Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg filmom obalené tablety tbl flm (fľ.HDPE) 1x30 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg emtricitabínu, rilpivirínium-chlorid zodpovedajúci 25 mg rilpivirínu a tenofovir-alafenamid-fumarát zodpovedajúci 25 mg tenofovir-alafenamidu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá tableta obsahuje 180,3 mg laktózy (ako monohydrát). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Sivá, filmom obalená tableta kapsulovitého tvaru s rozmermi 15 mm x 7 mm, ktorá má na jednej strane tablety vtlačené slovo „GSI“ a na druhej strane tablety „255“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Odefsey je indikovaný na liečbu dospelých a dospievajúcich (vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg), ktorí sú infikovaní vírusom ľudskej imunodeficiencie typu 1 (HIV-1) bez známych mutácií spojených s rezistenciou na skupinu nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NNRTI), tenofoviru alebo emtricitabínu a s vírusovou záťažou ≤ 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár so skúsenosťami s liečbou infekcie HIV.

Dávkovanie

Užíva sa jedna tableta jedenkrát denne s jedlom (pozri časť 5.2).

Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Odefsey do 12 hodín od zvyčajného času užívania, má liek Odefsey užiť s jedlom čo najskôr a ďalej pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme. Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Odefsey o viac ako 12 hodín, pacient nemá užiť vynechanú dávku a jednoducho má pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme.

Ak pacient vracia do 4 hodín od užitia Odefsey, má užiť s jedlom ďalšiu tabletu. Ak pacient vracia po viac ako 4 hodinách od užitia lieku Odefsey, nemusí užiť ďalšiu dávku lieku Odefsey až do nasledujúcej pravidelne plánovanej dávky.

Starší pacienti

U starších pacientov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky Odefsey (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U dospelých ani dospievajúcich (vo veku najmenej 12 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg) s odhadovaným klírensom kreatinínu (CrCl) ≥ 30 ml/min sa nevyžaduje žiadna úprava dávky Odefsey. U pacientov, u ktorých odhadovaný CrCl počas liečby klesne pod 30 ml/min, sa má liečba liekom Odefsey prerušiť (pozri časť 5.2).

U dospelých pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek (odhadovaný CrCl < 15 ml/min) na dlhodobej hemodialýze sa nevyžaduje žiadna úprava dávky Odefsey. Liečbe liekom Odefsey sa treba u týchto pacientov vo všeobecnosti vyhýbať, možno ju však s opatrnosťou použiť, ak potenciálne prínosy prevyšujú potenciálne riziká (pozri časti 4.4 a 5.2). V dňoch hemodialýzy sa má Odefsey podávať po dokončení hemodialyzačnej liečby.

Liečbe liekom Odefsey sa treba vyhýbať u pacientov s odhadovaným CrCl ≥ 15 ml/min a < 30 ml/min, alebo < 15 ml/min u tých pacientov, ktorí nie sú na dlhodobej hemodialýze, pretože bezpečnosť Odefsey nebola v týchto populáciách stanovená.

K dispozícii nie sú žiadne údaje, na základe ktorých by bolo možné odporučiť dávku u detí vo veku do 18 rokov s koncovým štádiom ochorenia obličiek.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ľahkou (Child-Pugh triedy A) alebo so stredne ťažkou (Child-Pugh triedy B) poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky Odefsey. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa má Odefsey používať opatrne. Odefsey sa neskúmala u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh triedy C); preto sa Odefsey neodporúča používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Odefsey u detí vo veku do 12 rokov alebo s telesnou hmotnosťou < 35 kg neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Odefsey sa má užívať perorálne, jedenkrát denne s jedlom (pozri časť 5.2). Odporúča sa filmom obalenú tabletu nehrýzť, nedrviť ani nedeliť pre jej horkú chuť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Odefsey sa nemá súbežne podávať s liekmi, ktoré môžu spôsobiť významné zníženie plazmatických koncentrácií rilpivirínu (z dôvodu indukcie enzýmu cytochrómu P450 [CYP]3A alebo zvýšenia gastrického pH), čo môže mať za následok stratu terapeutického účinku lieku Odefsey (pozri časť 4.5), patria sem liečivá:

• karbamazepín, oxkarbazepín, fenobarbitál, fenytoín
• rifabutín, rifampicín, rifapentín
• omeprazol, ezomeprazol, dexlansoprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol
• dexametazón (perorálne a parenterálne dávky), s výnimkou liečby jednorazovou dávkou
• ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Virologické zlyhanie a vznik rezistencie

Nie je dostatočné množstvo údajov odôvodňujúcich používanie u pacientov s predchádzajúcim zlyhaním liečby NNRTI. Použitie Odefsey sa má riadiť testovaním rezistencie a/alebo údajmi o rezistencii v anamnéze (pozri časť 5.1).

V súhrnnej analýze účinnosti z dvoch klinických štúdií 3. fázy s dospelými (C209 [ECHO] a C215 [THRIVE]) v priebehu 96 týždňov mali pacienti liečení emtricitabínom/tenofovir- dizoproxilfumarátom + rilpivirínom so začiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml vyššie riziko virologického zlyhania (17,6 % s rilpivirínom oproti 7,6 % s efavirenzom) v porovnaní s pacientmi so začiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml (5,9 % s rilpivirínom oproti 2,4 % s efavirenzom). Miera virologického zlyhania u pacientov liečených emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom + rilpivirínom v 48. týždni a v 96. týždni bola 9,5 % a 11,5 %, v uvedenom poradí, a v skupine s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom + efavirenzom to bolo 4,2 % a 5,1 %. Rozdiel v miere nových virologických zlyhaní pri analýze od 48. týždňa do 96. týždňa medzi skupinami s rilpivirínom a efavirenzom nebol štatisticky významný.

Pacienti so začiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 HIV-1 RNA kópií/ml, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu, vykazovali vyššiu mieru rezistencie na skupinu NNRTI, ktorá vznikla počas liečby. Rezistencia spojená s lamivudínom/emtricitabínom vznikla u väčšieho počtu pacientov s virologickým zlyhaním pri užívaní rilpivirínu ako u pacientov s virologickým zlyhaním pri užívaní efavirenzu (pozri časť 5.1).

Nálezy u dospievajúcich (vo veku od 12 do 18 rokov) v štúdii C213 boli vo všeobecnosti v súlade s týmito údajmi (podrobnejšie informácie, pozri časť 5.1).

Iba tí dospievajúci, u ktorých sa predpokladá, že budú mať dobrú adherenciu k antivirotickej liečbe, majú byť liečení rilpivirínom, pretože suboptimálna adherencia môže viesť k vzniku rezistencie a strate možností liečby v budúcnosti.

Kardiovaskulárne účinky

Pri supraterapeutických dávkach (75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne) sa rilpivirín spájal s predĺžením QTc intervalu na elektrokardiograme (EKG) (pozri časti 4.5 a 4.9). Rilpivirín v odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne sa nespája s klinicky významným účinkom na QTc.

Odefsey sa má používať opatrne, ak sa podáva súbežne s liekmi so známym rizikom Torsade de Pointes.

Pacienti súbežne infikovaní HIV a vírusom hepatitídy B alebo C

U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C liečených antiretrovírusovou terapiou existuje zvýšené riziko závažných a potenciálne smrteľných nežiaducich účinkov na pečeň.

Bezpečnosť a účinnosť Odefsey u pacientov súbežne infikovaných HIV-1 a vírusom hepatitídy C (HCV) neboli stanovené.

Tenofovir-alafenamid je aktívny voči vírusu hepatitídy B (HBV). Ukončenie liečby Odefseyou u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV sa môže spájať so závažnými akútnymi exacerbáciami hepatitídy. Pacienti súbežne infikovaní HIV a HBV, u ktorých sa ukončí liečba Odefseyou, sa majú dôkladne sledovať na základe klinických aj laboratórnych vyšetrení najmenej niekoľko mesiacov po ukončení liečby.

Ochorenie pečene

Bezpečnosť a účinnosť Odefsey u pacientov s významnými ochoreniami pečene neboli stanovené.

U pacientov s existujúcou pečeňovou dysfunkciou vrátane chronickej aktívnej hepatitídy je počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie (combination antiretroviral therapy, CART) zvýšená frekvencia abnormalít funkcie pečene a majú byť sledovaní podľa štandardného postupu. Ak sa u takýchto pacientov potvrdí zhoršenie ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri sledovaní lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy lipidov sa majú klinicky vhodne liečiť.

Mitochondriálna dysfunkcia po expozícii in utero

Nukleozidové a nukleotidové analógy môžu spôsobovať rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia, čo je najvýraznejšie v kombinácii so stavudínom, didanozínom a zidovudínom. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne, najmä pri liečebnom režime obsahujúcom zidovudín. Najdôležitejšie zaznamenané nežiaduce účinky sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia), metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky sú často prechodné. Zriedkavo boli zaznamenané boli neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú takéto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto zistenia by sa mali zohľadniť u každého dieťaťa vystaveného nukleozidovým alebo nukleotidovým analógomin utero v prípade závažných klinických nálezov neznámeho pôvodu, najmä neurologických nálezov. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U pacientov infikovaných HIV s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú spravidla pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Medzi relevantné príklady patria cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa má nasadiť liečba.

V prípade imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (ako je napríklad Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída), hlásený čas do ich nástupu je však variabilnejší a tieto účinky sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Oportúnne infekcie

U pacientov, ktorí dostávajú liek Odefsey sa môžu naďalej rozvíjať oportúnne infekcie a iné komplikácie HIV infekcie, a preto majú zostať pod dôkladným klinickým dohľadom lekára, skúseným v liečbe pacientov s HIV pridruženými chorobami.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Nefrotoxicita

Pri užívaní liekov obsahujúcich tenofovir-alafenamid boli po ich uvedení na trh hlásené prípady porúch funkcie obličiek vrátane akútneho zlyhania obličiek a proximálnej renálnej tubulopatie. Nie je možné vylúčiť potenciálne riziko nefrotoxicity vyplývajúce z chronickej expozície nízkym hladinám tenofoviru ako dôsledok podávania tenofovir-alafenamidu (pozri časť 5.3).

