SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Onglyza 5 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá tableta obsahuje 5 mg saxagliptínu (vo forme hydrochloridu). Pomocné látky: Každá tableta obsahuje 99 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta (tableta)
Ružová, bikonvexná, okrúhla, filmom obalená tableta s atramentovo modrým označením „5“ na jednej strane a „4215“ na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Doplnková kombinovaná liečba
Onglyza je indikovaná u dospelých pacientov s diabetes mellitus typu 2 na zlepšenie kontroly glykémie
• v kombinácii s metformínom, pokiaľ metformín samotný v kombinácii s diétou a pohybovou aktivitou neposkytuje adekvátnu kontrolu glykémie.
• v kombinácii so sulfonylureou v prípade, že sulfonylurea samotná v kombinácii s diétou
a pohybovou aktivitou neposkytuje adekvátnu kontrolu glykémie u pacientov, u ktorých sa užívanie metformínu pokladá za nevhodné.
• v kombinácii s tiazolidíndiónom v prípade, že tiazolidíndión samotný v kombinácii s diétou a pohybovou aktivitou neposkytuje adekvátnu kontrolu glykémie u pacientov, u ktorých sa užívanie tiazolidíndiónu pokladá za vhodné.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Doplnková kombinovaná liečba
Odporúčaná dávka Onglyzy v kombinácii s metformínom, tiazolidíndiónom alebo sulfonylureou je
5 mg jedenkrát denne.
Bezpečnosť a účinnosť saxagliptínu v trojkombinovanej perorálnej liečbe s metformínom a tiazolidíndiónom alebo metformínom a sulfonylureou nie je známa.
Špeciálne populácie
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Skúsenosť
z klinického skúšania s Onglyzou u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým poškodením obličiek je obmedzená. Preto sa užívanie Onglyzy v tejto skupine pacientov neodporúča (pozri časť 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2). Saxagliptín sa má s opatrnosťou používať u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene a neodporúča sa používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.4).
Staršie osoby (≥ 65 rokov)
Nie je potrebná úprava dávky len z dôvodu vyššieho veku. Skúsenosti u pacientov vo veku 75 rokov a starších sú veľmi obmedzené a nevyhnutná je opatrnosť pri liečbe tejto populácie (pozri tiež časti
4.4, 5.1 a 5.2).
Pediatrická populácia
Onglyza sa neodporúča používať u detí a mladistvých z dôvodu nedostatočných údajov o bezpečnosti a účinnosti.
Spôsob podávania
Onglyza sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla kedykoľvek počas dňa. Ak sa dávka vynechá, má sa užiť čo najskôr ako si pacient spomenie. Nemá sa užívať dvojnásobná dávka v ten istý deň.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Onglyza sa nemá používať u pacientov s diabetes mellitus typu 1 alebo na liečbu diabetickej ketoacidózy. Saxagliptín v kombinácii s inzulínom sa neskúmal.
Porucha funkcie obličiek
Skúsenosť z klinického skúšania so saxagliptínom u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým poškodením obličiek je obmedzená. Preto sa užívanie Onglyzy v tejto skupine pacientov neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Saxagliptín sa má s opatrnosťou používať u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene a neodporúča sa používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2).
Použitie so sulfonylureou
Je známe, že sulfonylurea zapríčiňuje hypoglykémiu. Z tohto dôvodu bude možno pri súbežnom podávaní s Onglyzou potrebné znížiť dávku sulfonylurey, aby sa znížilo riziko vzniku hypoglykémie.
Hypersenzitívne reakcie
Onglyza sa nemá podávať pacientom, u ktorých sa v minulosti vyskytla akákoľvek ťažká hypersenzitívna reakcia na inhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4).
Starší pacienti
Skúsenosti u pacientov vo veku 75 rokov a starších sú veľmi obmedzené a nevyhnutná je opatrnosť pri liečbe tejto populácie (pozri tiež časti 5.1 a 5.2).
