štúdiách sa dávka siponimodu znížila u pacientov s absolútnym počtom lymfocytov <0,2x10⁹/l. Potvrdené absolútne počty lymfocytov <0,2x10⁹/l u pacienta, ktorý už dostáva 1 mg siponimodu, majú mať za následok prerušenie liečby siponimodom až do dosiahnutia hodnoty 0,6 x 10⁹/l, keď možno zvážiť opätovné začatie liečby siponimodom.

Začatie liečby sa má odložiť u pacientov so závažnou aktívnou infekciou až do jej vymiznutia. Keďže zvyškové farmakodynamické účinky, ako je zníženie počtu periférnych lymfocytov, môžu pretrvávať 3 až 4 týždne po ukončení liečby, je počas celého tohto obdobia naďalej potrebné venovať pozornosť infekciám (pozri nižšie časť „Ukončenie liečby siponimodom‟).

Pacientov je potrebné poučiť, aby ihneď hlásili symptómy infekcie svojmu lekárovi. U pacientov so symptómami infekcie počas liečby sa majú použiť účinné diagnostické a terapeutické postupy. Ak sa u pacienta vyvinie závažná infekcia, je potrebné zvážiť prerušenie liečby siponimodom.

Pri siponimode boli hlásené prípady kryptokokovej meningitídy (cryptococcal meningitis, CM). U pacientov s príznakmi a prejavmi zodpovedajúcimi CM je potrebné ihneď stanoviť diagnózu. Liečba siponimodom sa má prerušiť až do vylúčenia CM. Ak sa diagnostikuje CM, má sa začať vhodná liečba.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia

Boli hlásené prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) pri siponimode (pozri časť 4.8). Lekári majú venovať pozornosť klinickým symptómom alebo nálezom pri vyšetrení magnetickou rezonanciou (MRI), ktoré môžu naznačovať PML. Pri podozrení na PML sa má liečba siponimodom prerušiť až do vylúčenia PML. Ak sa PML potvrdí, liečba siponimodom sa má ukončiť.

U pacientov liečených modulátormi sfingozín-1-fosfátového (S1P) receptora vrátane siponimodu, u ktorých sa vyvinula PML a ktorí následne ukončili liečbu, bol hlásený imunitný rekonštitučný zápalový syndróm (IRIS). IRIS sa prejavuje klinickým zhoršením stavu pacienta, ktoré môže byť rýchle, môže viesť k závažným neurologickým komplikáciám alebo smrti a často sa spája s charakteristickými zmenami na MRI. Čas do nástupu IRIS u pacientov s PML bol zvyčajne od týždňov do mesiacov po ukončení liečby modulátorom S1P receptorov. Malo by sa vykonávať monitorovanie vývoja IRIS a zahajiť vhodnú liečbu súvisiaceho zápalu. 

Infekcia herpetickými vírusmi

Prípady infekcie herpetickými vírusmi (vrátane prípadov meningitídy alebo meningoencefalitídy spôsobenej vírusmi varicella zoster [VZV]) sa vyskytli kedykoľvek počas liečby siponimodom. Ak sa vyskytne herpetická meningitída alebo meningoencefalitída, liečba siponimodom sa má prerušiť a má sa podať vhodná liečba príslušnej infekcie. U pacientov, ktorí nemajú v anamnéze varicelu potvrdenú lekárom alebo dokumentovaný úplný cyklus očkovania vakcínou proti VZV, sa pred začatím liečby siponimodom má urobiť test na protilátky proti VZV (pozri nižšie časť „Vakcinácia‟).

Vakcinácia

Pred začatím liečby siponimodom sa u pacientov bez protilátok odporúča úplný cyklus očkovania vakcínou proti varicele, po ktorom sa má začatie liečby odložiť o 1 mesiac, aby sa umožnilo dosiahnutie plného účinku vakcinácie (pozri časť 4.8).

Je potrebné vyhnúť sa použitiu živých oslabených vakcín, keď pacienti užívajú siponimod, ako aj počas 4 týždňov po ukončení liečby (pozri časť 4.5).

Iné typy vakcín môžu byť menej účinné, ak sa podajú počas liečby siponimodom (pozri časť 4.5). Odporúča sa prerušiť liečbu na obdobie 1 týždňa pred plánovanou vakcináciou a 4 týždňov po nej. Ak sa ukončí liečba siponimodom kvôli vakcinácii je potrebné zvážiť možný návrat aktivity ochorenia (pozri nižšie časť „Ukončenie liečby siponimodom“).

Súbežná liečba antineoplastikami, imunomodulanciami alebo imunosupresívami

Súbežná antineoplastická, imunomodulačná alebo imunosupresívna liečba (vrátane kortikosteroidov) sa má podávať opatrne pre riziko aditívnych účinkov na imunitný systém počas takejto liečby (pozri časť 4.5).

Makulárny edém

V klinickej štúdii fázy III bol makulárny edém so zrakovými symptómami alebo bez nich hlásený častejšie pri siponimode (1,8 %) ako pri placebe (0,2 %) (pozri časť 4.8). Väčšina prípadov sa vyskytla počas prvých 3-4 mesiacov liečby. Preto sa odporúča vykonať oftalmologické vyšetrenie po 3-4 mesiacoch od začatia liečby. Keďže prípady makulárneho edému sa vyskytli aj pri dlhšej liečbe, pacienti majú hlásiť poruchy videnia kedykoľvek počas liečby siponimodom a odporúča sa u nich vyšetriť očné pozadie vrátane makuly.

Liečba siponimodom sa nesmie začať u pacientov s makulárnym edémom až do jeho vymiznutia.

Siponimod sa má používať opatrne u pacientov, ktorí majú v anamnéze diabetes mellitus, uveitídu alebo základné/sprievodné ochorenie sietnice, vzhľadom na možné zvýšenie rizika makulárneho edému (pozri časť 4.8). U týchto pacientov sa odporúča oftalmologické vyšetrenie na zistenie makulárneho edému pred začatím liečby a pravidelne počas liečby siponimodom.

Pokračovanie v liečbe siponimodom u pacientov s makulárnym edémom sa nehodnotilo. Odporúča sa vysadiť siponimod, ak u pacienta vznikne makulárny edém. Pri rozhodovaní o tom, či sa liečba siponimodom má alebo nemá znovu začať po ústupe makulárneho edému, je potrebné zohľadniť potenciálny prínos a riziká u individuálneho pacienta.

Bradyarytmia

Začatie liečby siponimodom spôsobuje prechodný pokles srdcovej frekvencie a tiež môže byť spojené so spomalením átrioventrikulárneho vedenia (pozri časti 4.8 a 5.1). Na začiatku liečby sa preto používa titračná schéma, ktorou sa na 6. deň dosiahne udržiavacia dávka (pozri časť 4.2).

Po prvej titračnej dávke sa začne znižovať srdcová frekvencia do jednej hodiny a v 1. deň je pokles maximálny približne za 3 až 4 hodiny. Pri pokračujúcej titrácii dávky nahor sa počas nasledujúcich dní pozoruje ďalšie znižovanie srdcovej frekvencie, pričom maximálny pokles oproti 1. dňu (východisková hodnota) sa dosiahne na 5. až 6. deň. Najväčší denný pokles absolútnej hodinovej priemernej srdcovej frekvencie po podaní dávky sa pozoruje v 1. deň, keď sa pulz zníži v priemere o 5 až 6 úderov za minútu (beats per minute, bpm). Zníženia po podaní dávky v nasledujúcich dňoch sú menej výrazné. Pri pokračujúcom podávaní sa srdcová frekvencia po 6. dni začne zvyšovať a dosiahne hodnoty ako pri placebe do 10 dní od začatia liečby.

Srdcové frekvencie nižšie ako 40 bpm sa pozorovali zriedka. Spomalenia átrioventrikulárneho vedenia sa prejavili vo väčšine prípadov ako átrioventrikulárna (AV) blokáda prvého stupňa (predĺžený interval PR na elektrokardiograme). V klinických štúdiách sa AV blokády druhého stupňa, obvykle typu Mobitz I (Wenckebach), pozorovali u menej ako 1,7 % pacientov v čase začatia liečby.