Odporúča sa, aby sa u všetkých pacientov pred liečbou alebo pri začatí liečby Odefsey vyhodnotila funkcia obličiek a aby sa podľa klinickej potreby u všetkých pacientov monitorovala aj počas liečby. U pacientov, u ktorých dôjde ku klinicky významnému zhoršeniu funkcie obličiek alebo k dôkazu proximálnej renálnej tubulopatie, má sa zvážiť prerušenie liečby Odefsey.

Pacienti s koncovým štádiom ochorenia obličiek na dlhodobej hemodialýze

Liečbe liekom Odefsey sa treba vo všeobecnosti vyhýbať u dospelých pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek (odhladovaný CrCl < 15 ml/min) na dlhodobej hemodialýze, možno ju však použiť, ak potenciálne prínosy prevyšujú potenciálne riziká (pozri časť 4.2). V štúdii s emtricitabínom + tenofovir-alafenamidom v kombinácii s elvitegravirom + kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou (E/C/F/TAF) u dospelých s infekciou HIV-1 s koncovým štádiom ochorenia obličiek (odhladovaný CrCl < 15 ml/min) na dlhodobej hemodialýze sa udržala účinnosť počas 48 týždňov, expozícia emtricitabínu však bola významne vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Aj keď neboli identifikované žiadne nové problémy v oblasti bezpečnosti, implikácie zvýšenej expozície emtricitabínu ostávajú nejasné (pozri časti 4.8 a 5.2).

Gravidita

Pri užívaní rilpivirínu počas gravidity v dávke 25 mg jedenkrát denne sa pozorovali nižšie expozície rilpivirínu. V štúdiách fázy III (C209 a C215) sa nižšie expozície rilpivirínu, podobné tým, ktoré sa pozorovali počas gravidity, spájali so zvýšeným rizikom virologického zlyhania, preto je potrebné starostlivo monitorovať vírusovú záťaž (pozri časti 4.6, 5.1 a 5.2). Alebo možno zvážiť prechod na iný režim antiretrovírusovej liečby.

Súbežné podávanie iných liekov

Niektoré lieky sa nemajú súbežne podávať s liekom Odefsey (pozri časti 4.3 a 4.5). Odefsey sa nemá súbežne podávať s inými antiretrovírusovými liekmi (pozri časť 4.5).

Odefsey sa nemá súbežne podávať s inými liekmi obsahujúcimi tenofovir-alafenamid, lamivudín, tenofovir-dizoproxil alebo adefovir-dipivoxil (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

Odefsey obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, úplného deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie preto nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Odefsey je určená na použitie ako kompletný režim na liečbu infekcie HIV-1 a nemá sa súbežne podávať s inými antiretrovírusovými liekmi. Preto informácie týkajúce sa liekových interakcií s inými antiretrovírusovými liekmi nie sú uvedené. Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Emtricitabín

In vitro a klinické farmakokinetické štúdie liekových interakcií ukázali, že možnosť interakcií emtricitabínu s inými liekmi sprostredkovaných CYP je nízka. Súbežné podávanie emtricitabínu s liekmi, ktoré sa vylučujú aktívnou tubulárnou sekréciou, môže zvyšovať koncentrácie emtricitabínu a/alebo súbežne podávaného lieku. Lieky, ktoré znižujú renálnu funkciu, môžu zvyšovať koncentrácie emtricitabínu.

Rilpivirín

Rilpivirín sa primárne metabolizuje prostredníctvom CYP3A. Lieky, ktoré indukujú alebo inhibujú CYP3A, môžu teda ovplyvniť klírens rilpivirínu (pozri časť 5.2). Rilpivirín inhibuje P-glykoproteín (P-gp) in vitro (inhibičná koncentrácia 50 % [IC50] je 9,2 μM). V klinickej štúdii rilpivirín významne neovplyvnil farmakokinetiku digoxínu. Navyše, v klinickej štúdii liekových interakcií s tenofovir- alafenamidom, ktorý je citlivejší na inhibíciu intestinálneho P-gp, rilpivirín neovplyvnil expozície tenofovir-alafenamidom, ak sa podávali súbežne, čo poukazuje na to, že rilpivirín nie je inhibítorom P-gp in vivo.

Rilpivirín je in vitro inhibítor transportéra MATE-2K s hodnotou IC50 < 2,7 nM. Klinické dôsledky týchto nálezov nie sú momentálne známe.

Tenofovir-alafenamid

Tenofovir-alafenamid sa transportuje prostredníctvom P-gp a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP). Lieky, ktoré ovplyvňujú aktivitu P-gp a BCRP, môžu spôsobiť zmeny absorpcie tenofovir- alafenamidu (pozri tabuľku 1). U liekov, ktoré indukujú aktivitu P-gp (napr. rifampicín, rifabutín, karbamazepín, fenobarbitál), sa očakáva zníženie absorpcie tenofovir-alafenamidu, následkom čoho je zníženie plazmatickej koncentrácie tenofovir-alafenamidu, čo môže viesť k strate terapeutického účinku Odefsey a k vzniku rezistencie. Pri súbežnom podávaní Odefsey s inými liekmi, ktoré inhibujú P-gp a aktivitu BCRP (napr. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, ciklosporín), sa očakáva zvýšenie absorpcie a plazmatickej koncentrácie tenofovir-alafenamidu. Na základe údajov zo štúdie in vitro sa pri súbežnom podávaní tenofovir-alafenamidu a inhibítorov xantínoxidázy (napr. febuxostatu) neočakáva zvýšenie systémovej expozície tenofoviru in vivo.

Tenofovir-alafenamid nie je inhibítorom CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 in vitro. Tenofovir-alafenamid nie je in vivo inhibítorom ani induktorom CYP3A. Tenofovir- alafenamid je substrátom organického aniónového transportného polypeptidu (organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1 a OATP1B3 in vitro. Distribúciu tenofovir-alafenamidu v tele môže ovplyvniť aktivita OATP1B1 a OATP1B3.

Súbežné používanie je kontraindikované

Zistilo sa, že súbežné podávanie lieku Odefsey a liekov, ktoré indukujú CYP3A, znižuje plazmatické koncentrácie rilpivirínu, čo by potenciálne mohlo viesť k strate virologickej odpovede na liek Odefsey (pozri časť 4.3) a vzniku možnej rezistencii na rilpivirín a skupinu NNRTI.

Zistilo sa, že súbežné podávanie lieku Odefsey a inhibítorov protónovej pumpy znižuje plazmatické koncentrácie rilpivirínu (v dôsledku zvýšenia pH v žalúdku), čo by potenciálne mohlo viesť k strate virologickej odpovede na liek Odefsey (pozri časť 4.3) a možnej rezistencii na rilpivirín a skupinu NNRTI.

Súbežné používanie, pri ktorom sa odporúča opatrnosť

Inhibítory enzýmov CYP

Pri súbežnom podávaní Odefsey s liekmi, ktoré inhibujú aktivitu enzýmu CYP3A, sa pozorovalo zvýšenie plazmatických koncentrácií rilpivirínu.

Lieky predlžujúce interval QT

Odefsey sa má používať opatrne, ak sa používa súbežne s liekmi so známym rizikom Torsade de Pointes (pozri časť 4.4).

Iné interakcie

Tenofovir-alafenamid nie je inhibítorom ľudskej uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy (uridine diphosphate glucuronosyltransferase, UGT) 1A1 in vitro. Nie je známe, či sú emtricitabín alebo tenofovir-alafenamid inhibítormi iných UGT enzýmov. Emtricitabín neinhiboval glukuronidačnú reakciu nešpecifického substrátu UGT in vitro.

Interakcie medzi zložkami Odefsey a možnými súbežne podávanými liekmi sú uvedené v tabuľke 1 nižšie (nárast je označený ako „↑“, pokles ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“).

Tabuľka 1: Interakcia medzi liekom Odessey a jeho jednotlivými zložkami a inými liekmi

N/A = neaplikovateľné

1. Táto štúdia interakcií sa uskutočnila s vyššou dávkou než je odporúčaná dávka rilpivirínium-chloridu na vyhodnotenie maximálneho účinku súbežne podávaného lieku. Odporúčanie ohľadom dávkovania platí pre odporúčanú dávku rilpivirínu 25 mg jedenkrát denne.
2. Štúdia sa vykonala s kombinovanou tabletou emtricitabínu/rilpivirínu/tenofovir-dizoproxilfumarátu v pevnej dávke.
3. Štúdia vykonaná s dodatočným voxilaprevirom v dávke 100 mg na dosiahnutie expozícií voxilapreviru očakávaných u pacientov infikovaných vírusom HCV.

Štúdie vykonané s inými liekmi

Na základe štúdií liekových interakcií vykonaných so zložkami lieku Odefsey sa neočakávajú žiadne klinicky významné liekové interakcie, ak sa Odefsey kombinuje s nasledovnými liekmi: buprenorfín, naloxón a norbuprenorfín.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Používanie Odefsey má sprevádzať používanie účinnej antikoncepcie.

Gravidita

U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne adekvátne a dobre kontrolované štúdie s liekom Odefsey ani s jeho zložkami.

K dispozícii je obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 výsledkov gravidít) o použití tenofovir- alafenamidu u gravidných žien. Malé množstvo údajov u gravidných žien (300 až 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu rilpivirínu (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2). Počas gravidity sa pozorovali nižšie expozície rilpivirínu, preto je potrebné starostlivo sledovať vírusovú záťaž. Veľké množstvo údajov u gravidných žien (viac ako 1 000 exponovaných gravidít) nepoukazuje na malformačnú ani fetálnu/neonatálnu toxicitu spojenú s emtricitabínom.

Štúdie na zvieratách nenaznačujú priame ani nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3) súvisiacej so zložkami Odefsey.

Odefsey sa má užívať počas gravidity, iba ak potenciálny prínos odôvodňuje potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Emtricitabín sa vylučuje do ľudského mlieka. Nie je známe, či sa rilpivirín alebo tenofovir-alafenamid vylučujú do ľudského mlieka. V štúdiách na zvieratách sa ukázalo, že tenofovir sa vylučuje do materského mlieka. Rilpivirín sa vylučuje do mlieka potkanov.

Nie sú dostatočné informácie o účinkoch všetkých zložiek lieku Odefsey u novorodencov/dojčiat.

Vzhľadom na možné nežiaduce reakcie u dojčených detí je potrebné ženy poučiť, aby nedojčili, ak užívajú Odefsey. 