Poruchy kože
V predklinických toxikologických skúšaniach sa na končatinách opíc vyskytli ulceratívne a nekrotické kožné lézie (pozri časť 5.3). Avšak kožné lézie sa nepozorovali v zvýšenom výskyte v klinických
skúšaniach pretože skúsenosti s pacientmi s diabetickými kožnými komplikáciami sú obmedzené.
V postmarketingových hláseniach v skupine inhibítorov DPP4 sa vyskytla vyrážka. Vyrážka je tiež zaznamenaná ako nežiaduci účinok (AE) Onglyzy (pozri časť 4.8). Preto sa odporúča monitorovanie
porúch kože ako sú pľuzgiere, ulcerácia alebo vyrážka v súvislosti s rutinnou starostlivosťou o diabetického pacienta.
Srdcové zlyhávanie
Skúsenosť v NYHA triede I-II je obmedzená, nie je dostupná skúsenosť z klinických skúšaní so saxagliptínom v NYHA triede III-IV.
Pacienti s oslabeným imunitným systémom
Pacienti s oslabeným imunitným systémom, ako sú pacienti podstupujúci transplantáciu orgánov alebo pacienti, u ktorých bol zistený syndróm humánnej imunodeficiencie neboli skúmaní v klinickom programe s Onglyzou. Preto profil účinnosti a bezpečnosti saxagliptínu nebol stanovený.
Použitie so silnými CYP 3A4 induktormi
Použitie CYP3A4 induktorov ako sú karbamazepín, dexametazón, fenobarbital, fenytoín a rifampicín môže redukovať glykemický účinok Onglyzy (pozri časť 4.5).
Laktóza
Tableta obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento
liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Klinické údaje uvedené nižšie poukazujú na to, že riziko klinicky významných interakcií pri súčasnom podaní iných liekov je nízke.
Metabolizmus saxagliptínu je primárne sprostredkovaný cytochrómom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). V in vitro skúšaniach saxagliptín a jeho hlavný metabolit neinhibovali CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 alebo 3A4, ani neindukovali CYP1A2, 2B6, 2C9 alebo 3A4. V skúšaniach u zdravých subjektov nebola ani farmakokinetika saxagliptínu a ani jeho hlavného metabolitu významne
alterovaná metformínom, glibenklamidom, pioglitazónom, digoxínom, simvastatínom, omeprazolom, antacídami alebo famotidínom. Navyše, saxagliptín významne nezmenil farmakokinetiku metformínu,
glibenklamidu, pioglitazónu, digoxínu, simvastatínu, diltiazemu alebo ketokonazolu.
Súbežné podávanie saxagliptínu so stredne silným inhibítorom CYP3A4/5 diltiazemom zvýšilo Cmax
a AUC saxagliptínu o 63% a 2,1-krát a zodpovedajúce hodnoty pre aktívny metabolit sa znížili o 95%
a 34%.
Súbežné podávanie saxagliptínu so silným inhibítorom CYP3A4/5 ketokonazolom zvýšilo Cmax
a AUC saxagliptínu o 62% a 2,5-krát a zodpovedajúce hodnoty pre aktívny metabolit sa znížili o 95%
a 88%.
Súbežné podávanie saxagliptínu so silným induktorom CYP3A4/5 rifampicínom znížilo Cmax a AUC saxagliptínu o 53% a 76%. Expozícia aktívneho metabolitu a inhibícia plazmatickej DPP4 aktivity nad dávkový interval neboli ovplyvnené rifampicínom (pozri časť 4.4).
Súbežné podávanie saxagliptínu a induktorov CYP3A4/5 iných ako rifampicín (ako sú karbamazepín, dexametazón, fenobarbital a fenytoín) nebol skúmaný a môže mať za následok zníženie plazmatických koncentrácií saxagliptínu a zvýšenie koncentrácií jeho hlavného metabolitu. Pri súbežnom používaní saxagliptínu so silnými CYP3A4 induktormi sa má glykemická kontrola starostlivo hodnotiť.
