Myfenax 500 mg filmom obalené tablety tbl flm (blis.PVC/PVDC/Al) 1x50 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Myfenax 500 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 500 mg mofetilmykofenolátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Bledofialová oválna filmom obalená tableta, s označením „M500“ na jednej strane a hladká na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Myfenax je indikovaný v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi na prevenciu akútneho odvrhnutia transplantátu pacientom po alogénnej transplantácii obličiek, srdca alebo pečene.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a vykonávať primerane kvalifikovaný odborník v oblasti transplantácie orgánov.

Dávkovanie

Použitie po transplantácii obličiek

Dospelí

Liečba sa má podať v priebehu 72 hodín od transplantácie. Odporúčaná dávka u pacientov po transplantácii obličiek je 1,0 g dvakrát denne (2 g denná dávka).

Pediatrická populácia vo veku od 2 do 18 rokov

Odporúčaná dávka mofetilmykofenolátu je 600 mg/m² podávaná perorálne dvakrát denne (až do maximálnej dávky 2 g denne). Tablety sa majú predpísať iba pacientom, ktorých povrch tela je väčší ako 1,5 m² v dávke 1 g dvakrát denne (2 g denná dávka). Keďže sa v porovnaní s dospelými pacientmi v tejto vekovej skupine vyskytovali niektoré nežiaduce reakcie častejšie (pozri časť 4.8), môže byť potrebné prechodné zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Toto je potrebné vziať do úvahy ako závažné klinické faktory vrátane závažnosti reakcie.

Pediatrická populácia < 2 roky

Údaje o bezpečnosti a účinnosti u detí mladších ako 2 roky sú obmedzené. Údaje sú nedostačujúce na odporúčania na dávkovanie, a preto použitie v tejto vekovej skupine sa neodporúča.

Použitie po transplantácii srdca

Dospelí

Liečba sa má začať podávať v priebehu 5 dní od transplantácie. Odporúčaná dávka u pacientov po transplantácii srdca je 1,5 g dvakrát denne (3 g denná dávka).

Pediatrická populácia

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití lieku u detí po transplantácii srdca.

Použitie po transplantácii pečene

Dospelí

Intravenózny mofetilmykofenolát sa má podávať prvé 4 dni po transplantácii pečene, perorálne podávanie lieku Myfenax sa zahajuje hneď potom, ako to môže byť pacientom tolerované.

Odporúčané perorálne dávkovanie u pacientov po transplantácii pečene je 1,5 g dvakrát denne (3 g denná dávka).

Pediatrická populácia

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití lieku u detí po transplantácii pečene.

Osobitné populácie

Starší pacienti

Odporúčaná dávka 1,0 g dvakrát denne pacientom po transplantácii obličiek a 1,5 g dvakrát denne u starších pacientov po transplantácii srdca alebo pečene.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov po transplantácii obličiek so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia < 25 ml/min/1,73 m²) sa má vyhnúť podávaniu dávok vyšších ako 1 g dvakrát denne s výnimkou obdobia bezprostredne po transplantácii. Títo pacienti majú byť taktiež starostlivo sledovaní. U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie transplantovaných obličiek nie sú v pooperačnom období potrebné žiadne úpravy dávok (pozri časť 5.2). K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek.

Závažná porucha funkcie pečene

U pacientov po transplantácii obličiek so závažným ochorením parenchýmu pečene nie sú potrebné žiadne úpravy dávok. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch po transplantácii srdca so závažným chronickým ochorením parenchýmu pečene.

Terapia počas rejekčných stavov

Kyselina mykofenolová (MPA) je aktívnym metabolitom mofetilmykofenolátu. Rejekcia obličkového štepu nespôsobuje zmeny vo farmakokinetike MPA; nevyžaduje si zníženie dávkovania alebo prerušenie podávania lieku Myfenax. Nie je dôvod na úpravu dávok lieku Myfenax po rejekcii srdcového štepu. Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje u pacientov počas rejekcie pečeňového štepu.

Pediatrická populácia

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa liečby prvej alebo refraktérnej rejekcie transplantátu u pediatrických pacientov.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

Vzhľadom na dokázané teratogénne účinky mofetilmykofenolátu u potkanov a zajacov sa tablety nesmú drviť.

4.3 Kontraindikácie

Myfenax sa nesmie používať u pacientov s precitlivenosťou na mofetilmykofenolát, na kyselinu mykofenolovú, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Boli pozorované reakcie z precitlivenosti na Myfenax (pozri časť 4.8).

Myfenax nesmú používať ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vysoko účinné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.6).

Liečba liekom Myfenax nesmie začať u žien vo fertilnom veku bez potvrdeného výsledku tehotenského testu, ktorý by vylúčil náhodné užívanie počas gravidity (pozri časť 4.6).

Myfenax sa nemá používať počas gravidity, iba ak neexistuje vhodná alternatívna liečba na prevenciu odvrhnutia transplantátu (pozri časť 4.6.).

Myfenax sa nesmie používať u žien, ktoré dojčia (pozri časť 4.6.)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Novotvary

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej Myfenax existuje zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože (pozri časť 4.8). Zdá sa, že uvedené riziko súvisí skôr s intenzitou a dĺžkou imunosupresie ako s použitím niektorého osobitného lieku. Na minimalizáciu rizika karcinómu kože sa vo všeobecnosti odporúča používať ochranné oblečenie na obmedzenie expozície slnečným lúčom a ultrafialovému (UV) žiareniu a používať opaľovacie krémy s vysokým ochranným faktorom.

Infekcie

Pacienti liečení imunosupresívami vrátane Myfenaxu majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií (bakteriálnych, mykotických, vírusových a prozoálnych), fatálnych infekcií a sepsy (pozri časť 4.8). Medzi tieto infekcie patria pôvodne latentné reaktivované vírusové infekcie, ako je napr. reaktivovaná vírusová hepatitída typu B alebo typu C a infekcie spôsobené polyomavírusmi (nefropatia súvisiaca s BK vírusom, progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) súvisiaca s JC vírusom).

U pacientov nosičov liečených imunosupresívami boli hlásené prípady hepatitídy typu B alebo hepatitídy typu C. Tieto infekcie sú často spojené s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k vážnym alebo fatálnym stavom, ktoré majú lekári zohľadniť v diferenciálnej diagnóze u imunosupresívnych pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo renálnou funkciou alebo neurologickými príznakmi.Kyselina mykofenolová má cytostatický účinok na B- a T-lymfocyty, preto môže dôjsť k zhoršeniu závažnosti ochorenia COVID-19 a má sa zvážiť vhodný klinický postup.

