Mekinist 2 mg tbl flm (fľ.HDPE) 1x30 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Mekinist 0,5 mg filmom obalené tablety
Mekinist 2 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Mekinist 0,5 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje trametinib dimetylsulfoxid v množstve zodpovedajúcom 0,5 mg trametinibu.

Mekinist 2 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje trametinib dimetylsulfoxid v množstve zodpovedajúcom 2 mg trametinibu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Mekinist 0,5 mg filmom obalené tablety

Žlté, modifikované oválne, bikonvexné, filmom obalené tablety, približne 5,0 x 9,0 mm, s logom spoločnosti na jednej strane a „TT“ na opačnej strane.

Mekinist 2 mg filmom obalené tablety

Ružové, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety, s priemerom približne 7,6 mm, s logom spoločnosti na jednej strane a „LL“ na opačnej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Melanóm

Trametinib v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom s mutáciou V600 génu BRAF (pozri časti 4.4 a 5.1).

Klinický účinok trametinibu v monoterapii sa nepreukázal u pacientov, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas predchádzajúcej liečby inhibítorom BRAF (pozri časť 5.1).

Adjuvantná liečba melanómu

Trametinib v kombinácii s dabrafenibom je indikovaný na adjuvantnú liečbu dospelých pacientov s melanómom v III. štádiu s mutáciou V600 génu BRAF, po kompletnej resekcii.

Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC, non-small cell lung cancer)

Trametinib v kombinácii s dabrafenibom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc s mutáciou V600 génu BRAF.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu trametinibom má začať a viesť len lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových liekov.

Pred začatím užívania trametinibu sa musí u pacientov validovaným testom potvrdiť prítomnosť mutácie V600 génu BRAF.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka trametinibu v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom je 2 mg jedenkrát denne. Odporúčaná dávka dabrafenibu, pokiaľ sa užíva v kombinácii s trametinibom, je 150 mg dvakrát denne.

Dĺžka liečby

Odporúča sa, aby pacienti pokračovali v liečbe trametinibom, pokým sa nezistí, že pre pacientov už viac nie je prospešná, alebo že došlo k vzniku neprijateľnej toxicity (pozri tabuľku 2). Pri adjuvantnej liečbe melanómu majú byť pacienti liečení po dobu 12 mesiacov okrem prípadov návratu ochorenia alebo vzniku neprijateľnej toxicity.

Vynechané dávky

Ak sa dávka trametinibu vynechá, má sa užiť len vtedy, ak do užitia ďalšej plánovanej dávky zostáva viac ako 12 hodín.

Ak sa vynechá dávka dabrafenibu, keď sa užíva trametinib v kombinácii s dabrafenibom, dávka dabrafenibu sa má užiť iba vtedy, ak ostáva do užitia ďalšej dávky viac ako 6 hodín.

Úprava dávky

Zvládnutie nežiaducich reakcií si môže vyžiadať zníženie dávky, prerušenie liečby alebo ukončenie liečby (pozri tabuľky 1 a 2).

Úpravy dávky sa neodporúčajú v prípade nežiaducich reakcií, akými sú skvamocelulárny karcinóm kože (cuSCC, cutaneous squamous cell carcinoma) alebo nový primárny melanóm (ďalšie podrobnosti pozri v SmPC dabrafenibu).

Tabuľka 1  Odporúčané zníženia veľkosti dávky

Tabuľka 2  Schéma úpravy dávky podľa stupňa akejkoľvek nežiaducej reakcie (okrem pyrexie)

Keď budú nežiaduce reakcie pacienta efektívne zvládnuté, môže sa uvažovať o opätovnom zvýšení dávky, pričom sa dodržiavajú rovnaké dávkovacie kroky ako pri znižovaní dávky. Dávka trametinibu nemá prekročiť 2 mg jedenkrát denne.

Pyrexia

Ak je teplota pacienta ≥38 °C, je potrebné liečbu prerušiť (trametinib, ak sa používa ako monoterapia, a trametinib aj dabrafenib, ak sa používajú v kombinácii). V prípade recidívy možno liečbu prerušiť aj pri prvom príznaku pyrexie. Je potrebné zahájiť liečbu antipyretikami, ako je ibuprofén alebo acetaminofén/paracetamol. O použití perorálnych kortikosteroidov sa má uvažovať v prípadoch, keď sú antipyretiká nedostatočné. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky infekcie a podľa potreby sa majú liečiť v súlade s miestnymi postupmi (pozri časť 4.4). Trametinib alebo trametinib aj dabrafenib, ak sa používajú v kombinácii, sa majú znovu nasadiť, ak je pacient bez príznakov najmenej 24 hodín, buď (1) pri rovnakej dávke alebo (2) pri zníženej dávke o jeden stupeň, ak je pyrexia recidivujúca a/alebo bola sprevádzaná ďalšími závažnými príznakmi vrátane dehydratácie, hypotenzie alebo zlyhania obličiek.

Ak dôjde k výskytu toxicity súvisiacej s liečbou, keď sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom, potom je potrebné pri oboch liečbach simultánne zníženie dávky, prerušenie alebo ukončenie liečby. Výnimky, v prípade ktorých sú potrebné úpravy dávky len pre jednu liečbu z dvoch, sú podrobne popísané nižšie pre uveitídu, pozitívne nekožné malignity s mutáciami RAS (najmä v súvislosti s dabrafenibom), zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (EFĽK), oklúziu žily sietnice (RVO), odlúpenie pigmentového epitelu sietnice (RPED) a intersticiálnu chorobu pľúc (ILD)/pneumonitídu (najmä v súvislosti s trametinibom).

Výnimky úpravy dávky (kde je znížená dávka len pre jednu liečbu z dvoch) pri vybraných nežiaducich reakciách

Uveitída

V prípade uveitídy nie sú potrebné žiadne úpravy dávky, pokiaľ je možné účinnou lokálnou liečbou kontrolovať očný zápal. Ak uveitída neodpovedá na lokálnu očnú liečbu, dabrafenib sa má vysadiť až do vyliečenia očného zápalu a potom sa má liečba dabrafenibom opäť začať prvou zníženou dávkou. Úprava dávky trametinibu nie je potrebná, ak sa užíva v kombinácii s dabrafenibom (pozri časť 4.4).

Pozitívne nekožné malignity s mutáciami RAS

Pred pokračovaním liečby dabrafenibom u pacienov s nekožnými malignitami, ktoré majú mutácie RAS, sa musia zvážiť prínosy a riziká. Úprava dávky trametinibu nie je potrebná, ak sa užíva v kombinácii s dabrafenibom.

Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (EFĽK)/dysfunkcia ľavej komory

Podávanie trametinibu sa má prerušiť u pacientov, u ktorých dôjde k asymptomatickému, absolútnemu poklesu hodnoty EFĽK o > 10 % v porovnaní s východiskovou hodnotou a ktorí majú hodnotu ejekčnej frakcie pod dolnou hranicou referenčného rozpätia (lower limit of normal, LLN) pracoviska (pozri časť 4.4). Úprava dávky dabrafenibu nie je potrebná, ak sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom. Ak sa hodnota EFĽK upraví, liečba trametinibom sa môže znovu začať, ale musí sa pristúpiť k prvému zníženiu dávky pri starostlivom sledovaní pacienta (pozri časť 4.4).

Liečba trametinibom sa má natrvalo ukončiť u pacientov s dysfunkciou ľavej komory srdca 3. alebo 4. stupňa alebo pri klinicky významnom znížení hodnoty EFĽK, ak sa neupraví do 4 týždňov (pozri časť 4.4).

Oklúzia žily sietnice (retinal vein occlusion, RVO) a odlúpenie pigmentového epitelu sietnice (retinal pigment epithelial detachment, RPED)

Ak pacienti ohlásia novo vzniknuté poruchy zraku akými sú znížené centrálne videnie, rozmazané videnie alebo strata zraku kedykoľvek v priebehu liečby trametinibom, odporúča sa promptné oftalmologické vyšetrenie. U pacientov, u ktorých sa diagnostikuje RVO, sa má liečba trametinibom, keď sa užíva v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafinibom, natrvalo ukončiť. Úprava dávky dabrafenibu nie je potrebná, ak sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom. Ak sa diagnostikuje RPED, treba sa riadiť schémou úpravy dávky trametinibu uvedenou v nasledujúcej tabuľke 3 (pozri časť 4.4).

Tabuľka 3  Odporúčané úpravy dávky trametinibu pri RPED

Intersticiálna choroba pľúc (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitída

Liečba trametinibom sa musí dočasne prerušiť u pacientov so suspektnou ILD alebo pneumonitídou, vrátane pacientov, u ktorých sú prítomné novo vzniknuté alebo zhoršujúce sa pľúcne príznaky a nálezy zahŕňajúce kašeľ, dyspnoe, hypoxiu, pleurálny výpotok alebo infiltráty, až pokým nepodstúpia klinické vyšetrenia. Liečba trametinibom sa musí natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých sa diagnostikuje ILD alebo pneumonitída, ktoré súvisia s liečbou. V prípade ILD alebo pneumonitídy nie je potrebná žiadna úprava dávky dabrafenibu, ak sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2). K dispozícii nie sú žiadne údaje o trametinibe podávanom pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek; preto nie je možné určiť potenciálnu potrebu úpravy počiatočnej dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má trametinib používať obozretne, ak sa užíva v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Dostupné údaje z klinickej farmakologickej štúdie ukazujú obmedzený vplyv stredne ťažkej až ťažkej poruchy funkcie pečene na expozíciu trametinibu (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa má trametinib používať obozretne, ak sa užíva v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom.

Pacienti nebelošského pôvodu

Bezpečnosť a účinnosť trametinibu u pacientov nebelošského pôvodu neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Staršie osoby

U pacientov vo veku > 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava úvodnej dávky.

U pacientov vo veku > 65 rokov môžu byť potrebné častejšie úpravy dávky (pozri tabuľku 1 a tabuľku 2 uvedené vyššie) (pozri časť 4.8).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť tabliet trametinibu u detí a dospievajúcich (< 18 rokov) neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Štúdie na juvenilných zvieratách preukázali nežiaduce účinky trametinibu, ktoré neboli pozorované u dospelých zvierat (pozri časť 5.3).

Spôsob podávania

Trametinib sa má užívať perorálne a zapiť plným pohárom vody. Tablety trametinibu sa nemajú žuť, ani drviť a majú sa užívať bez jedla, aspoň 1 hodinu pred jedlom alebo 2 hodiny po jedle.