Aby sa zabránilo prenosu HIV na dojčatá, odporúča sa, aby ženy infikované HIV svoje deti nedojčili.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku Odefsey u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky emtricitabínu, rilpivirínium-chloridu alebo tenofovir-alafenamid na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Odefsey môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti musia byť informovaní, že počas liečby zložkami Odefsey boli hlásené únava, závraty a ospalosť (pozri časť 4.8). To sa má zohľadniť pri hodnotení schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách u predtým neliečených pacientov dostávajúcich emtricitabín + tenofovir-alafenamid v kombinácii s elvitegravirom + kobicistátom boli nevoľnosť (11 %), hnačka (7 %) a bolesť hlavy (6 %). Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách u predtým neliečených pacientov dostávajúcich rilpivirínium-chlorid v kombinácii s emtricitabínom + tenofovir-dizoproxilfumarátom boli nevoľnosť (9 %), závraty (8 %), abnormálne sny (8 %), bolesť hlavy (6 %), hnačka (5 %) a nespavosť (5 %).

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Hodnotenie nežiaducich reakcií sa zakladá na údajoch o bezpečnosti získaných v rámci všetkých štúdií 2. a 3. fázy, v ktorých dostávali pacienti emtricitabín + tenofovir-alafenamid podávaný s elvitegravirom + kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou, súhrnných údajoch z kontrolovaných štúdií TMC278-C209 a TMC278-C215 s pacientmi, ktorí dostávali rilpivirín v dávke 25 mg jedenkrát denne v kombinácii s ďalšími antiretrovírusovými liekmi; s pacientmi, ktorí dostávali liek Odefsey v štúdiách GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160 a zo skúseností po uvedení na trh.

Nežiaduce reakcie v tabuľke 2 sú uvedené podľa triedy orgánového systému a najvyššej pozorovanej frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) alebo menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).

Tabuľka 2: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

1. Nežiaduce reakcie identifikované v klinických štúdiách s rilpivirínom.
2. Táto nežiaduca reakcia sa v štúdiách 3. fázy pri podávaní emtricitabínu + tenofovir-alafenamidu v kombinácii s elvitegravirom + kobicistátom, alebo v štúdiách 3. fázy s liekom Odefsey nepozorovala, no bola identifikovaná v klinických štúdiách alebo po uvedení emtricitabínu na trh pri jeho použití s inými antiretrovírusovými liekmi.
3. Nežiaduce reakcie identifikované v klinických štúdiách s liekmi obsahujúcimi emtricitabín + tenofovir-alafenamid.
4. Nežiaduce reakcie identifikované počas sledovania po uvedení emtricitabínu/rilpivirínu/tenofovir-dizoproxilfumarátu na trh.
5. Nežiaduca reakcia identifikovaná počas dohľadu po uvedení liekov obsahujúcich emtricitabín na trh.
6. Nežiaduca reakcia identifikovaná počas dohľadu po uvedení liekov obsahujúcich tenofovir-alafenamid na trh.

Laboratórne abnormality

Zmeny sérového kreatinínu v režimoch s obsahom rilpivirínu

Súhrnné údaje zo štúdií TMC278-C209 a TMC278-C215 3. fázy s predtým neliečenými pacientmi tiež ukazujú, že dochádzalo k zvýšeniu sérového kreatinínu a zníženiu odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) počas 96 týždňov liečby rilpivirínom. Väčšina z týchto zvýšení kreatinínu a znížení eGFR sa vyskytla v priebehu prvých štyroch týždňov liečby. Počas 96 týždňov liečby rilpivirínom sa pozorovali priemerné zmeny 0,1 mg/dl (rozsah: -0,3 mg/dl až 0,6 mg/dl) pre kreatinín a -13,3 ml/min/1,73 m² (rozsah: -63,7 ml/min/1,73 m² až 40,1 ml/min/1,73 m²) pre eGFR. U pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, sa pozorovalo podobné zvýšenie sérového kreatinínu ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Tieto zvýšenia neodrážajú zmenu aktuálnej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR).

Zmeny v laboratórnych testoch lipidov

V štúdiách s predtým neliečenými pacientmi užívajúcimi emtricitabín + tenofovir-alafenamid (FTC + TAF) alebo emtricitabín + tenofovir-dizoproxilfumarát (FTC + TDF), podávanými s elvitegravirom + kobicistátom v kombinovanej tablete s pevnou dávkou sa v 144. týždni v oboch liečených skupinách pozorovali zvýšenia lipidových parametrov celkového cholesterolu, priameho cholesterolu v lipoproteínoch s nízkou hustotou (LDL) a v lipoproteínoch s vysokou hustotou (HDL) a triglyceridov nalačno oproti počiatočnej hodnote. Medián zvýšenia oproti počiatočnej hodnote týchto parametrov bol väčší u pacientov liečených liekmi FTC + TAF v porovnaní s pacientmi liečenými liekmi FTC + TDF (p < 0,001 rozdiel medzi liečenými skupinami v celkovom cholesterole, priamom LDL-cholesterole a HDL-cholesterole a triglyceridoch nalačno). Medián (Q1, Q3) zmeny oproti počiatočnej hodnote v pomere celkového cholesterolu k HDL-cholesterolu v 144. týždni bol 0,2 (-0,3; 0,7) u pacientov s FTC + TAF a 0,1 (-0,4; 0,6) u pacientov s FTC + TDF (p = 0,006 rozdiel medzi liečenými skupinami).

Prechod z režimu na báze TDF na liek Odefsey môže viesť k miernemu zvýšeniu lipidových parametrov. V štúdii zahŕňajúcej pacientov s virologickou supresiou, ktorí prešli z kombinácie FTC/RPV/TDF na liek Odefsey (štúdia GS-US-366-1216), sa pozorovalo v skupine užívajúcej liek Odefsey zvýšenie hodnôt celkového cholesterolu, priameho LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a triglyceridov nalačno oproti počiatočnej hodnote; a v 96. týždni sa v žiadnej skupine nepozorovali klinicky významné zmeny v stredných hodnotách celkového cholesterolu v pomere k HDL cholesterolu nalačno oproti počiatočnej hodnote. V štúdii zahŕňajúcej pacientov s virologickou supresiou, ktorí prešli z kombinácie EFV/FTC/TDF na liek Odefsey (štúdia GS-US-366-1160), sa pozorovalo v skupine užívajúcej liek Odefsey zníženie hodnôt celkového cholesterolu a HDL cholesterolu nalačno oproti počiatočnej hodnote; v 96. týždni sa v žiadnej skupine nepozorovali klinicky významné zmeny v stredných hodnotách celkového cholesterolu v pomere k HDL cholesterolu, priameho LDL cholesterolu alebo triglyceridov nalačno oproti počiatočnej hodnote.

Kortizol

V súhrnných štúdiách TMC278-C209 a TMC278-C215 3. fázy s predtým neliečenými pacientmi bola celková priemerná zmena v 96. týždni oproti počiatočným hladinám bazálneho kortizolu -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l v skupine s rilpivirínom a -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l v skupine s efavirenzom. V 96. týždni bola priemerná zmena oproti počiatočným hladinám kortizolu stimulovaného ACTH nižšia v skupine s rilpivirínom (+18,4 ± 8,36 nmol/l) ako v skupine s efavirenzom (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Priemerné hodnoty bazálneho kortizolu aj kortizolu stimulovaného ACTH boli v skupine s rilpivirínom v 96. týždni v rámci normálneho rozsahu. Tieto zmeny bezpečnostných parametrov týkajúcich sa nadobličiek neboli klinicky významné. Nepozorovali sa žiadne klinické prejavy ani symptómy naznačujúce dysfunkciu nadobličiek alebo gonád u dospelých.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Syndróm imunitnej reaktivácie

U pacientov infikovaných HIV s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída), hlásený čas do ich nástupu je však variabilnejší a tieto účinky sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Osteonekróza

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Závažné kožné reakcie

Počas sledovania po uvedení emtricitabínu/rilpivirínu/tenofovir-dizoproxilfumarátom na trh sa hlásili závažné kožné reakcie so systémovými príznakmi, ktoré zahŕňajú vyrážky sprevádzané horúčkou, pľuzgiere, zápal spojoviek, angioedém, zvýšené hodnoty testov funkcie pečene a/alebo eozínofíliu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť emtricitabínu + tenofovir-alafenamidu sa hodnotila počas 48 týždňov v otvorenej klinickej štúdii (GS-US-292-0106), v ktorej 50 HIV-1 infikovaných predtým neliečených pediatrických pacientov vo veku od 12 do < 18 rokov dostalo emtricitabín + tenofovir-alafenamid v kombinácii s elvitegravirom + kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou. V tejto štúdii bol bezpečnostný profil u dospievajúcich pacientov podobný ako u dospelých (pozri časť 5.1).

Hodnotenie bezpečnosti rilpivirínu sa zakladá na analýze údajov zo 48 týždňovej otvorenej štúdie (TMC278-C213) s jednou skupinou s 36 dospievajúcimi pacientmi vo veku od 12 do <18 rokov a s hmotnosťou najmenej 32 kg. Žiaden pacient neprerušil liečbu rilpivirínom z dôvodu nežiaducich reakcií. Neboli zistené žiadne nové nežiaduce reakcie v porovnaní s tými, ktoré boli pozorované u dospelých. Väčšina nežiaducich reakcií bola 1. alebo 2. stupňa. Nežiaduce reakcie (všetky stupne) s frekvenciou veľmi časté boli bolesť hlavy, depresia, somnolencia a nauzea. Nehlásili sa žiadne abnormality laboratórnych výsledkov pre AST/ALT 3 - 4. stupňa a nehlásili sa ani nežiaduce reakcie zvýšenej transaminázy 3 - 4. stupňa (pozri časť 5.1).

Iné osobitné populácie

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Bezpečnosť emtricitabínu + tenofovir-alafenamidu sa hodnotila počas 144 týždňov v otvorenej klinickej štúdii (GS-US-292-0112), v ktorej 248 HIV-1 infikovaných predtým neliečených pacientov (n = 6) alebo pacientov s virologickou supresiou (n = 242) s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie podľa Cockcroftovej-Gaultovej metódy [eGFR_CG]: 30 - 69 ml/min) dostalo emtricitabín + tenofovir-alafenamid v kombinácii s elvitegravirom + kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou. Bezpečnostný profil pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek bol podobný ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 5.1).