U pacientov, ktorí užívali mofetilmykofenolát v kombinácii s inými imunosupresívami, boli hlásené prípady hypogamaglobulinémie súvisiacej s recidivujúcimi infekciami. V niektorých z týchto prípadov viedla zmena liečby z mofetilmykofenolátu na alternatívne imunosupresívum k návratu hladín IgG v sére do referenčného rozpätia. U pacientov liečených mofetilmykofenolátom, u ktorých vzniknú recidivujúce infekcie, sa majú merať hladiny imunoglobulínov v sére. V prípade pretrvávajúcej, klinicky významnej hypogamaglobulinémie sa má zvážiť vhodný klinický postup pri zohľadnení silných cytostatických účinkov, ktoré má kyselina mykofenolová na T- a B-lymfocyty.

U dospelých a detí, ktorí užívali mofetilmykofenolát v kombinácii s inými imunosupresívami, boli publikované hlásenia prípadov bronchiektázií. V niektorých z týchto prípadov viedla zmena liečby z mofetilmykofenolátu na alternatívne imunosupresívum k zlepšeniu respiračných príznakov. Riziko bronchiektázií môže súvisieť s hypogamaglobulinémiou alebo s priamym účinkom MPA na pľúca. Hlásené boli aj izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pľúcnej fibrózy, z ktorých niektoré skončili fatálne (pozri časť 4.8). Odporúča sa vyšetriť pacientov, u ktorých vzniknú pretrvávajúce pľúcne príznaky, ako napríklad kašeľ a dyspnoe.

Krv a imunitný systém

Pacienti liečení liekom Myfenax musia byť sledovaní z hľadiska vzniku neutropénie, ktorá môže súvisieť so samotným liekom Myfenax, inými súčasne podávanými liekmi, vírusovými infekciami alebo kombináciou uvedených prípadov. U pacientov liečených liekom Myfenax sa musí vyšetrovať úplný krvný obraz týždenne počas prvého mesiaca, dvakrát mesačne počas druhého a tretieho mesiaca liečby a potom v mesačných intervaloch počas prvého roka liečby. Ak sa vyvinie neutropénia (absolútny počet neutrofilov < 1,3 x 10³/μl), je vhodné prerušiť alebo ukončiť terapiu liekom Myfenax.

U pacientov, ktorí boli liečení mofetilmykofenolátom v kombinácii s ďalšími imunosupresívami, sa objavili prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA). Mechanizmus PRCA spôsobenej mofetilmykofenolátom je neznámy. PRCA je možné odstrániť znížením dávok alebo prerušením užívania Myfenaxu. Aby sa minimalizovalo riziko rejekcie štepu (pozri časť 4.8), zmeny v liečbe Myfenaxom majú byť urobené len za predpokladu patričného dohľadu nad pacientom s transplantátom.

Pacienti užívajúci Myfax majú byť poučení o potrebe bezodkladného hlásenia akýchkoľvek príznakov infekcie, neočakávaného objavenia sa modrín a krvácania, či akéhokoľvek iného prejavu zlyhania funkcie kostnej drene.

Pacienti majú byť upozornení, že počas liečby liekom Myfenax môže byť vakcinácia menej účinná a podávaniu živých oslabených vakcín sa majú vyhnúť (pozri časť 4.5). Vakcinácia proti chrípke je možná. Predpisujúci lekár sa má riadiť národnými pokynmi pre vakcináciu proti chrípke.

Gastrointestinálny trakt

Podávanie mofetilmykofenolátu bolo spojené so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov zo strany gastrointestinálneho traktu vrátane zriedkavých prípadov ulcerácie, krvácania a perforácie. Z toho dôvodu sa má opatrne podávať Myfenax pacientom s aktívnym závažným ochorením gastrointestinálneho traktu.

Myfenax je inhibítorom inozín monofosfát dehydrogenázy (IMPDH). Z toho dôvodu sa nemá podávať u pacientov so zriedkavou dedičnou deficienciou hypoxantín-guanín-fosforibozyltransferázy (HGPRT) ako je Lesch-Nyhanov a Kelley-Seegmillerov syndróm.

Interakcie

Opatrnosť je potrebná pri zmene kombinovanej liečby z režimov obsahujúcich imunosupresíva, ktoré interferujú s enterohepatálnou recirkuláciou MPA, napr. cyklosporín, na imunosupresíva bez tohto vplyvu, napr. takrolimus, sirolimus, belatacept, alebo pri opačnej zmene, pretože to môže viesť k zmenám v expozícii MPA. Liečivá, ktoré interferujú s enterohepatálnym obehom MPA (napr. cholestyramín, antibiotiká), sa majú používať opatrne z dôvodu ich potenciálu znižovať plazmatické hladiny a účinnosť mofetilmykofenolátu (pozri tiež časť 4.5). Pri zmene liečby (napr. z cyklosporínu na takrolimus alebo opačne) je u pacientov s vysokým imunologickým rizikom (napr. riziko rejekcie, liečba antibiotikami, pridanie alebo vysadenie interagujúceho lieku) vhodné sledovať terapeutický účinok MPA, alebo sa má zabezpečiť adekvátna imunosupresívna liečba.

Mofetilmykofenolát sa neodporúča podávať súčasne s azatioprínom, pretože uvedená kombinácia nebola preskúmaná.

Pomer riziko/prínos mofetilmykofenolátu v kombinácii so sirolimusom nebol stanovený (pozri tiež časť 4.5).

Osobitné populácie

U starších pacientov v porovnaní s mladšími jedincami môže existovať zvýšené riziko nežiaducich udalostí, ako napr. niektorých druhov infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania a pľúcneho edému (pozri časť 4.8).

Teratogénne účinky

Mykofenolát je silný ľudský teratogén. Po expozícii MMF počas gravidity boli hlásené spontánne potraty (výskyt 45 % až 49 %) a vrodené malformácie (odhadovaný výskyt 23 % až 27 %). Myfenax je preto kontraindikovaný v tehotenstve, ak neexistuje vhodná alternatívna liečba na prevenciu rejekcie transplantátu. Pacientky vo fertilnom veku majú byť pred liečbou, počas liečby a po ukončení liečby mykofenolátom upozornené na riziká a majú dodržiavať odporúčania uvedené v časti 4.6. (napr. metódy antikoncepcie, tehotenský test). Lekári sa majú uistiť, že ženy užívajúce mykofenolát rozumejú rizikám poškodenia pre dieťa, nutnosti účinnej antikoncepcie a nutnosti okamžite informovať lekára v prípade možnej gravidity.

