OCALIVA 5 mg tbl flm (fľ.HDPE) 1x30 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼ Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Ocaliva 5 mg filmom obalené tablety

Ocaliva 10 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Ocaliva 5 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg kyseliny obeticholovej.

Ocaliva 10 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg kyseliny obeticholovej.

Pre úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tableta

Ocaliva 5 mg filmom obalené tablety

Žltá, 8 mm okrúhla tableta s označením „INT“ na jednej strane a „5“ na druhej strane.

Ocaliva 10 mg filmom obalené tablety

Žltá, 8 mm × 7 mm trojuholníková tableta s označením „INT“ na jednej strane a „10“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ocaliva je indikovaná na liečbu primárnej biliárnej cholangitídy (PBC) v kombinácii s kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA) u dospelých s nedostatočnou odpoveďou na UDCA alebo v monoterapii u pacientov neschopných tolerovať UDCA.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pred začatím liečby kyselinou obeticholovou musí byť známy stav pečene pacienta. To, či pacient mal dekompenzovanú cirhózu (vrátane Child-Pughovej triedy B alebo C) alebo mal predchádzajúcu dekompenzačnú príhodu, sa má stanoviť pred začiatkom liečby, pretože kyselina obeticholová je u týchto pacientov kontraindikovaná (pozri časti 4.3 a 4.4).

Počiatočná dávka kyseliny obeticholovej je 5 mg jedenkrát denne počas prvých 6 mesiacov.

Po prvých 6 mesiacoch u pacientov, ktorí nedosiahli adekvátne zníženie alkalickej fosfatázy (ALP) a/alebo celkového bilirubínu a ktorí znášajú kyselinu obeticholovú, zvýšte dávku na maximálnu dávku 10 mg jedenkrát denne.

U pacientov, ktorí dostávajú kyselinu obeticholovú, sa nevyžaduje úprava dávky súbežnej UDCA.

Manažment a úprava dávky pre silné svrbenie

Stratégie manažmentu zahŕňajú pridanie živíc alebo antihistaminík, ktoré sa viažu na žlčové kyseliny.

U pacientov trpiacich ťažkou neznášanlivosťou kvôli svrbeniu je potrebné zvážiť jednu alebo viaceré z nasledujúcich možností:

• Dávku kyseliny obeticholovej možno znížiť na:
  • 5 mg každý druhý deň u pacientov netolerujúcich 5 mg raz denne,
  • 5 mg raz denne u pacientov netolerujúcich 10 mg raz denne.
• Dávku kyseliny obeticholovej možno dočasne vysadiť na maximálne 2 týždne s opakovaným nasadením v zníženej dávke.
• Dávku možno zvýšiť na 10 mg raz denne, podľa znášanlivosti, na dosiahnutie optimálnej odpovede.

Vysadenie liečby kyselinou obeticholovou možno zvážiť u pacientov, u ktorých sa naďalej vyskytuje trvalé neznesiteľné svrbenie.

Živice viažuce sa na žlčové kyseliny

Pacienti užívajúci živice viažuce sa na žlčové kyseliny by mali užiť kyselinu obeticholovú najmenej 4 až 6 hodín pred alebo 4 až 6 hodín po užití živice viažucej sa na žlčové kyseliny alebo v čo najväčšom možnom intervale (pozri časť 4.5).

Vynechaná dávka

Ak dôjde k vynechaniu dávky, vynechanú dávku je potrebné preskočiť, a potom pri nasledujúcej dávke pokračovať v obvyklom režime. Dvojitá dávka na nahradenie vynechanej dávky sa nesmie užívať.

Osobitné populácie

Porucha funkcie pečene

Kyselina obeticholová je kontraindikovaná u pacientov s dekompenzovanou cirhózou (napr. Child- Pughova trieda B alebo C) alebo s predchádzajúcou dekompenzačnou príhodou (pozri časti 4.3 a 4.4).