Vplyv fajčenia, stravy, rastlinných produktov a požitia alkoholu na farmakokinetiku saxagliptínu sa špeciálne nesledoval.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití saxagliptínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Onglyza má byť užívaná počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
Laktácia
Nie je známe, či sa saxagliptín vylučuje do materského mlieka u ľudí. V štúdiách na zvieratách sa zistilo vylučovanie saxagliptínu a/alebo metabolitu do mlieka. Riziko na dojčené dieťa sa nedá vylúčiť. Je potrebné zvážiť, či sa ukončí dojčenie alebo liečba, berúc do úvahy úžitok dojčenia pre dieťa a úžitok liečby pre ženu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Pri vedení vozidla alebo obsluhovaní strojov však treba vziať do úvahy, že počas liečby saxagliptínom boli hlásené závraty.
4.8 Nežiaduce účinky
V rámci randomizovaných šiestich dvojito-zaslepených, kontrolovaných klinických skúšaní bezpečnosti a účinnosti zameraných na zhodnotenie účinku saxagliptínu na kontrolu glykémie bolo
4148 pacientov s diabetes mellitus typu 2 vrátane 3021 pacientov liečených Onglyzou.
V súhrnnej analýze bol celkový výskyt nežiaducich udalostí u pacientov liečených saxagliptínom 5 mg podobný placebu. Počet prípadov prerušenia liečby kvôli nežiaducim udalostiam bol vyšší u pacientov užívajúcich saxagliptín 5 mg v porovnaní s placebom (3,3% vs. 1,8%).
Hlásené nežiaduce účinky (bez ohľadu na posúdenie kauzality skúšajúcim) u ≥5% pacientov liečených saxagliptínom 5 mg a viac často ako u pacientov liečených placebom alebo hlásených u ≥2% pacientov liečených saxagliptínom 5 mg a ≥1% častejšie v porovnaní s placebom sú uvedené
v Tabuľke 1.
Nežiaduce účinky sú zoradené podľa orgánových systémov a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako Veľmi časté (≥1/10), Časté (≥1/100 až <1/10), Menej časté (≥1/1000 až
<1/100), Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000) alebo Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z
dostupných údajov).
Tabuľka 1 Výskyt nežiaducich účinkov podľa triedy orgánových systémov
Trieda Orgánových systémov Nežiaduci účinok
Výskyt nežiaducich účinkov podľa liečebných režimov
Saxagliptín
Monoterapia
Saxagliptín s metformíno
Saxagliptín so sulfonylureou (glibenklamid)
Saxagliptín s tiazolidíndiónom
Poruchy nervového
systému
Bolesť hlavy Časté Časté Časté Časté
Poruchy gastrointestinálne
ho traktu
Vracanie Časté Časté Časté Časté
Celkové poruchy
Periférny edém Časté4
1Vrátane saxagliptínu pridaného k metformínu ako počiatočne kombinácie s metformínom.
2Iba počiatočná kombinovaná liečba.
3Nie je známy štatisticky signifikantný rozdiel v porovnaní s placebom. Výskyt potvrdenej hypoglykémie bol menej častý pre
Onglyzu 5 mg (0,8 %) a placebo (0,7 %).
4Všetky z hlásených nežiaducich účinkov periférneho edému boli miernej až stredne ťažkej intenzity a neviedli k ukončeniu liečby v skúšaní.
Okrem vuššie uvedených nežiaducich účinkov sa nežiaduce účinky hlásené bez ohľadu na kauzálny vzťah k lieku vyskytujú obvykle častejšie u pacientov liečených Onglyzou vrátane hypersenzitivity (0,6% vs. 0%) a vyrážky (1,4% vs. 1,0%) v porovnaní s placebom.
Nežiaduce účinky považované skúšajúcim za možno súvisiace s liekom najmenej u dvoch pacientov liečených saxagliptínom 5 mg v porovnaní s kontrolou sú uvedené nižšie v závislosti od liečebného režimu.