Bezpečnosť emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu sa vyhodnocovala počas 48 týždňov v otvorenej klinickej štúdii (GS-US-292-1825) s jedným ramenom, v ktorej 55 pacientov infikovaných HIV-1 s virologickou supresiou s koncovým štádiom ochorenia obličiek (eGFR_CG < 15 ml/min) na dlhodobej hemodialýze dostávalo emtricitabín a tenofovir-alafenamid v kombinácii s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou. Neboli identifikované žiadne nové problémy v oblasti bezpečnosti u pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek na dlhodobej hemodialýze, ktorí dostávali emtricitabín a tenofovir-alafenamid v kombinácii s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou (pozri časť 5.2).

Pacienti súčasne infikovaní vírusom HIV a HBV

Bezpečnosť emtricitabínu + tenofovir-alafenamidu v kombinácii s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou (elvitegravir/kobicistát/emtricitabín/tenofovir-alafenamid [E/C/F/TAF]) sa hodnotila u 72 pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV dostávajúcich liečbu HIV v otvorenej klinickej štúdii (GS-US-292-1249) počas 48 týždňov, v ktorej pacienti prešli z iného režimu antiretrovírusovej liečby (ktorá zahŕňala TDF u 69 zo 72 pacientov) na E/C/F/TAF. Na základe týchto obmedzených údajov bol bezpečnostný profil emtricitabínu + tenofovir-alafenamidu v kombinácii s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou u pacientov so súbežnou infekciou HIV/HBV podobný ako u pacientov s monoinfekciou HIV-1.

U pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B alebo C dostávajúcich rilpivirín, bola incidencia zvýšenia pečeňových enzýmov vyššia než u pacientov liečených rilpivirínom, ktorí neboli súbežne infikovaní vírusom hepatitídy. Farmakokinetická expozícia rilpivirínu u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy bola porovnateľná s expozíciou u pacientov, ktorí neboli zároveň infikovaní vírusom hepatitídy.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Ak dôjde k predávkovaniu, pacient musí byť sledovaný z dôvodu toxicity (pozri časť 4.8) a v prípade potreby sa musí podať štandardná podporná liečba vrátane pozorovania klinického stavu pacienta a sledovania životných funkcií a EKG (interval QT).

Neexistuje žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní liekom Odefsey. Až do 30 % dávky emtricitabínu sa môže odstrániť hemodialýzou. Tenofovir sa účinne odstraňuje hemodialýzou s koeficientom extrakcie približne 54 %. Nie je známe, či emtricitabín alebo tenofovir možno odstrániť peritoneálnou dialýzou. Vzhľadom na to, že rilpivirín sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že bude viesť dialýza k významnému odstráneniu liečiva. Ďalšia liečba sa má riadiť klinickou indikáciou alebo odporúčaniami národného toxikologického centra, ak sú dostupné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotikum na systémové použitie; antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie, ATC kód: J05AR19

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Emtricitabín je nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (NRTI) a analóg 2’-deoxycytidínu. Emtricitabín sa fosforyluje celulárnymi enzýmami na emtricitabíntrifosfát. Emtricitabíntrifosfát kompetitívne inhibuje HIV-1 reverznú transkriptázu (RT) a spôsobuje prerušenie reťazca deoxyribonukleovej kyseliny (DNA). Emtricitabín vykazuje aktivitu proti HIV-1, HIV-2 a HBV.

Rilpivirín je diarylpyrimidínový NNRTI vírusu HIV-1. Pôsobenie rilpivirínu je sprostredkované nekompetitívnou inhibíciou RT HIV-1. Rilpivirín neinhibuje ľudské bunkové DNA polymérazy α, ß ani mitochondriálnu DNA polymérazu γ.

Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibítor reverznej transkriptázy (NtRTI) a prekurzor tenofoviru (analóg 2’-deoxyadenozínmonofosfátu). Z dôvodu zvýšenej plazmatickej stability a vnútrobunkovej aktivácie cez hydrolýzu prostredníctvom katepsínu A je tenofovir-alafenamid účinnejší než tenofovir- dizoproxilfumarát pri záťaži tenofoviru v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (vrátane lymfocytov a iných cieľových buniek HIV) a makrofágoch.

Vnútrobunkový tenofovir sa následne fosforyluje na farmakologicky aktívny metabolit tenofovirdifosfát. Tenofovirdifosfát inhibuje HIV RT a spôsobuje prerušenie DNA reťazca. Tenofovir vykazuje aktivitu proti HIV-1, HIV-2 a HBV.

Antivírusová aktivita in vitro

Kombinácia emtricitabínu, rilpivirínu a tenofovir-alafenamidu nepôsobila antagonisticky a vykazovala v testoch antivírusovej aktivity synergickú antivírusovú aktivitu medzi sebou v bunkovej kultúre.

Antivírusová aktivita emtricitabínu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 sa hodnotila na lymfoblastoidných bunkových líniách, bunkovej línii MAGI CCR5 a PBMC. Hodnoty 50 %-nej účinnej koncentrácie (EC50) emtricitabínu boli v rozsahu od 0,0013 do 0,64 μM. Emtricitabín vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti HIV-1 podtypom A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,007 do 0,075 µM) a vykazoval aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,007 do 1,5 µM).

Rilpivirín vykazoval aktivitu proti laboratórnym kmeňom divokého typu HIV-1 v akútne infikovanej T-bunkovej línii s mediánom hodnoty EC50 pre HIV-1/IIIB na úrovni 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirín tiež potvrdil antivírusovú aktivitu proti širokému spektru primárnych izolátov HIV-1 skupiny M (podtypy A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami EC50 v rozsahu 0,07 až 1,01 nM (0,03 až 0,37 ng/ml), primárnych izolátov skupiny O s hodnotami EC50 v rozsahu 2,88 až 8,45 nM (1,06 až 3,10 ng/ml) a vykazoval obmedzenú aktivitu in vitro proti vírusu HIV-2 s hodnotami EC50 v rozsahu 2 510 až 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml).

Antivírusová aktivita tenofovir-alafenamidu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 podtypu B sa hodnotila na lymfoblastoidných bunkových líniách, PBMC, primárnych monocytových/makrofágových bunkách a v lymfocytoch CD4+-T. Hodnoty EC50 tenofovir- alafenamidu boli v rozsahu od 2,0 do 14,7 nM. Tenofovir-alafenamid vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti všetkým HIV-1 skupinám (M, N, O) vrátane podtypov A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,10 do 12,0 nM) a vykazoval aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,91 do 2,63 nM).

Rezistencia

Po zvážení všetkých dostupných in vitro údajov a údajov získaných u predtým neliečených pacientov môžu aktivitu Odefsey ovplyvniť nasledovné mutácie RT HIV-1 súvisiace s rezistenciou, ak sú prítomné na začiatku liečby: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L a kombinácia L100I a K103N.

Nemožno vylúčiť negatívny vplyv mutácií NNRTI iných než tie, ktoré sú uvedené vyššie (napr. mutácie K103N alebo L100I ako jednotlivé mutácie), pretože sa to neskúmalo in vivo u dostatočného počtu pacientov.

Tak ako u iných antiretrovírusových liekov, používanie lieku Odefsey má byť usmerňované testovaním rezistencie a/alebo údajmi o rezistencii v anamnéze (pozri časť 4.4).

In vitro

Znížená citlivosť na emtricitabín súvisí s mutáciami M184V/I v HIV-1 RT.

Kmene rezistentné na rilpivirín boli vybrané v bunkovej kultúre začínajúc od vírusu HIV-1 divokého typu rozličného pôvodu a podtypov ako aj vírusu HIV-1 rezistentného na NNRTI. Najčastejšie pozorované substitúcie aminokyselín, ktoré sa objavili, zahŕňajú: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I.

Izoláty HIV-1 so zníženou citlivosťou na tenofovir-alafenamidu exprimovali mutáciu K65R v HIV-1 RT. Okrem toho sa prechodne pozorovala mutácia K70E v HIV-1 RT.

U predtým neliečených dospelých pacientov

V súhrnnej analýze zo štúdií GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 3. fázy v 144. týždni s predtým neliečenými pacientmi antiretrovírusovými liekmi, ktorí dostávali elvitegravir/kobicistát/ emtricitabín/tenofovir-alafenamid (E/C/F/TAF) sa pozoroval rozvoj jednej alebo viacerých primárnych mutácií spojených s rezistenciou pri izolátoch HIV-1 od 12 z 866 pacientov (1,4 %) liečených E/C/F/TAF. V týchto 12 izolátoch HIV-1 vznikli mutácie M184V/I (n = 11) a K65R/N (n = 2) v RT a T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) a N155H (n = 2) v integráze.

V súhrnnej analýze z klinických štúdií TMC278-C209 a TMC278-C215 3. fázy z 96. týždňa s pacientmi dostávajúcimi emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát (FTC/TDF) + rilpivirínium- chlorid, mali izoláty HIV-1 od 43 pacientov substitúcie aminokyselín spojených s rezistenciou na NNRTI (n = 39) alebo NRTI (n = 41). Mutácie spojené s rezistenciou na NNRTI, ktoré vznikli najčastejšie boli: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Prítomnosť mutácií V90I a V189I na začiatku liečby neovplyvnila odpoveď. U päťdesiatichdvoch percent izolátov HIV-1 s rezistenciou v skupine s rilpivirínom vznikli súbežné NNRTI a NRTI mutácie, najčastejšie E138K a M184V. Mutácie spojené s rezistenciou na NRTI, ktoré vznikli počas liečby u 3 alebo viacerých pacientov boli: K65R, K70E, M184V/I a K219E.

Substitúcie spojené s rezistenciou a/alebo fenotypová rezistencia na rilpivirín vznikli v skupine s rilpivirínom do 96. týždňa u menšieho počtu pacientov s počiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml (7/288) než u pacientov s počiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml (30/262).

U pacientov s virologickou supresiou

Jeden pacient, u ktorého vznikla rezistencia (M184M/I) bol identifikovaný v klinickej štúdii s pacientmi s virologickou supresiou, ktorí boli prestavení z režimu obsahujúceho emtricitabín+tenofovir-dizoproxilfumarát na E/C/F/TAF vo forme kombinovanej tablety (FDC) s pevnou dávkou (GS-US-292-0109, n = 959).