Antikoncepcia (pozri časť 4.6)

Vzhľadom na robustné klinické údaje preukazujúce vysoké riziko potratu a vrodených malformácií, keď sa mofetilmykofenolát užíva v období gravidity, sa má vynaložiť maximálne úsilie, aby sa vyhlo gravidite počas liečby. Z tohto dôvodu musia ženy vo fertilnom veku pred začiatkom liečby, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby Myfenax používať aspoň jednu spoľahlivú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.3), pokiaľ nie je zvolená metóda sexuálnej abstinencie. Aby sa minimalizovala možnosť zlyhania antikoncepcie a neplánovanej gravidity, je lepšie súčasne používať dve vzájomne sa doplňujúce metódy antikoncepcie.

Odporúčanie týkajúce sa antikoncepcie u mužov, pozri časť 4.6.

Edukačné materiály

V rámci pomoci pacientom, aby sa zabránilo expozícii plodu mykofenolátu a na poskytnutie dodatočných dôležitých informácií o bezpečnosti, držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytne poskytovateľom zdravotnej starostlivosti edukačné materiály. Edukačné materiály zdôraznia upozornenia o teratogenite mykofenolátu, poskytnú rady v oblasti antikoncepcie pred začatím liečby a poučia o potrebe vykonania tehotenského testu. Povinnosťou lekárov bude odovzdať úplné informácie o rizikách teratogenity a opatreniach na prevenciu gravidity ženám vo fertilnom veku a podľa potreby pacientom mužského pohlavia.

Dodatočné opatrenia

Pacienti v priebehu liečby a najmenej 6 týždňov po ukončení liečby mykofenolátom nesmú darovať krv. Muži nesmú v priebehu liečby a po dobu 90 dní od ukončenia liečby mykofenolátom darovať spermie.

Pomocná látka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Aciklovir

Pri podávaní mofetilmykofenolátu s aciklovirom sa zistili vyššie plazmatické koncentrácie MPAG a acikloviru v porovnaní s podávaním acikloviru zvlášť. Zmeny farmakokinetiky MPAG (fenolového glukuronidu MPA) (MPAG zvýšené o 8 %) boli minimálne a nie sú považované za klinicky významné. Keďže plazmatické koncentrácie MPAG, rovnako ako koncentrácie acikloviru sú zvýšené pri poruche funkcie obličiek, existuje u mofetilmykofenolátu a acikloviru alebo ich „prodrug“ foriem, napríklad valacikloviru, možnosť súťaženia na úrovni tubulárnej sekrécie a môže dôjsť k ďalšiemu zvýšeniu koncentrácie oboch látok.

Antacidá a inhibítory protónovej pumpy (PPI)

Pri súčasnom podaní Myfenaxu a antacíd, ako je hydroxid hlinitý a horečnatý a PPI- vrátane lanzoprazolu a pantoprazolu, bolo pozorované zníženie hladiny MPA. Porovnaním podielu rejekcií transplantátu a podielu strát transplantátu u pacientov liečených Myfenaxom a užívajúcich resp. neužívajúcich PPI, neboli pozorované signifikantné zmeny. Tieto údaje podporujú extrapoláciu tohto nálezu na všetky antacidá, pretože zníženie hladiny, keď bol Myfenax podávaný súčasne s hydroxidom hlinitým a horečnatým, je podstatne nižšie, ako v prípade súčasného podávania Myfenaxu s PPI.

Lieky interferujúce s enterohepatálnou recirkuláciou (napr. cholestyramín, cyklosporín A, antibiotiká) Lieky interferujúce s enterohepatálnou recirkuláciou sa musia podávať opatrne, nakoľko môžu znižovať účinnosť mofetilmykofenolátu.

Cholestyramín

U zdravých jedincov užívajúcich cholestyramín v dávke 4 g trikrát denne (TID) počas 4 dní sa po podaní jednorazovej dávky 1,5 g mofetilmykofenolátu zistilo zníženie AUC MPA o 40 % (pozri časť 4.4 a časť 5.2). Je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní z dôvodu potenciálneho zníženia účinnosti mofetilmykofenolátu.

Cyklosporín A

Mofetilmykofenolát nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu A (CsA). Naopak, ak sa súbežná liečba CsA ukončí, má sa očakávať zvýšenie AUC MPA približne o 30 %. CsA interferuje s enterohepatálnym obehom MPA, čo vedie k zníženiu expozície MPA o 30 - 50 % u pacientov po transplantácii obličiek liečených mofetilmykofenolátom a CsA v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávajú sirolimus alebo belatacept a podobné dávky mofetilmykofenolátu (pozri tiež časť 4.4).

Naopak, zmeny expozície MPA sa majú očakávať, keď sa pacientom mení liečba z CsA na niektoré z imunosupresív, ktoré neinterferuje s enterohepatálnym obehom MPA.

Antibiotiká, ktoré eliminujú baktérie produkujúce β-glukuronidázu v črevách (napr. skupiny antibiotík ako aminoglykozidy, cefalosporíny, fluórochinolóny a penicilín), môžu interferovať s enterohepatálnou recirkuláciou MPAG/MPA, čo vedie k zníženiu systémovej expozície MPA. Informácie o nasledujúcich antibiotikách sú dostupné:

Ciprofloxacín alebo amoxicilín s kyselinou klavulánovou

Pokles (minimálnych) koncentrácií MPA o asi 50 % pred podaním ďalšej dávky sa zaznamenal u pacientov s transplantovanou obličkou v dňoch bezprostredne po začatí perorálneho podávania ciprofloxacínu alebo amoxicilínu s kyselinou klavulánovou. Pri neprerušenom užívaní antibiotík majú tieto účinky tendenciu slabnúť a po prerušení liečby antibiotikami miznú v priebehu niekoľkých dní. Zmena úrovne pred užívaním lieku nemusí presne reprezentovať zmeny v celkovej expozícii MPA. Preto zmena v dávkovaní Myfenaxu nemusí byť potrebná vzhľadom na nedostatok klinických údajov ohľadom dysfunkcie štepu. Avšak je nutné dôsledné lekárske monitorovanie počas kombinovanej terapie a krátko po terapii antibiotikami.

Norfloxacín a metronidazol

U zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna signifikantná interakcia, keď sa mofetilmykofenolát podával súbežne s norfloxacínom alebo s metronidazolom samostatne. Naproti tomu, kombinácia norfloxacínu a metronidazolu po jednorazovej dávke mofetilmykofenolátu znížila expozíciu MPA približne o 30 %.

Trimetoprim/sulfametoxazol

Nebol pozorovaný žiadny vplyv na biologickú dostupnosť MPA.