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

U starších pacientov existujú obmedzené údaje. U starších pacientov sa nevyžaduje úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie kyseliny obeticholovej sa netýka pediatrickej populácie pri liečbe PBC.

Spôsob podávania

Tableta sa musí užívať perorálne s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Pacienti s dekompenzovanou cirhózou (napr. Child-Pughova trieda B alebo C) alebo s predchádzajúcou dekompenzačnou príhodou (pozri časť 4.4)
• Pacienti s úplnou biliárnou obštrukciou

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hepatálne nežiaduce udalosti

Pri liečbe kyselinou obeticholovou u pacientov s PBC s kompenzovanou alebo dekompenzovanou cirhózou bolo hlásené zlyhanie pečene, niekedy smrteľné alebo vedúce k transplantácii pečene.

Niektoré z týchto prípadov sa vyskytli u pacientov s dekompenzovanou cirhózou, keď boli liečení vyššou ako odporúčanou dávkou pre túto populáciu pacientov. Prípady dekompenzácie a zlyhania pečene však naďalej boli hlásené u pacientov s dekompenzovanou cirhózou, aj po podaní odporúčanej dávky.

U pacientov užívajúcich kyselinu obeticholovú boli pozorované zvýšené hladiny alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST). Boli tiež pozorované klinické príznaky a prejavy dekompenzácie pečene. Tieto udalosti sa vyskytli už počas prvého mesiaca liečby. Hepatálne nežiaduce udalosti boli primárne pozorované pri vyšších dávkach, než je maximálna odporúčaná dávka 10 mg raz denne (pozri časť 4.9).

Po začatí liečby je potrebné u všetkých pacientov rutinne monitorovať možnú progresiu ochorenia PBC vrátane hepatálnych nežiaducich udalostí, prostredníctvom laboratórnych a klinických vyšetrení na účely stanovenia, či je potrebné ukončenie liečby kyselinou obeticholovou. Pacienti so zvýšeným rizikom hepatickej dekompenzácie vrátané tých so zvýšenými hladinami bilirubínu, prejavmi portálnej hypertenzie (napr. ascites, gastroezofageálne varixy, pretrvávajúca trombocytopénia), sprievodným ochorením pečene (napr. autoimunitná hepatitída, alkoholické ochorenie pečene) a/alebo závažným pridruženým ochorením musia byť dôkladne sledovaní, aby sa zistilo, či je potrebné ukončenie liečby kyselinou obecholovou.

Liečba kyselinou obeticholovou u pacientov s laboratórnymi alebo klinickými dôkazmi hepatálnej dekompenzácie (napr. z Child-Pughová trieda A sa vyvinie do Child-Pughovej triedy B alebo C) sa má natrvalo ukončiť (pozri časť 4.3).

Liečbu kyselinou obeticholovou je potrebné prerušiť počas závažného pridruženého ochorenia alebo u pacientov, u ktorých sa vyskytnú klinicky významné hepatálne nežiaduce reakcie a je potrebné sledovať funkciu pečene pacienta. Po vymiznutí a ak neexistujú žiadne laboratórne ani klinické dôkazy o dekompenzácii pečene, je potrebné zvážiť potenciálne riziká a prínosy opätovného začatia liečby kyselinou obecholovou.

Silné svrbenie

Silné svrbenie bolo hlásené u 23 % pacientov liečených v skupine s 10 mg kyseliny obeticholovej, u 19 % pacientov v skupine s titráciou kyseliny obeticholovej, a u 7 % pacientov v skupine s placebom. Stredný čas nástupu silného svrbenia bol 11, 158 a 75 dní u pacientov v skupine s 10 mg kyseliny obeticholovej, s titráciou kyseliny obeticholovej a s placebom, v uvedenom poradí. Stratégie liečby zahŕňajú pridanie živíc alebo antihistamínov, ktoré sa viažu na žlčové kyseliny, zníženie dávky, zníženie frekvencie dávkovania a/alebo dočasné vysadenie dávky (pozri časť 4.2 a 4.8).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodika (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľne množstvo sodika.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekov na kyselinu obeticholovú