Do 96. týždňa sa u pacientov, ktorí prešli na liek Odefsey z kombinácie emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-dizoproxilfumarát (FTC/RPV/TDF) alebo efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát (EFV/FTC/TDF) (štúdie GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160; n = 754), nezistili žiadne mutácie vyvolané liečbou súvisiace s rezistenciou.

U pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV

V klinickej štúdii s pacientmi infikovanými HIV s virologickou supresiou, ktorí boli súbežne infikovaní chronickou hepatitídou B a ktorí dostávali E/C/F/TAF počas 48 týždňov (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacienti vyhoveli kritériám na analýzu rezistencie. U týchto 2 pacientov nebola identifikovaná vo vírusoch HIV-1 ani HBV žiadna substitúcia aminokyselín spojená s rezistenciou na niektorú zo zložiek E/C/F/TAF.

Skrížená rezistencia

Vírusy so substitúciou M184V/I rezistentné na emtricitabín mali skríženú rezistenciu na lamivudín, ale zachovali si citlivosť na didanozín, stavudín, tenofovir a zidovudín.

V súbore 67 rekombinantných laboratórnych kmeňov vírusu HIV-1 s jednou mutáciou súvisiacou s rezistenciou na pozíciách RT spojených s rezistenciou na NNRTI, boli K101P a Y181V iba jediné mutácie súvisiace s rezistenciou spojené so stratou citlivosti na rilpivirín. Samotná substitúcia K103N neviedla k zníženiu citlivosti na rilpivirín, ale kombinácia K103N a L100I viedla k 7-násobne zníženej citlivosti na rilpivirín. V inej štúdii mala substitúcia Y188L za následok 9-násobne zníženú citlivosť na rilpivirín v prípade klinických izolátov a 6-násobne zníženú citlivosť na rilpivirín v prípade pozične špecifických mutácií.

U pacientov dostávajúcich rilpivirínium-chlorid v kombinácii s FTC/TDF v štúdiách 3. fázy (súhrnné údaje z TMC278-C209 a TMC278-C215) mala väčšina izolátov HIV-1 s rozvinutou fenotypovou rezistenciou na rilpivirín skríženú rezistenciu na najmenej jeden NNRTI (28/31).

Substitúcia K65R a aj K70E spôsobujú zníženú citlivosť na abakavir, didanozín, lamivudín, emtricitabín a tenofovir, ale zachovávajú si citlivosť na zidovudín.

Klinické údaje

Klinická účinnosť lieku Odefsey bola stanovená zo štúdií vykonaných s emtricitabínom + tenofovir- alafenamidom, ak sa podávali s elvitegravirom + kobicistátom ako tableta FDC E/C/F/TAF; zo štúdií vykonaných s rilpivirínom podávaným s FTC/TDF ako jednotlivými zložkami alebo ako FTC/RPV/TDF vo forme tablety FDC a zo štúdií vykonaných s liekom Odefsey.

Režimy obsahujúce emtricitabín + tenofovir-alafenamid

U predtým neliečených HIV-1 infikovaných dospelých pacientov a pacientov s virologickou supresiou V štúdii GS-US-292-0104 a v štúdii GS-US-292-0111 dostali pacienti buď E/C/F/TAF (n = 866) alebo elvitegravir/kobicistát/emtricitabín/tenofovirr-dizoproxilfumarát (E/C/F/TDF) (n = 867) jedenkrát denne, v oboch prípadoch podaný vo forme tablety FDC.

Priemerný vek bol 36 rokov (rozsah 18 - 76), 85 % boli muži, 57 % boli belosi, 25 % boli černosi a 10 % boli Ázijci. Priemerná počiatočná plazmatická hladina HIV-1 RNA bola 4,5 log10 kópií/ml (rozsah: 1,3 - 7,0) a 23 % malo počiatočné vírusové záťaže > 100 000 kópií/ml. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 427 buniek/mm³ (rozsah: 0 - 1 360) a 13 % malo počet buniek CD4+ < 200 buniek/mm³.

V štúdiách GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 preukázali E/C/F/TAF v 144. týždni štatistickú prevahu v dosiahnutí HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s E/C/F/TDF. Percentuálny rozdiel bol 4,2 % (95 % IS: 0,6 % až 7,8 %). Súhrnné výsledky liečby po 48 a 144 týždňoch sú uvedené v tabuľke 3.

V štúdii GS-US-292-0109 sa účinnosť a bezpečnosť prestavenia buď z EFV/FTC/TDF, FTC/TDF s atazanavirom (so zosilneným účinkom pomocou kobicistátu alebo ritonaviru) alebo prestavenia z E/C/F/TDF na tabletu E/C/F/TAF FDC hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii s dospelými infikovanými HIV-1 s virologickou supresiou (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) (n = 959 prestavení na E/C/F/TAF, n = 477 pokračovalo v počiatočnom režime [SBR]). Pacienti mali priemerný vek 41 rokov (rozsah 21 - 77), 89 % boli muži, 67 % boli belosi a 19 % boli černosi. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 697 buniek/mm³ (rozsah 79 - 1 951).

V štúdii GS-US-292-0109 bolo prestavenie z režimu na báze tenofovir-dizoproxilfumarátu na E/C/F/TAF superiórne pri zachovávaní HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s pokračovaním v počiatočnom režime. Súhrnné výsledky liečby po 48 týždňoch sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Virologické výsledky štúdií GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 v 48. a 144. týždni^a a GS-US-292-0109 v 48. týždni^a

a   Obdobie 48. týždňa bolo medzi 294. a 377. dňom (vrátane); obdobie 144. týždňa medzi 966. a 1 049. dňom (vrátane).

b   V oboch štúdiách boli pacienti rozvrstvení podľa počiatočných hladín HIV-1 RNA (≤ 100 000 kópií/ml, od > 100 000 kópií/ml do ≤ 400 000 kópií/ml alebo > 400 000 kópií/ml), podľa počtu buniek CD4+ (< 50 buniek/μl, 50 - 199 buniek/μl alebo ≥ 200 buniek/μl) a podľa oblasti (USA alebo mimo USA).

c   Hodnota p pre test superiority porovnávajúci percentuálne podiely virologického úspechu bola stanovená na základe testu CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) rozvrstveného podľa predchádzajúceho liečebného režimu (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus zosilnené atazanavirom alebo E/C/F/TDF).

d   Zahŕňa pacientov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 48. alebo 144. týždňa; pacientov, ktorí ukončili liečbu predčasne z dôvodu nedostatku či straty účinnosti; pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než nežiaducej udalosti (NU), úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti a v čase ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml.

e   Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu NU alebo úmrtia kedykoľvek od 1. dňa v rámci celého obdobia, ak to malo za následok chýbajúce virologické údaje o liečbe počas daného obdobia.

f   Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než NU, úmrtia alebo nedostatku či straty účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, strata následného sledovania a pod.

V štúdiách GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 bola miera virologického úspechu podobná v podskupinách pacientov (vek, pohlavie, rasa, počiatočná hladina HIV-1 RNA alebo počiatočný počet CD4+ buniek).

Priemerné zvýšenie počtu buniek CD4+ oproti počiatočnej hodnote bolo v 48. týždni 230 buniek/mm³ u pacientov liečených E/C/F/TAF a 211 buniek/mm³ u pacientov liečených E/C/F/TDF (p = 0,024) a v 144. týždni 326 buniek/mm³ u pacientov liečených E/C/F/TAF a 305 buniek/mm³ u pacientov liečených E/C/F/TDF (p = 0,06).

Režimy s obsahom rilpivirínu

Predtým neliečení dospelí pacienti infikovaní HIV-1

Účinnosť rilpivirínu je založená na analýzach 96 týždňových údajov z dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdií s predtým neliečenými pacientmi (TMC278-C209 a podskupina TMC278-C215 s emtricitabínom + tenofovir-dizoproxilfumarátom).

V súhrnnej analýze zo štúdie TMC278-C209 a TMC278-C215 boli u 1 096 pacientov, ktorí dostali základný režim (background regimen, BR) FTC/TDF, demografické a počiatočné charakteristiky medzi skupinami s rilpivirínom a efavirenzom (EFV) vyvážené. Medián veku bol 36 rokov, 78 % boli muži, 62 % boli belosi, 24 % boli černosi. Medián plazmatickej hladiny HIV-1 RNA bol 5,0 log10 kópií/ml a medián počtu buniek CD4+ bol 255 buniek/mm³.

Celková miera odpovedí a analýza podskupín virologickej odpovede (< 50 HIV-1 RNA kópií/ml) v 48. a 96. týždni a virologické zlyhanie u pacientov s počiatočnou vírusovou záťažou (súhrnné údaje z dvoch klinických štúdií TMC278-C209 a TMC278-C215 3. fázy, s pacientmi dostávajúcimi BR FTC/TDF) sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Virologické výsledky randomizovanej liečby zo štúdií TMC278-C209 a TMC278-C215 (súhrnné údaje pacientov dostávajúcich rilpivirínium-chlorid alebo efavirenz v kombinácii s FTC/TDF) v 48. týždni (primárna) a v 96. týždni

EFV = efavirenz; RPV = rilpivirín

a   ITT TLOVR = Čas s úmyslom liečiť do času straty virologickej odpovede.

b   Rozdiel miery odpovedí pre analýzu v 48. týždni je 1 % (95 % interval spoľahlivosti, -3 % až 6 %) použitím normálnej aproximácie.

c   Vyskytlo sa 17 nových virologických zlyhaní medzi primárnou analýzou v 48. týždni a 96. týždňom (6 pacientov s počiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a 11 pacientov s počiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml). V primárnej analýze v 48. týždni boli vykonané aj zmeny v klasifikácii, pričom najčastejšie došlo k zmene klasifikácie z virologického zlyhania na ukončenie liečby z iných dôvodov než nežiaduca udalosť (NU).

d    Vyskytlo sa 10 nových virologických zlyhaní medzi primárnou analýzou v 48. týždni a 96. týždňom (3 pacienti s počiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a 7 pacienti s počiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml). V primárnej analýze v 48. týždni boli vykonané aj zmeny v klasifikácii, pričom najčastejšie došlo k zmene klasifikácie z virologického zlyhania na ukončenie liečby z iných dôvodov než nežiaduca udalosť (NU).

e    napr. nedostupnosť na vyšetrení pri následnom sledovaní, non-compliance, odvolanie súhlasu. 