Väčšina bradyarytmických príhod alebo spomalení átrioventrikulárneho vedenia bola asymptomatická, prechodná a vymizla do 24 hodín a nevyžadovala si prerušenie liečby. Ak sa po podaní dávky vyskytnú symptómy (závrat, bolesť na hrudníku, ktorá nesúvisí so srdcom a bolesť hlavy), má sa začať primeraná liečba a sledovanie má pokračovať až do vymiznutia symptómov. Ak je to potrebné, zníženie srdcovej frekvencie vyvolané siponimodom sa dá zvrátiť parenterálnymi dávkami atropínu alebo izoprenalínu.

Odporúčanie pre začatie liečby u pacientov s niektorými už existujúcimi chorobami srdca

Ako bezpečnostné opatrenie je potrebné pacientov s nasledujúcimi chorobami srdca sledovať po dobu 6 hodín po prvej dávke siponimodu pre prejavy a príznaky bradykardie (pozri tiež časť 4.3):

• sínusová bradykardia (srdcová frekvencia <55 bpm),
• AV blokáda prvého alebo druhého stupňa [typ Mobitz I] v anamnéze,
• infarkt myokardu v anamnéze,
• zlyhávanie srdca v anamnéze (pacienti s triedami I a II podľa NYHA).

U týchto pacientov sa odporúča nasnímať elektrokardiogram (EKG) pred podaním dávky a na konci obdobia pozorovania. Ak sa po podaní dávky vyskytne bradyarytmia alebo symptómy súvisiace s vedením alebo ak EKG 6 hodín po podaní dávky vykazuje novovzniknutú AV blokádu druhého alebo vyššieho stupňa alebo hodnotu QTc ≥500 msek, má sa začať primeraná liečba a pozorovanie má pokračovať až do vymiznutia symptómov/nálezov. Ak je potrebná farmakologická liečba, pozorovanie má pokračovať počas noci a po druhej dávke sa má 6 hodinový monitoring zopakovať.

Vzhľadom na riziko závažných porúch srdcového rytmu alebo významnej bradykardie sa siponimod nemá používať u pacientov s:

• symptomatickou bradykardiou alebo rekurentnou synkopou v anamnéze,
• neliečenou hypertenziou, alebo
• závažným neliečeným spánkovým apnoe.

Liečba siponimodom u takýchto pacientov sa má zvažovať len vtedy, ak jej očakávaný prínos je väčší ako možné riziká, pričom pred začatím liečby je potrebná konzultácia s kardiológom, aby sa určila najvhodnejšia stratégia monitorovania.

Podrobná štúdia QT nepreukázala významný priamy účinok predlžujúci QT a siponimod sa nespája s arytmogénnym potenciálom, súvisiacim s predĺžením QT. Začatie liečby môže spôsobiť pokles srdcovej frekvencie a nepriamo predĺženie intervalu QT počas titračnej fázy. Siponimod sa neskúmal u pacientov s významným predĺžením QT (QTc >500 msek) alebo u pacientov liečených liekmi predlžujúcimi QT. Ak sa liečba siponimodom zvažuje u pacientov, ktorí majú významne predĺžené QT alebo ktorí sa už liečia liekmi predlžujúcimi QT so známymi arytmogénnymi vlastnosťami, je pred začatím liečby potrebná konzultácia s kardiológom, aby sa určila najvhodnejšia stratégia monitorovania počas začatia liečby.

Siponimod sa neskúšal u pacientov s arytmiami vyžadujúcimi liečbu antiarytmikami triedy Ia (napr. chinidín, prokaínamid) alebo triedy III (napr. amiodarón, sotalol). Antiarytmiká triedy Ia a triedy III sa u pacientov s bradykardiou dávali do súvislosti s prípadmi torsades de pointes. Keďže začatie liečby spôsobuje pokles srdcovej frekvencie, siponimod sa nemá používať súbežne s týmito liekmi počas začatia liečby.

Skúsenosti sú obmedzené u pacientov súbežne liečených blokátormi kalciového kanála, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu (napr. verapamil alebo diltiazem), alebo inými látkami, ktoré môžu znižovať srdcovú frekvenciu (napr. ivabradín alebo digoxín), pretože sa tieto lieky u pacientov liečených siponimodom v klinických štúdiách neskúmali. Súbežné používanie týchto látok počas začatia liečby môže byť spojené so závažnou bradykardiou a blokádou srdca. Vzhľadom na možný aditívny účinok na srdcovú frekvenciu sa liečba siponimodom spravidla nemá začať u pacientov súbežne liečených týmito látkami (pozri časť 4.5). U týchto pacientov sa má liečba siponimodom zvážiť len vtedy, ak očakávaný prínos preváži potenciálne riziká.

Ak sa uvažuje o súbežnej liečbe jednou z vyššie uvedených látok počas začatia liečby siponimodom, je potrebné konzultovať s kardiológom prechod na lieky, ktoré neznižujú srdcovú frekvenciu, alebo vhodné monitorovanie počas začatia liečby.

Účinky vyvolávajúce bradyarytmiu sú výraznejšie, keď sa siponimod pridá k liečbe betablokátorom. U pacientov užívajúcich stabilnú dávku betablokátora sa pred začatím liečby má vziať do úvahy pokojová srdcová frekvencia. Ak je kľudová srdcová frekvencia >50 bpm pri chronickej liečbe betablokátorom, je možné začať podávať siponimod. Ak je kľudová srdcová frekvencia ≤50 bpm, potom sa má liečba betablokátorom prerušiť do dosiahnutia východiskovej srdcovej frekvencie >50 bpm. Po vytitrovaní siponimodu na cieľovú udržiavaciu dávku potom možno začať liečbu siponimodom a opätovne začať liečbu betablokátorom (pozri časť 4.5).

Funkcia pečene

Pred začatím liečby siponimodom majú byť k dispozícii nedávne (t.j. z predchádzajúcich 6 mesiacov) hladiny aminotransferáz a bilirubínu.

V klinickej štúdii fázy III sa pozoroval trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt (upper limit of normal, ULN) alanínaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST) u 5,6 % pacientov liečených 2 mg siponimodu v porovnaní s 1,5 % pacientov, ktorí dostávali placebo (pozri časť 4.8). V klinických štúdiách sa liečba prerušila, ak zvýšenie bolo viac ako 3-násobné a pacient vykazoval symptómy súvisiace s funkciou pečene alebo ak bolo zvýšenie viac ako 5-násobné.

V klinickej štúdií fázy III splnilo jedno z týchto kritérií 1 % všetkých prerušení.

U pacientov, u ktorých sa počas liečby objavia symptómy naznačujúce dysfunkciu pečene, je potrebné skontrolovať pečeňové enzýmy a ak sa potvrdí významné poškodenie pečene, siponimod sa má vysadiť. Opätovné začatie liečby bude závisieť od toho, či sa určí alebo neurčí iná príčina poškodenia pečene, a od prínosu, ktorý pre pacienta predstavuje pokračovanie liečby v porovnaní s rizikami opakovania dysfunkcie pečene.

Hoci žiadne údaje nepotvrdzujú, že u pacientov s už prítomným ochorením pečene je zvýšené riziko výskytu zvýšených hodnôt funkčných testov pečene, keď užívajú siponimod, u pacientov s významným ochorením pečene v anamnéze je potrebná opatrnosť.

Nádory kože

Bazocelulárny karcinóm kože (basal cell carcinoma, BCC) a iné nádory kože, vrátane skvamocelulárneho karcinómu kože (squamous cell carcinoma, SCC) a malígneho melanómu boli hlásené u pacientov dostávajúcich siponimod, najmä u pacientov s dlhším trvaním liečby (pozri časť 4.8).