Ako monoterapia: závrat (častý) a únava (častý).
Ako doplnok k metformínu: dyspepsia (častý) a myalgia (častý).
Ako doplnok k sulfonylurey (glibenklamid): únava (menej častý), dyslipidémia (menej častý)
a hypertriglyceridémia (menej častý).
Ako počiatočná kombinácia s metformínom: gastritída (častý), artralgia (menej častý), myalgia (menej
častý) a erektilná dysfunkcia (menej častý).
Laboratórne testy
Vo všetkých klinických skúšaniach bol výskyt nežiaducich udalostí závislých od laboratórneho vyšetrenia podobný u pacientov liečených saxagliptínom 5 mg a placebom. Bol pozorovaný nízky
pokles absolútneho počtu lymfocytov. V placebom kontrolovanej súhrnnej analýze bol pozorovaný
priemerný pokles o približne 100 buniek/μl v porovnaní s placebom pri východiskovom absolútnom počte lymfocytov približne 2200 buniek/μl. Priemerný počet lymfocytov ostal stabilný pri dennom
užívaní v trvaní až do 102 týždňov. Pokles počtu lymfocytov nebol spojený s klinicky relevantnými
nežiaducimi účinkami. Klinický význam tohto zníženia počtu lymfocytov v porovnaní s placebom nie je známy.
4.9 Predávkovanie
Onglyza je bezpečným a dobre tolerovaným liekom bez klinicky významného účinku na QTc interval alebo srdcovú frekvenciu pri dávkach do 400 mg denne podávaných počas 2 týždňov (80-krát odporúčaná dávka ). V prípade predávkovania je potrebné zahájiť vhodnú podpornú liečbu v závislosti od klinického stavu pacienta. Saxagliptín a jeho hlavný metabolit sa môžu odstrániť hemodialýzou (23% dávky za 4 hodiny).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), ATC kód: A10BH03
Mechanizmus účinku
Saxagliptín je vysoko účinný (Ki: 1,3 nM), selektívny, reverzibilný, kompetitívny DPP-4 inhibítor. U pacientov s diabetes mellitus typu 2 viedlo podávanie saxagliptínu k inhibícii aktivity enzýmu
DPP-4 na 24 hodín. Inhibícia DPP-4 mala po perorálnom užití glukózy za následok 2 až 3-násobné
zvýšenie hladín cirkulujúcich aktívnych inkretínových hormónov, vrátane peptidu podobného glukagónu (GLP-1) a na glukóze závislého inzulinotropného polypeptidu (GIP), zníženie koncentrácie glukagónu a zvýšenie odpovede na glukóze závislých beta buniek, čo malo za následok zvýšenie koncentrácií inzulínu a C-peptidu. Zvýšené uvoľňovanie inzulínu z β-buniek pankreasu a znížené uvoľňovanie glukagónu z α-buniek pankreasu bolo spojené so znížením koncentrácie glukózy nalačno a redukciou hladiny glukózy po perorálnej aplikácii glukózy alebo po jedle. Saxagliptín zlepšuje kontrolu glykémie tým, že znižuje koncentrácie glukózy nalačno a po jedle u pacientov s diabetes mellitus typu 2.
Klinická bezpečnosť a účinnosť
Celkovo 4148 pacientov s diabetes mellitus typu 2, vrátane 3021 pacientov liečených saxagliptínom, bolo randomizovaných v šiestich dvojito-zaslepených, kontrolovaných klinických skúšaniach na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti saxagliptínu na kontrolu hladiny glykémie. V týchto skúšaniach bolo 634 pacientov 65 ročných a starších, pričom 59 pacientov bolo 75 ročných a starších. Liečba saxagliptínom 5 mg jedenkrát denne vyvolala klinicky relevantné a štatisticky signifikantné zlepšenie hodnôt A1c (HbA1c) hemoglobínu, hladín glukózy nalačno (FPG) a hladín glukózy po jedle (PPG)
v porovnaní s placebom v monoterapii, v kombinácii s metformínom (počiatočná alebo pridaná liečba), v kombinácii so sulfonylureou a v kombinácii s tiazolidíndiónom (pozri Tabuľku 2).