Odporúča sa užívať dávku trametinibu každý deň v približne rovnakom čase. Keď sa trametinib a dabrafenib užívajú v kombinácii, dávka trametinibu jedenkrát denne sa má užívať každý deň v rovnakom čase buď s rannou, alebo s večernou dávkou dabrafenibu.

Ak bude pacient po užití trametinibu vracať, nemá dávku znovu užiť a má užiť až ďalšiu plánovanú dávku.

Ak sa dabrafenib užíva v kombinácii s trametinibom, informácie o spôsobe podávania pozri v SmPC dabrafenibu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom, pred začatím liečby je potrebné pozrieť si SmPC dabrafenibu. Ďalšie informácie o upozorneniach a opatreniach súvisiacich s liečbou dabrafenibom pozri v SmPC dabrafenibu.

Testovanie na prítomnosť mutácie V600 génu BRAF

Účinnosť a bezpečnosť trametinibu sa nehodnotili u pacientov, ktorých melanóm mal testom preukázanú negativitu na mutáciu V600 génu BRAF.

Trametinib v monoterapii v porovnaní s inhibítormi BRAF

Trametinib v monoterapii nebol porovnaný s inhibítorom BRAF v klinickej štúdii s pacientmi s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom pozitívnym na mutáciu V600 génu BRAF.

Na základe porovnaní naprieč štúdiami sa zdá, že údaje o celkovom prežívaní a o prežívaní bez príznakov progresie ochorenia ukazujú podobnú účinnosť medzi trametinibom a inhibítormi BRAF; výskyt celkovej odpovede na liečbu bol však nižší u pacientov liečených trametinibom ako výskyt celkovej odpovede na liečbu hlásený u pacientov liečených inhibítormi BRAF.

Trametinib v kombinácii s dabrafenibom u pacientov s melanómom, u ktorých došlo k progresii počas liečby inhibítorom BRAF

K dispozícii sú len obmedzené údaje u pacientov užívajúcich kombináciu trametinibu s dabrafenibom, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas predchádzajúcej liečby inhibítorom BRAF. Tieto údaje ukazujú, že účinnosť kombinácie bude u týchto pacientov nižšia (pozri časť 5.1). Preto sa pred liečbou kombináciou majú zvážiť ďalšie možnosti liečby populácie liečenej predtým inhibítorom BRAF. Poradie liečby, ktorá nasledovala po progresii ochorenia počas liečby inhibítorom BRAF, nebolo stanovené.

Nové malignity

Ak sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom, môžu sa vyskytnúť nové malignity, kožné a nekožné.

Kožné malignity

Skvamocelulárny karcinóm kože (cuSCC)

U pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom boli hlásené prípady cuSCC (vrátane keratoakantómu). Prípady cuSCC sa môžu riešiť excíziou a nevyžadujú si úpravu liečby. Pozri SmPC dabrafenibu (časť 4.4).

Nový primárny melanóm

U pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom boli hlásené nové primárne melanómy. Prípady nových primárnych melanómov sa môžu riešiť excíziou a nevyžadujú si úpravu liečby. Pozri SmPC dabrafenibu (časť 4.4).

Nekožné malignity

Na základe svojho mechanizmu účinku dabrafenib môže zvýšiť riziko nekožných malignít, keď sú prítomné mutácie RAS. Ak sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom, pozri SmPC dabrafenibu (časť 4.4). V prípade pozitívnych malignít s mutáciami RAS nie je potrebná žiadna úprava dávky trametinibu, ak sa užíva v kombinácii s dabrafenibom.

Krvácanie

U pacientov užívajúcich trametinib v monoterapii a v kombinácii s dabrafenibom sa vyskytli krvácavé príhody vrátane závažných krvácavých príhod a fatálnych krvácaní (pozri časť 4.8). Možnosť vzniku týchto príhod u pacientov s nízkym počtom krvných doštičiek (< 75 000) nebola stanovená, keďže takýto pacienti boli z klinických skúšaní vylúčení. Riziko krvácania môže byť zvýšené pri súbežnom použití antitrombocytárnej alebo antikoagulačnej liečby. Ak sa vyskytne krvácanie, pacienti sa majú liečiť tak, ako je to klinicky indikované.

Zníženie EFĽK/dysfunkcia ľavej komory

Hlásilo sa, že trametinib znižuje EFĽK, ak sa užíva v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom (pozri časť 4.8). V klinických skúšaniach bol medián času do prvého prejavenia sa dysfunkcie ľavej komory, srdcového zlyhávania alebo do poklesu hodnoty EFĽK medzi 2 a 5 mesiacmi.

U pacientov s poruchou funkcie ľavej komory sa má trametinib používať obozretne. Z klinických skúšaní boli vylúčení pacienti s dysfunkciou ľavej komory, so srdcovým zlyhávaním triedy II, III alebo IV podľa New York Heart Association, s akútnym koronárnym syndrómom v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov, s klinicky významnými nekontrolovanými arytmiami a s nekontrolovanou hypertenziou; bezpečnosť použitia v tejto populácii je preto neznáma. EFĽK sa má vyšetriť u všetkých pacientov pred začiatkom liečby trametinibom, jeden mesiac po začatí liečby a potom približne v 3-mesačných intervaloch počas liečby (pozri časť 4.2, údaje týkajúce sa úpravy dávky).

U pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom boli príležitostné hlásenia akútnej závažnej dysfunkcie ľavej komory spôsobenej myokarditídou. Úplné zotavenie bolo pozorované po ukončení liečby. Lekári by mali dávať pozor na možnosť myokarditídy u pacientov, u ktorých vzniknú alebo sa zhoršia kardiálne prejavy alebo symptómy.

Pyrexia

V klinických skúšaniach s trametinibom v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom bola hlásená horúčka (pozri časť 4.8). Incidencia a závažnosť pyrexie sa zvyšuje kombinovanou liečbou (pozri SmPC dabrafenibu, časť 4.4). U pacientov užívajúcich trametinib v kombinácii s dabrafenibom môže byť pyrexia sprevádzaná silnou zimnicou, dehydratáciou a hypotenziou, ktorá v niektorých prípadoch môže viesť k akútnej renálnej insuficiencii.

Liečba (trametinib, ak sa používa ako monoterapia a trametinib aj dabrafenib, ak sa používajú v kombinácii) sa má prerušiť, ak je teplota pacienta ≥38 °C (pozri časť 5.1). V prípade recidívy možno liečbu prerušiť aj pri prvom príznaku pyrexie. Je potrebné zahájiť liečbu antipyretikami, ako je ibuprofén alebo acetaminofén/paracetamol. O použití perorálnych kortikosteroidov sa má uvažovať v prípadoch, keď sú antipyretiká nedostatočné. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky infekcie. Liečbu je možné znovu zahájiť, akonáhle horúčka ustúpi. Ak je horúčka spojená s inými závažnými prejavmi alebo príznakmi, liečba sa má znovu zahájiť zníženou dávkou, hneď ako horúčka ustúpi, a ak je to klinicky vhodné (pozri časť 4.2).

Hypertenzia

U pacientov s už existujúcou hypertenziou alebo bez nej boli v súvislosti s liečbou trametinibom v monoterapii a v kombinácii s dabrafenibom hlásené vzostupy krvného tlaku (pozri časť 4.8). Krvný tlak sa má odmerať pred začiatkom liečby trametinibom a kontrolovať počas liečby trametinibom, pričom hypertenzia sa má udržiavať pod kontrolou náležitou štandardnou liečbou.

Intersticiálna choroba pľúc (ILD)/pneumonitída

V skúšaní fázy III vznikla u 2,4 % (5/211) pacientov liečených trametinibom v monoterapii ILD alebo pneumonitída; u všetkých piatich pacientov bola potrebná hospitalizácia. Medián času do prvého prejavenia sa ILD alebo pneumonitídy bol 160 dní (rozmedzie: 60 až 172 dní). V štúdiách MEK115306 a MEK116513 sa u < 1 % (2/209) a 1 % (4/350) pacientov, v uvedenom poradí, liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom objavila pneumonitída alebo ILD (pozri časť 4.8).

Liečba trametinibom sa má dočasne prerušiť u pacientov so suspektnou ILD alebo pneumonitídou, vrátane pacientov, u ktorých sú prítomné novo vzniknuté alebo zhoršujúce sa pľúcne príznaky a nálezy zahŕňajúce kašeľ, dyspnoe, hypoxiu, pleurálny výpotok alebo infiltráty, až pokým nepodstúpia klinické vyšetrenia. Liečba trametinibom sa má natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých sa diagnostikuje ILD alebo pneumonitída, ktoré súvisia s liečbou (pozri časť 4.2). Ak sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom, potom môže liečba dabrafenibom pokračovať v rovnakej dávke.

Porucha zraku

Pri liečbe trametinibom v monoterapii a v kombinácii s dabrafenibom sa môžu vyskytnúť ochorenia súvisiace s poruchou zraku vrátane RPED a RVO. V klinických skúšaniach s trametinibom boli hlásené príznaky akými sú rozmazané videnie, znížená zraková ostrosť a iné zrakové fenomény (pozri časť 4.8). V klinických skúšaniach boli tiež hlásené uveitída a iridocyklitída u pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom.

U pacientov s RVO v anamnéze sa trametinib neodporúča. Bezpečnosť trametinibu u osôb s predispozičnými faktormi vzniku RVO, vrátane nekontrolovaného glaukómu alebo očnej hypertenzie, nekontrolovanej hypertenzie, nekontrolovaného diabetes mellitus alebo syndrómu hyperviskozity alebo syndrómu hyperkoagulability v anamnéze, nebola stanovená.

Ak pacienti ohlásia novo vzniknuté poruchy zraku akými sú znížené centrálne videnie, rozmazané videnie alebo strata zraku kedykoľvek v priebehu liečby trametinibom, odporúča sa promptné oftalmologické vyšetrenie. Ak sa diagnostikuje RPED, je potrebné sa riadiť schémou úpravy dávky uvedenou v tabuľke 3 (pozri časť 4.2); ak je diagnostikovaná uveitída, pozri SmPC dabrafenibu, časť 4.4. U pacientov, u ktorých sa diagnostikuje RVO, sa má liečba trametinibom natrvalo ukončiť. Po diagnostikovaní RVO alebo RPED nie je potrebná žiadna úprava dávky dabrafenibu, ak sa užíva v kombinácii s trametinibom. Po diagnostikovaní uveitídy nie je potrebná žiadna úprava dávky trametinibu, ak sa užíva v kombinácii s dabrafenibom.

Vyrážka

Vyrážka sa pozorovala približne u 60 % pacientov liečených trametinibom v monoterapii a u 24 % pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom (pozri časť 4.8). Väčšina týchto prípadov bola 1. alebo 2. stupňa závažnosti a nevyžadovala prerušenie podávania dávky alebo zníženie dávky.