Kožné vyšetrenie sa odporúča u všetkých pacientov na začiatku liečby a potom každých 6 až 12 mesiacov s prihliadnutím na klinické posúdenie. Dôkladné kožné vyšetrenia sa majú vykonávať s dlhším trvaním liečby. Pacientov treba poučiť, aby okamžite hlásili akékoľvek podozrivé kožné lézie svojmu lekárovi. Pacientov liečených siponimodom je potrebné varovať pred vystavovaním sa slnečnému žiareniu bez ochrany. Títo pacienti nemajú súbežne dostávať fototerapiu žiarením UV-B alebo fotochemoterapiu PUVA.

Neočakávané neurologické alebo psychické príznaky/prejavy

Zriedkavé prípady syndrómu posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) sa zaznamenali pri inom modulátore receptorov sfingozín-1-fosfátu (S1P). Takéto udalosti sa nezaznamenali pri siponimode v jeho vývojovom programe. Ak by sa však u pacienta počas liečby siponimodom vyvinuli akékoľvek neočakávané neurologické alebo psychické príznaky/prejavy (napr. kognitívne deficity, zmeny správania, kortikálne poruchy videnia alebo akékoľvek iné neurologické kortikálne príznaky/prejavy alebo akýkoľvek príznak/prejav naznačujúci zvýšenie intrakraniálneho tlaku) alebo zrýchlené zhoršovanie neurologických príznakov, má sa okamžite dohodnúť kompletné telesné a neurologické vyšetrenie a zvážiť MRI.

Predchádzajúce podanie imunosupresívnej alebo imunomodulačnej liečby

Pri prechode pacientov z inej liečby modifikujúcej ochorenie sa musí vziať do úvahy polčas a spôsob účinku tejto inej liečby, aby sa zabránilo aditívnemu účinku na imunitu a súčasne sa minimalizovalo riziko reaktivácie choroby. Pred začatím podávania siponimodu sa odporúča stanovenie počtu periférnych lymfocytov (peripheral lymphocyte count, CBC), aby sa overilo, že vymizli účinky predchádzajúcej liečby na imunitu (t.j. cytopénia).

Vzhľadom na charakter a trvanie imunosupresívnych účinkov alemtuzumabu uvedených v jeho informácii o lieku sa neodporúča začať liečbu siponimodom po alemtuzumabe.

Siponimod možno spravidla začať podávať ihneď po vysadení interferónu beta alebo glatirameracetátu.

Účinky na tlak krvi

Pacienti, ktorých hypertenziu neznížili lieky, boli vylúčení z účasti na klinických štúdiách a osobitná starostlivosť je potrebná, ak sa siponimodom liečia pacienti s nekontrolovanou hypertenziou.

Hypertenzia bola hlásená častejšie u pacientov pri siponimode (12,6 %) ako u pacientov, ktorí dostávali placebo (9,0 %) v klinickej štúdii fázy III s pacientmi so SPMS. Liečba siponimodom mala za následok zvýšenie systolického a diastolického tlaku krvi, ktoré sa objavilo čoskoro po začatí liečby, maximálny účinok sa dosiahol po približne 6 mesiacoch liečby (systolický 3 mmHg, diastolický 1,2 mmHg) a potom zostal stabilný. Účinok pretrvával pri pokračujúcej liečbe.

Krvný tlak sa má pravidelne kontrolovať počas liečby siponimodom.

Genotyp CYP2C9

Pred začatím liečby siponimodom sa u pacientov má stanoviť genotyp CYP2C9, aby sa určil ich stav ako CYP2C9 metabolizátora (pozri časť 4.2). Pacienti s homozygotným CYP2C9*3 (genotyp CYP2C9*3*3: približne 0,3 až 0,4 % populácie) sa nemajú liečiť siponimodom. Použitie siponimodu u týchto pacientov má za následok podstatne zvýšené plazmatické koncentrácie siponimodu.

Odporúčaná udržiavacia dávka je 1 mg denne u pacientov s genotypom CYP2C9*2*3 (1,4-1,7 % populácie) a u pacientov s genotypom *1*3 (9-12 % populácie), aby sa zabránilo zvýšenej expozícii siponimodu (pozri časti 4.2 a 5.2).

Ženy vo fertilnom veku

Vzhľadom na riziko pre plod je siponimod v období gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu, kontraindikovaný. Pred začiatkom liečby musia byť ženy v reprodukčnom veku informované o riziku pre plod, musia mať negatívny tehotenský test a musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a najmenej 10 dní po jej ukončení liečby (pozri časti 4.3 a 4.6).

Ukončenie liečby siponimodom

Závažná exacerbácia choroby, vrátane návratu choroby po vysadení liečby, sa zriedka zaznamenala po ukončení podávania iného modulátora receptorov S1P. Možnosť závažnej exacerbácie choroby po ukončení liečby siponimodom sa má vziať do úvahy. U pacientov sa majú sledovať prípadné prejavy možnej závažnej exacerbácie alebo návrat vysokej aktivity choroby po vysadení siponimodu a podľa potreby sa má začať patričná liečba.

Po ukončení liečby zostáva siponimod v krvi až 10 dní. Začatie inej liečby v tomto čase bude mať za následok súbežnú expozíciu siponimodu.

Po ukončení liečby siponimodom v prípade PML sa odporúča sledovať pacienta z hľadiska rozvoja imunitného rekonštitučného zápalového syndrómu (PML-IRIS) (pozri vyššie časť „Progresívna multifokálna leukoencefalopatia“).

U veľkej väčšiny pacientov so SPMS (90 %) sa počet lymfocytov vráti do normálneho rozmedzia do 10 dní od ukončenia liečby. Avšak zvyškové farmakodynamické účinky, napr. účinky znižujúce počet periférnych lymfocytov, môžu pretrvávať až 3-4 týždne po poslednej dávke. Použitie imunosupresív počas tohto obdobia môže mať za následok aditívny účinok na imunitný systém, preto je počas 3 až 4 týždňov od poslednej dávky potrebná opatrnosť.

Interferencia s hematologickým testovaním

Keďže siponimod znižuje počet lymfocytov v krvi redistribúciou v sekundárnych lymfatických orgánoch, u pacienta liečeného siponimodom sa počty lymfocytov v periférnej krvi nemôžu použiť na vyhodnotenie stavu podskupín lymfocytov. Laboratórne testy, na ktorých sa podieľajú cirkulujúce mononukleárne bunky, vyžadujú pre znížený počet cirkulujúcich lymfocytov väčšie objemy krvi.

Pomocné látky

Tablety obsahujú sójový lecitín. Pacienti precitlivení na arašidy alebo sóju nemajú užívať siponimod (pozri časť 4.3).

Tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5  Liekové a iné interakcie

Antineoplastická, imunomodulačná alebo imunosupresívna liečba

Siponimod sa neskúmal v kombinácii s antineoplastickou, imunomodulačnou alebo imunosupresívnou liečbou. Opatrnosť je potrebná počas súbežného podávania pre riziko aditívnych účinkov na imunitný systém počas takejto liečby a v týždňoch po ukončení podávania ktoréhokoľvek z týchto liekov (pozri časť 4.4).

Vzhľadom na charakter a trvanie imunosupresívnych účinkov alemtuzumabu opísaných v jeho informácii o lieku sa neodporúča začať liečbu siponimodom po alemtuzumabe, pokiaľ prínos liečby nie je jednoznačne väčší ako riziká pre individuálneho pacienta (pozri časť 4.4).

Antiarytmiká, lieky predlžujúce QT, lieky, ktoré môžu znižovať srdcovú frekvenciu

Siponimod počas začatia liečby nemajú súbežne užívať pacienti, ktorí dostávajú antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, prokaínamid) alebo triedy III (napr. amiodarón, sotalol), lieky predlžujúce QT so známymi arytmogénnymi vlastnosťami, blokátory kalciového kanála, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu (napr. verapamil alebo diltiazem), alebo inými látkami, ktoré môžu znižovať srdcovú frekvenciu (napr. ivabradín alebo digoxín) vzhľadom na možné aditívne účinky na srdcovú frekvenciu (pozri časť 4.4). K dispozícii nie sú žiadne údaje o súbežnom používaní týchto liekov so siponimodom. Na začiatku liečby môže byť súbežné použitie týchto liekov spojené so závažnou bradykardiou a blokádou srdca. Kvôli možnému aditívnemu účinku na srdcový rytmus sa vo všeobecnosti liečba siponimodom nemá začať u pacientov liečených týmito liekmi (pozri časť 4.4).