Živice viažuce sa na žlčové kyseliny

Živice viažuce sa na žlčové kyseliny ako cholestyramín, kolestipol alebo kolesevelam adsorbujú a znižujú absorpciu žlčových kyselín a môžu znížiť účinnosť kyseliny obeticholovej. Keď sa podávajú živice viažuce sa na žlčové kyseliny, kyselina obeticholová sa má užiť najmenej 4 až 6 hodín pred alebo 4 až 6 hodín po užití živice viažucej sa na žlčové kyseliny alebo v čo najväčšom možnom intervale.

Účinok kyseliny obeticholovej na iné lieky

Warfarín

Medzinárodný normalizovaný pomer (INR) sa zníži po súčasnom podávaní warfarínu a kyseliny obeticholovej. Je potrebné monitorovať INR a podľa potreby upraviť dávku warfarínu, aby sa udržal cieľový rozsah INR pri súčasnom podávaní kyseliny obeticholovej a warfarínu.

Interakcie so substrátmi CYP1A2 s úzkym terapeutickým indexom

Kyselina obeticholová môže zvýšiť expozíciu súbežným liekom, ktoré sú substrátmi CYP1A2. Odporúča sa terapeutické sledovanie substrátov CYP1A2 s úzkym terapeutickým indexom (ako napríklad teofylín a tizanidín).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Tehotenstvo

O použití kyseliny obeticholovej u tehotných žien neexistujú žiadne údaje. Štúdie na zvieratách neukazujú priame ani nepriame škodlivé účinky na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ako bezpečnostné opatrenie je vhodnejšie vyhýbať sa použitiu Ocalivy počas tehotenstva.

Dojčenie

Nie je známe, či sa kyselina obeticholová vylučuje do ľudského mlieka. Na základe štúdií na zvieratách a určenej farmakológie sa neočakáva, že by kyselina obeticholová narušovala dojčenie alebo rast alebo vývoj dojčeného dieťaťa (pozri časť 5.3). Musí sa urobiť rozhodnutie, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť/neužívať terapiu s Ocalivou vzhľadom na prínos dojčenia pre dieťa a prínos terapie pre ženu.

Fertilita

Žiadne údaje o fertilite u ľudí nie sú k dispozícii. Zvieracie štúdie neukazujú žiadne priame ani nepriame účinky na fertilitu alebo reprodukciu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ocaliva nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli svrbenie (63 %) a únava (22 %). Najčastejšou nežiaducou udalosťou, ktorá viedla k vysadeniu, bolo svrbenie. Väčšina svrbenia sa vyskytla v prvom mesiaci liečby a časom sa vyriešila pri pokračovaní dávkovania.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Hlásené nežiaduce reakcie spojené s kyselinou obeticholovou sú uvedené v tabuľke nižšie a sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť na základe dostupných údajov).

Tabuľka 1. Frekvencia nežiaducich reakcií u pacientov s PBC

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Ukončenie liečby

Nežiaduce účinky vedúce k ukončeniu liečby sa vyskytli u 1 % (pruritus) v skupine s titráciou dávky kyseliny obeticholovej a u 11 % (pruritus , únava) v skupine s dávkou 10 mg kyseliny obeticholovej.

Svrbenie

Približne 60 % pacientov malo anamnézu svrbenia pri zaradení do štúdie fázy III. Akútne svrbenie obvykle začalo počas prvého mesiaca po začiatku liečby.

V porovnaní s pacientmi, ktorí začali s 10 mg raz denne v skupine s 10 mg kyseliny obeticholovej, pacienti v skupine s titráciou kyseliny obeticholovej mali nižší výskyt svrbenia (70 % a 56 %, v uvedenom poradí) a nižšiu mieru vysadenia kvôli svrbeniu (10 % a 1 %, v uvedenom poradí).