FTC/TDF+rilpivirínium-chlorid boli noninferiórne v dosahovaní hodnoty < 50 HIV-1 RNA kópií/ml v porovnaní s FTC/TDF + efavirenzom.

Režim lieku Odefsey

Dospelí pacienti s HIV-1 infekciou a virologickou supresiou

V štúdii GS-US-366-1216 sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť prechodu z kombinácie FTC/RPV/TDF na liek Odefsey v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii u dospelých s HIV-1 infekciou a virologickou supresiou. Pacienti mali priemerný vek 45 rokov (rozsah 23 − 72), 90 % boli muži, 75 % boli belosi a 19 % boli černosi. Priemerný počet CD4+ buniek na začiatku štúdie bol 709 buniek/mm³ (rozsah: 104-2 527).

V štúdii GS-US-366-1160 sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť prechodu z kombinácie EFV/FTC/TDF na liek Odefsey v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii u dospelých s HIV-1 infekciou a virologickou supresiou. Pacienti mali priemerný vek 48 rokov (rozsah 19 − 76), 87 % boli muži, 67 % boli belosi a 27 % boli černosi. Priemerný počet CD4+ buniek na začiatku štúdie bol 700 buniek/mm³ (rozsah 140 − 1 862).

Výsledky liečby v štúdiách GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160 sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Virologické výsledky štúdií GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160 v 48. týždni^a a 96. týždni^b

ODE = Odefsey

a  Okno 48. týždňa bolo medzi 295. a 378. dňom (vrátane).

b Okno 96. týždňa bolo medzi 631. a 714. dňom (vrátane).

c   Jeden pacient, ktorý neužíval kombináciu FTC/RPV/TDF pred skríningom, bol z analýzy vylúčený.

d   Zahŕňa pacientov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v okne 48. alebo 96. týždňa; pacienti, ktorí liečbu predčasne ukončili pre nedostatočnú účinnosť alebo pre stratu účinnosti; pacienti, ktorí ukončili liečbu z iného dôvodu ako pre nedostatočnú účinnosť alebo pre stratu účinnosti a v čase ukončenia liečby mali vírusovú hodnotu ≥ 50 kópií/ml.

e   Zahŕňa pacientov, ktorí liečbu ukončili z iného dôvodu ako pre nežiaducu udalosť (AE), úmrtie alebo nedostatočnú účinnosť alebo stratu účinnosti; napr. pre stiahnutie súhlasu, nemožnosť sledovania atď.

V 96. týždni nebol prechod na liek Odefsey menej účinný pri zachovaní hodnoty HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s pacientmi, ktorí naďalej užívali kombináciu FTC/RPV/TDF alebo EFV/FTC/TDF v príslušných štúdiách.

V štúdii GS-US-366-1216 bola priemerná zmena v počte CD4+ buniek v 96. týždni v porovnaní so začiatkom štúdie 12 buniek/mm³ u pacientov, ktorí prešli na liek Odefsey a 16 buniek/mm³ u pacientov, ktorí naďalej užívali kombináciu FTC/RPV/TDF. V štúdii GS-US-366-1160 bola priemerná zmena v počte CD4+ buniek v 96. týždni v porovnaní so začiatkom štúdie 12 buniek/mm³ u pacientov, ktorí prešli na liek Odefsey a 6 buniek/mm³ u pacientov, ktorí naďalej užívali kombináciu EFV/FTC/TDF.

Dospelí pacienti infikovaní HIV-1 s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek

V štúdii GS-US-292-0112 sa účinnosť a bezpečnosť E/C/F/TAF FDC tabliet hodnotili v otvorenej klinickej štúdii s 242 pacientmi infikovanými HIV-1 s virologickou supresiou s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR_CG: 30 - 69 ml/min).

Priemerný vek bol 58 rokov (rozsah: 24 - 82), pričom 63 pacientov (26 %) bolo vo veku ≥ 65 rokov. Sedemdesiatdeväť percent boli muži, 63 % boli belosi, 18 % boli černosi a 14 % boli Ázijci.

Tridsaťpäť percent pacientov dostávalo liečebný režim bez obsahu tenofovir-dizoproxilfumarátu. Medián eGFR_CG bol na začiatku liečby 56 ml/min a 33 % pacientov malo eGFR_CG od 30 do 49 ml/min. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 664 buniek/mm³ (rozsah: 126 - 1 813).

V 144. týždni si po prestavení na tabletu E/C/F/TAF FDC 83,1 % (197/237 pacientov) udržiavalo hladinu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml.

Účinnosť a bezpečnosť E/C/F/TAF sa vyhodnocovali v otvorenej klinickej štúdii s jedným ramenom GS-US-292-1825, na ktorej sa zúčastnilo 55 pacientov infikovaných HIV-1 s koncovým štádiom ochorenia obličiek (eGFR_CG < 15 ml/min) na dlhodobej hemodialýze počas aspoň 6 mesiacov pred prechodom na E/C/F/TAF vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou. Pacienti mali virologickú supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) počas aspoň 6 mesiacov pred prechodom.

Priemerný vek bol 48 rokov (rozmedzie 23 – 64). Sedemdesiatšesť percent pacientov boli muži, 82 % boli černosi a 18 % belosi. Pätnásť percent pacientov sa identifikovalo ako Hispánci. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 545 buniek/mm³ (rozmedzie 205 – 1 473). V 48. týždni si 81,8 % (45/55 pacientov) po prechode na E/C/F/TAF udržalo HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. U pacientov, ktorí absolvovali prechod, neboli pozorované žiadne klinicky významné zmeny v lipidových laboratórnych testoch nalačno.

Pacienti súbežne infikovaní HIV a HBV

V otvorenej štúdii GS-US-292-1249 sa účinnosť a bezpečnosť E/C/F/TAF hodnotili u dospelých pacientov so súbežnou infekciou vírusom HIV-1 a chronickou hepatitídou B. Šesťdesiatdeväť zo 72 pacientov dostávalo predchádzajúcu antiretrovírusovú terapiu, ktorá obsahovala TDF. Na začiatku liečby E/C/F/TAF malo 72 pacientov supresiu HIV (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) minimálne počas 6 mesiacov so supresiou HBV DNA alebo bez nej a kompenzovanú funkciu pečene. Priemerný vek bol 50 rokov (rozmedzie 28 – 67), 92 % pacientov boli muži, 69 % boli belosi, 18 % černosi a 10 % aziati. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 636 buniek/mm³ (rozmedzie 263 − 1 498). Osemdesiatšesť percent pacientov (62/72) malo supresiu HBV (HBV DNA < 29 IU/ml) a 42 % (30/72) bolo na začiatku HBeAg pozitívnych.

Z pacientov, ktorí boli na začiatku HBeAg pozitívni, 1/30 (3,3 %) dosiahol sérokonverziu na anti-HBe v 48. týždni. Z pacientov, ktorí boli na začiatku HBsAg pozitívni, 3/70 (4,3 %) dosiahli sérokonverziu na anti-HBs v 48. týždni.

V 48. týždni si 92 % pacientov (66/72) udržalo hladinu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml po prechode na E/C/F/TAF. Priemerná zmena oproti počiatočnému počtu buniek CD4+ v 48. týždni bola - 2 bunky/mm³. Deväťdesiatdva percent (66/72 pacientov) malo HBV DNA < 29 IU/ml pri použití analýzy typu „chýbajúce = zlyhanie“ v 48. týždni. Zo 62 pacientov, ktorí mali supresiu HBV na začiatku, si 59 udržalo supresiu a u 3 chýbali údaje. Z 10 pacientov, ktorí nemali supresiu HBV na začiatku (HBV DNA ≥ 29 IU/ml), dosiahli 7 supresiu, 2 zostali zistiteľní a u 1 chýbali údaje.

Normalizácia alanínaminotransferázy (ALT) sa dosiahla u 40 % (4/10) jedincov s hodnotou ALT vyššou ako horná hranica normálu (ULN, upper limit of normal) na začiatku liečby.

K dispozícii sú len obmedzené klinické údaje o použití E/C/F/TAF u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV, ktorí doteraz neboli liečení.

Zmeny v meraniach hustoty kostných minerálov

V štúdiách s predtým neliečenými dospelými pacientmi sa E/C/F/TAF počas 144 týždňov liečby spájala s menšími zníženiami hustoty kostných minerálov (BMD) v porovnaní s E/C/F/TDF; merané pomocou analýzy bedier (priemerná zmena: −0,8 % verzus −3,4 %, p < 0,001) a bedrovej chrbtice (priemerná zmena: −0,9 % verzus −3,0 %, p < 0,001) dvojenergiovou röntgenovou absorpčnou fotometriou (DXA).

48 týždňov po prestavení na E/C/F/TAF sa zaznamenali malé zlepšenia BMD v porovnaní so zachovaním režimu obsahujúceho tenofovir-dizoproxilfumarát.

V štúdiách s liekom Odefsey u dospelých pacientov s virologickou supresiou sa zaznamenalo v 96. týždni po prechode na liek Odefsey zvýšenie BMD v porovnaní s minimálnymi zmenami pri pokračovaní v liečbe kombináciou FTC/RPV/TDF alebo EFV/FTC/TDF v bedre (priemerná zmena 1,6 % pre liek Odefsey verzus -0,6 % pre kombináciu FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,8 % pre liek Odefsey verzus -0,6 % pre kombináciu EFV/FTC/TDF, p<0,001) a chrbtice (priemerná zmena 2,0 % pre liek Odefsey verzus -0,3 % pre kombináciu FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,7 % pre liek Odefsey verzus 0,1 % pre kombináciu EFV/FTC/TDF; p < 0,001).

Zmeny v meraniach funkcie obličiek

V štúdiách s predtým neliečenými dospelými pacientmi sa E/C/F/TAF spájala s nižším vplyvom na parametre bezpečnosti obličiek (merané po 144 týždňoch liečby pomocou eGFR_CG, a pomeru proteínov ku kreatinínu v moči [UPCR] a po 96 týždňoch liečby pomocou pomeru albumínu ku kreatinínu v moči [UACR]) v porovnaní s E/C/F/TDF. Počas 144 týždňov liečby neprestal žiadny pacient užívať kombináciu E/C/F/TAF pre renálnu nežiaducu udalosť spojenú s liečbou v porovnaní s 12 pacientmi, ktorí prestali užívať kombináciu E/C/F/TDF (p < 0,001). V štúdiách s dospelými pacientmi s virologickou supresiou sa pozorovali po 96 týždňoch liečby minimálne zmeny alebo zníženie albuminúrie (UACR) u pacientov užívajúcich liek Odefsey v porovnaní so zvýšením oproti počiatočnej hodnote u pacientov, ktorí naďalej užívali kombináciu FTC/RPV/TDF alebo EFV/FTC/TDF. Pozri tiež časť 4.4.