Ak sa uvažuje o liečbe siponimodom, je potrebné konzultovať s kardiológom prechod na lieky, ktoré neznižujú srdcovú frekvenciu, alebo vhodné monitorovanie počas začatia liečby.

Betablokátory

Keď sa liečba siponimodom začína u pacientov, ktorí dostávajú betablokátory, je potrebná opatrnosť vzhľadom na aditívne účinky znižujúce srdcovú frekvenciu (pozri časť 4.4). Liečbu betablokátormi možno začať u pacientov, ktorí dostávajú stabilné dávky siponimodu.

Negatívny chronotropný účinok súbežného podávania siponimodu a propranololu sa vyhodnotil v osobitnej štúdii farmakodynamiky/bezpečnosti. Pridanie propranololu k siponimodu vo farmakokineticky/farmakodynamicky rovnovážnom stave malo menej výrazné negatívne chronotropné účinky (menej ako aditívne) v porovnaní s pridaním siponimodu k propranololu vo farmakokineticky/farmakodynamicky rovnovážnom stave (aditívny účinok na srdcovú frekvenciu).

Vakcinácia

Použitie živých oslabených vakcín môže sprevádzať riziko infekcií, preto je potrebné sa mu vyhnúť počas liečby siponimodom a 4 týždne po jej skončení (pozri časť 4.4).

Počas liečby siponimodom a do 4 týždňov od jej ukončenia môže byť vakcinácia menej účinná. Nepredpokladá sa oslabenie účinnosti vakcinácie, ak sa liečba siponimodom preruší na obdobie 1 týždňa pred vakcináciou a 4 týždňov po vakcinácii. V špecializovanej štúdii fázy I so zdravými dobrovoľníkmi vykazovala súbežná liečba siponimodom s vakcínou proti chrípke alebo kratšia prestávka v liečbe (od 10 dní pred po 14 dní po očkovaní) v porovnaní s placebom horšiu mieru odpovede (približne o 15 až 30 % nižšiu), zatiaľ čo účinnosť vakcinácie PPV 23 nebola znížená súbežnou liečbou siponimodom (pozri časť 4.4).

Možnosť ovplyvnenia farmakokinetiky siponimodu inými liekmi

Siponimod sa metabolizuje najmä prostredníctvom cytochrómu P450 2C9 (CYP2C9) (79,3 %) a v menšej miere cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) (18,5 %). CYP2C9 je polymorfný enzým a o účinku liekových interakcií v prítomnosti inhibítorov alebo induktorov ovplyvňujúcich CYP3A alebo CYP2C9 sa predpokladá, že závisia od genotypu CYP2C9.

Inhibítory CYP2C9 a CYP3A4

Z dôvodu významného zvýšenia expozície siponimodu sa neodporúča súčasné použitie siponimodu a liekov, ktoré spôsobujú stredne silnú inhibíciu CYP2C9 a strednú alebo silnú inhibíciu CYP3A4.

Takýto súbežný liekový režim môže pozostávať zo stredne silného duálneho inhibítora CYP2C9/CYP3A4 (napr. flukonazolu) alebo stredného inhibítora CYP2C9 v kombinácii so samostatným stredne silným alebo silným inhibítorom CYP3A4.

Súbežné podanie flukonazolu (stredne silný CYP2C9/CYP3A4 duálny inhibítor) 200 mg denne v rovnovážnom stave a jednorazovej dávky 4 mg siponimodu zdravým dobrovoľníkom s genotypom CYP2C9*1*1 spôsobilo zväčšenie plochy pod krivkou (area under the curve, AUC) siponimodu na 2-násobok. Podľa hodnotenia potenciálu pre liekové interakcie prostredníctvom fyziologického farmakokinetického (physiologically based pharmacokinetic, PBPK) modelovania sa predpokladá najviac 2-násobné zväčšenie AUC siponimodu naprieč genotypmi pri akomkoľvek type inhibítora CYP3A4 a CYP2C9, s výnimkou pacientov s genotypom CYP2C9*2*2. U pacientov s CYP2C9*2*2 sa očakáva 2,7-násobné zväčšenie AUC siponimodu v prítomnosti stredne silných inhibítorov CYP2C9/CYP3A4.

Induktory CYP2C9 a CYP3A4

Siponimod sa môže kombinovať s väčšinou typov induktorov CYP2C9 a CYP3A4. Vzhľadom na očakávané zníženie expozície siponimodu sa však má zvážiť vhodnosť a možný prínos liečby, keď sa siponimod kombinuje:

• so silnými CYP3A4/stredne silnými CYP2C9 duálnymi induktormi (napr. karbamazepínom) alebo so stredne silnými induktormi CYP2C9/ v kombinácii so silnými CYP3A4 induktormi u všetkých pacientov bez ohľadu na genotyp.
• so stredne silnými induktormi CYP3A4 (napr. modafinilom) alebo so silnými CYP3A4 induktormi u pacientov s genotypom CYP2C9*1*3 alebo *2*3.

Významné zníženie expozície siponimodu (až o 76 % a 51 %, v uvedenom poradí) sa očakáva za týchto podmienok podľa hodnotenia potenciálu pre liekové interakcie prostredníctvom PBPK modelovania. Súbežné podávania 2 mg siponimodu denne v prítomnosti denných dávok 600 mg rifampicínu (silný induktor CYP3A4 a stredne silný induktor CYP2C9) znížili pri siponimode AUC_tau,ss o 57 % a C_max,ss o 45 % u osôb s CYP2C9*1*1.

Perorálne kontraceptíva

Súbežné podávanie so siponimodom neukázalo klinicky významné účinky na farmakokinetiku a farmakodynamiku perorálneho kontraceptíva obsahujúceho kombináciu etinylestradiolu a levonorgestrelu. Preto sa účinnosť skúmaného perorálneho kontraceptíva zachovala počas liečby siponimodom.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s perorálnymi kontraceptívami obsahujúcimi iné gestagény, avšak účinok siponimodu na účinnosť perorálnych kontraceptív sa neočakáva.

4.6  Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u žien

Siponimod je kontraindikovaný u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.3). Preto, pred začiatkom liečby u žien vo fertilnom veku, musí byť k dispozícii negatívny výsledok tehotenského testu a musí sa poskytnúť poradenstvo týkajúce sa závažného rizika pre plod. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a najmenej desať dní po poslednej dávke siponimodu (pozri časť 4.4).

Osobitné opatrenia sú zahrnuté aj v edukačnom balíku pre lekárov. Tieto opatrenia sa musia vykonať pred predpísaním siponimodu pacientkam a počas liečby.

Ak sa ukončuje liečba siponimodom z dôvodu plánovanej gravidity, má sa vziať do úvahy možné obnovenie aktivity ochorenia (pozri časť 4.4).

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití siponimodu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali siponimodom vyvolanú embryotoxicitu a fetotoxicitu u potkanov a králikov a teratogenitu u potkanov, vrátane embryofetálnej smrti a kostrových alebo viscerálnych malformácií pri expozičných hladinách porovnateľných s expozíciou u ľudí pri dennej dávke 2 mg (pozri časť 5.3). Okrem toho, klinické skúsenosti s iným modulátorom receptora sfingozín-1-fosfátu naznačili dvojnásobne vyššie riziko závažných vrodených malformácií pri podávaní počas gravidity v porovnaní s výskytom pozorovaným u bežnej populácie.

V dôsledku toho je siponimod v období gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Siponimod sa má vysadiť najmenej 10 dní pred plánovaným otehotnením (pozri časť 4.4). Ak žena otehotnie počas liečby, siponimod sa musí vysadiť. Má sa poskytnúť poradenstvo týkajúce sa rizika škodlivých účinkov na plod spojených s liečbou a majú sa vykonať ultrasonografické vyšetrenia.