Nevyskytla sa zjavná zmena telesnej hmotnosti súvisiaca so saxagliptínom. Zníženie HbA1c bolo pozorované vo všetkých podskupinách vrátane pohlavia, veku, rasy a východiskového body mass
indexu (BMI) a vyššia základná HbA1c súvisela s väčšou dosiahnutou priemernou zmenou z východiskovej hodnoty so saxagliptínom.
Saxagliptín v monoterapii
V dvoch dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 24 týždňov sa sledovala účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu podávaného v monoterapii pacientom s diabetes mellitus typu 2. Saxagliptín podávaný jedenkrát denne spôsobil signifikantné zlepšenie hodnôt HbA1c v oboch skúšaniach.
Saxagliptín pridaný k liečbe metformínom
Pridanie metformínu k placebom kontrolovanému klinickému skúšaniu trvajúcemu 24 týždňov malo za úlohu zhodnotiť účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu v kombinácii s metformínom u pacientov
s nedostatočnou glykemickou kontrolou (HbA1c 7-10 %) pri podávaní metformínu samotného.
Saxagliptín signifikantne zlepšil hodnoty HbA1c, EFG a PPG v porovnaní s placebom.
Predĺženie dlhodobého kontrolovaného klinického skúšania
Pacienti, ktorí dokončili všetky návštevy počas počiatočného 24-týždňového klinického skúšania bez potreby liečby hyperglykémie boli vhodnými kandidátmi pre účasť v kontrolovanom dlhodobom predĺženom klinickom skúšaní. Pacienti, ktorí počas počiatočnej 24-týždňovej periódy užívali saxagliptín plus metformín, pokračovali v rovnakom dávkovaní saxagliptínu v predĺženom klinickom skúšaní. Liečba saxagliptínom 5 mg spolu s metformínom bola spojená s väčším poklesom HbA1c
v porovnaní so skupinou pacientov užívajúcich placebo s metformínom, pričom tento účinok pretrval do 102. týždňa. Pokles HbA1c pri podávaní saxagliptínu 5 mg spolu s metformínom v porovnaní s podávaním placeba s metformínom bol v 102. týždni - 0,7%.
Saxagliptín v kombinácii s metformínom ako počiatočná liečba
24-týždňové klinické skúšanie hodnotilo účinnosť a bezpečnosť 5 mg saxagliptínu v kombinácii s metformínom v počiatočnej kombinovanej liečbe pacientov bez predchádzajúcej liečby s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c 8-12 %). Počiatočná liečba kombináciou saxagliptínu
5 mg s metformínom signifikantne zlepšila HbA1c, FPG a PPG v porovnaní buď so saxagliptínom alebo metformínom samostatne ako počiatočná liečba. Redukcie HbA1c z východiskovej hodnoty do
24. týždňa boli pozorované vo všetkých skúmaných podskupinách definovaných východiskovou
hodnotou HbA1c s väčšími redukciami zistenými u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1C ≥10
% (pozri Tabuľku 2).
Saxagliptín pridaný liečbe glibenklamidom
24-týždňové, placebom kontrolované klinické skúšanie hodnotilo účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu v kombinácii s glibenklamidom u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie v čase zaradenia do
skúšania (HbA1c 7,5-10%) pri sub-maximálnej dávke glibenklamidu samotného. Saxagliptín v kombinácii s fixnou strednou dávkou sulfonylurey (glibenklamid 7,5 mg) bol porovnávaný
s vytitrovanými vyššími dávkami glibenklamidu (približne u 92% pacientov v skupine užívajúcej placebo spolu s glibenklamidom bola dávka zvýšená na maximálnu celkovú dennú dávku 15 mg). Saxagliptín signifikantne zlepšil HbA1c, FPG a PPG v porovnaní s titráciou na vyššiu dávku
glibenklamidu.