Pediatrická populácia

Režim s emtricitabínom + tenofovir-alafenamidom

V štúdii GS-US-292-0106 sa v otvorenej štúdii hodnotili účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetické vlastnosti FDC tabliet E/C/F/TAF u 50 predtým neliečených dospievajúcich pacientov infikovaných HIV-1. Pacienti mali priemerný vek 15 rokov (rozsah 12 - 17), 56 % boli ženy, 12 % boli Ázijci a 88 % boli černosi. Na začiatku liečby bol medián plazmatickej hladiny HIV-1 RNA 4,7 log10 kópií/ml, medián počtu buniek CD4+ bol 456 buniek/mm³ (rozsah 95 - 1 110) a medián CD4+ % bol 23 % (rozsah 7 - 45). Celkovo malo 22 % pacientov počiatočné plazmatické hladiny HIV-1 RNA > 100 000 kópií/ml.

Po 48 týždňoch dosiahlo 92 % (46/50) pacientov hladiny HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, čo bolo podobné mieram odpovede v štúdiách u predtým neliečených dospelých infikovaných HIV-1. Do 48. týždňa sa nezistil vznik žiadnej rezistencie na E/C/F/TAF.

Režim s obsahom rilpivirínu

Farmakokinetika, bezpečnosť, tolerovateľnosť a účinnosť rilpivirínu 25 mg jedenkrát denne v kombinácii so BR zvoleným skúšajúcim, ktorý obsahoval dva NRTI, boli hodnotené v otvorenej štúdii 2. fázy TMC278-C213 s jednou skupinou s pediatrickými pacientmi infikovanými HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby vo veku od 12 do < 18 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 32 kg. Medián trvania expozície pre pacientov bol 63,5 týždňa.

Tridsaťšesť pacientov malo medián veku 14,5 roka a 55,6 % boli ženy, 88,9 % boli Ázijci a 11,1 % boli černosi. Medián počiatočnej plazmatickej hladiny HIV-1 RNA bol 4,8 log10 kópií/ml a medián počtu buniek CD4+ bol 414 buniek/mm³. Podiel pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni (TLOVR) bol 72,2 % (26/36). Kombinácia NRTI najčastejšie používaná spolu s rilpivirínom bola FTC/TDF (24 jedincov [66,7 %]).

Podiel reagujúcich pacientov bol vyšší v prípade jedincov s počiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml (78,6 %, 22/28) v porovnaní s jedincami s počiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml (50,0 %, 4/8). Podiel virologických zlyhaní bol 22,2 % (8/36).

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Odefsey v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie HIV-1 u ľudí (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Gravidita

V štúdii TMC114HIV3015 sa hodnotil rilpivirín (jedna zo zložiek Odefsey) v kombinácii so základným režimom u 19 gravidných žien počas 2. a 3. trimestra a po pôrode. Farmakokinetické údaje dokazujú, že celková expozícia (AUC) rilpivirínu v rámci režimu antiretrovírusovej liečby bola počas gravidity v porovnaní so stavom po pôrode (6 – 12 týždňov) približne o 30 % nižšia.

Virologická odpoveď sa počas celej štúdie vo všeobecnosti zachovala: z 12 pacientok, ktoré dokončili štúdiu, bola na konci štúdie u 10 pacientok prítomná supresia; u ďalších 2 pacientok sa zvýšená vírusová záťaž pozorovala len po pôrode, minimálne u jednej z nich pravdepodobne z dôvodu suboptimálneho dodržiavania liečby. U všetkých 10 detí narodených matkám, ktoré dokončili štúdiu a u ktorých bol známy stav HIV, nedošlo k prenosu vírusu z matky na dieťa. Rilpivirín bol dobre znášaný počas gravidity aj po pôrode. Nezistili sa žiadne nové bezpečnostné nálezy v porovnaní so známym bezpečnostným profilom rilpivirínu u dospelých infikovaných vírusom HIV-1 (pozri časti 4.4 a 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Odefsey: Expozície emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu boli biologicky ekvivalentné pri porovnaní jednej filmom obalenej tablety Odefsey 200/25/25 mg s elvitegravirom/kobicistátom/emtricitabínom/ tenofovir-alafenamidom (150/150/200/10 mg) vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou po jednorazovom podaní dávky zdravým jedincom (n = 82) v stave nasýtenia. Expozície rilpivirínu boli biologicky ekvivalentné pri porovnaní lieku Odefsey 200/25/25 mg s jednou filmom obalenou tabletou rilpivirínu (vo forme hydrochloridu) 25 mg po jednorazovom podaní dávky zdravým jedincom (n = 95) v stave nasýtenia.

Emtricitabín sa po perorálnom podaní rýchlo a rozsiahle absorbuje s maximálnymi plazmatickými koncentráciami vyskytujúcimi sa 1 až 2 hodiny po podaní dávky. Po perorálnom podaní opakovaných dávok emtricitabínu 20 pacientom infikovaným HIV-1 dosahovala plocha (priemerná hodnota ±SD) pod krivkou časového priebehu plazmatickej koncentrácie počas 24-hodinového intervalu dávkovania (AUC) úroveň 10,0 ±3,1 μg•h/ml. Priemerná spodná plazmatická koncentrácia v ustálenom stave 24 hodín po podaní dávky bola rovná alebo väčšia než priemerná hodnota IC90 in vitro pre anti-HIV-1 aktivitu. Absolútna biologická dostupnosť emtricitabínu z 200 mg tvrdých kapsúl bola stanovená na 93 %. Systémová expozícia emtricitabínu nebola pri podávaní emtricitabínu s jedlom ovplyvnená.

Po perorálnom podaní sa maximálna plazmatická koncentrácia rilpivirínu zvyčajne dosahuje do 4 až 5 hodín. Absolútna biologická dostupnosť rilpivirínu nie je známa. Podanie Odefsey zdravým dospelým jedincom s jedlom malo za následok zvýšené expozície rilpivirínu (AUC) o 13 - 72 % v porovnaní so stavmi nalačno.

Tenofovir-alafenamid sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje s maximálnymi plazmatickými koncentráciami vyskytujúcimi sa 15 až 45 minút po podaní dávky. Podanie Odefsey zdravým dospelým jedincom s jedlom malo za následok zvýšené expozície tenofovir-alafenamidu (AUC) o 45 - 53 % v porovnaní so stavmi nalačno.

Odefsey sa odporúča podávať s jedlom.

Distribúcia

In vitro väzba emtricitabínu na ľudské plazmatické proteíny bola < 4 % a nebola závislá od koncentrácie v rozmedzí 0,02 - 200 µg/ml.

In vitro väzba rilpivirínu na ľudské plazmatické proteíny, hlavne na albumín, je približne 99,7 %.

In vitro väzba tenofoviru na ľudské plazmatické proteíny je < 0,7 % a nie je závislá od koncentrácie v rozmedzí 0,01 - 25 µg/ml. Väzba tenofovir-alafenamidu na ľudské plazmatické proteíny ex vivo vo vzorkách odobratých počas klinických štúdií bola približne 80 %.

Biotransformácia

Biotransformácia emtricitabínu zahŕňa oxidáciu tiolovej skupiny na formu 3’-sulfoxid diastereomérov (približne 9 % dávky) a konjugáciu s kyselinou glukurónovou na formu 2’-O-glukuronidu (približne 4 % dávky). Emtricitabín neinhiboval in vitro metabolizmus lieku sprostredkovaný niektorou z hlavných ľudských CYP izoforiem, zúčastňujúcich sa biotransformácie lieku. Emtricitabín taktiež neinhiboval uridín-5’-difosfoglukuronyltransferázu (UGT), enzým zodpovedný za glukuronidáciu.

Experimenty v podmienkach in vitro naznačujú, že rilpivirínium-chlorid podlieha najmä oxidačnému metabolizmu sprostredkovanému systémom CYP3A.

Metabolizmus je hlavnou dráhou eliminácie tenofovir-alafenamidu u ľudí a tvorí > 80 % z perorálnej dávky. In vitro štúdie preukázali, že tenofovir-alafenamid sa metabolizuje na tenofovir (hlavný metabolit) prostredníctvom katepsínu A v PBMC (vrátane lymfocytov a iných cieľových buniek HIV) a makrofágoch a prostredníctvom karboxylesterázy-1 v hepatocytoch. In vivo sa tenofovir-alafenamid hydrolyzuje v bunkách na tenofovir (hlavný metabolit), ktorý sa fosforyluje na aktívny metabolit tenofovirdifosfát. V klinických štúdiách s ľuďmi mala perorálna dávka 10 mg tenofovir-alafenamidu podávaného s emtricitabínom, kobicistátom a elvitegravirom za následok > 4-násobne vyššie koncentrácie tenofovirdifosfátu v PBMC a o > 90 % nižšie koncentrácie tenofoviru v plazme v porovnaní s perorálnou dávkou 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát) podávaného s emtricitabínom, kobicistátom a elvitegravirom.

In vitro sa tenofovir-alafenamid nemetabolizuje prostredníctvom CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Tenofovir-alafenamid sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 iba minimálne. Po súbežnom podaní so stredne účinným detekčným induktorom enzýmu CYP3A efavirenzom nedošlo k výraznému ovplyvneniu expozície tenofovir-alafenamidu. Po podaní tenofovir- alafenamidu vykazovala plazmatická [¹⁴C]-rádioaktivita časovo závislý profil, pričom prevládajúcou formou počas prvých niekoľkých hodín bol tenofovir-alafenamid a po zvyšný čas kyselina močová.

Eliminácia

Emtricitabín sa primárne vylučuje obličkami s kompletným výťažkom dávky získaným z moču (približne 86 %) a stolice (približne 14 %). Trinásť percent dávky emtricitabínu sa znovu získalo v moči vo forme troch metabolitov. Systémový klírens emtricitabínu je v priemere 307 ml/min. Eliminačný polčas emtricitabínu je po perorálnom podaní približne 10 hodín.