Dojčenie

Nie je známe, či sa siponimod alebo jeho hlavné metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Siponimod a jeho metabolity sa vylučujú do mlieka potkanov. Siponimod sa nemá používať v období dojčenia.

Fertilita

Účinok siponimodu na fertilitu ľudí sa nehodnotil. Siponimod nemal účinok na samčie reprodukčné orgány u potkanov a opíc alebo na parametre fertility u potkanov.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Siponimod nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Na začiatku liečby siponimodom sa však príležitostne môžu vyskytnúť závraty. Preto počas prvého dňa liečby siponimodom pacienti nemajú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje (pozri časť 4.4).

4.8  Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami sú bolesť hlavy (15 %) a hypertenzia (12,6 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, najčastejšie reakcie ako prvé. Zodpovedajúca kategória frekvencie pre každú nežiaducu reakciu je okrem toho založená na nasledujúcej konvencii: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 2  Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie

V klinickej štúdii fázy III s pacientmi so SPMS bol celkový výskyt infekcií porovnateľný medzi pacientami, ktorí dostávali siponimod a ktorí dostávali placebo (49,0 % oproti 49,1 %). Avšak zvýšený výskyt infekcií herpes zoster sa zaznamenal pri siponimode (2,5 %) v porovnaní s placebom (0,7 %). 

Kedykoľvek počas liečby siponimodom sa vyskytli prípady meningitídy alebo meningoencefalitídy spôsobenej vírusmi varicella zoster. Pri siponimode boli hlásené aj prípady kryptokokovej meningitídy (CM) (pozri časť 4.4).

Makulárny edém

Makulárny edém bol častejšie hlásený u pacientov, ktorí dostávali siponimod (1,8 %) ako u tých, ktorí dostávali placebo (0,2 %). Hoci väčšina prípadov sa vyskytla 3 až 4 mesiace po začatí liečby siponimodom, zaznamenali sa aj prípady u pacientov, ktorí sa liečili siponimodom viac ako 6 mesiacov (pozri časť 4.4). U niektorých pacientov sa prejavoval zahmleným videním alebo zníženou zrakovou ostrosťou, ale iní boli asymptomatickí a diagnostikovaní pri rutinnom oftalmologickom vyšetrení. Makulárny edém sa spravidla zmiernil alebo spontánne ustúpil po ukončení liečby. Riziko recidívy po opätovnom podaní lieku sa nehodnotilo.

Bradyarytmia

Začatie liečby siponimodom spôsobuje prechodné zníženie srdcovej frekvencie a môže byť spojené aj so spomalením átrioventrikulárneho vedenia (pozri časť 4.4). Bradykardia bola hlásená u 6,2 % pacientov liečených siponimodom v porovnaní s 3,1 % pri placebe a AV blokáda u 1,7 % pacientov liečených siponimodom v porovnaní s 0,7 % pri placebe (pozri časť 4.4). Maximálny pokles srdcovej frekvencie sa pozoruje počas prvých 6 hodín po podaní.

Prechodný pokles srdcovej frekvencie závislý od dávky sa pozoroval počas začiatočnej fázy podávania a ustálil sa pri dávkach ≥5 mg. Bradyarytmické udalosti (AV blokády a sínusové pauzy) sa zistili s vyššou incidenciou pri podávaní siponimodu v porovnaní s placebom.

Väčšina AV blokád a sínusových páuz sa vyskytla nad terapeutickou dávkou 2 mg, s výrazne vyššou incidenciou v podmienkach bez titrácie v porovnaní s podmienkami, keď sa dávka titrovala.

Pokles srdcovej frekvencie vyvolaný siponimodom možno zvrátiť atropínom alebo izoprenalínom.

Testy funkcie pečene

U pacientov so SM liečených siponimodom sa zaznamenali zvýšené pečeňové enzýmy (väčšinou zvýšenie ALT). V klinickej štúdii fázy III s pacientmi so SPMS sa zvýšenie pečeňových testov pozorovalo častejšie u pacientov, ktorí dostávali siponimod (11,3 %) ako u tých, ktorí dostávali placebo (3,1 %), najmä pre zvýšenia pečeňových aminotransferáz (ALT/AST) a GGT.

Väčšina zvýšení sa vyskytla počas 6 mesiacov od začatia liečby. Hladiny ALT sa vrátili do normálu približne 1 mesiac od vysadenia siponimodu (pozri časť 4.4).

Tlak krvi

Hypertenzia bola hlásená častejšie u pacientov liečených siponimodom (12,6 %) ako u tých, ktorí dostávali placebo (9,0 %) v klinickej štúdii fázy III s pacientmi so SPMS. Liečba siponimodom mala za následok zvýšenie systolického a diastolického tlaku krvi, ktoré sa objavilo čoskoro po začatí liečby, maximálny účinok sa dosiahol po približne 6 mesiacoch liečby (systolický 3 mmHg, diastolický 1,2 mmHg) a potom zostal stabilný. Účinok pretrvával pri pokračujúcej liečbe.

Epileptické záchvaty

Epileptické záchvaty sa zaznamenali u 1,7 % pacientov pri siponimode v porovnaní s 0,4 % pri placebe v klinickej štúdii fázy III s pacientmi so SPMS.

Účinky na dýchanie

Pri liečbe siponimodom sa pozoroval malý pokles hodnôt objemu úsilného výdychu za 1 sekundu (forced expiratory volume in 1 second, FEV₁) a difúznej kapacity pľúc pre oxid uhoľnatý (diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, DLCO). Po 3 a 6 mesiacoch liečby v klinickej štúdii fázy III s pacientmi so SPMS boli priemerné zmeny FEV₁ oproti východiskovej hodnote v skupine  siponimodu -0,1 l v každom čase, bez zmeny v skupine placeba. Tieto pozorovania boli mierne vyššie (priemerná zmena približne 0,15 l oproti východiskovej hodnote FEV₁) u pacientov s respiračnými chorobami, ako je chronická obštrukčná choroba pľúc (CHOCHP) alebo astma, liečených siponimodom. Pri chronickej liečbe sa tento pokles nevyvinul do klinicky významných nežiaducich udalostí a nespájal sa so zvýšeným počtom hlásení kašľa alebo dyspnoe (pozri časť 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9  Predávkovanie

U zdravých osôb sa ako jednorazová maximálna tolerovaná dávka stanovilo 25 mg na základe výskytu symptomatickej bradykardie po jednorazových dávkach 75 mg. Niekoľko osôb dostalo omylom dávky až do 200 mg denne počas 3 až 4 dní a vyskytlo sa u nich asymptomatické mierne až stredne závažné prechodné zvýšenie testov funkcie pečene.

U jedného pacienta (s depresiou v anamnéze), ktorý užil 84 mg siponimodu, došlo k slabému zvýšeniu pečeňových aminotransferáz.

Ak predávkovanie predstavuje prvú expozíciu siponimodu alebo sa vyskytne počas titračnej fázy podávania siponimodu, je dôležité sledovať prejavy a príznaky bradykardie, čo môže zahŕňať monitorovanie cez noc. Vyžaduje sa pravidelné meranie tepovej frekvencie a krvného tlaku a nasnímanie elektrokardiogramu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Nie je dostupné špecifické antidotum siponimodu. Dialýzou ani výmenou plazmy sa nedosiahne významné odstránenie siponimodu z tela.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, modulátor receptorov sfingozín-1-fosfátu (S1P), ATC kód: L04AE03

Mechanizmus účinku

Siponimod je modulátor receptorov sfingozín-1-fosfátu (S1P). Siponimod sa selektívne viaže na dva z piatich receptorov pre S1P spojených s G-proteínom (G-protein-coupled receptors, GPCR), a to S1P1 a S1P5. Pôsobením ako funkčný antagonista na receptoroch S1P na lymfocytoch siponimod bráni ich výstupu z lymfatických uzlín. Znižuje sa tým recirkulácia T buniek do centrálneho nervového systému (CNS), aby sa obmedzil centrálny zápal.