Rabdomyolýza

U pacientov užívajúcich trametinib v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom bola hlásená rabdomyolýza (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch pacienti mohli pokračovať v užívaní trametinibu. V závažnejších prípadoch bola potrebná hospitalizácia, prerušenie alebo trvalé ukončenie liečby trametinibom alebo kombináciou trametinibu a dabrafenibu. Prejavy alebo príznaky rabdomyolýzy vyžadujú vhodné klinické vyšetrenie a liečbu, ak je indikovaná.

Zlyhanie obličiek

V klinických skúšaniach sa zistilo zlyhanie obličiek u pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom. Pozri SmPC dabrafenibu (časť 4.4).

Pankreatitída

V klinických skúšaniach bola hlásená pankreatitída u pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom. Pozri SmPC dabrafenibu (časť 4.4).

Hepatálne udalosti

V klinických skúšaniach s trametinibom v monoterapii a v kombinácii s dabrafenibom boli hlásené hepatálne nežiaduce reakcie (pozri časť 4.8). U pacientov podstupujúcich liečbu trametinibom v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom sa odporúča kontrolovať funkciu pečene každé štyri týždne počas 6 mesiacov po začatí liečby trametinibom. V kontrolovaní funkcie pečene sa potom môže pokračovať tak, ako je to klinicky indikované.

Porucha funkcie pečene

Keďže metabolizmus a biliárna exkrécia sú hlavné cesty eliminácie trametinibu, pacientom so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene sa má trametinib podávať obozretne (pozri časti 4.2 a 5.2).

Hĺbková žilová trombóza (DVT, deep vein thrombosis)/pľúcna embólia (PE, pulmonary embolism)

Pľúcna embólia alebo hĺbková žilová trombóza sa môže vyskytnúť, ak sa trametinib užíva v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom. Ak sa u pacientov objavia príznaky pľúcnej embólie alebo hĺbkovej žilovej trombózy, ako je dýchavičnosť, bolesť na hrudi, opuch ruky alebo nohy, okamžite majú vyhľadať lekársku pomoc. V prípade život ohrozujúcej pľúcnej embólie natrvalo ukončite liečbu trametinibom a dabrafenibom.

Závažné kožné nežiaduce účinky

Počas liečby kombinovanou terapiou dabrafenibom / trametinibom boli hlásené prípady závažných kožných nežiaducich účinkov, vrátane Stevensovho Johnsonovho syndrómu a reakcie na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi, ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo fatálne. Pred zahájením liečby majú byť pacienti informovaní o prejavoch a príznakoch a starostlivo sledovaní na kožné reakcie. Ak sa objavia prejavy a príznaky naznačujúce závažné kožné nežiaduce účinky, dabrafenib a trametinib sa majú vysadiť.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

U pacientov užívajúcich trametinib v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom bola hlásená kolitída a gastrointestinálne perforácie, vrátane smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). Liečba trametinibom v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom sa má u pacientov s rizikovými faktormi pre gastrointestinálnu perforáciu, vrátane anamnézy divertikulitídy, metastáz do gastrointestinálneho traktu a súčasného užívania liekov so známym rizikom gastrointestinálnej perforácie používať s opatrnosťou.

Sarkoidóza

Prípady sarkoidózy boli hlásené u pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom a väčšinou sa týkali kože, pľúc, očí a lymfatických uzlín. Vo väčšine prípadov sa v liečbe s trametibinom a debrafenibom pokračovalo. V prípade diagnózy sarkoidózy, je potrebné zvážiť príslušnú liečbu. Je dôležité, aby sarkoidóza nebola nesprávne posúdená ako progresia ochorenia.

Hemofagocytová lymfohistiocytóza

V praxi po uvedení lieku na trh bola pozorovaná hemofagocytová lymfohistiocytóza (HLH) u pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom. Pri podávaní trametinibu v kombinácii s dabrafenibom treba postupovať opatrne. Ak sa HLH potvrdí, podávanie trametinibu a dabrafenibu sa má ukončiť a má sa začať liečba HLH.

Syndróm z rozpadu nádoru (tumor lysis syndrome, TLS)

S používaním trametinibu v kombinácii s dabrafenibom sa spája výskyt TLS, ktorý môže byť fatálny (pozri časť 4.8). Medzi rizikové faktory TLS patrí vysoká nádorová záťaž, už existujúca chronická renálna insuficiencia, oligúria, dehydratácia, hypotenzia a acidúria. Pacienti s rizikovými faktormi pre TLS majú byť pozorne sledovaní a má sa zvážiť profylaktická hydratácia. TLS sa má okamžite, ako je klinicky indikovaný, liečiť.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekov na trametinib

Keďže trametinib sa metabolizuje predovšetkým deacetyláciou sprostredkovanou hydrolytickými enzýmami (napr. karboxylesterázy), jeho farmakokinetika pravdepodobne nebude ovplyvnená inými látkami prostredníctvom metabolických interakcií (pozri časť 5.2). Liekové interakcie sprostredkované týmito hydrolytickými enzýmami nemožno vylúčiť a mohli by ovlyvniť expozíciu trametinibu.

In vitro je trametinib substrátom pre efluxný transportér P-gp. Keďže pri podávaní trametinibu spolu s liekmi, ktoré sú silnými inhibítormi P-gp (napr. verapamil, cyklosporín, ritonavír, chinidín, itrakonazol), nemožno vylúčiť zvýšenie hladín trametinibu spôsobené silnou inhibíciou hepatálneho P-gp, odporúča sa opatrnosť.

Účinok trametinibu na iné lieky

Na základe údajov získaných in vitro a in vivo je nepravdepodobné, že by trametinib významne ovplyvnil farmakokinetiku iných liekov prostredníctvom interakcie s enzýmami CYP alebo transportérmi (pozri časť 5.2). Trametinib môže spôsobiť dočasnú inhibíciu substrátov pre BCRP (napr. pitavastatínu) v čreve, ktorú je možné minimalizovať časovým rozvrhnutím podávania (s 2-hodinovým časovým odstupom) týchto látok a trametinibu.

Na základe klinických údajov sa pri súbežnom podávaní s trametinibom v monoterapii neočakáva strata účinnosti hormonálnej antikoncepcie (pozri časť 5.2).

Kombinácia s dabrafenibom

Ak sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom, interakcie pozri v SmPC dabrafenibu, časti 4.4 a 4.5.

Vplyv jedla na trametinib

Pacienti majú užívať trametinib v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom aspoň jednu hodinu pred jedlom alebo dve hodiny po jedle kvôli vplyvu jedla na absorpciu trametinibu (pozri časti 4.2 a 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u žien

Ženám vo fertilnom veku je nutné odporučiť, aby používali účinné spôsoby antikoncepcie počas liečby trametinibom a 16 týždňov po ukončení liečby.

Používanie s dabrafenibom môže spôsobiť, že hormonálna antikoncepcia bude menej účinná, a preto sa má používať alternatívny spôsob antikoncepcie, ako je bariérová metóda, ak sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom. Ďalšie informácie pozri v SmPC dabrafenibu.

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne adekvátne a dobre kontrolované štúdie trametinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Trametinib sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa trametinib používa počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas užívania trametinibu, je potrebné informovať pacientku o možnom riziku pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa trametinib vylučuje do ľudského mlieka. Keďže veľa liekov sa vylučuje do ľudského mlieka, riziko pre dojčené dieťa nie je možné vylúčiť. Trametinib sa nemá podávať dojčiacim matkám. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu trametinibom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve trametinibu v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom na fertilitu ľudí. Neuskutočnili sa žiadne štúdie fertility na zvieratách, ale pozorovali sa nežiaduce účinky na reprodukčné orgány samíc (pozri časť 5.3). Trametinib môže narušiť fertilitu ľudí.

Muži, ktorí užívajú trametinib v kombinácii s dabrafenibom

Účinky na spermatogenézu boli pozorované na zvieratách, ktorým sa podával dabrafenib. Pacienti mužského pohlavia užívajúci trametinib v kombinácii s dabrafenibom majú byť informovaní o potenciálnom riziku poškodenia spermatogenézy, ktoré môže byť nezvratné. Ďalšie informácie pozri SmPC dabrafenibu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Trametinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú úsudok, motorické a kognitívne schopnosti, treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií. Pacientov treba upozorniť na možnosť vzniku únavy, závratov a problémov so zrakom, ktoré môžu tieto činnosti ovplyvniť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť trametinibu v monoterapii sa hodnotila v integrovanej populácii pre analýzu bezpečnosti pozostávajúcej z 329 pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom s mutáciou V600 génu BRAF liečených trametinibom v dávke 2 mg jedenkrát denne v štúdiách MEK114267, MEK113583 a MEK111054. Z týchto pacientov bolo 211 liečených trametinibom na melanóm s mutáciou V600 génu BRAF v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy III MEK114267 (METRIC) (pozri časť 5.1). Najčastejšie nežiaduce reakcie (incidencia ≥ 20 %) pri trametinibe boli vyrážka, hnačka, únava, periférny edém, nauzea a akneiformná dermatitída.

Bezpečnosť trametinibu v kombinácii s dabrafenibom sa hodnotila z integrovaných údajov o bezpečnosti z populácie 1 076 pacientov s mutáciou V600 génu BRAF, s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom, s melanómom v III. štádiu s mutáciou V600 génu BRAF po kompletnej resekcii (adjuvantná liečba) a s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc liečených 2 mg trametinibu raz denne a 150 mg dabrafenibu dvakrát denne. Z týchto pacientov bolo 559 liečených uvedenou kombináciou na melanóm s mutáciou V600 génu BRAF v dvoch randomizovaných štúdiách fázy III, MEK115306 (COMBI-d) a MEK116513 (COMBI-v), 435 liečených uvedenou kombináciou v adjuvantnej liečbe na melanóm v III. štádiu s mutáciou V600 génu BRAF po kompletnej resekcii v randomizovanej štúdii fázy III BRF115532 (COMBI-AD) a 82 liečených uvedenou kombináciou na nemalobunkový karcinóm pľúc s mutáciou V600 génu BRAF v multikohortnej, nerandomizovanej štúdii fázy II BRF113928 (pozri časť 5.1).

Najčastejšie nežiaduce reakcie (incidencia ≥ 20 %) pri trametinibe v kombinácii s dabrafenibom boli: pyrexia, únava, nauzea, triaška, bolesť hlavy, hnačka, vracanie, artralgia, a vyrážka.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie súvisiace s trametinibom zaznamenané v rámci klinických štúdií a dohľadu po uvedení na trh sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách pre trametinib v monoterapii (tabuľka 4) a  trametinib v kombinácii s dabrafenibom (tabuľka 5).