Polčas terminálnej eliminácie rilpivirínu je približne 45 hodín. Po jednorazovom perorálnom podaní [¹⁴C]-rilpivirínu sa v priemere získalo 85 % a 6,1 % rádioaktivity v stolici a moči, v uvedenom poradí. V stolici tvoril nezmenený rilpivirín v priemere 25 % z podanej dávky. V moči sa zistili iba stopové množstvá nezmeneného rilpivirínu (< 1 % z dávky).

Renálne vylučovanie nezmeneného tenofovir-alafenamidu predstavuje sekundárnu dráhu, pričom v moči sa eliminuje < 1 % z dávky. Tenofovir-alafenamid sa eliminuje hlavne po metabolizovaní na tenofovir. Tenofovir sa eliminuje renálne prostredníctvom glomerulárnej filtrácie aj aktívnej tubulárnej sekrécie.

Farmakokinetika v špeciálnych populáciách

Vek, pohlavie a etnikum

Pre emtricitabín, rilpivirín alebo tenofovir-alafenamid sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku veku, pohlavia alebo etnika.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika rilpivirínu u pediatrických pacientov vo veku 12 až < 18 rokov infikovaných HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, ktorí dostávali rilpivirín 25 mg jedenkrát denne, bola porovnateľná s farmakokinetikou u dospelých infikovaných HIV-1 bez predchádzajúcej liečby, ktorí dostávali rilpivirín 25 mg jedenkrát denne. V štúdii C213 nebol u pediatrických pacientov (33 až 93 kg) zaznamenaný vplyv telesnej hmotnosti na farmakokinetiku rilpivirínu, čo je podobné pozorovaniu u dospelých. Farmakokinetika rilpivirínu u pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov je predmetom výskumu.

Expozície emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu (podávané s elvitegravirom + kobicistátom) dosahované u 24 pediatrických pacientov vo veku od 12 do < 18 rokov boli podobné expozíciám dosahovaným u predtým neliečených dospelých (Tabuľka 6).

Tabuľka 6: Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu u dospievajúcich a dospelých predtým neliečených antiretrovírusovými liekmi

FTC = emtricitabín; TAF = tenofovir-alafenamid-fumarát; TFV = tenofovir; N/A = neaplikovateľné Uvedené údaje predstavujú priemerné hodnoty (%CV).

a   n = 24 dospievajúcich (GS-US-292-0106), n = 19 dospelých (GS-US-292-0102).

b   n = 23 dospievajúcich (GS-US-292-0106, populačná FK analýza).

c   n = 539 (TAF) alebo 841 (TFV) dospelých (GS-US-292-0111 a GS-US-292-0104, populačná FK analýza).

Porucha funkcie obličiek

Medzi zdravými jedincami a pacientmi s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný CrCl ≥ 15 a < 30 ml/min) v štúdii tenofovir-alafenamidu v 1. fáze sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach tenofovir-alafenamidu ani tenofoviru. V samostatnej štúdii samotného emtricitabínu v 1. fáze bola priemerná systémová expozícia emtricitabínu vyššia u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) než u jedincov s normálnou funkciou obličiek (11,8 µg•h/ml). Bezpečnosť emtricitabínu a tenofovir- alafenamidu nebola stanovená u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný CrCl ≥ 15 ml/min a < 30 ml/min).

Expozícia emtricitabínu a tenofoviru u 12 pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek (odhadovaný CrCl < 15 ml/min) na dlhodobej hemodialýze, ktorí dostávali emtricitabín a tenofovir- alafenamid v kombinácii s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou (E/C/F/TAF) v štúdii GS-US-292-1825, bola významne vyššia než u pacientov s normálnou funkciou obličiek. U pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek na dlhodobej hemodialýze neboli pozorované žiadne klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike tenofovir-alafenamidu v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Neboli identifikované žiadne nové problémy v oblasti bezpečnosti u pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek na dlhodobej hemodialýze, ktorí dostávali emtricitabín a tenofovir-alafenamid v kombinácii s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou (pozri časť 4.8).

Neexistujú žiadne farmakokinetické údaje o emtricitabíne alebo tenofovir-alafenamide u pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek (odhadovaný CrCl < 15 ml/min), ktorí nie sú na dlhodobej hemodialýze. Bezpečnosť emtricitabínu alebo tenofovir-alafenamidu nebola u týchto pacientov stanovená.

Farmakokinetické vlastnosti rilpivirínu sa neštudovali u pacientov s renálnou insuficienciou. Vylučovanie rilpivirínu obličkami je zanedbateľné. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo v poslednej fáze renálneho ochorenia sa plazmatické koncentrácie môžu zvýšiť z dôvodu zmien absorpcie, distribúcie a/alebo metabolizmu lieku spôsobených renálnou dysfunkciou. Keďže rilpivirín sa vo vysokej miere viaže na plazmatické proteíny, nie je pravdepodobné, že by hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou došlo k jeho významnému odstráneniu (pozri časť 4.9).

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu sa neštudovali u pacientov s rôznymi stupňami pečeňovej nedostatočnosti, emtricitabín sa však významne nemetabolizuje pečeňovými enzýmami, a preto má byť vplyv poruchy funkcie pečene obmedzený.

Rilpivirínium-chlorid sa primárne metabolizuje a vylučuje pečeňou. V štúdii porovnávajúcej 8 pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (skóre Child-Pugh triedy A) s 8 prispôsobenými kontrolami a 8 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (skóre Child-Pugh triedy B) s 8 prispôsobenými kontrolami bola expozícia rilpivirínom po viacerých dávkach o 47 % vyššia u pacientov s miernym poškodením pečene a o 5 % vyššia u pacientov so stredným poškodením pečene. Nemožno však vylúčiť, že expozícia farmakologicky aktívneho, neviazaného rilpivirínu sa pri strednom poškodení pečene výrazne zvýši. Rilpivirín sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (skóre Child-Pugh triedy C) (pozri časť 4.2).

Klinicky významné zmeny vo farmakokinetike tenofovir-alafenamidu alebo jeho metabolitu tenofoviru sa nepozorovali u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sú celkové plazmatické koncentrácie tenofovir- alafenamidu a tenofoviru nižšie ako u pacientov s normálnou funkciou pečene. Po korekcii väzby na proteíny sú plazmatické koncentrácie neviazaného (voľného) tenofovir-alafenamidu pri ťažkej poruche funkcie pečene podobné ako pri normálnej funkcii pečene.

Súbežná infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu, rilpivirínu a tenofovir-alafenamidu neboli dostatočne vyhodnotené u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C.

Gravidita a obdobie po pôrode

Po užívaní 25 mg rilpivirínu jedenkrát denne v rámci režimu antiretrovírusovej liečby bola celková expozícia rilpivirínu nižšia počas gravidity (podobná pre 2. a 3. trimester) v porovnaní s obdobím po pôrode. Pokles expozície rilpivirínu vo forme neviazanej voľnej frakcie (t. j. aktívnej) počas gravidity v porovnaní s obdobím po pôrode bol menej výrazný ako v prípade celkovej expozície rilpivirínu.

U žien, ktoré počas 2. trimestra gravidity užívali 25 mg rilpivirínu jedenkrát denne, bola priemerná intraindividuálna hodnota Cmax celkového rilpivirínu o 21 % nižšia, hodnota AUC24h o 29 % nižšia a hodnota Cmin o 35 % nižšia v porovnaní so stavom po pôrode. Počas 3. trimestra gravidity boli tieto hodnoty o 20 %, 31 % a 42 % nižšie (v uvedenom poradí) v porovnaní so stavom po pôrode.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje pre emtricitabín získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Predklinické údaje pre rilpivirínium-chlorid získané na základe farmakologických štúdií bezpečnosti, dispozície lieku, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej a vývojovej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. U hlodavcov sa pozorovala pečeňová toxicita súvisiaca s indukciou pečeňových enzýmov. U psov sa zaznamenali účinky podobné cholestatickým účinkom.

Štúdie karcinogenity rilpivirínu vykonané na myšiach a potkanoch preukázali pre tieto druhy špecifický karcinogénny potenciál, ktorý sa však nepovažuje za významný pre ľudí.

Predklinické štúdie tenofovir-alafenamidu u potkanov a psov odhalili, že primárnymi cieľovými orgánmi postihovanými toxicitou sú kosti a obličky. Toxicita voči kostiam sa pozorovala ako znížená hustoty kostných minerálov u potkanov a psov pri expozíciách tenofoviru najmenej štyrikrát vyšších než tie, ktoré sa očakávajú po podaní Odefsey. Minimálna infiltrácia histiocytov bola prítomná v očiach psov pri expozíciách tenofovir-alafenamidu a tenofoviru približne 4- a 17-krát vyšších, v uvedenom poradí, ako tie, ktoré sa očakávajú po podaní Odefsey.

V klasických analýzach genotoxicity nebol tenofovir-alafenamid mutagénny ani klastogénny.

Keďže u potkanov a myší dochádza k nižšej expozícii tenofoviru po podaní tenofovir-alafenamidu než po podaní tenofovir-dizoproxilfumarátu, peri-postnatálna štúdia u potkanov a štúdie karcinogenity sa vykonali iba s tenofovir-dizoproxilfumarátom. Na základe obvyklých štúdií karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej a vývojovej toxicity sa neodhalilo žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch a králikoch nepreukázali žiadne účinky na párenie, fertilitu, graviditu ani fetálne parametre. V štúdii peri-postnatálnej toxicity však tenofovir-dizoproxilfumarát v dávkach toxických pre matku redukoval index životaschopnosti a telesnej hmotnosti mláďat.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

sodná soľ kroskarmelózy
laktóza (ako monohydrát)
stearát horečnatý
mikrokryštalická celulóza
polysorbát 20
povidón

Filmový obal

makrogol
polyvinylalkohol
mastenec
oxid titaničitý (E171)
čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým závitom, detským bezpečnostným viečkom a vložkou z indukčne aktivovanej hliníkovej fólie s obsahom 30 filmom obalených tabliet. Každá fľaša obsahuje silikagélové vysúšadlo a polyesterovú vatu.

K dispozícii sú nasledovné veľkosti balenia: škatule s 1 fľašou po 30 filmom obalených tabliet a škatule s 90 (3 fľaše po 30) filmom obalenými tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. jún 2016

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. január 2021

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 20/02/2023