Lieky, ktoré ovplyvňujú glukuronidáciu (napríklad isavukonazol, telmisartan)

Súbežné podávanie liekov, ktoré ovplyvňujú glukuronidáciu MPA, môže zmeniť expozíciu MPA. Pri podávaní týchto liekov súbežne s mofetilmykofenolátom sa preto odporúča opatrnosť.

Isavukonazol

Počas súbežného podávania isavukonazolu sa pozorovalo zvýšenie expozície (AUC_0-∞ )MPA o 35 %.

Telmisartan

Súbežné podávanie telmisartanu a mofetilmykofenolátu viedlo k približne 30 % zníženiu koncentrácií MPA. Telmisartan mení elimináciu MPA zosilnením expresie PPAR gama (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), čo následne vedie k zosilneniu expresie a aktivity izoformy 1A9 uridíndifosfát glukuronyltransferázy (UGT1A9). Pri porovnaní výskytu prípadov odvrhnutia transplantátu, výskytu prípadov straty štepu alebo profilov nežiaducich udalostí medzi pacientmi liečenými mofetilmykofenolátom, ktorí súbežne užívali telmisartan a tými, ktorí ho súbežne neužívali, sa nepozorovali žiadne klinické dôsledky farmakokinetických liekových interakcií (drug-drug interactions).

Ganciklovir

Z výsledkov štúdie založenej na jednorázovom podávaní odporúčaných dávok perorálne podávaného mykofenolátu a intravenózne. podávaného gancikloviru a známych účinkov poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku mykofenolátu (pozri časť 4.2) a gancikloviru sa očakáva, že súčasné podávanie týchto liečiv (ktoré kompetitujú v mechanizme renálnej tubulárnej sekrécie) bude viesť k zvýšeniu koncentrácií MPAG a gancikloviru. Neočakáva sa významná zmena farmakokinetiky MPA a úprava dávky lieku Myfenax nie je požadovaná. U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorým sa podáva súčasne mofetilmykofenolát a ganciklovir alebo jeho „prodrug“ formy, napr. valganciklovir, majú byť dodržané odporúčané dávky pre ganciklovir a pacienti majú byť starostlivo monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva

Súbežné podávanie mykofenolátu neovplyvnilo farmakodynamiku a farmakokinetiku perorálnych kontraceptív v klinicky významnej miere (pozri tiež časť 5.2).

Rifampicín

U pacientov, ktorí neužívajú tiež cyklosporín, viedlo súbežné podávanie mofetilmykofenolátu a rifampicínu k zníženiu expozície MPA (AUC_0-12h) z 18 % na 70 %. Z toho dôvodu sa odporúča monitorovať expozičné hladiny MPA a podľa toho primerane upraviť dávky Myfenaxu, aby sa zachovala klinická účinnosť, keď sa rifampicín podáva súbežne.

Sevelamér

Pozorovalo sa zníženie C_max MPA o 30 % a AUC_0-12h o 25 %, bez klinických následkov (t.j. rejekcie štepu), keď sa mofetilmykofenolát súbežne podával so sevelamérom. Avšak odporúča sa podávať Myfenax aspoň jednu hodinu pred alebo tri hodiny po užití sevelaméru, aby sa minimalizoval vplyv na absorpciu MPA. Okrem sevelaméru nie sú žiadne údaje o mofetilmykofenoláte s viazačmi fosfátov.

Takrolimus

U pacientov s hepatálnym transplantátom, u ktorých sa liečba mofetilmykofenolátom a takrolimom, AUC a C_max MPA, aktívneho metabolitu mofetilmykofenolátu, neboli signifikantne ovplyvnené súbežným podaním s takrolimusom. Na rozdiel došlo k zvýšeniu AUC takrolimu približne o 20 % pri viacnásobnom podávaní mofetilmykofenolátu (1,5 g podať dvakrát denne (BID), ráno a večer) pacientom po transplantácii pečene užívajúcim takrolimus. U pacientov po renálnej transplantácii sa koncentrácia takrolimu nemení podávaním mofetilmykofenolátu (pozri tiež časť 4.4).

Živé vakcíny

Živé vakcíny sa nemajú podávať pacientom so zhoršenou imunitnou odpoveďou. Protilátková odpoveď na iné vakcíny môže byť znížená (pozri tiež časť 4.4).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Možné interakcie

Spoločné podanie probenecidu a mofetilmykofenolátu opiciam viedlo k trojnásobnému zvýšeniu plazmatickej hodnoty AUC MPAG. Z toho dôvodu môžu iné liečivá vylučované renálnou tubulárnou sekréciou súťažiť s MPAG, čím môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií MPAG alebo iných liečiv vylučovaných tubulárnou sekréciou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Počas užívania mykofenolátu sa musí vyhnúť gravidite. Z tohto dôvodu musia ženy vo fertilnom veku pred začiatkom liečby, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby Myfenax používať aspoň jednu spoľahlivú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.3), pokiaľ nie je zvolená metóda sexuálnej abstinencie. Je lepšie súčasne používať dve vzájomne sa doplňujúce metódy antikoncepcie.

Gravidita

Myfenax je kontraindikovaný počas gravidity, s výnimkou prípadu, ak nie je dostupná alternatívna liečba na prevenciu rejekcie transplantátu. Liečba nesmie začať bez preukázania negatívneho výsledku tehotenského testu, aby sa zabránilo náhodnému užívaniu v tehotenstve.

Pacientky vo fertilnom veku majú byť na začiatku liečby upovedomené o zvýšenom riziku potratu a vrodených malformáciách a poučené o prevencii a plánovaní gravidity.

Pred začiatkom liečby Myfenax sa musia u pacientok vo fertilnom veku potvrdiť dva negatívne výsledky tehotenských testov zo séra alebo z moču so senzitivitou minimálne 25 mIU/ml, aby sa zabránilo náhodnému vystaveniu embrya mykofenolátu. Odporúča sa vykonať druhý test o 8 - 10 dní neskôr. V prípadoch transplantácií orgánov od zosnulých darcov, ak nie je možné vykonať 2 nezávislé testy v priebehu 8 - 10 dní pred začiatkom liečby (z dôvodu načasovania dostupnosti transplantovaného orgánu), tehotenský test musí byť vykonaný bezprostredne pred začiatkom liečby a následný test o 8 - 10 dní neskôr.Vyšetrenie gravidity má byť vykonané opakovane podľa klinickej potreby (napr. pri akomkoľvek vynechaní používania antikoncepcie). Výsledky všetkých tehotenských testov majú byť odkomunikované pacientkám. Pacientky sa majú poučiť o tom, aby v prípade gravidity okamžite vyhľadali svojho lekára.