Percento pacientov, ktorí si vyžadovali zásah (t. j. úpravu dávky, prerušenie liečby alebo nasadenie antihistaminík alebo živíc viažucich sa na žlčové kyseliny) bolo 41 % v skupine s 10 mg kyseliny obeticholovej, 34 % v skupine s titráciou kyseliny obeticholovej a 19 % v skupine s placebom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššia jednorazová expozícia dávke kyseliny obeticholovej u zdravých dobrovoľníkov bola dávka 500 mg. Opakované dávky 250 mg boli podávané 12 dní po sebe a u niektorých účastníkov sa vyskytlo svrbenie a reverzibilné zvýšenie pečeňových transamináz. V klinických skúšaniach sa u pacientov s PBC, ktorí dostávali 25 mg kyseliny obeticholovej raz denne (2,5-násobok najvyššej odporúčanej dávky) alebo 50 mg raz denne (5-násobok najvyššej odporúčanej dávky), vyskytol zvýšený výskyt hepatálnych nežiaducich udalostí v závislosti na dávke (napr. ascites, vzplanutie primárnej biliárnej cholangitídy, nový nástup žltačky) a zvýšenie transamináz a bilirubínu (až viac než 3-násobok hornej hranice normálu [ULN]). V prípade predávkovania je potrebné pacientov pozorne sledovať a podľa potreby poskytnúť podpornú starostlivosť.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá na žlčové cesty a pečeň, lieky obsahujúce žlčové kyseliny a deriváty žlčových kyselín, kód ATC: A05AA04

Mechanizmus účinku

Kyselina obeticholová je selektívny a silný agonista farnezoidového X receptora (FXR), čo je jadrový receptor vysoko exprimovaný v pečeni a čreve. FXR je považovaný za kľúčového regulátora žlčových kyselín, zápalových, fibrotických a metabolických dráh. Aktivácia FXR znižuje vnútrobunkové koncentrácie žlčových kyselín v hepatocytoch potlačením syntézy z cholesterolu de novo, ako aj zvýšením prenosu žlčových kyselín z hepatocytov. Tieto mechanizmy limitujú celkový objem žlčových kyselín v obehu a zároveň podporujú cholerézu, čím znižujú expozíciu pečene žlčovým kyselinám.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná 12-mesačná štúdia fázy III s paralelnými skupinami (POISE) na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti kyseliny obeticholovej u 216 pacientov s PBC, ktorí užívali UDCA najmenej 12 mesiacov (stabilná dávka ≥ 3 mesiace), alebo ktorí boli neschopní tolerovať UDCA a nedostávali UDCA ≥ 3 mesiace. Pacienti boli zahrnutí do skúšania, ak bola alkalická fosfatáza (ALP) vyššia alebo rovná 1,67-násobku hornej hranice normálu (ULN) a/alebo ak bol celkový bilirubín vyšší než 1 × ULN, no nižší než 2 × ULN. Pacienti boli randomizovaní (1:1:1) do skupín, ktorým bolo podávané raz denne placebo, 10 mg kyseliny obeticholovej alebo titrácia kyseliny obeticholovej (5 mg titrovaných na 10 mg po 6 mesiacoch v závislosti od terapeutickej odpovede/znášanlivosti). Väčšina (93 %) pacientov dostávala liečbu v kombinácii s UDCA a malý počet pacientov (7 %) neschopných tolerovať UDCA dostal placebo, kyselinu obeticholovú (10 mg) alebo titráciu kyseliny obeticholovej (5 mg na 10 mg) v monoterapii. ALP a celkový bilirubín boli hodnotené ako kategorické premenné v primárnom kompozitnom koncovom ukazovateli ako aj kontinuálne premenné v priebehu času.

Populáciu v štúdii tvorili prevažne ženy (91 %) a belosi (94 %). Priemerný vek bol 56 rokov, pričom väčšina pacientov mala menej než 65 rokov. Priemerné základné hodnoty ALP sa pohybovali od 316 U/l do 327 U/l. Priemerné základné hodnoty celkového bilirubínu sa pohybovali od 10 μmol/l do 12 μmol/l vo všetkých liečebných skupinách, pričom 92 % pacientov bolo v normálnom rozsahu.