Farmakodynamické účinky

Pokles lymfocytov v periférnej krvi

Siponimod vyvoláva od dávky závislé zníženie počtu lymfocytov v periférnej krvi do 6 hodín od prvého podania ako dôsledok reverzibilnej sekvestrácie lymfocytov v lymfatických tkanivách.

Pri pokračujúcom dennom užívaní pretrváva znižovanie počtu lymfocytov a dosiahne u typického pacienta so SPMS a CYP2C9*1*1 alebo *1*2 iného ako japonského pôvodu minimum mediánu (90 % IS) počtu lymfocytov, približne 0,560 (0,271-1,08) buniek/nl, čo zodpovedá 20-30 % východiskovej hodnoty. Nízky počet lymfocytov sa udržiava pri dennom užívaní.

U veľkej väčšiny (90 %) pacientov so SPMS sa počty lymfocytov vrátia do normálneho rozmedzia počas 10 dní od ukončenia liečby. Po ukončení liečby siponimodom môžu pretrvávať zvyškové účinky znižujúce počet periférnych lymfocytov až 3-4 týždne po poslednej dávke.

Srdcová frekvencia a rytmus

Siponimod spôsobuje na začiatku liečby prechodný pokles srdcovej frekvencie a átrioventrikulárneho vedenia (pozri časti 4.4 a 4.8), čo príčinne súvisí s aktiváciou dovnútra usmerňujúcich draslíkových kanálov spojených s proteínom G (G-protein-coupled inwardly rectifying K⁺, GIRK) vyvolanou stimuláciou receptorov S1P1, s následnou hyperpolarizáciou a zníženou excitabilitou buniek.

Vzhľadom na funkčný antagonizmus na receptoroch S1P1 má začiatočná titrácia siponimodu za následok zníženie citlivosti kanálov GIRK, až kým sa dosiahne udržiavacia dávka.

Potenciál pre predĺženie intervalu QT

Účinky terapeutickej (2 mg) a vyššej ako terapeutickej (10 mg) dávky siponimodu na repolarizáciu srdca sa skúmali v podrobnej štúdii QT. Výsledky nenaznačili arytmogénny potenciál súvisiaci s predĺžením QT pri siponimode. Siponimod zvýšil po 3 hodinách od podania hodnotu QTcF (ΔΔQTcF) korigovanú o placebo a upravenú podľa východiskovej hodnoty o viac ako 5 ms, s maximálnym priemerným účinkom 7,8 ms (2 mg) a 7,2 ms (10 mg). Horná hranica jednostranného 95 % IS pre ΔΔQTcF v každom čase bola nižšia ako 10 ms. Analýza kategórií nepreukázala hodnoty QTc počas liečby vyššie ako 480 ms, žiadne zvýšenia QTc o viac ako 60 ms oproti východiskovej hodnote a žiadnu korigovanú alebo nekorigovanú hodnotu QT/QTc presahujúcu 500 ms.

Funkcia pľúc

Liečba siponimodom, jednorazovou dávkou alebo opakovaným podávaním trvajúcim 28 dní, sa nespája s klinicky významným zvýšením odporu dýchacích ciest, stanoveným úsilným výdychovým objemom za 1 sekundu (FEV₁) a úsilným výdychovým prietokom (forced expiratory flow, FEF) počas vydýchnutia 25 až 75 % úsilnej vitálnej kapacity (forced vital capacity, FEF_25-75%). Mierny sklon k poklesu FEV₁ sa zistil pri iných ako terapeutických jednorazových dávkach (>10 mg). Opakované podávanie siponimodu sa spájalo s malými až stredne veľkými zmenami FEV₁ a FEF_25-75%, ktoré nezáviseli od dávky a dennej doby a nespájali sa s klinickými prejavmi zvýšeného odporu dýchacích ciest.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť siponimodu sa skúmala v štúdii fázy III, ktorá hodnotila dávky 2 mg raz denne u pacientov so SPMS.

Štúdia A2304 (EXPAND) pri SPMS

Štúdia A2304 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, udalosťami a trvaním následného sledovania riadená štúdia fázy III u pacientov so SPMS, u ktorých bol zdokumentovaný dôkaz progresie počas predchádzajúcich 2 rokov bez relapsov alebo nezávisle od relapsov, bez dôkazu relapsu počas 3 mesiacov pred zaradením do štúdie a s mediánom skóre 3,0 až 6,5 na rozšírenej stupnici stavu zneschopnenia (Expanded Disability Status Scale, EDSS) pri zaradení do štúdie.

Medián EDSS pri zaradení do štúdie bol 6,0. Pacienti starší ako 61 rokov neboli zahrnutí. Pokiaľ ide o aktivitu ochorenia, znaky charakteristické pre zápalovú aktivitu v SPMS môžu súvisieť s relapsom alebo zobrazením (t.j. Gd zvýraznené T1 lézie alebo aktívne [nové alebo zväčšujúce sa] T2 lézie).

Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na podávanie buď siponimodu 2 mg raz denne, alebo placeba. Klinické hodnotenia sa vykonali pri skríningu a každé 3 mesiace a v čase relapsu. Hodnotenia prostredníctvom MRI sa vykonali pri skríningu a každých 12 mesiacov.

Primárnym cieľovým ukazovateľom v štúdii bol čas do potvrdenej 3-mesačnej progresie zneschopnenia (confirmed disability progression, CDP), ktorá bola definovaná ako zvýšenie EDSS o najmenej 1 bod oproti východiskovej hodnote (zvýšenie o 0,5 bodu u pacientov s východiskovým EDSS 5,5 a vyšším) a ktorá pretrvávala počas 3 mesiacov. Kľúčovými sekundárnymi ukazovateľmi boli čas do 3-mesačného potvrdeného zhoršenia o najmenej 20 % oproti východiskovej hodnote pri časovanom 25-stopovom teste chôdze (timed 25-foot walk test, T25W) a zmena objemu T2-lézií oproti východiskovému stavu. K ďalším sekundárnym cieľovým ukazovateľom patrili čas do 6-mesačnej CDP, percentuálny podiel zmeny objemu mozgu a miera zápalovej aktivity choroby (anualizovovaný výskyt relapsov, lézie na MRI). Výskumným cieľovým ukazovateľom bola zmena rýchlosti kognitívneho spracovania stanovená prostredníctvom Symbol Digit Modality Test.

Trvanie štúdie bolo u jednotlivých pacientov rôzne (medián trvania štúdie bol 21 mesiacov, rozmedzie: 1 deň až 37 mesiacov).

Štúdia zahŕňala randomizáciu 1 651 pacientov buď na podávanie siponimodu 2 mg (N=1 105), alebo placeba (N=546); štúdiu ukončilo 82 % pacientov liečených siponimodom a 78 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Medián veku bol 49 rokov, medián trvania choroby bol 16 rokov a medián východiskového skóre EDSS bol 6,0. Relapsy počas 2 rokov pred zaradením do štúdie nemalo 64 % pacientov a 76 % pacientov nemalo žiadne gadolíniom (Gd) zvýrazňujúce sa lézie pri východiskovom vyšetrení MRI. V minulosti dostalo liečbu SM 78 % pacientov.

Čas do nástupu potvrdenej 3-mesačnej a 6-mesačnej CDP sa pri siponimode významne predĺžil, so znížením rizika 3-mesačnej CDP o 21 % v porovnaní s placebom (pomer rizika [hazard ratio, HR] 0,79, p=0,0134) a znížením rizika 6-mesačnej CDP o 26 % v porovnaní s placebom (HR 0,74, p=0,0058).

Obrázok 1 Pacienti s 3- a 6-mesačnou CDP na základe kriviek EDSS podľa Kaplana-Meiera (úplná analýza, štúdia A2304)

Obrázok 1 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 19.