Mykofenolát je silný ľudský teratogén so zvýšeným rizikom výskytu prípadov spontánnych potratov a vrodených malformácii v prípade expozície počas gravidity.

• Výskyt spontánnych potratov bol hlásený u 45 – 49 % tehotných pacientok po expozícii mofetilmykofenolátu, v porovnaní s 12 – 33 % výskytom u pacientok po transplantácii solídnych orgánov liečených imunosupresívami inými ako mofetilmykofenolát.
• Na základe hlásení z literatúry bol výskyt malformácii v prípade 23 – 27 % živých pôrodov u žien vystavených pôsobeniu mofetilmykofenolátu počas gravidity (v porovnaní s výskytom 2 až 3 % živých pôrodov z celkovej populácie a približne s výskytom 4 až 5 % živých pôrodov u pacientok po transplantácii solídneho orgánu liečených imunosupresívami inými ako mofetilmykofenolát).

Po uvedení na trh boli pozorované vrodené malformácie vrátane viacpočetných malformácií u detí pacientok, ktoré počas gravidity užívali mykofenolát v kombinácii s inými imunosupresívami.

Najčastejšie boli hlásené nasledujúce malformácie:

• abnormalita ucha (napr. abnormálne vytvorené alebo chýbajúce vonkajšie ucho), atrézia vonkajšieho zvukovodu (stredné ucho);
• malformácie tváre ako rázštep pery, rázštep podnebia, mikrognatia a orbitálny hypertelorizmus;
• malformácie oka (napr. kolobóm);
• vrodené srdcové poruchy ako napríklad defekt predsieňového a komorového septa;
• malformácie prstov (napr. polydaktýlia, syndaktýlia);
• tracheoezofageálne malformácie (napr. atrézia pažeráka);
• malformácie nervového systému, ako je spina bifida;
• abnormality obličiek.

Navyše sa objavili ojedinelé hlásenia nasledujúcich malformácií:

• mikroftalmia;
• vrodená cysta plexus chorioideus;
• agenéza septum pellucidum;
• agenéza čuchového nervu.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Obmedzené údaje preukázali, že kyselina mykofenolová sa vylučuje aj do ľudského mlieka. Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich reakcií kyseliny mykofenolovej na dojčené deti je Myfenax kontraindikovaný u dojčiacich matiek (pozri časť 4.3).

Muži

Dostupné obmedzené množstvo klinických údajov nepoukazuje na zvýšené riziko malformácií alebo potratu po expozícii otca mofetilmykofenolátu.

MPA je silný teratogén. Nie je známe, či je MPA prítomný v semene. Výpočty založené na údajoch získaných u zvierat ukazujú, že maximálne množstvo MPA, ktoré by mohlo byť prenesené na ženu, je také nízke, že by pravdepodobne nemalo žiadny účinok. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že mykofenolát v koncentráciách, ktoré iba v malej miere prevyšovali tie, ktoré sa dosahujú pri terapeutickej expozícii u ľudí, je genotoxický, a preto sa nedá úplne vylúčiť riziko genotoxických účinkov na spermiové bunky.

Preto sa odporúčajú nasledujúce preventívne opatrenia: odporúča sa, aby sexuálne aktívni pacienti alebo ich partnerky používali spoľahlivú antikoncepciu počas liečby pacienta a aspoň 90 dní po ukončení liečby mofetilmykofenolátom. Pacienti vo fertilnom veku majú byť upozornení na možné riziká súvisiace so splodením dieťaťa a majú ich prediskutovať s kvalifikovaným zdravotníckym pracovníkom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Mofetilmykofenolát má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Mofetilmykofenolát môže spôsobiť somnolenciu, zmätenosť, závrat, tremor alebo hypotenziu, a preto sa odporúča, aby boli pacienti pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov obozretní.

Fertilita

Mofetilmykofenolát podávaný v perorálnych dávkach do 20 mg/kg/deň nemal žiadny vplyv na plodnosť samcov potkanov. Systémová expozícia po podaní tejto dávky predstavuje 2- až 3-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a 1,3- až 2-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. V štúdiách zameraných na ovplyvnenie plodnosti a rozmnožovania u samičiek potkanov, perorálne dávky 4,5 mg/kg/deň spôsobovali vznik malformácií (vrátane anoftalmie, agnácie a hydrocefalu) u prvej generácie potomstva bez prítomnosti toxicity u matky. Systémová expozícia pri tejto dávke bola približne 0,5-násobkom klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobkom klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. Nezistil sa žiaden vplyv na plodnosť alebo parametre rozmnožovania u matiek alebo u nasledujúcej generácie.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Medzi najčastejšie a/alebo najzávažnejšie nežiaduce reakcie, ktoré súviseli s podávaním mykofenolátu v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi, patrili hnačka (až do 52,6 %), leukopénia (až do 45,8 %), bakteriálne infekcie (až do 39,9 %) a vracanie (až do 39,1 %). Okrem toho existujú dôkazy aj o zvýšenom výskyte niektorých druhov infekčných ochorení (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh, sú uvedené v tabuľke 1 podľa triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) MedDRA spolu s frekvenciami ich výskytu. Príslušná kategória frekvencie pre každú nežiaducu reakciu je založená na nasledovnej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). Vzhľadom na to, že medzi pacientmi po transplantáciách rôznych orgánov, po ktorých je mofetilmykofenolát indikovaný, boli pozorované veľké rozdiely vo frekvencii niektorých nežiaducich reakcií, frekvencia je uvedená osobitne pre pacientov po transplantácii obličky, pacientov po transplantácii pečene a pacientov po transplantácii srdca.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Malignity

Pacienti liečení imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej mykofenolát sú vystavení zvýšenému riziku vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože (pozri časť 4.4). Údaje trojročného sledovania bezpečnosti u pacientov s obličkovým a srdcovým transplantátom neodhalili neočakávané zmeny vo výskyte nádorových ochorení v porovnaní s 1-ročnými údajmi. Pacienti s pečeňovým transplantátom boli sledovaní aspoň 1 rok, avšak menej ako 3 roky.