Liečba 10 mg kyseliny obeticholovej alebo titráciou kyseliny obeticholovej (5 mg na 10 mg) mala za následok klinicky a štatisticky signifikantné zvýšenia (p < 0,0001) v porovnaní s placebom v počte pacientov, ktorí dosiahli primárny kompozitný koncový ukazovateľ vo všetkých časových bodoch štúdie (pozri tabuľku 2). Odpovede sa vyskytli už po 2 týždňoch a boli závislé na dávke (5 mg kyseliny obeticholovej v porovnaní s 10 mg po 6 mesiacoch, p = 0,0358).

Tabuľka 2 Percento pacientov s PBC, ktorí dosiahli primárny kompozitný koncový ukazovateľ^a v 6. mesiaci a 12. mesiaci s alebo bez UDCA^b

^a Percento účastníkov, ktorí dosiahli odpoveď, definované ako ALP nižšia než 1,67-násobok ULN, celkový bilirubín v normálnom rozsahu, a zníženie ALP aspoň o 15 %. Chýbajúce hodnoty sa považovali za neprítomnosť odpovede. Na výpočet 95 % intervalov spoľahlivosti (CIs) sa použil Fisherov exaktný test.
^b V skúšaní bolo 16 pacientov (7 %), ktorí neznášali a nedostávali súbežnú liečbu UDCA: 6 pacientov (8 %) v skupine s 10 mg kyseliny obeticholovej, 5 pacientov (7 %) v skupine s titráciou kyseliny obeticholovej a 5 pacientov (7 %) v skupine s placebom.
^c Pacienti boli randomizovaní (1:1:1) do skupín, ktorým bolo podávaných 10 mg kyseliny obeticholovej raz denne po celých 12 mesiacov skúšania, alebo titrácia kyseliny obeticholovej (5 mg raz denne úvodných 6 mesiacov s možnosťou zvýšenia na 10 mg raz denne posledných 6 mesiacov, ak pacient znášal kyselinu obeticholovú, no mal ALP 1,67-násobok ULN alebo vyššiu a/alebo celkový bilirubín vyšší než ULN, alebo menej než 15 % zníženie ALP) alebo placebo.
^d Skupina s titráciou kyseliny obeticholovej a s 10 mg kyseliny obeticholovej oproti placebu. P-hodnoty sa získali pomocou Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho všeobecného asociačného testu stratifikovaného podľa neznášanlivosti UDCA a ALP pred liečbou vyššou než 3-násobok ULN a/alebo AST vyššou než 2- násobok ULN a/alebo celkovým bilirubínom vyšším než ULN.
^e Miery odpovedí boli vypočítané na základe analýzy pozorovaných prípadov (t. j. [n =pozorované u respondentov]/[N =populácia s úmyslom liečiť (ITT)]); percento pacientov s hodnotami v 12. mesiaci 86 %, 91 % a 96 % pre skupiny s 10 mg kyseliny obeticholovej, titráciou kyseliny obeticholovej a placebom, v uvedenom poradí.
^f Priemerná základná hodnota celkového bilirubínu bola 0,65 mg/dl a bola v normálnom rozsahu (t. j. menej než alebo rovná ULN) u 92 % zaradených pacientov.

Priemerné zníženie ALP

Priemerné zníženie ALP sa pozorovalo už v 2. týždni a udržalo sa do 12 mesiaca u pacientov, ktorí boli udržiavaní na tej istej dávke celých 12 mesiacov. U pacientov v skupine s titráciou kyseliny obeticholovej, ktorých dávka kyseliny obeticholovej bola zvýšená z 5 mg raz denne na 10 mg raz denne, sa pozorovalo ďalšie zníženie ALP v 12. mesiaci u väčšiny pacientov.