Nežiaduce reakcie sú ďalej uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Na klasifikáciu frekvencie sa použila nasledujúca konvencia:

Veľmi časté  ≥ 1/10
Časté  ≥ 1/100 až < 1/10
Menej časté  ≥ 1/1 000 až < 1/100
Zriedkavé  ≥ 1/10 000 až < 1/1 000
Veľmi zriedkavé < 1/10 000
Neznáme  (z dostupných údajov)

Kategórie boli priradené na základe absolútnych frekvencií uvedených v údajoch získaných v klinických skúšaniach. V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 4  Nežiaduce reakcie pre trametinib v monoterapii

Tabuľka 5 Nežiaduce reakcie pre trametinib v kombinácii s dabrafenibom

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Nové malignity

Ak sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom, môžu sa vyskytnúť nové malignity, kožné a nekožné. Pozri SmPC dabrafenibu.

Krvácanie

U pacientov užívajúcich trametinib v monoterapii a v kombinácii s dabrafenibom sa vyskytli krvácavé príhody vrátane závažných krvácavých príhod a fatálnych krvácaní. Väčšina krvácavých príhod bola mierna. Fatálne intrakraniálne krvácania sa vyskytli v integrovaných údajoch o bezpečnosti v populácii liečenej kombináciou trametinibu s dabrafenibom u < 1 % (8/1 076) pacientov. Medián časového intervalu do prvého výskytu krvácavých príhod pri kombinácii trametinibu a dabrafenibu bol 94 dní v štúdiách fázy III s melanómom a 75 dní v štúdi s NSCLC u pacientov, ktorí boli predtým liečení protinádorovou liečbou.

Riziko krvácania môže byť zvýšené pri súbežnom použití antitrombocytárnej alebo antikoagulačnej liečby. Ak sa vyskytne krvácanie, pacienti sa majú liečiť tak, ako je to klinicky indikované (pozri časť 4.4).

Zníženie EFĽK/dysfunkcia ľavej komory

Hlásilo sa, že trametinib znižuje EFĽK, ak sa užíva v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom. V klinických skúšaniach bol medián času do prvého prejavenia sa dysfunkcie ľavej komory, srdcového zlyhávania alebo do poklesu hodnoty EFĽK medzi 2 až 5 mesiacmi. Z integrovaných údajov o bezpečnosti v populácii liečenej trametinibom v kombinácii s dabrafenibom bolo hlásené znížnie EFĽK u 6 % (65/1 076) pacientov. Väčšina prípadov bola asymptomatická a reverzibilná.

Pacienti s EFĽK menšou ako inštitucionálna dolná hranica referenčného rozpätia neboli zaradení do klinických skúšaní s trametinibom. U pacientov s ochoreniami, ktoré by mohli poškodiť funkciu ľavej komory, sa má trametinib používať obozretne (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pyrexia

V klinických skúšaniach s trametinibom v monoterapii a v kombinácii s dabrafenibom bola hlásená pyrexia; incidencia a závažnosť pyrexie sa však zvyšuje kombinovanou liečbou. Pozri SmPC dabrafenibu, časti 4.4 a 4.8.

Hepatálne udalosti

V klinických skúšaniach s trametinibom v monoterapii a v kombinácii s dabrafenibom boli hlásené hepatálne nežiaduce reakcie. Najčastejšími udalosťami z hepatálnych nežiaducich reakcií boli zvýšené hladiny ALT a AST a väčšina z nich bola 1. alebo 2. stupňa závažnosti. Pri liečbe trametinibom v monoterapii sa viac ako 90 % týchto hepatálnych udalostí vyskytlo v priebehu prvých 6 mesiacov liečby. V klinických skúšaniach boli hepatálne udalosti zistené pri kontrolovaní funkcie pečene každé štyri týždne. U pacientov podstupujúcich liečbu trametinibom v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom sa odporúča kontrolovať funkciu pečene každé štyri týždne počas 6 mesiacov. V kontrolovaní funkcie pečene sa potom môže pokračovať tak, ako je to klinicky indikované (pozri časť 4.4).

Hypertenzia

U pacientov s už existujúcou hypertenziou alebo bez nej boli v súvislosti s liečbou trametinibom v monoterapii a v kombinácii s dabrafenibom hlásené vzostupy krvného tlaku. Krvný tlak sa má odmerať pred začiatkom liečby trametinibom a kontrolovať počas liečby trametinibom, pričom hypertenzia sa má udržiavať pod kontrolou náležitou štandardnou liečbou (pozri časť 4.4).

Intersticiálna choroba pľúc (ILD)/pneumonitída

U pacientov liečených trametinibom alebo kombináciou s dabrafenibom môže vzniknúť ILD alebo pneumonitída. Liečba trametinibom sa má dočasne prerušiť u pacientov so suspektnou ILD alebo pneumonitídou, vrátane pacientov, u ktorých sú prítomné novo vzniknuté alebo zhoršujúce sa pľúcne príznaky a nálezy zahŕňajúce kašeľ, dyspnoe, hypoxiu, pleurálny výpotok alebo infiltráty, až pokým nepodstúpia klinické vyšetrenia. U pacientov, u ktorých sa diagnostikuje ILD alebo pneumonitída, ktoré súvisia s liečbou, sa má liečba trametinibom natrvalo ukončiť (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha zraku

Pri liečbe trametinibom sa pozorovali ochorenia súvisiace s poruchou zraku vrátane RPED a RVO. V klinických skúšaniach s trametinibom boli hlásené príznaky akými sú rozmazané videnie, znížená zraková ostrosť a iné poruchy zraku (pozri časti 4.2 a 4.4).

Vyrážka

Vyrážka sa pozorovala približne u 60 % pacientov, ak sa trametinib užíval v monoterapii a približne u 24 % pacientov z integrovaných údajov o bezpečnosti v populácii liečenej kombináciou trametinibu a dabrafenibu. Väčšina týchto prípadov bola 1. alebo 2. stupňa závažnosti a nevyžadovala prerušenie podávania dávky alebo zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Rabdomyolýza

U pacientov užívajúcich samotný trametinib alebo v kombinácii s dabrafenibom bola hlásená rabdomyolýza. Prejavy alebo príznaky rabdomyolýzy vyžadujú vhodné klinické vyšetrenie a liečbu, ak je indikovaná (pozri časť 4.4).

Pankreatitída

Pankreatitída bola hlásená pri dabrafenibe v kombinácii s trametinibom. Pozri SmPC dabrafenibu.

Zlyhanie obličiek

Zlyhanie obličiek bolo hlásené pri dabrafenibe v kombinácii s trametinibom. Pozri SmPC dabrafenibu.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

V štúdii fázy IIII s trametinibom u pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom (n = 211) bolo 49 pacientov (23 %) vo veku ≥ 65 rokov a 9 pacientov (4 %) bolo vo veku ≥ 75 rokov. Percento osôb, u ktorých sa vyskytli nežiaduce reakcie (adverse reactions, AR) a závažné nežiaduce reakcie (serious adverse reactions, SAR), bolo u osôb vo veku < 65 rokov a u osôb vo veku ≥ 65 rokov podobné. Pacienti vo veku ≥ 65 rokov boli v porovnaní s pacientmi vo veku < 65 rokov náchylnejší na AR, ktoré viedli k trvalému ukončeniu podávania lieku, k zníženiu dávky alebo k prerušeniu podávania dávky.

Z integrovaných údajov o bezpečnosti v populácii liečenej trametinibom v kombinácii s dabrafenibom (n = 1 076) bolo 265 pacientov (25 %) vo veku ≥ 65 rokov, 62 pacientov (6 %) vo veku ≥ 75 rokov.

Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytli AR, bol u pacientov vo veku < 65 rokov a u pacientov vo veku ≥ 65 rokov podobný vo všetkých štúdiách. Pacienti vo veku ≥ 65 rokov boli v porovnaní s pacientmi vo veku < 65 rokov náchylnejší na SAR a AR, ktoré viedli k trvalému ukončeniu podávania lieku, k zníženiu dávky alebo k prerušeniu podávania dávky.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má trametinib používať obozretne (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa má trametinib používať obozretne (pozri časti 4.2 a 4.4).

Trametinib v kombinácii s dabrafenibom u pacientov s metastázami v mozgu

Bezpečnosť a účinnosť kombinácie trametinibu a dabrafenibu sa hodnotila v multikohortnej, otvorenej štúdii fázy II u pacientov s mutáciou V600 génu BRAF s metastázami v mozgu. Bezpečnostný profil pozorovaný u týchto pacientov sa javí byť konzistentný s integrovaným bezpečnostným profilom tejto kombinácie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach s trametinibom v monoterapii bol hlásený jeden prípad náhodného predávkovania; jednorazovou 4 mg dávkou. Po tomto prípade predávkovania trametinibom neboli hlásené žiadne AE. V klinických skúšaniach s kombináciou trametinibu a dabrafenibu 11 pacientov hlásilo predávkovanie trametinibom (4 mg); neboli hlásené žiadne SAE. Neexistuje špecifická liečba predávkovania. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má podľa potreby dostať podpornú liečbu spojenú s náležitým sledovaním.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, inhibítor proteínkináz, inhibítory mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MEK), ATC kód: L01EE01

Mechanizmus účinku

Trametinib je reverzibilný, vysoko selektívny, alosterický inhibítor aktivácie mitogénom aktivovanej kinázy 1 regulovanej extracelulárnym signálom (MEK1) a MEK2 a kinázovej aktivity. MEK proteíny sú súčasťou dráhy kinázy regulovanej extracelulárnym signálom (ERK). Pri melanóme a iných karcinómoch je táto dráha často aktivovaná zmutovanými formami génu BRAF, ktorý aktivuje MEK. Trametinib inhibuje aktiváciu MEK génom BRAF a inhibuje kinázovú aktivitu MEK. Trametinib inhibuje rast buniek v melanómových bunkových líniách s mutáciou V600 génu BRAF a vykazuje protinádorové účinky u zvieracích modelov melanómu s mutáciou V600 génu BRAF.

Kombinácia s dabrafenibom

Dabrafenib je inhibítor kináz RAF. Onkogénne mutácie v géne BRAF vedú ku konštitutívnej aktivácii RAS/RAF/MEK/ERK dráhy. Tak trametinib a dabrafenib inhibujú dve kinázy v tejto dráhe, MEK a RAF, a preto kombinácia poskytuje súbežnú inhibíciu dráhy. Kombinácia trametinibu s dabrafenibom preukázala protinádorovú účinnosť v melanómových bunkových líniách pozitívnych na mutáciu V600 génu BRAF in vitro a odďaľuje vznik rezistencie in vivo v melanómových xenograftoch pozitívnych na mutáciu V600 génu BRAF.