Saxagliptín pridaný k liečbe tiazolidíndiónom
24-týždňové, placebom kontrolované klinické skúšanie hodnotilo účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu v kombinácii s tiazolidíndiónom (TZD) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c
7-10,5 %) pri podávaní TZD samotného. Saxagliptín signifikantne zlepšil HbA1c, FPG a PPG
v porovnaní s placebom.
Tabuľka 2. Kľúčové výsledky účinnosti Onglyzy 5 mg denne v placebom kontrolovaných skúšaniach monoterapie a v skúšaniach pridanej kombinovanej liečby
SKÚŠANIA MONOTERAPIE
Priemer ná východis ková hodnota HbA1c (%)
Priemerná zmena2 z východiskovej hodnoty HbA1c (%) v
24. týždni
Placebom korigovaná priemerná zmena
HbA1c (%) v 24. týždni
(95% CI)
3
• Skúšanie CV181011 (n=103) 8,0 -0,5 -0,6 (-0,9, -0,4)
• Skúšanie CV181038 (n=69) 7,9 -0,7 (ráno) -0,4 (-0,7, -0,1) 4
(n=70) 7,9 -0,6 (večer) -0.4 (-0.6, -0.1) 5
PRIDANIE/KOMBINOVANÉ SKÚŠANIA
• Skúšanie CV181014: pridanie k metformínu (n=186)
• Skúšanie CV181040: pridanie k SU1
(n=250)
• Skúšanie CV181013: pridanie k TZD (n=183)
• Skúšanie CV181039: počiatočná kombinácia s metformínom6
8,1 -0,7 -0,8 (-1,0, -0,6 3
8,5 -0,6 -0,7 (-0,9, -0,6 3
8,4 -0,9 -0,6 (-0,8, -0,4 3
Celková populácia (n=306)
Východisková hodnota HbA1c
≥10% strata (n=107)
9,4
10,8
-2,5
-3,3
-0,5 (-0,7, -0,4) 7
-0,6 (-0,9, -0,3) 8
n=Randomizovaní pacienti (priebeh primárnej účinnosti k-treat analýzy).
1
Placebová skupina mala zvýšenú titráciu glibenklamidu z 7,5 na 15 mg celkovej dennej dávky.
2
Dosiahnutá priemerná zmena z východiskovej hodnoty dosiahnutej pre východiskovú hodnotu (ANCOVA).
3
p<0.0001 v porovnaní s placebom.
4
p=0.0059 v porovnaní s placebom.
5p=0.0157v porovnaní s placebom.
6 Metformín mal zvýšenú titráciu z 500 na 2000 mg denne podľa tolerancie.
7 Priemerná HbA1c zmena je rozdiel medzi skupinami saxagliptín+metformín a metformín samotný (p<0.0001).
8 Priemerná HbA1c zmena je rozdiel medzi skupinami saxagliptín+metformín a metformín samotný.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu bola porovnateľná u zdravých subjektov a u pacientov s diabetes mellitus typu 2.
Absorpcia
Po perorálnom podaní nalačno sa saxagliptín rýchlo absorboval a dosiahol maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) v priebehu 2 hodín po podaní. Hlavný metabolit saxagliptínu dosiahol maximálnu plazmatickú koncentráciu v priebehu 4 hodín (Tmax ) po podaní. Hodnoty Cmax a AUC saxagliptínu
a jeho hlavného metabolitu vzrastali priamo úmerne so zvýšovaním dávky saxagliptínu a táto dávková
úmernosť sa zistila pri dávkach do 400 mg. Po podaní jednotlivej perorálnej dávky 5 mg saxagliptínu zdravým subjektom boli priemerné plazmatické hodnoty AUC saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu 78 ng•h/ml a 214 ng•h/ml. Zodpovedajúce hodnoty Cmax v plazme boli 24 ng/ml
a 47 ng/ml. Koeficienty variability Cmax a AUC saxagliptínu medzi subjektami boli nižšie ako 12%.