Priemerné zníženie gamaglutamyltransferázy (GGT)

Priemerné (95 % CI) zníženie GGT bolo 178 (137, 219) U/l v skupine s 10 mg kyseliny obeticholovej, 138 (102, 174) U/l v skupine s titráciou kyseliny obeticholovej, a 8 (−32, 48) U/l v skupine s placebom.

Monoterapia

51 pacientov s PBC so základnou hodnotou ALP 1,67-násobok ULN alebo vyššou a/alebo celkovým bilirubínom vyšším než ULN boli vyhodnotení z hľadiska biochemickej odpovede na kyselinu obeticholovú v monoterapii (24 pacientov dostávalo 10 mg kyseliny obeticholovej raz denne a 27 pacientov dostávalo placebo) v súhrnnej analýze údajov z randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej 12-mesačnej štúdie fázy III (POISE) a z randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej 3-mesačnej štúdie. V 3. mesiaci 9 (38 %) pacientov liečených kyselinou obeticholovou dosiahlo odpoveď na kompozitný koncový ukazovateľ v porovnaní s 1 (4 %) pacientom liečeným placebom. Priemerné (95 % CI) zníženie ALP u pacientov liečených kyselinou obeticholovou bolo 246 (165, 327) U/l v porovnaní so zvýšením 17 (−7, 42) U/l u pacientov liečených placebom.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Ocalivou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s PBC (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Kyselina obeticholová je absorbovaná s nástupom maximálnych plazmatických koncentrácií (C_max) ku ktorému dochádza v priemernom čase (t_max) približne 2 hodín. Spoločné podanie s jedlom nemení rozsah vstrebávania kyseliny obeticholovej.

Distribúcia

Väzba kyseliny obeticholovej a jej konjugátov na ľudské plazmatické proteíny je vyššia než 99 %.

Distribučný objem kyseliny obeticholovej je 618 l. Distribučný objem kyseliny glyko- a tauro-obeticholovej neboli stanovené.

Biotransformácia

Kyselina obeticholová sa konjuguje s glycínom alebo taurínom v pečeni a vylučuje do žlče. Tieto glycínové a taurínové konjugáty kyseliny obeticholovej sa vstrebávajú do tenkého červa, čo vedie k enterohepatickej recirkulácii. Konjugáty môže v ileu a hrubom čreve dekonjugovať črevná mikroflóra, čo vedie ku konverzii na kyselinu obeticholovú, ktorá môže byť reabsorbovaná alebo vylúčená v stolici, hlavnou cestou eliminácie.

Po dennom podávaní kyseliny obeticholovej došlo k akumulácii glycínových a taurínových konjugátov kyseliny obeticholovej, ktoré majú farmakologické aktivity in vitro podobné pôvodnému liečivu. Pomery metabolitu k pôvodnému liečivu po dennom podávaní boli 13,8 u glycínových a 12,3 u taurínových konjugátov kyseliny obeticholovej. Vytvára sa aj ďalší, tretí metabolit kyseliny obeticholovej 3-glukuronid, no jeho farmakologická aktivita sa považuje za minimálnu.

Eliminácia

Po podaní rádiologicky označenej kyseliny obeticholovej sa viac než 87 % vylučuje stolicou. Vylučovanie močom je menej než 3 %.

Úmernosť dávky/času

Po podávaní viacerých dávok 5, 10 a 25 mg jedenkrát denne po dobu 14 dní sa systémové expozície kyseline obeticholovej zvyšili proporcionálne dávke. Expozície kyseliny glyko- a tauro-obeticholovej a celkovej kyseliny obeticholovej sa zvyšujú viac než proporčne s dávkou.

Osobitné populácie

Starší pacienti

U starších pacientov (≥ 65 rokov) existujú obmedzené farmakokinetické údaje. Farmakokinetická analýza populácie, vypracovaná s použitím údajov od pacientov do veku 65 rokov indikuje, že sa neočakáva, že by vek významne ovplyvnil klírens kyseliny obeticholovej z obehu.