Určenie stavu mutácie BRAF

Pred začatím užívania trametinibu alebo kombinácie s dabrafenibom sa musí u pacientov validovaným testom potvrdiť nádor s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF.

V klinických skúšaniach bolo vykonané centrálne testovanie na prítomnosť mutácie V600 génu BRAF pomocou testu mutácií v géne BRAF vykonanom na poslednej vzorke nádoru, ktorá bola k dispozícii. Primárny nádor alebo nádor z metastatického ložiska bol testovaný pomocou validovaného testu polymerázovej reťazovej reakcie (polymerase chain reaction, PCR) vyvinutom spoločnosťou Response Genetics Inc. Tento test bol špecificky vyvinutý na to, aby rozlišoval mutácie V600E a V600K. Iba pacienti s nádormi pozitívnymi na mutáciu V600E alebo V600K génu BRAF boli vhodní pre účasť na štúdii.

Následne boli vzorky od všetkých pacientov opakovane testované pomocou validovaného testu bioMerieux (bMx) THxID BRAF, ktorý má označenie CE. Test bMx THxID BRAF je alelovo-špecifická PCR vykonaná na DNA extrahovanej z nádorového tkaniva FFPE (formalin-fixed paraffin-embedded, t.j. fixovaného formalínom a zaliateho v parafínových blokoch). Tento test bol vyvinutý tak, aby s vysokou senzitivitou (citlivosťou) detegoval mutácie V600E a V600K génu BRAF (až do 5 % sekvencie V600E a V600K na pozadí sekvencie divokého typu s použitím DNA extrahovanej z tkaniva FFPE). Predklinické a klinické skúšania s retrospektívnymi analýzami obojsmerného sekvenovania podľa Sangera preukázali, že tento test s nižšou senzitivitou deteguje aj menej častú mutáciu V600D a mutáciu V600E/K601E génu BRAF. Na základe vzoriek z predklinických a klinických skúšaní (n = 876), ktoré boli podľa testu THxID BRAF pozitívne na mutáciu a následne boli sekvenované s použitím referenčnej metódy, sa určilo, že špecificita (výlučnosť) testu bola 94 %.

Farmakodynamické účinky

Trametinib znížil hladiny fosforylácie ERK v nádorových bunkových líniách melanómu s mutáciou génu BRAF a v xenograftových modeloch melanómu.

U pacientov s melanómom pozitívnym na mutáciu génu BRAF a génu NRAS viedlo podávanie trametinibu k dávkovo závislým zmenám nádorových biomarkerov vrátane inhibície fosforylácie ERK, inhibície Ki67 (marker bunkovej proliferácie) a zvýšenia p27 (marker apoptózy). Priemerné koncentrácie trametinibu pozorované po opakovanom podávaní dávky 2 mg jedenkrát denne prekračujú predklinickú cieľovú koncentráciu počas 24-hodinového dávkovacieho intervalu, a teda poskytujú pretrvávajúcu inhibíciu dráhy MEK.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Neresekovateľný alebo metastatický melanóm

V klinických skúšaniach sa sledovali len pacienti s melanómom kože. U pacientov s melanómom oka alebo so slizničným melanómom sa účinnosť nehodnotila.

• Trametinib v kombinácii s dabrafenibom

Pacienti bez predchádzajúcej liečby

Účinnosť a bezpečnosť odporúčanej dávky trametinibu (2 mg jedenkrát denne) v kombinácii s dabrafenibom (150 mg dvakrát denne) v liečbe dospelých pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom s mutáciou V600 génu BRAF bola sledovaná v dvoch štúdiách fázy III a jednej podpornej štúdii fázy I/II.

MEK115306 (COMBI-d):

Štúdia MEK115306 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy III porovnávajúca kombináciu dabrafenibu a trametinibu s dabrafenibom a placebom v prvej línii liečby u osôb s neresekovateľným (v štádiu IIIC) alebo metastatickým (v štádiu IV) kožným melanómom s pozitivitou mutácie V600E/K génu BRAF. Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (PFS, progression free survival), s kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom celkového prežívania (OS, overall survival). Osoby boli rozdelené podľa hladín laktátdehydrogenázy (LDH) (> horná hranica referenčného rozpätia (ULN) oproti ≤ ULN) a mutácie génu BRAF (V600E oproti V600K).

Celkovo 423 osôb bolo randomizovaných 1:1 buď na kombináciu (N = 211), alebo dabrafenib (N = 212). Väčšina osôb boli belosi (> 99 %) a muži (53 %) s mediánom veku 56 rokov (28 % bolo ≥ 65 rokov). Väčšina osôb mala ochorenie v štádiu IV M1c (67 %). Väčšina osôb mala na začiatku LDH ≤ ULN (65 %), výkonnostný stav 0 podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (72 %) a viscerálne ochorenie (73 %). Väčšina osôb mala mutáciu V600E génu BRAF (85 %). Osoby s metastázami v mozgu neboli zaradené do skúšania.

Medián OS a odhadovaná miera prežívania po 1 roku, 2 rokoch, 3 rokoch, 4 rokoch a 5 rokoch sú uvedené v tabuľke 6. Medián OS z analýzy OS po 5 rokoch bol pre skupinu s kombináciou približne o 7 mesiacov dlhší ako pre monoterapiu dabrafenibom (25,8 mesiacov oproti 18,7 mesiacom) s 5 ročnou mierou prežívania 32 % pri kombinácii oproti 27 % pri monoterapii dabrafenibom (tabuľka 6, obrázok 1). Kaplanova-Meierova krivka OS sa javí byť stabilizovaná od 3 do 5 rokov (pozri obrázok 1). 5-ročná miera celkového prežívania bola 40 % (95 % IS: 31,2; 48,4) pre skupinu s kombináciou oproti 33 % (95 % IS: 25,0; 41,0) v skupine s monoterapiou dabrafenibom u pacientov, ktorí mali pri vstupe do štúdie normálnu hladinu laktátdehydrogenázy, a 16 % (95 % IS: 8,4; 26,0) v skupine s kombináciou oproti 14 % (95 % IS: 6,8; 23,1) v skupine s monoterapiou dabrafenibom u pacientov, ktorí mali pri vstupe do štúdie zvýšenú hladinu laktátdehydrogenázy.

Tabuľka 6  Výsledky celkového prežívania v štúdii MEK115306 (COMBI-d)

Obrázok 1  Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania pre štúdiu MEK115306 (ITT populácia)

Obrázok 1 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 23.

Zlepšenia pre primárny cieľový ukazovateľ PFS sa v skupine s kombináciou v porovnaní s monoterapiou dabrafenibom udržali počas 5 rokov. Zlepšenia v skupine s kombináciou v porovnaní s monoterapiou dabrafenibom sa tiež pozorovali pre celkovú mieru odpovede na liečbu (overall response rate, ORR) a dlhšie trvanie odpovede (duration of response, DoR) (tabuľka 7).

Tabuľka 7  Výsledky účinnosti pre štúdiu MEK115306 (COMBI-d)

MEK116513 (COMBI-v):

Štúdia MEK116513 bola randomizovaná, otvorená štúdia fázy III s dvoma skupinami porovnávajúca kombinovanú liečbu dabrafenibom a trametinibom s vemurafenibom v monoterapii neresekovateľného alebo metastatického melanómu s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF. Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo OS s kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom PFS. Osoby boli rozdelené podľa hladín laktátdehydrogenázy (LDH) (> horná hranica referenčného rozpätia (ULN) oproti ≤ ULN) a mutácie génu BRAF (V600E oproti V600K).

Celkovo 704 osôb bolo randomizovaných 1:1 buď na kombináciu, alebo vemurafenib. Väčšina osôb boli belosi (> 96 %) a muži (55 %) s mediánom veku 55 rokov (24 % bolo ≥ 65 rokov). Väčšina osôb mala ochorenie v štádiu IV M1c (celkovo 61 %). Väčšina osôb mala na začiatku LDH ≤ ULN (67 %), výkonnostný stav podľa ECOG 0 (70 %) a viscerálne ochorenie (78 %). Celkovo 54 % osôb malo na začiatku ochorenie na < 3 miestach. Väčšina osôb mala melanóm s pozitivitou mutácie V600E génu BRAF (89 %). Osoby s metastázami v mozgu neboli zaradené do skúšania.

Medián OS a odhadovaná miera prežívania po 1 roku, 2 rokoch, 3 rokoch, 4 rokoch a 5 rokoch sú uvedené v tabuľke 8. Z analýzy OS po 5 rokoch bol medián OS pre skupinu s kombináciou o približne 8 mesiacov dlhšie ako medián OS pre monoterapiu vemurafenibom (26,0 mesiacov oproti 17,8 mesiacov) s 5-ročnou mierou prežívania 36 % pri kombinácii oproti 23 % pre monoterapiu vemurafenibom (tabuľka 8, obrázok 2). Kaplanova-Meierova krivka OS sa javí byť stabilizovaná od 3 do 5 rokov (pozri obrázok 2). 5-ročná miera celkového prežívania bola 46 % (95 % IS: 38,8; 52,0) v skupine s kombináciou oproti 28 % (95 % IS: 22,5; 34,6) v monoterapii vemurafenibom u pacientov, ktorí mali pri vstupe do štúdie normálnu hladinu laktátdehydrogenázy, a 16 % (95 % IS 9,3; 23,3) v skupine s kombináciou oproti 10 % (95 % IS: 5,1; 17,4) v skupine s monoterapiou vemurafenibom u pacientov, ktorí mali pri vstupe do štúdie zvýšenú hladinu laktátdehydrogenázy.

Tabuľka 8  Výsledky celkového prežívania v štúdii MEK116513 (COMBI-v)

Obrázok 2  Kaplanove-Meierove krivky aktualizovanej analýzy OS pre štúdiu MEK116513

Obrázok 2 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 25.

Zlepšenia pre sekundárny cieľový ukazovateľ PFS sa v skupine s kombináciou v porovnaní s monoterapiou vemurafenibom udržali počas 5 rokov. Zlepšenia v skupine s kombináciou v porovnaní s monoterapiou vemurafenibom sa tiež pozorovali pre ORR a dlhšie DoR (tabuľka 9).

Tabuľka 9  Výsledky účinnosti pre štúdiu MEK116513 (COMBI-v)

Predchádzajúca liečba inhibítorom BRAF

K dispozícii sú len obmedzené údaje u pacientov užívajúcich kombináciu trametinibu s dabrafenibom, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas predchádzajúcej liečby inhibítorom BRAF.