Tabuľka 3  Klinické výsledky a výsledky MRI v štúdii A2304

Výsledky štúdie ukázali premenlivé, ale konzistentné zníženie rizika v čase do 3- a 6-mesačnej CDP pri siponimode v porovnaní s placebom v podskupinách definovaných na základe pohlavia, veku, počtu relapsov pred štúdiou, východiskovej aktivity choroby pri MRI, trvania choroby a východiskovej úrovne zneschopnenia.

V podskupine pacientov (n = 779) s aktívnym ochorením (definovaných ako pacienti s relapsom v 2 rokoch pred štúdiou a/alebo prítomnosťou Gd zvýraznených lézií T1 na začiatku štúdie) boli východiskové charakteristiky podobné celkovej populácii. Medián veku bol 47 rokov, medián trvania ochorenia bol 15 rokov a medián skóre EDSS na začiatku bol 6,0.

U pacientov s aktívnym ochorením liečených siponimodom sa doba nástupu 3-mesačnej a 6-mesačnej CDP významne oneskorila o 31 % v porovnaní s placebom (pomer rizika [HR] 0,69; 95 % IS: 0,53, 0,91) a o 37 % v porovnaní s placebom (HR 0,63; 95 % IS: 0,47, 0,86), v uvedenom poradí. ARR (potvrdené relapsy) sa v porovnaní s placebom znížili o 46 % (pomer ARR 0,54; 95 % IS: 0,39; 0,77). Relatívna miera zníženia kumulatívneho počtu Gd zvýraznených T1 vážených lézií za 24 mesiacov bola 85 % (pomer mier 0,155; 95 % IS: 0,104; 0,311) v porovnaní s placebom. Rozdiely v zmene objemu T2 lézií a v percente zmeny objemu mozgu (priemer za 12 a 24 mesiacov) v porovnaní s placebom boli -1163 mm³ (95 % IS: -1484, -843 mm³) a 0,141 % (95 % IS: 0,020; 0,261 %), v uvedenom poradí.

Obrázok 2 Pacienti s 3- a 6-mesačnou CDP na základe kriviek EDSS podľa Kaplana-Meiera Podskupina s aktívnym SPMS (úplná analýza, štúdia A2304)

Obrázok 2 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 21.

V podskupine pacientov (n = 827) bez prejavov a príznakov aktivity ochorenia (definovaných ako pacienti bez relapsu 2 roky pred štúdiou a bez prítomnosti Gd zvýraznených lézií T1 na začiatku štúdie) boli účinky na nástup 3-mesačnej a 6-mesačnej CDP malé (zníženie rizika bolo 7 % a 13 % v uvedenom poradí).

Post-hoc analýza štúdie A2304 (EXPAND) ukázala, že siponimod oneskoril progresiu na EDSS ≥7,0 (pretrvávajúcu do konca štúdie, t.j. do nástupu na invalidný vozík), čo viedlo k zníženiu rizika o 38 % (HR z modelu Cox 0,62; 95 % IS: 0,41, 0,92). Odhad percentuálneho podielu pacientov s progresiou na EDSS ≥7,0 v 24. mesiaci podľa Kaplana-Meiera bol 6,97 % v skupine so siponimodom a 8,72 % v skupine s placebom. V podskupine pacientov s aktívnou SPMS bolo zníženie rizika 51 % (HR 0,49; 95 % IS: 0,27, 0,90) a odhady podľa Kaplana-Meiera v 24. mesiaci boli 6,51 % v skupine so siponimodom a 8,69 % v skupine s placebom. Kedže tieto výsledky mali prieskumný charakter, majú sa interpretovať opatrne.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so siponimodom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe sclerosis multiplex (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Čas (T_max) do dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií (C_max) po opakovanom perorálnom podávaní siponimodu je asi 4 hodiny (rozmedzie: 2 až 12 hodín). Absorpcia siponimodu je rozsiahla (≥70%, na základe množstva rádioaktivity vylúčenej močom a množstva metabolitov v stolici extrapolovaných na nekonečno). Absolútna perorálna biologická dostupnosť siponimodu je približne 84 %. Pri podávaní 2 mg siponimodu raz denne počas 10 dní sa na 10. deň pozorovali priemerná C_max 30,4 ng/ml a priemerná AUC_tau 558 h*ng/ml. Rovnovážny stav sa dosiahol po približne 6 dňoch opakovaného podávania siponimodu raz denne.

Napriek predĺženiu T_max až na 8 hodín po podaní jednorazovej dávky, požitie jedla nemalo vplyv na systémovú expozíciu siponimodu (C_max a AUC), preto možno siponimod užívať bez ohľadu na jedlo (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Siponimod sa distribuuje do telesných tkanív s pomerne malým priemerným distribučným objemom 124 litrov. Frakcia siponimodu nájdená v plazme predstavuje u ľudí 68 %. Siponimod ľahko prestupuje cez hematoencefalickú bariéru. Väzba siponimodu na bielkoviny je >99,9 % u zdravých osôb a u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek.

Biotransformácia

Siponimod sa vo veľkej miere metabolizuje, predovšetkým cytochrómom P450 2C9 (CYP2C9) (79,3 %), a v menšom rozsahu cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) (18,5 %).

Nepredpokladá sa, že by farmakologická aktivita hlavných metabolitov M3 a M17 prispievala ku klinickému účinku a bezpečnosti siponimodu u ľudí.

Skúmanie in vitro ukázalo, že siponimod a jeho hlavné systémové metabolity M3 a M17 nevykazujú potenciál pre klinicky významné liekové interakcie pri terapeutickej dávke 2 mg raz denne pre všetky skúmané enzýmy a transportéry CYP, takže nie je potrebné klinické sledovanie.

CYP2C9 je polymorfný a genotyp ovplyvňuje čiastkovú účasť týchto dvoch oxidatívnych metabolických dráh na celkovej eliminácii. PBPK modelovanie naznačuje diferenciálnu, od genotypu CYP2C9 závislú inhibíciu a indukciu dráh CYP3A4. Pri zníženej metabolickej aktivite CYP2C9 u daných genotypov sa predpokladá väčší účinok látok interagujúcich s CYP3A4 na expozíciu siponimodu (pozri časť 4.5).

Eliminácia

Zdanlivý systémový klírens (CL/F) u pacientov s SM sa odhadol na 3,11 l/h. Zdanlivý polčas eliminácie siponimodu je približne 30 hodín.

Siponimod sa eliminuje zo systémovej cirkulácie hlavne prostredníctvom metabolizmu a následným vylúčením žlčou/stolicou. Nezmenený siponimod sa nezistil v moči.

Linearita

Koncentrácia siponimodu sa zvyšuje zdanlivo dávke úmerným spôsobom po opakovanom podávaní dávok siponimodu 0,3 mg až 20 mg raz denne.

Rovnovážne koncentrácie v plazme sa dosiahnu po približne 6 dňoch podávania raz denne a rovnovážne koncentrácie sú približne 2- až 3-krát väčšie ako po iniciálnej dávke. Na dosiahnutie klinickej terapeutickej dávky 2 mg siponimodu po 6 dňoch sa používa režim titrácie nahor a ďalšie 4 dni podávania sú potrebné na dosiahnutie rovnovážnych koncentrácií v plazme.

Charakteristika u špecifických skupín alebo špeciálnych populácií

Genotyp CYP2C9

Genotyp CYP2C9 ovplyvňuje CL/F siponimodu. Dve analýzy populačnej farmakokinetiky ukázali, že osoby s CYP2C9*1*1 a *1*2 sú rýchli metabolizátori, osoby s *2*2 a *1*3 sú stredne rýchli metabolizátori a osoby s *2*3 a *3*3 sú pomalí metabolizátori. V porovnaní s osobami s CYP2C9*1*1 majú jednotlivci s genotypmi CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 a *3*3 hodnoty CL/F nižšie o 20 %, 35-38 %, 45-48 % a 74 %, v uvedenom poradí. Expozícia siponimodu je preto približne o 25 %, 61 %, 91 % a 284 % vyššia u osôb s CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 a *3*3, v uvedenom poradí, keď sa porovná s osobami s *1*1 (pozri tabuľku 4) (pozri časti 4.2 a 4.4).