Infekcie

Všetci pacienti liečení imunosupresívami majú zvýšené riziko bakteriálnych, vírusových a mykotických infekcií (niektoré z nich sa môžu skončiť fatálne) vrátane infekcií spôsobených oportúnnymi patogénmi a latentných reaktivovaných vírusových infekcií. Riziko sa zvyšuje s celkovou imunosupresívnou záťažou (pozri časť 4.4). Najzávažnejšie infekcie boli sepsa, peritonitída, meningitída, endokarditída, tuberkulóza a atypická mykobakteriálna infekcia. V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov sledovaných minimálne 1 rok po transplantácii obličky, srdca a pečene sa zistilo, že najčastejšími oportúnnymi infekciami u pacientov užívajúcich mykofenolát (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami boli candida mucocutaneus, cytomegalovírus (CMV) virémia/syndróm a Herpes simplex. Percentuálny podiel pacientov s CMV virémiou/syndrómom bol 13,5 %. U pacientov liečených imunosupresívami vrátane mofetilmykofenolátu boli hlásené prípady nefropatie súvisiacej s BK vírusom, ako aj prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) súvisiacej s JC vírusom.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Cytopénie vrátane leukopénie, anémie, trombocytopénie a pancytopénie sú známymi rizikami súvisiacimi s mofetilmykofenolátom a môžu viesť alebo prispieť k výskytu infekcií a hemorágií (pozri časť 4.4). Hlásené boli agranulocytóza a neutropénia; preto sa odporúča pravidelné sledovanie pacientov užívajúcich mofetilmykofenolát (pozri časť 4.4). U pacientov liečených mofetilmykofenolátom boli hlásené prípady aplastickej anémie a zlyhania funkcie kostnej drene, z ktorých niektoré boli fatálne.

U pacientov, ktorí užívajú mofetilmykofenolát sa objavili prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA) (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených mofetilmykofenolátom sa objavili izolované prípady abnormálnej morfológie neutrofilov vrátane získanej Pelgerovej-Huetovej anomálie. Tieto zmeny nie sú spájané s poškodenou funkciou neutrofilov. Pri hematologickom vyšetrení môžu tieto zmeny naznačovať „posun doľava“ v zrelosti neutrofilov, čo môže byť chybne interpretované ako prejav infekcie u imunosuprimovaných pacientov akými sú pacienti, ktorí dostávajú mofetilmykofenolát.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Najzávažnejšími poruchami gastrointestinálneho traktu boli tvorba vredov a krvácanie, ktoré sú známymi rizikami súvisiacimi s mofetilmykofenolátom. Počas pivotných klinických skúšaní boli často hlásené vredy v ústach, vredy pažeráka, žalúdka, dvanástnika a čreva, často komplikované krvácaním, ako aj hemateméza, meléna a hemoragické formy gastritídy a kolitídy. Najčastejšími poruchami gastrointestinálneho traktu však boli hnačka, nauzea a vracanie. Endoskopické vyšetrenie vykonané u pacientov s hnačkou súvisiacou s mofetilmykofenolátom odhalilo izolované prípady atrofie črevných klkov (pozri časť 4.4).

Hypersenzitivita

Boli hlásené hypersenzitívne reakcie vrátane angioneurotického edému a anafylaktickej reakcie.

Stavy v gravidite, v šestonedelí a v perinatálnom období

U pacientok vystavených pôsobeniu mofetilmykofenolátu boli hlásené prípady spontánnych potratov, prevažne v prvom trimestri, pozri časť 4.6.

Vrodené poruchy

Po uvedení na trh boli u detí pacientov vystavených mofetilmykofenolátu v kombinácii s inými imunosupresívami pozorované vrodené malformácie, pozri časť 4.6.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

U pacientov liečených mofetilmykofenolátom v kombinácii s inými imunosupresívami boli hlásené izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pľúcnej fibrózy, niektoré boli fatálne. U detí a dospelých boli hlásené aj prípady bronchiektázií.

Poruchy imunitného systému

U pacientov, ktorí užívali mofetilmykofenolát v kombinácii s inými imunosupresívami, bola hlásená hypogamaglobulinémia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Počas pivotných klinických skúšaní bol veľmi často hlásený edém vrátane periférneho edému, edému tváre a skrotálneho edému. Veľmi často bola hlásená aj muskuloskeletálna bolesť, napríklad myalgia a bolesť šije a chrbta.

Akútny zápalový syndróm spojený s inhibítormi de novo syntézy purínov bol popísaný zo skúseností po uvedení lieku na trh ako paradoxná prozápalová reakcia súvisiaca s mofetil-mykofenolátom a kyselinou mykofenolovou, charakterizovaná horúčkou, artralgiou, artritídou, bolesťou svalov a zvýšenými zápalovými markermi. Prípady z literatúry preukázali rýchle zlepšenie po vysadení lieku.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia

Typ a frekvencia nežiaducich reakcií v klinickej štúdii, ktorej sa zúčastnilo 92 pediatrických pacientov vo veku od 2 do 18 rokov, kde bol mofetilmykofenolát podávaný perorálne v dávke 600 mg/m² dvakrát denne, boli všeobecne podobné účinkom pozorovaným u dospelých pacientov, ktorí dostávali 1 g mofetilmykofenolátu dvakrát denne. V porovnaní s dospelými sa však nasledujúce s liečbou súvisiace nežiaduce účinky vyskytli častejšie u pediatrických pacientov, najmä u detí vo veku do 6 rokov: hnačka, sepsa, leukopénia, anémia a infekcia.

Starší pacienti

U starších pacientov (≥ 65 rokov) môže vo všeobecnosti existovať zvýšené riziko výskytu nežiaducich reakcií spôsobených imunosupresiou. U starších pacientov užívajúcich Myfenax v kombinácii s inými imunosupresívami môže existovať zvýšené riziko niektorých druhov infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania a pľúcneho edému v porovnaní s mladšími jedincami.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásenia o predávkovaní mofetilmykofenolátom sa získali z klinických štúdií a počas postmarketingových skúseností. V mnohých z týchto prípadov neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti. V tých prípadoch predávkovania, v ktorých boli hlásené nežiaduce udalosti, tieto udalosti spadajú do známeho bezpečnostného profilu lieku.

Očakáva sa, že predávkovanie mofetilmykofenolátom môže eventuálne viesť k nadmernému potlačeniu imunitného systému a k zvýšeniu vnímavosti pacienta voči infekčným ochoreniam a k útlmu kostnej drene (pozri časť 4.4). Ak sa vyvinie neutropénia, má sa prerušiť podávanie Myfenaxu alebo znížiť dávka (pozri časť 4.4).