Časť B štúdie BRF113220 zahŕňala kohortu 26 pacientov, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby inhibítorom BRAF. Kombinácia trametinib 2 mg jedenkrát denne a dabrafenib 150 mg dvakrát denne preukázala obmedzenú klinickú aktivitu u pacientov, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby inhibítorom BRAF (pozri časť 4.4). Potvrdený výskyt odpovede hodnotený skúšajúcimi bol 15 % (95 % IS: 4,4; 34,9) a medián PFS bol 3,6 mesiacov (95 % IS: 1,9; 5,2). Podobné výsledky sa pozorovali u 45 pacientov, ktorí prešli z dabrafenibu v monoterapii na kombináciu trametinib 2 mg jedenkrát denne a dabrafenib 150 mg dvakrát denne v časti C tejto štúdie. U týchto pacientov sa pozoroval 13 % (95 % IS: 5,0; 27,0) potvrdený výskyt odpovede s mediánom PFS 3,6 mesiacov (95 % IS: 2; 4).

Pacienti s metastázami v mozgu

Účinnosť a bezpečnosť trametinibu v kombinácii s dabrafenibom u pacientov s melanómom s pozitivitou mutácie génu BRAF, ktorý metastázoval do mozgu, bola študovaná v nerandomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii fázy II (štúdia COMBI-MB). Celkovo bolo 125 pacientov zaradených do jednej zo štyroch kohort:

• kohorta A: pacienti s melanómom s mutáciou V600E génu BRAF s asymptomatickými metastázami v mozgu bez predošlej lokálnej liečby mozgu a výkonnostným stavom ECOG 0 alebo 1.
• kohorta B: pacienti s melanómom s mutáciou V600E génu BRAF s asymptomatickými metastázami v mozgu s predošlou lokálnou liečbou mozgu a výkonnostným stavom ECOG 0 alebo 1.
• kohorta C: pacienti s melanómom s mutáciou V600D/K/R génu BRAF s asymptomatickými metastázami v mozgu s alebo bez predošlej lokálnej liečby mozgu a výkonnostným stavom ECOG 0 alebo 1.
• kohorta D: pacienti s melanómom s mutáciou V600D/K/R génu BRAF so symptomatickými metastázami v mozgu s alebo bez predošlej lokálnej liečby mozgu a výkonnostným stavom ECOG 0 alebo 1 alebo 2.

Primárnym koncovým bodom štúdie bola intrakraniálna odpoveď v kohorte A definovaná ako percento pacientov s potvrdenou intrakraniálnou odpoveďou hodnotenou skúšajúcim lekárom podľa upravených kritérií Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), verzia 1.1.

Intrakraniálne odpovede hodnotené podľa skúšajúceho lekára v kohortách B, C a D boli sekundárnym koncovým bodom štúdie. Kvôli malej veľkosti vzorky odzrkadlenej v širokom 95 % IS je potrebné interpretovať výsledky v kohortách B, C, a D s opatrnosťou. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10 Údaje o účinnosti podľa hodnotenia skúšajúceho zo štúdie COMBI-MB

• Trametinib v monoterapii

Pacienti bez predchádzajúcej liečby

Účinnosť a bezpečnosť trametinibu u pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom s mutáciou génu BRAF (V600E a V600K) sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy IIII (MEK114267 [METRIC]).Vyžadovalo sa, aby mali pacienti určený stav mutácie V600 génu BRAF.

Pacienti (N = 322), ktorí boli bez predchádzajúcej liečby alebo ktorí mohli podstúpiť jednu predchádzajúcu chemoterapeutickú liečbu metastatického ochorenia [Intent to Treat (ITT) populácia,], boli randomizovaní 2:1 na podávanie trametinibu v dávke 2 mg jedenkrát denne, alebo chemoterapie (dakarbazín v dávke 1 000 mg/m² každé 3 týždne alebo paklitaxel v dávke 175 mg/m² každé 3 týždne). U všetkých pacientov liečba pokračovala až do progresie ochorenia, úmrtia alebo predčasného ukončenia štúdie.

Primárnym cieľom tejto štúdie bolo vyhodnotiť účinnosť trametinibu v porovnaní s chemoterapiou v zmysle PFS u pacientov s pokročilým/metastatickým melanómom s pozitivitou mutácie V600E/K génu BRAF a bez metastáz v mozgu v predchádzajúcej anamnéze (N = 273), ktorí sa považovali za populáciu pacientov pre primárnu analýzu účinnosti. Sekundárne cieľové ukazovatele boli PFS v ITT populácii a OS, ORR a DoR v populácii pre primárnu analýzu účinnosti a v ITT populácii. Pacienti v skupine s chemoterapiou mohli prejsť do skupiny s trametinibom po nezávislom potvrdení progresie ochorenia. Na liečbu trametinibom prešlo celkovo 51 (47 %) pacientov spomedzi pacientov s potvrdenou progresiou ochorenia v skupine s chemoterapiou.

V populácii pre primárnu analýzu účinnosti a v ITT populácii boli východiskové charakteristiky medzi liečebnými skupinami vyvážené. V ITT populácii bolo 54 % pacientov mužského pohlavia a všetci boli belosi. Medián veku bol 54 rokov (22 % bolo vo veku ≥ 65 rokov); všetci pacienti mali skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1; a 3 % mali metastázy v mozgu v anamnéze. Väčšina pacientov (87 %) v ITT populácii mala mutáciu V600E génu BRAF a 12 % pacientov malo mutáciu V600K génu BRAF. Väčšina pacientov (66 %) nepodstúpila žiadnu predchádzajúcu chemoterapeutickú liečbu pokročilého alebo metastatického ochorenia.

Výsledky účinnosti v populácii pre primárnu analýzu účinnosti sa zhodovali s výsledkami v ITT populácii; preto sú v tabuľke 11 uvedené len údaje o účinnosti v ITT populácii. Na obrázku 3 sú zobrazené Kaplanove-Meierove krivky OS hodnoteného skúšajúcimi lekármi (post-hoc analýza vykonaná 20. mája 2013).

Tabuľka 11  Výsledky účinnosti hodnotené skúšajúcimi lekármi (ITT populácia)

Výsledok PFS v podskupine pacientov s melanómom pozitívnym na mutáciu V600K bol zhodný (pomer rizík = 0,50; [95 % IS: 0,18; 1,35], p = 0,0788).

Vykonala sa ďalšia analýza OS pri uzávierke údajov 20. mája 2013, pozri tabuľku 12.

K októbru 2011 prešlo na liečbu trametinibom 47 % osôb, zatiaľ čo k máju 2013 prešlo na liečbu trametinibom 65 % osôb.

Tabuľka 12  Údaje o prežívaní z primárnej analýzy a z post-hoc analýzy

Obrázok 3  Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania (OS - ad hoc analýza vykonaná 20. mája 2013)

Obrázok 3 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 29.

Predchádzajúca liečba inhibítorom BRAF

Do štúdie fázy II s jednou skupinou, ktorá bola zameraná na vyhodnotenie výskytu objektívnej odpovede na liečbu, bezpečnosti a farmakokinetiky po podávaní trametinibu v dávke 2 mg jedenkrát denne u pacientov s metastatickým melanómom s pozitivitou mutácie V600E, V600K alebo V600D génu BRAF (MEK113583), boli zaradené dve samostatné kohorty: kohorta A: pacienti po predchádzajúcej liečbe inhibítorom BRAF v kombinácii s ďalšou predchádzajúcou liečbou alebo bez nej, kohorta B: pacienti aspoň po 1 predchádzajúcej chemoterapii alebo imunoterapii, bez predchádzajúcej liečby inhibítorom BRAF.

V kohorte A tejto štúdie sa nepreukázal klinický účinok trametinibu u pacientov, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas predchádzajúcej liečby inhibítorom BRAF.

Adjuvantná liečba melanómu v III. štádiu

BRF115532 (COMBI-AD)

Účinnosť a bezpečnosť trametinibu v kombinácii s dabrafenibom sa hodnotila v štúdii fázy III, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zahrnutí pacienti s melanómom v III. štádiu (štádium IIIA [metastázy lymfatických uzlín > 1 mm], IIIB alebo IIIC) s mutáciou V600 E/K génu BRAF, po kompletnej resekcii.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1, aby dostávali kombinovanú liečbu (dabrafenib 150 mg dvakrát denne a trametinib 2 mg raz denne) alebo dve placebá po dobu 12 mesiacov. Nábor si vyžadoval kompletnú resekciu melanómu s úplnou lymfadenektómiou počas 12 týždňov pred randomizáciou. Akákoľvek predošlá systémová liečba proti rakovine, vrátane ožarovania, nebola povolená. Pacienti s anamnézou predchádzajúcej malignity, ak boli bez príznakov ochorenia počas posledných 5 rokov, mohli byť zaradení. Pacienti s malignitami s potvrdenou aktiváciou mutácií RAS nemohli byť zaradení. Pacienti boli stratifikovaní podľa typu mutácie (V600E verzus V600K) a štádia ochorenia pred chirurgickým zákrokom podľa 7. vydania systému štádií melanómu Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer, AJCC) (podľa podstupňa III. štádia, indikujúceho rôznu úroveň postihnutia lymfatických uzlín a veľkosti primárneho tumoru a ulcerácie). Primárnym koncovým bodom bolo prežívanie bez relapsu podľa hodnotenia skúšajúceho lekára (relapse free survival, RFS), definované ako čas od randomizácie do návratu ochorenia alebo smrti z akejkoľvek príčiny. Rádiologické hodnotenie nádoru sa vykonalo každé 3 mesiace počas prvých 2 rokov a následne každých 6 mesiacov, až kým sa zaznamenal prvý relaps. Sekundárne koncové body zahŕňali celkové prežívanie (overall survival, OS; hlavný sekundárny koncový bod), neprítomnosť relapsu (freedom from relapse, FFR) a prežívanie bez vzdialených metastáz (distant metastasis-free survival, DMFS).

Celkovo 870 pacientov bolo randomizovaných do ramien s kombinovanou liečbou (n=438) a placebom (n=432). Väčšina pacientov bola kaukazskej rasy (99 %) a mužského pohlavia (55 %), s mediánom veku 51 rokov (18 % malo ≥ 65 rokov). Štúdia zahŕňala pacientov vo všetkých podstupňoch III. štádia ochorenia pred resekciou; 18 % z týchto pacientov malo postihnutie lymfatických uzlín identifikovateľné iba mikroskopicky, bez primárnej nádorovej ulcerácie. Väčšina pacientov mala mutáciu V600 génu BRAF (91 %). Medián trvania ďalšieho sledovania v čase primárnej analýzy bol 2,83 roka v ramene s kombináciou dabrafenibu a trametinibu a 2,75 roka v ramene s placebom.