Inhibícia aktivity plazmatickej DPP-4 saxagliptínom na minimálne 24 hodín po perorálnom podaní saxagliptínu sa pripisuje jeho vysokej účinnosti, vysokej afinite a predĺženej väzbe na aktívne miesto.
Interakcia s jedlom
Príjem potravy mal relatívne nízky vplyv na farmakokinetiku saxagliptínu u zdravých subjektov. Podanie spolu s jedlom obsahujúcim vysoké množstvo tuku nemalo žiadny vplyv na Cmax saxagliptínu a spôsobilo 27%-ný nárast AUC v porovnaní s podaním nalačno. Čas do dosiahnutia Cmax (Tmax ) saxagliptínu sa zvýšil približne o 0,5 hodiny pri podaní spolu s jedlom v porovnaní s podaním nalačno. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné.
Distribúcia
Väzba saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu na sérové proteíny u ľudí v podmienkach in vitro je zanedbateľné. Nepredpokladá sa, že by zmeny hladín krvných proteínov pri rôznych ochoreniach
(napr. renálne alebo hepatálne poškodenie) ovplyvňovali správanie saxagliptínu v organizme.
Biotransformácia
Biotransformácia saxagliptínu je primárne sprostredkovaná cytochrómom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Hlavný metabolit saxagliptínu je tiež selektívny, reverzibilný, kompetitívny inhibítor DPP-4
s polovičnou účinnosťou v porovnaní so saxagliptínom.
Eliminácia
Priemerné plazmatické konečné hodnoty polčasu t1/2 pre saxagliptín je 2,5 hodiny a jeho hlavný metabolit je 3,1 hodiny a priemerná hodnota t1/2 pre plazmatickú DPP-4 inhibíciu je 26,9 hodiny. Saxagliptín je eliminovaný renálnou a hepatálnou cestou. Po podaní jednotlivej dávky 50 mg
14C-saxagliptínu sa 24% podanej dávky vylúčilo močom ako saxagliptín, 36% ako jeho hlavný metabolit a 75% ako celková rádioaktivita. Priemerný renálny klírens saxagliptínu (~230 ml/min) bol
vyšší ako priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (~120 ml/min), čo naznačuje
čiastočnú aktívnu renálnu exkréciu. Hodnoty renálneho klírensu hlavného metabolitu boli porovnateľné s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie. Celkovo 22% podanej rádioaktivity sa identifikovalo v stolici, čo predstavuje frakciu saxagliptínu vylúčenú do žlče a/alebo liek neabsorbovaný z gastrointestinálneho traktu.
Linearita
Cmax a AUC saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu sa zvyšovali rovnomerne s dávkou saxagliptínu. Nezistila sa zjavná akumulácia buď saxagliptínu alebo jeho hlavného metabolitu po opakovanom dávkovaní jedenkrát denne pri akejkoľvek dávke. Nezistila sa dávková a časová závislosť klírensu saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu po 14 dňoch pri dávkovaní saxagliptínu jedenkrát denne pri dávkach v rozmedzí od 2,5 mg až 400 mg.
Špeciálne populácie
Porucha funkcia obličiek
Otvorené klinické skúšanie s podaním jednej dávky malo za úlohu zhodnotiť farmakokinetiku saxagliptínu v dávke 10 mg podanej perorálne u subjektov s rôznym stupňom chronického poškodenia
obličiek v porovnaní so subjektami s normálnou renálnou funkciou. U subjektov s miernym (>50 až
≤80 ml/min), stredne ťažkým ((>30 až ≤50 ml/min) alebo ťažkým (19-30 ml/min) poškodením funkcie obličiek bola expozícia na saxagliptín 1,2-, 1,4- a 2,1-krát vyššia a expozícia na BMS-510849 bola
1,7-, 2,9- a 4,5-krát vyššia než pozorovaná u subjektov s normálnou funkciou obličiek (>80 ml/min).