Existujú ďalšie menej často sa vyskytujúce polymorfizmy pre CYP2C9. Farmakokinetika siponimodu sa u takýchto subjektov nehodnotila. Niektoré polymorfizmy ako * 5, * 6, * 8 a * 11 sú spojené so znížením alebo stratou funkcie enzýmu. Odhaduje sa, že alely CYP2C9 * 5, * 6, * 8 a * 11 majú kombinovanú frekvenciu približne 10 % v populáciách s africkými predkami, 2% u latinskoamerickej/hispánskej rasy a <0,4 % v prípade kaukazskej a ázijskej rasy.

Tabuľka 4  Účinok genotypu CYP2C9 na CL/F a systémovú expozíciu siponimodu

Starší ľudia

Výsledky populačnej farmakokinetiky naznačujú, že úprava dávky nie je potrebná u starších pacientov (vo veku 65 rokov a starších). Do klinických štúdií neboli zaradení žiadni pacienti vo veku viac ako 61 rokov. Siponimod sa má používať s opatrnosťou u starších ľudí (pozri časť 4.2).

Pohlavie

Výsledky populačnej farmakokinetiky naznačujú, že úprava dávky na základe pohlavia nie je potrebná.

Rasa/Etnická príslušnosť

Farmakokinetické parametre po podaní jednorazovej dávky sa nelíšili medzi zdravými Japoncami a belochmi, čo naznačuje, že farmakokinetika siponimodu nevykazuje etnické rozdiely.

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávky siponimodu nie je potrebná u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek. Priemerný polčas a C_max siponimodu (celkového a neviazaného) boli porovnateľné medzi osobami s ťažkou poruchou funkcie obličiek a zdravými osobami. AUC celkového a neviazaného siponimodu boli iba mierne zvýšené (o 23 až 33 %) v porovnaní so zdravými osobami. Účinky choroby obličiek v konečnom štádiu alebo hemodialýzy na farmakokinetiku siponimodu sa neskúmali. Vzhľadom na vysokú mieru väzby siponimodu na bielkoviny plazmy (>99,9 %) sa neočakáva, že hemodialýza zmení koncentráciu celkového a neviazaného siponimodu a úprava dávky na základe týchto úvah sa nepredpokladá.

Porucha funkcie pečene

Siponimod sa nesmie používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3). Úprava dávky siponimodu nie je potrebná u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.

Farmakokinetika AUC neviazaného siponimodu je väčšia o 15 % a o 50 % u osôb so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene, v uvedenom poradí, v porovnaní so zdravými osobami pri skúmanej jednorazovej dávke 0,25 mg. Priemerný polčas siponimodu sa pri poruche funkcie pečene nezmenil.

5.3  Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní na myšiach, potkanoch a opiciach siponimod významne ovplyvnil lymfatický systém (lymfopénia, lymfoidná atrofia a znížená protilátková odpoveď), čo zodpovedá primárnej farmakologickej aktivite na receptoroch S1P1 (pozri časť 5.1).

Toxické účinky obmedzujúce dávkovanie u živočíšnych druhov boli nefrotoxicita u myší, vývoj telesnej hmotnosti u potkanov a nežiaduce účinky na CNS a gastrointestinálne účinky u opíc.

Hlavnými cieľovými orgánmi toxického pôsobenia u hlodavcov, boli pľúca, pečeň, štítna žľaza, obličky a maternica/vagína. U opíc sa navyše pozorovali účinky na svaly a kožu. Tieto toxicity vznikli pri viac ako 30-násobne vyšších systémových hladinách siponimodu, ako je expozícia u ľudí na základe AUC pri udržiavacej dávke 2 mg/deň.

Siponimod nemal žiadny fototoxický potenciál ani žiadny potenciál pre závislosť a nebol genotoxický in vitro ani in vivo.

Karcinogenita

Pri skúmaní karcinogenity bol u myší indukovaný siponimodom lymfóm, hemangióm a hemangiosarkóm, zatiaľ čo u samcov potkanov bol identifikovaný folikulárny adenóm a karcinóm štítnej žľazy. Tieto nádorové nálezy sa považovali buď za špecifické pre myši alebo sa dali pripísať zmenám pečeňového metabolizmu, hlavne u citlivých druhov potkanov a význam tohto zistenia pre ľudí zostáva nejasný.

Fertilita a reprodukčná toxicita

Siponimod neovplyvňoval fertilitu u samcov a samíc potkanov až do najvyššej testovanej dávky, čo predstavuje približne 19-násobok hranice bezpečnosti vzhľadom na systémovú expozíciu (AUC) u ľudí pri dennej dávke 2 mg.

Je známe, že receptor ovplyvnený siponimodom (receptor sfingozín-1-fosfátu) sa počas embryogenézy podieľa na tvorbe ciev.

V štúdiách embryofetálneho vývoja vykonaných na potkanoch a králikoch vyvolal siponimod embryotoxické účinky pri absencii toxicity u matky. U oboch druhov sa zvýšila prenatálna mortalita. Zatiaľ čo u potkanov bol zaznamenaný vyšší počet plodov s vonkajšími, kostrovými a viscerálnymi malformáciami (napr. rázštep podnebia a deformácia klavikuly, kardiomegália a edémy), u králičích plodov sa prevažne pozorovali skeletálne a viscerálne zmeny.

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja, uskutočnenej na potkanoch, sa vyskytol zvýšený počet úmrtí (mŕtvonarodených alebo nájdených uhynutých pred 4. postnatálnym dňom) a mláďat s malformáciami (samčie mláďatá s urogenitálnymi malformáciami a/alebo zmenšenou anogenitálnou vzdialenosťou; mláďatá oboch pohlaví s edémom, opuchom mäkkých častí lebky alebo ohnutými zadnými končatinami).

Expozičné hladiny (AUC) v príslušných NOAELs (hladiny bez pozorovaného nežiaduceho účinku) pre embryofetálny (potkany a králiky) a prenatálny/postnatálny (potkany) vývoj boli pod systémovou expozíciou ľudí (AUC) pri dennej dávke 2 mg, a preto neexistuje žiadne bezpečnostné rozmedzie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Mayzent 0,25 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety

monohydrát laktózy
mikrokryštalická celulóza
krospovidón
glycerol-dibehenát
bezvodý koloidný oxid kremičitý

Obal tablety

polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
čierny oxid železitý (E172)
mastenec
sójový lecitín
xantánová guma

Mayzent 1 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety

monohydrát laktózy
mikrokryštalická celulóza
krospovidón
glycerol-dibehenát
bezvodý koloidný oxid kremičitý

Obal tablety

polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
čierny oxid železitý (E172)
mastenec
sójový lecitín
xantánová guma

Mayzent 2 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety

monohydrát laktózy
mikrokryštalická celulóza
krospovidón
glycerol-dibehenát
bezvodý koloidný oxid kremičitý

Obal tablety

polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
mastenec
sójový lecitín
xantánová guma

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Mayzent 0,25 mg filmom obalené tablety

Titračné balenie s 12 filmom obalenými tabletami v blistri z PA/al/PVC/al v puzdre.
Balenia s 84 alebo 120 filmom obalenými tabletami v blistroch z PA/al/PVC/al.

Mayzent 1 mg filmom obalené tablety

Balenia s 28 alebo 98 filmom obalenými tabletami v blistroch z PA/al/PVC/al.

Mayzent 2 mg filmom obalené tablety

Balenia s 14, 28 alebo 98 filmom obalenými tabletami v blistroch z PA/al/PVC/al.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Mayzent 0,25 mg filmom obalené tablety

EU/1/19/1414/001
EU/1/19/1414/002
EU/1/19/1414/004

Mayzent 1 mg filmom obalené tablety

EU/1/19/1414/007
EU/1/19/1414/008

Mayzent 2 mg filmom obalené tablety

EU/1/19/1414/003
EU/1/19/1414/005
EU/1/19/1414/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. január 2020
Dátum posledného predĺženia registrácie: 19. september 2024

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 17/01/2025