Výsledky primárnej analýzy pre RFS sú uvedené v tabuľke 13. Štúdia preukázala medzi ramenami štatisticky významný rozdiel pre primárny koncový ukazovateľ hodnotený skúšajúcimi RFS, medián RFS bol 16,6 mesiacov v ramene s placebom a pre rameno s kombinovanou liečbou ešte nebol dosiahnutý (HR: 0,7; 95% interval spoľahlivosti: (0,39; 0,58); p=1,53×10-14). Zaznamenaný prínos RFS sa konzistentne preukázal vo všetkých podskupinách pacientov vrátane veku, pohlavia a rasy. Výsledky boli tiež jednotné naprieč stratifikačnými faktormi pre štádium ochorenia a mutáciu V600 génu BRAF.

Tabuľka 13  Výsledky RFS podľa hodnotenia skúšajúceho lekára pre štúdiu BRF115532 (COMBI-AD, primárna analýza)

Podľa aktualizovaných údajov počas ďalších 29 mesiacov následného sledovania bol v porovnaní s primárnou analýzou (minimálne obdobie následného sledovania 59 mesiacov) benefit RFS zachovaný s odhadovaným pomerom rizík 0,51 (95 % IS: 0,42; 0,61) (obrázok 4). Podiel 5-ročného RFS bol 52 % (95 % IS: 48, 58) v ramene s kombinovanou liečbou v porovnaní s 36 % (95 % IS: 32, 41) v ramene s placebom.

Obrázok 4  Kaplanove-Meierove krivky RFS pre štúdiu BRF115532 (ITT populácia, aktualizované výsledky)

Obrázok 4 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 31.

Na základe 153 udalostí (60 [14 %] v ramene s kombinovanou liečbou a 93 [22 %] v ramene s placebom) zodpovedajúcich 26 % frakcii informácii z ceľkového cieleného počtu 597 udalostí OS, bol odhadovaný pomer rizík pre OS 0,57 (95 % IS: 0,42; 0,79; p=0,0006). Tieto výsledky nedosiahli vopred špecifikovanú hranicu pre potvrdenie štatistickej významnosti pri prvej interim analýze OS (HR=0,50; p=0,000019). Odhad prežívania po 1. a 2. roku od randomizácie bol 97 % a 91 % v ramene s kombinovanou liečbou a 94 % a 83 % v ramene s placebom, v uvedenom poradí.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Štúdia BRF113928

Účinnosť a bezpečnosť trametinibu v kombinácii s dabrafenibom sa hodnotila v štúdii fázy II, trojkohortnej, multicentrickej, nerandomizovanej a otvorenej štúdii, do ktorej boli zahrnutí pacienti s NSCLC v štádiu IV s mutáciou V600E génu BRAF. Primárny cieľový ukazovateľ bol ORR podľa hodnotenia RECIST 1.1, hodnotené podľa skúšajúceho lekára. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali DoR, PFS, OS, bezpečnosť a populačnú farmakokinetiku. ORR, DoR a PFS boli pre analýzu citlivosti hodnotené aj nezávislou posudkovou komisiou (Independent Review Committee, IRC).

Kohorty boli zaradené sekvenčne:

• Kohorta A: Monoterapia (dabrafenib 150 mg dvakrát denne), zaradených 84 pacientov. 78 pacientov malo predošlú systémovú liečbu metastázujúceho ochorenia.
• Kohorta B: Kombinovaná liečba (dabrafenib 150 mg dvakrát denne a trametinib 2 mg raz denne), zaradených 59 pacientov. 57 pacientov malo 1-3 línie predošlej systémovej liečby metastázujúceho ochorenia. 2 pacienti nemali žiadnu predchádzajúcu systémovú liečbu a boli zahrnutí do analýzy pacientov zaradených do kohorty C.
• Kohorta C: Kombinovaná liečba (dabrafenib 150 mg dvakrát denne a trametinib 2 mg raz denne), 34 pacientov. Všetci pacienti dostali skúšaný liek ako prvolíniovú liečbu metastázujúceho ochorenia.

Z celkového počtu 93 pacientov, ktorí boli zaradení na kombinovanú liečbu v kohortách B a C, bola väčšina kaukazskej rasy (> 90 %), s porovnateľným zastúpením ženského a mužského pohlavia (54 % oproti 46 %), s mediánom veku 64 rokov u pacientov v druhej alebo vyššej línii a 68 rokov u pacientov v prvej línii. Väčšina pacientov (94 %) zaradená v kohortách s kombinovanou liečbou mala skóre výkonnostného stavu 0 alebo 1 podľa ECOG. 26 pacientov (28 %) nikdy predtým nefajčilo.

Väčšina pacientov mala histológiu neskvamózneho charakteru. V predtým liečenej populácii dostalo 38 pacientov (67 %) jednu líniu systémovej protinádorovej liečby metastázujúceho ochorenia.

V čase primárnej analýzy bola hodnota primárneho cieľového ukazovateľa ORR podľa hodnotenia skúšajúceho lekára v populácii liečenej v prvej línii bola 61,1 % (95 % IS, 43,5 %, 76,9 %) a v predtým liečenej populácii bola 66,7 % (95 % IS; 52,9 %, 78,6 %). Tieto hodnoty dosiahli hladinu štatistickej významnosti pre zamietnutie nulovej hypotézy, podľa ktorej bola ORR dabrafenibu v kombinácii s trametinibom pri uvedenej populácii s NSCLC menej alebo rovná hodnote 30 %. Hodnotenie výsledkov ORR nezávislou posudkovou komisiou bolo v súlade s hodnotením skúšajúceho lekára. Záverečná analýza účinnosti vykonaná 5 rokov po prvej dávke poslednému subjektu je uvedená v tabuľke 14.

Tabuľka 14  Súhrnné výsledky účinnosti v kohortách s kombinovanou liečbou podľa hodnotenia skúšajúceho lekára a nezávislého posudku rádiológa

Iné štúdie - analýza kontroly pyrexie

Štúdia CPDR001F2301 (COMBI-i) a štúdia CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)

Pyrexia sa pozoruje u pacientov liečených kombinovanou liečbou dabrafenibom a trametinibom. Počiatočné registračné štúdie pre kombinovanú liečbu neresekovateľného alebo metastatického melanómu (COMBI-d a COMBI-v; celkovo N=559) a adjuvantnú liečbu melanómu (COMBI-AD, N=435) odporúčali v prípade pyrexie (horúčka ≥38,5 °C) prerušiť iba liečbu dabrafenibom. V dvoch nasledujúcich štúdiách s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom (kontrolné rameno COMBI-i, N=264) a s adjuvantnou liečbou melanómu (COMBI-Aplus, N=552) bolo odporúčané prerušenie liečby obidvomi liekmi, keď je teplota pacienta ≥38 °C (COMBI- Aplus), alebo pri prvom príznaku pyrexie (COMBI-i; COMBI-Aplus pre rekurentnú pyrexiu). V štúdiách COMBI-i a COMBI- Aplus bol nižší výskyt pyrexie stupňa 3/4, komplikovanej pyrexie, hospitalizácie z dôvodu závažných nežiaducich udalostí pyrexie vyžadujúcich si osobitnú pozornosť (adverse events of special interest - AESI), doby trvania AESI pyrexie a trvalého prerušenia liečby obidvomi liekmi z dôvodu AESI pyrexie (iba v prípade adjuvantnej liečby) v porovnaní s COMBI-d, COMBI-v a COMBI-AD. Štúdia COMBI-Aplus splnila svoj primárny cieľový ukazovateľ so zloženou mierou výskytu 8,0 % (95 % IS: 5,9; 10,6) pri pyrexii stupňa 3/4, hospitalizácii kvôli pyrexii alebo trvalom ukončení liečby kvôli pyrexii v porovnaní s 20,0 % (95 % IS: 16,3; 24,1) pre historickú kontrolu (COMBI-AD).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s trametinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s melanómom a malígnymi nádormi (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Trametinib sa po perorálnom podaní absorbuje s mediánom času do dosiahnutia maximálnej koncentrácie 1,5 hodiny po podaní dávky. Priemerná absolútna biologická dostupnosť po jednorazovej 2 mg dávke vo forme tablety je 72 % v porovnaní s intravenóznou (i.v.) mikrodávkou.

Po opakovanom podávaní bolo zvýšenie expozície (C_max a AUC) úmerné dávke. Po podávaní 2 mg jedenkrát denne bol geometrický priemer C_max, AUC_(0-τ) a koncentrácie pred podaním dávky v rovnovážnom stave 22,2 ng/ml, 370 ng*h/ml a 12,1 ng/ml, v uvedenom poradí, s nízkym pomerom medzi maximálnou a minimálnou hodnotou (1,8). Interindividuálna variabilita v rovnovážnom stave bola nízka (< 28 %).

Pri opakovanom každodennom podávaní sa trametinib kumuluje s priemerným pomerom kumulácie 6,0 pri dávke 2 mg jedenkrát denne. Rovnovážny stav sa dosiahol do 15. dňa.

Podanie jednorazovej dávky trametinibu s jedlom s vysokým obsahom tuku a vysokým obsahom kalórií viedlo k 70 % poklesu C_max a k 10 % poklesu AUC v porovnaní s podaním nalačno (pozri časti 4.2 a 4.5).

Distribúcia

Väzba trametinibu na ľudské plazmatické bielkoviny je 97,4 %. Trametinib má distribučný objem približne 1 200 l, čo sa stanovilo po podaní 5 µg intravenóznej mikrodávky.

Biotransformácia

In vitro a in vivo štúdie preukázali, že trametinib sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom samotnej deacetylácie alebo v kombinácii s monooxygenáciou. Deacetylovaný metabolit sa ďalej metabolizuje glukuronidáciou. Oxidácia prostredníctvom CYP3A4 sa považuje za vedľajšiu cestu metabolizmu. Deacetylácia je sprostredkovaná karboxylesterázami (1b, 1c a 2 s možným zapojením iných hydrolytických enzýmov.

Po jednorazovej dávke a po opakovaných dávkach trametinibu je hlavnou cirkulujúcou zložkou v plazme trametinib vo forme pôvodnej zlúčeniny.

Eliminácia

Po podaní jednorazovej dávky je priemerný konečný polčas 127 hodín (5,3 dňa). Plazmatický klírens po i.v. podaní trametinibu je 3,21 l/h.