Pediatrická populácia

Žiadne farmakokinetické štúdie neboli vykonané s kyselinou obeticholovou u pacientov do 18 rokov.

Pohlavie

Farmakokinetická analýza populácie ukazuje, že pohlavie neovplyvňuje farmakokinetiku kyseliny obeticholovej.

Rasa

Farmakokinetická analýza populácie ukazuje, že rasa by nemala mať vplyv na farmakokinetiku kyseliny obeticholovej.

Porucha funkcie obličiek

Vo vyhradenej farmakokinetickej štúdii s jednorazovou dávkou s použitím 25 mg kyseliny obeticholovej sa plazmatické expozície kyseline obeticholovej a jej konjugátov zvýšili približne 1,4- až 1,6-násobne u osôb s miernou (úprava diéty pri ochorení obličiek [MDRD] eGFR ≥ 60 a < 90 ml/min/1,73 m²), stredne závažnou (MDRD eGFR ≥ 30 a < 60 ml/min/1,73 m²) a závažnou (MDRD eGFR ≥ 15 a <30 ml/min/1,73 m²) poruchou funkcie obličiek v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Tento mierny nárast sa nepovažuje za klinicky významný.

Porucha funkcie pečene

Kyselina obeticholová sa metabolizuje v pečeni a črevách. Systémová expozícia kyseline obeticholovej, jej aktívnym konjugátom a endogénnym žlčovým kyselinám sa zvyšuje u pacientov so strednou a ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda B a C) v porovnaní so zdravými kontrolnými účastníkmi (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Účinok miernej poruchy funkcie pečene (Child-Pughova trieda A) na farmakokinetiku kyseliny obeticholovej bol zanedbateľný, preto u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky.

U pacientov s miernou, strednou a ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda A, B a C) sa priemerná AUC celkovej kyseliny obeticholovej, teda súčtu kyseliny obeticholovej a jej dvoch aktívnych konjugátov, zvýšila 1,13-, 4- a 17-násobne, v uvedenom poradí v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou pečene po jednorazovom podaní dávky 10 mg kyseliny obeticholovej.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a toxicity pre fertilitu, reprodukciu a vývoj neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Perorálne podávanie kyseliny obeticholovej nad NOAEL myšiam, potkanom a psom v pivotných štúdiách toxicity s opakovanými dávkami malo za následok hlavne účinky na hepatobiliárny systém. Medzi ne patrilo zvýšenie hmotnosti pečene, zmeny v parametroch chémie séra (ALT, AST, LDH, ALP, GGT a/alebo bilirubín) a makroskopické/mikroskopické zmeny. Všetky zmeny boli reverzibilné po vysadení dávok, sú konzistentné a predpovedajú dávkami limitovanú toxicitu u ľudí (systémová expozícia pri NOAEL bola až 24-násobne vyššia, než bolo pozorované pri maximálnej odporúčanej ľudskej dávke). V prenatálnej a postnatálnej štúdii toxicity u potkanov sa zistil taurokonjugát kyseliny obeticholovej u mláďat potkanov dojčených samicami, ktorým bola podaná kyselina obeticholová.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza (E 460)
karboxymetylškrob A, sodná soľ
stearát horečnatý

Obal tablety

poly(vinyl alkohol), čiastočne hydrolyzovaný (E 1203)
oxid titaničitý (E 171)
makrogol (3350) (E 1521)
mastenec (E 553b)
žltý oxid železitý E 172

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek si nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom a indukčným tesnením z hliníkovej fólie.

Veľkosť balení: 30 alebo 100 filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ADVANZ PHARMA Limited
Suite 17, Northwood House,
Northwood Avenue, Santry,
Dublin 9
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/16/1139/001
EU/1/16/1139/002
EU/1/16/1139/003
EU/1/16/1139/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. decembra 2016

Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. novembra 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 17/04/2024