Nie je predpoklad, že hemodialýza odstráni klinicky signifikantné množstvo MPA alebo MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, môžu odstraňovať MPA znižovaním enterohepatálnej recirkulácie liečiva (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresívne látky, ATC kód: L04AA06

Mechanizmus účinku

Mofetilmykofenolát je 2-morfolinoetylester mykofenolovej kyseliny (MPA). MPA je selektívnym, nekompetitívnym a reverzibilným inhibítorom IMPDH, ktorý inhibuje de novo syntézu guanozínových nukleotidov bez inkorporácie do DNA. Vzhľadom na to, že proliferácia T - a B - lymfocytov významne závisí od de novo syntézy purínov, zatiaľ čo iné typy buniek môžu využívať náhradné metabolické dráhy, MPA má silnejšie cytostatické účinky na lymfocyty ako na iné typy buniek.

Navyše k jeho inhibícii IMPDH a výslednému nedostatku lymfocytov, MPA ovplyvňuje aj kontrolné uzly („checkpointy“) bunkového cyklu, ktoré sú zodpovedné za metabolické programovanie lymfocytov. Preukázalo sa, za použitia ľudských CD4+ T-lymfocytov, že MPA spôsobuje posun transkripčných aktivít v lymfocytoch v smere od proliferatívneho stavu ku katabolickým procesom významným pre metabolizmus a prežívanie, čo vedie k anergickému stavu T-lymfocytov, v dôsledku ktorého tieto bunky nie sú schopné reagovať na svoj špecifický antigén.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa mofetilmykofenolát rýchlo a značne vstrebáva a podrobuje sa úplnému presystémovému metabolizmu na aktívny metabolit MPA. Imunosupresívna aktivita mykofenolátu koreluje s koncentráciami MPA, čo sa dokázalo potlačením akútnej rejekcie po transplantácii obličiek. Priemerná biologická dostupnosť perorálneho mofetilmykofenolátu hodnotená na základe AUC MPA je 94 % v porovnaní s intravenózne podaným mofetilmykofenolátom. Príjem potravy nemal žiadny vplyv na stupeň absorpcie (AUC MPA) mofetilmykofenolátu, ak sa liek podával pacientom po transplantácii obličiek v dávke 1,5 g BID. Avšak hodnota C_max MPA sa v prítomnosti potravy znížila o 40 %. Po perorálnom podaní mofetilmykofenolátu nie sú plazmatické hladiny systémovo merateľné.

Distribúcia

V dôsledku enterohepatálnej recirkulácie sa približne 6 - 12 hodín po podaní lieku pozorujú sekundárne zvýšenia plazmatickej koncentrácie MPA. Pri podaní lieku spoločne s cholestyramínom (4 g TID) dochádza približne ku 40 % zníženiu AUC MPA, čo poukazuje na významný stupeň enterohepatálnej recirkulácie lieku. Pri klinicky významných koncentráciách je väzba MPA na plazmatický albumín 97 %.

V bezprostrednom posttransplantačnom období (< 40 dní od transplantácie) sú priemerné hodnoty AUC MPA približne o 30 % nižšie a C_max približne o 40 % nižšie u pacientov po transplantácii obličiek, srdca a pečene v porovnaní s neskorým posttransplantačným obdobím (3 - 6 mesiacov od transplantácie).

Biotransformácia

MPA sa metabolizuje najmä prostredníctvom glukuronyltransferázy (izoformy UGT1A9) na inaktívny fenolový glukuronid MPA (MPAG). V podmienkach in vivo sa MPAG konvertuje späť na voľnú (neviazanú) MPA prostredníctvom enterohepatálnej recirkulácie. Tvorí sa tiež menej významný acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakologicky účinný a existuje podozrenie, že je zodpovedný za niektoré vedľajšie účinky MMF (hnačka, leukopénia).

Eliminácia

Do moču sa vylučuje zanedbateľné množstvo liečiva vo forme MPA (< 1 % dávky). Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného mofetilmykofenolátu je záchytnosť podanej dávky úplná, pričom 93 % podanej dávky sa zachytilo v moči a 6 % v stolici. Prevažná časť (približne 87 %) podanej dávky sa vylučuje do moču vo forme MPAG.

Pri bežných klinických koncentráciách MPA a MPAG nie sú eliminované hemodialýzou. Avšak pri vyšších koncentráciách MPAG v plazme (> 100 µg/ml) sú hemodialýzou eliminované malé množstvá MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, znižujú AUC MPA prostredníctvom interferencie s enterohepatálnou recirkuláciou liečiva (pozri časť 4.9).

Vylučovanie MPA závisí od niekoľkých transportérov. Do vylučovania MPA sú zapojené polypeptidy transportujúce organické anióny (organic anion-transporting polypeptids - OATP) a proteín 2, s ktorým sa spája mnohopočetná lieková rezistencia (multidrug resistance-associated protein 2 - MRP2); izoformy OATP, MRP2 a proteín zodpovedný za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein - BCRP) sú transportéry spájané s biliárnou exkréciou glukuronidov. Proteín 1, ktorý sa spája s mnohopočetnou liekovou rezistenciou (MDR1), je tiež schopný transportovať MPA, ale zdá sa, že jeho príspevok sa vzťahuje len na proces absorpcie. MPA a jej metabolity v obličkách silno interagujú s renálnymi transportérmi organických aniónov.

Enterohepatálna recirkulácia interferuje s presným stanovením parametrov eliminácie MPA, je možné uviesť iba zdanlivé hodnoty. U zdravých dobrovoľníkov a u pacientov s autoimunitným ochorením sa v uvedenom poradí pozorovali približné hodnoty klírensu 10,6 l/h a 8,27 l/h a hodnota polčasu 17 h. U pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu, boli priemerné hodnoty klírensu vyššie (rozmedzie 11,9 - 34,9 l/h) a priemerné hodnoty polčasu kratšie (5 - 11 h), s malým rozdielom medzi pacientmi po transplantácii obličiek, pečene alebo srdca. U jednotlivých pacientov sa tieto parametre eliminácie líšia v závislosti od typu súbežnej liečby inými imunosupresívami, času po transplantácii, plazmatickej koncentrácie albumínu a funkcie obličiek. Tieto faktory vysvetľujú, prečo je pozorovaná znížená expozícia, keď je mofetilmykofenolát súbežne podávaný s cyklosporínom (pozri časť 4.5), a prečo má plazmatická koncentrácia tendenciu v priebehu času narastať v porovnaní s hodnotami pozorovanými bezprostredne po transplantácii.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

V štúdii s jednorazovým podaním lieku (6 jedincov/skupina) boli priemerné hodnoty plazmatickej AUC MPA u pacientov so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia < 25 ml/min/1,73 m²) o 28 - 75 % vyššie ako u normálnych zdravých jedincov alebo jedincov s miernejšou poruchou funkcie obličiek. Priemerná hodnota AUC MPAG bola po jednorazovom podaní lieku jedincom so závažnou poruchou funkcie obličiek 3 - 6 x vyššia ako u jedincov s miernou poruchou funkcie obličiek alebo u normálnych zdravých jedincov. Tento fakt zodpovedá známemu spôsobu vylučovania MPAG obličkami. Štúdie s opakovaným podávaním mofetilmykofenolátu sa nevykonali u pacientov so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek.