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky izotopom značeného trametinibu vo forme roztoku bolo celkové množstvo zachytenej dávky po 10-dňovom období odberu vzoriek nízke (< 50 %) kvôli dlhému eliminačnému polčasu. Metabolity liečiva sa eliminovali prevažne stolicou (> 80 % zachytenej rádioaktivity) a v malej miere močom (≤ 19 %). V moči sa vo forme pôvodnej zlúčeniny zachytilo menej ako 0,1 % vylúčenej dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Populačné farmakokinetické analýzy a údaje z klinickej farmakologickej štúdie u pacientov s normálnou funkciou pečene alebo s miernym, stredne ťažkým alebo ťažkým zvýšením bilirubínu a/alebo AST (na základe klasifikácie podľa Národného inštitútu pre výskum rakoviny [National Cancer Institute, NCI]) ukazujú, že funkcia pečene významne neovplyvňuje klírens perorálne podaného trametinibu.

Porucha funkcie obličiek

Porucha funkcie obličiek pravdepodobne nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku trametinibu vzhľadom na nízku renálnu exkréciu trametinibu. Farmakokinetika trametinibu bola charakterizovaná pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy u 223 pacientov zaradených v klinických skúšaniach s trametinibom, ktorí mali miernu poruchu funkcie obličiek a 35 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Mierna a stredne ťažká porucha funkcie obličiek nemala žiaden vplyv na expozíciu trametinibu (< 6 % v oboch skupinách). K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Staršie osoby

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy (rozmedzie 19 až 92 rokov) sa zistilo, že vek nemá významný klinický vplyv na farmakokinetiku trametinibu. Údaje o bezpečnosti u pacientov vo veku ≥ 75 rokov sú obmedzené (pozri časť 4.8).

Rasa

K dispozícii nie sú dostatočné údaje, aby bolo možné zhodnotiť potenciálny vplyv rasy na farmakokinetiku trametinibu, keďže klinické skúsenosti sa obmedzujú na belochov.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické expozície trametinibu pri dávkovaní upravenom podľa hmotnosti u dospievajúcich pacientov boli v rozmedzí hodnôt pozorovaných u dospelých.

Telesná hmotnosť a pohlavie

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa zistilo, že pohlavie a telesná hmotnosť ovplyvňujú klírens perorálne podaného trametinibu. Hoci sa predpokladá, že u žien s nižšou telesnou hmotnosťou sa dosiahne vyššia expozícia ako u mužov s vyššou telesnou hmotnosťou, tieto rozdiely pravdepodobne nie sú klinicky významné a nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Liekové interakcie

Účinok trametinibu na enzýmy metabolizujúce lieky a na transportéry: údaje získané in vitro a in vivo poukazujú na to, že trametinib pravdepodobne neovplyvňuje farmakokinetiku iných liekov.

Na základe in vitro štúdií sa zistilo, že trametinib nie je inhibítorom CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 a CYP3A4. Zistilo sa, že trametinib je v podmienkach in vitro inhibítorom CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, induktorom CYP3A4 a inhibítorom transportérov OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp a BCRP. Na základe nízkej dávky a nízkej klinickej systémovej expozície v porovnaní s hodnotou, pri ktorej sa dosahuje účinnosť inhibície alebo indukcie v podmienkach in vitro, sa však trametinib nepovažuje za inhibítora alebo induktora týchto enzýmov alebo transportérov v podmienkach in vivo, hoci môže dôjsť k dočasnej inhibícii substrátov pre BCRP v čreve (pozri časť 4.5).

Účinok iných liekov na trametinib: údaje získané in vivo a in vitro poukazujú na to, že farmakokinetiku trametinibu pravdepodobne neovplyvňujú iné lieky. Trametinib nie je substrátom pre enzýmy CYP ani transportérov BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, a MATE1.

In vitro je trametinib substrátom BSEP a efluxného transportéta P-gp. Hoci je nepravdepodobné, že by expozícia trametinibu mohla byť ovplyvnená inhibíciou BSEP, zvýšenie hladín trametinibu v následku silnej inhibície hepatálneho P-gp nemožno vylúčiť (pozri časť 4.5).

Účinky trametinibu na iné lieky: vplyv opakovanej dávky trametinibu na farmakokinetiku kombinovaných perorálnych kontraceptív, noretindrónu a etinylestradiolu v rovnovážnom stave bol hodnotený v klinickej štúdii, ktorá zahŕňala 19 pacientok so solídnymi nádormi. Expozícia noretindrónu sa zvýšila o 20 % a expozícia etinylestradiolu bola pri súbežnom podávaní s trametinibom podobná. Na základe týchto výsledkov sa neočakáva pri súbežnom podávaní s trametinibom v monoterapii strata účinnosti hormonálnej antikoncepcie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie karcinogenity s trametinibom sa neuskutočnili. Trametinib nebol genotoxický v štúdiách hodnotiacich reverzné mutácie v baktériách, chromozómové aberácie v cicavčích bunkách a mikronukleus v kostnej dreni potkanov.

Trametinib môže narušiť fertilitu žien, keďže v štúdiách s opakovaným podávaním sa pozorovalo zvýšenie počtu cystických folikulov a zníženie počtu žltých teliesok u samíc potkanov pri expozíciách nižších ako je klinická expozícia u ľudí na základe AUC.

Okrem toho sa u juvenilných potkanov, ktorým bol podaný trametinib, pozorovala znížená hmotnosť vaječníkov, mierne oneskorenie charakteristických znakov samičieho pohlavného dospievania (vaginálne otváranie a zvýšený výskyt výrazných terminálnych koncových zárodkov v mliečnej žľaze) a mierna hypertrofia vrchného epitelu maternice. Všetky uvedené účinky boli po vysadení liečby reverzibilné a zodpovedajúce farmakológii. V štúdiách toxicity na potkanoch a psoch trvajúcich až 13 týždňov sa však nepozoroval žiaden účinok liečby na reprodukčné tkanivá samcov.

V štúdiách embryofetálnej vývinovej toxicity na potkanoch a králikoch trametinib vyvolal toxicitu u samičích matiek a vývojovú toxicitu. U potkanov sa pozorovala znížená telesná hmotnosť plodov a zvýšené poimplantačné straty pri expozíciách nižších alebo mierne vyšších ako sú klinické expozície u ľudí na základe AUC. V štúdii embryofetálnej vývinovej toxicity na králikoch sa pozorovala znížená telesná hmotnosť plodov, zvýšený počet potratov, zvýšený výskyt neúplnej osifikácie a malformácie skeletu pri subklinických expozíciách u ľudí na základe AUC.

V štúdiách s opakovaným podávaním sa účinky pozorované po expozícii trametinibu zistili hlavne na koži, v gastrointestinálnom trakte, v hematologickom systéme, v kostiach a v pečeni. Väčšina nálezov bola reverzibilná po období zotavenia sa bez podávania lieku. U potkanov sa pozorovala hepatocelulárna nekróza a vzostupy hladín transamináz po 8 týždňoch podávania dávky ≥ 0,062 mg/kg/deň (približne 0,8-násobok klinickej expozície u ľudí na základe AUC).

U myší sa pozorovala nižšia srdcová frekvencia, nižšia hmotnosť srdca a nižšia funkcia ľavej komory bez kardiálnej histopatológie po 3 týždňoch podávania trametinibu v dávke ≥ 0,25 mg/kg/deň (približne 3-násobok klinickej expozície u ľudí na základe AUC). U dospelých potkanov sa mineralizácia viacerých orgánov spájala so zvýšenou hladinou fosforu v sére a úzko súvisela s nekrózou v srdci, pečeni a obličkách a s krvácaním v pľúcach pri expozíciách porovnateľných s klinickou expozíciou u ľudí. U potkanov sa pozorovala hypertrofia fýzy a zvýšený kostný obrat, ale nepredpokladá sa, že by hypertrofia fýzy bola klinicky významná pre dospelé osoby. U potkanov a psov, ktorým bol trametinib podávaný v dávkach vedúcich k expozíciám rovnajúcim sa alebo prevyšujúcim klinické expozície u ľudí, sa pozorovala nekróza kostnej drene, lymfoidná atrofia týmusu a GALT a lymfoidná nekróza v lymfatických uzlinách, slezine a v týmuse, ktoré môžu narušiť imunitné funkcie. U juvenilných potkanov sa pri dávke 0,35 mg/kg/deň (v prepočte podľa AUC približne dvojnásobok klinickej dávky u dospelých ľudí) pozorovalo zvýšenie srdcovej hmotnosti bez histopatológie.

Trametinib bol fototoxický v in vitro teste 3T3 NRU (Neutral Red Uptake - inkorporácia neutrálnej červene) s použitím myších fibroblastov, vo významne vyšších koncentráciách ako pri klinických expozíciách u ľudí (IC₅₀ pri 2,92 µg/ml, ≥ 130-násobok klinickej expozície u ľudí na základe C_max), čo poukazuje na to, že u pacientov užívajúcich trametinib je nízke riziko fototoxicity.

Kombinácia s dabrafenibom

V štúdii na psoch, v ktorej sa trametinib a dabrafenib podávali v kombinácii počas 4 týždňov, sa pozorovali prejavy gastrointestinálnej toxicity a znížená lymfoidná celularita týmusu pri nižších expozíciách ako na psoch, ktorým sa podával samotný trametinib. Ďalej sa tiež pozorovali podobné toxicity ako v porovnateľných štúdiách s monoterapiou.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mekinist 0,5 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety
Manitol (E421)
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Hypromelóza (E464)
Sodná soľ kroskarmelózy (E468)
Magnéziumstearát (E470b)
Nátriumlaurylsulfát
Koloidný oxid kremičitý (E551)

Filmový obal tablety
Hypromelóza (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol
Žltý oxid železitý (E172)

Mekinist 2 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety
Manitol (E421)
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Hypromelóza (E464)
Sodná soľ kroskarmelózy (E468)
Magnéziumstearát (E470b)
Nátriumlaurylsulfát
Koloidný oxid kremičitý (E551)

Filmový obal tablety
Hypromelóza (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol
Polysorbát 80 (E433)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená fľaška

3 roky

Otvorená fľaška

30 dní pri teplote do 30 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
Fľašku udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaška z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom. Fľaška obsahuje vysúšadlo.

Veľkosti balenia: Jedna fľaška obsahuje buď 7, alebo 30 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Mekinist 0,5 mg filmom obalené tablety

EU/1/14/931/001
EU/1/14/931/002

Mekinist 2 mg filmom obalené tablety

EU/1/14/931/005
EU/1/14/931/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. júna 2014

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. február 2019

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 05/12/2024