Oneskorenie funkcie renálneho štepu

U pacientov s oneskorenou funkciou štepu po transplantácii obličiek bola priemerná hodnota AUC_0-12h MPA porovnateľná s hodnotou u pacientov po transplantácii bez oneskorenej funkcie štepu. Priemerná plazmatická hodnota AUC_0-12h MPAG bola 2 - 3 x vyššia ako u pacientov po transplantácii bez oneskorenej funkcie štepu. U pacientov s oneskorenou funkciou štepu obličky môže byť prechodné zvýšenie voľných frakcií a plazmatických koncentrácií MPA. Zdá sa, že úprava dávky lieku Myfenax nie je nutná.

Porucha funkcie pečene

U dobrovoľníkov s alkoholickou cirhózou sa zistilo, že glukuronizačné procesy MPA v pečeni v dôsledku ochorenia parenchýmu pečene sú relatívne neovplyvnené. Vplyv ochorenia pečene na tieto procesy pravdepodobne závisí od typu ochorenia. Ochorenie pečene s prevahou postihnutia žlčových ciest, ako je napríklad primárna biliárna cirhóza, môže preukázať iný vplyv.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické parametre boli hodnotené u 49 pediatrických pacientov po transplantácii obličiek (vo veku 2 až 18 rokov), ktorým bol perorálne podávaný mofetilmykofenolát v dávke 600 mg/m² dvakrát denne. Pri podaní tejto dávky boli dosiahnuté hodnoty AUC MPA podobné ako u dospelých pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali mykofenolát v dávke 1 g dvakrát denne v bezprostrednom a neskorom posttransplantačnom období. Hodnoty AUC MPA v rôznych vekových skupinách boli podobné v bezprostrednom a neskorom posttransplantačnom období.

Starší pacienti

Farmakokinetika mofetilmykofenolátu a jeho metabolitov nebola zmenená u starších pacientov (≥ 65 rokov) v porovnaní s mladšími pacientmi, ktorí podstúpili transplantáciu.

Pacienti užívajúci perorálne kontraceptíva

Štúdia súčasného podávania mykofenolátu (1 g dvakrát denne) a kombinovaných perorálnych kontraceptív obsahujúcich etinylestradiol (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg až 0,15 mg), desogestrel (0,20 mg) alebo gestodén (0,05 až 0,10 mg) vykonaná u 18 žien (ktoré nepodstúpili transplantáciu a neužívali iné imunosupresíva) počas 3 po sebe nasledujúcich menštruačných cyklov, neukázala žiadny klinicky relevantný vplyv mykofenolátu na zabránenie ovulácie perorálnymi kontraceptívami. Sérové hladiny luteinizačného hormónu (LH), folikulotropínu (FSH) a progesterónu neboli signifikantne ovplyvnené. Súbežné podávanie mofetilmykofenolátu neovplyvnilo farmakokinetiku perorálnych kontraceptív v klinicky významnej miere (pozri tiež časť 4.5).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V experimentálnych modeloch mofetilmykofenolát nevykazoval karcinogénne účinky. Podanie najvyššej dávky lieku zvieratám v rámci štúdií karcinogenity viedlo približne k 2- až 3-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo C_max) pozorovanej u pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali liek v odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň a k 1,3- až 2-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo C_max) pozorovanej u pacientov po transplantácii srdca, ktorí dostávali liek v odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň.

Dva testy zamerané na genotoxicitu (in vitro skúšanie na myšacom lymfóme a in vivo mikronukleový test kostnej drene u myší) ukázali, že mofetilmykofenolát môže spôsobovať chromozómové aberácie. Tieto účinky môžu byť spojené s farmakodynamickým mechanizmom účinku, t.j. s inhibíciou syntézy nukleotidov v senzitívnych bunkách. Ostatné in vitro testy na zisťovanie génových mutácií nepreukázali genotoxickú aktivitu.

V štúdiách na potkanoch a králikoch zameraných na teratogénnosť lieku boli opísané prípady resorpcie a malformácií plodu, ktoré sa vyskytli u potkanov po podaní dávky 6 mg/kg/deň (vrátane anoftalmie, nevyvinutia čeluste a hydrocefalu) a u králikov po podaní dávky 90 mg/kg/deň (vrátane anomálií kardiovaskulárneho systému a obličiek ako je ektópia srdca, ektópia obličiek, diafragmatická a umbilikálna hernia), pričom u matky sa nezistili žiadne známky toxicity. Systémová expozícia pri tejto dávke bola približne rovnaká alebo nižšia ako 0,5-násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca (pozri časť 4.6).

Najviac ovplyvnenými orgánmi v toxikologických štúdiách s mofetilmykofenolátom u potkanov, myší, psov a opíc boli hematopoetický a lymfatický systém. Tieto účinky sa prejavili pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporúčanej dávke 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek. U psov boli pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporučenej dávke. U opíc boli tiež po podaní najvyšších dávok (systémová expozícia rovnaká alebo vyššia ako klinická expozícia) pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu a obličiek prejavujúce sa dehydratáciou. Zdá sa, že neklinický profil toxicity tmofetilmykofenolátu je v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických štúdiách u ľudí. Tieto štúdie teraz poskytujú údaje o bezpečnosti lieku, ktoré predstavujú relevantnejšie údaje pre ľudskú populáciu (pozri časť 4.8).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Mikrokryštalická celulóza
Povidón K-30
Stearát horečnatý
Sodná soľ kroskarmelózy

Obal tablety
Hypromelóza (HPMC 2910)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol (PEG 400)
Mastenec
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)
Čierny oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadné PVC/PVdC-hliníkové blistre.

Veľkosti balenia po 50, 100, 150, 50 x 1 alebo 100 x 1 a viacnásobné balenia obsahujúce 150 (3 balenia po 50) tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/438/003 (50 tabliet)

EU/1/07/438/004 (150 tabliet)

EU/1/07/438/005 (50 x 1 tabliet)

EU/1/07/438/007 (100 tabliet)

EU/1/07/438/008 (100 x 1 tabliet)

EU/1/07/438/010 (150 (3 x 50) tabliet)

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. februára 2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 19. novembra 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 10/04/2024