Porucha funkcia pečene
U subjektov s miernym (Child-Pughova trieda A), stredne ťažkým (Child-Pughova trieda B) ale
ťažkým (Child-Pughova trieda C) poškodením funkcie pečene bola expozícia na saxagliptín 1,1-, 1,4- a 1,8-krát vyššia a expozícia na BMS-510849 bola o 22%, 7% a 33% nižšia ako pozorovaná
u zdravých subjektov.
Starší pacienti (≥65 rokov)
U starších pacientov (65-80 rokov) bola hodnota AUC asi o 60% vyššia v porovnaní s mladými pacientmi (18-40 rokov). Pretože to nie je klinický významné, nie je potrebné upravovať dávku Onglyzy len na základe veku pacienta.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
U opíc cynomolgus saxagliptín spôsobil reverzibilné kožné lézie (chrasty, ulcerácie a nekrózu) na akrálnych častiach tela (chvost, prsty, skrótum a/alebo nos) v dávkach ≥3 mg/kg/deň. Nepozorovala sa žiadna intenzita účinku (NOEL) na lézie pri dávkach 1 až 2-krát vyšších ako je dávka u ľudí pre saxagliptín a jeho hlavný metabolit v odporúčaných dávkach u ľudí 5 mg/deň (RHD). Klinický
význam kožných lézií nie je známy, avšak klinický vzťah ku kožným léziám u opíc sa nepozoroval v klinických skúšaniach saxagliptínu u ľudí.
Imunitne súvisiace zistenia minimálnej, neprogresívnej lymfoidnej hyperplázie sleziny, lymfatických uzlín a kostnej drene bez nežiaduceho následku sa zistili u všetkých testovaných druhov pri expozícii začínajúcej zo 7-násobku RHD.
Saxagliptín vyvoláva gastrointestinálnu toxicitu u psov vrátane krvavej/hlienovitej stolice
a enteropatiu pri dávkach 4-krát vyšších ako NOEL a pri dávkach saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu 2-krát vyšších ako RHD.
Saxagliptín nie je genotoxický v konvenčných súboroch genotoxických skúšaní in vitro a in vivo.
Nepozoroval sa karcinogénny potenciál v dvojročných hodnoteniach karcinogenicity u myší a potkanov.
Pozorovali sa účinky na fertilitu u samičích a samčích potkanov pri vysokých dávkach vyvolávajúcich príznaky toxicity. Saxagliptín nebol teratogénny pri akýchkoľvek hodnotených dávkach u potkanov alebo králikov. Vo vysokých dávkach u potkanov zapríčinil saxagliptín zníženú osifikáciu (vývojové oneskorenie) panvy plodu a zníženie telesnej hmotnosti plodu (za prítomnosti tehotenskej toxicity)
s NOEL pri 303 násobku expozície na človeka a 30 násobku expozície saxagliptínu a jeho hlavného metabolituy na človeka ako RHD. U králikov boli účinky saxagliptínu limitované na malé zmeny skeletu zistené iba pri toxických dávkach počas gravidity (NOEL pri 158 násobku expozície na človeka a 224 násobku expozície na človeka pri RHD). V pre- a postnatálnom vývojovom skúšaní
u potkanov zapríčinil saxagliptín zníženie hmotnosti mláďata pri toxickýc dávkach počas gravidity,
s NOEL pri 488 násobku a 45 násobku expozície saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu na človeka pri RHD. Účinok na telesné hmotnosti počas mláďat bol zaznamenaný v postnatálnom období počas
92-120 dňa u samičiek a samcov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza (E460i) Sodná soľ kroskarmelózy (E468) Magnéziumstearát
Filmový obal: Polyvinylalkohol Makrogol/3350
Oxid titaničitý (E171) Mastenec (E553b)
Červený oxid železitý (E172)
Atramentová potlač: Šelak
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Alu/Alu blister.
Balenia po 14, 28, 56 a 98 filmom obalených tabliet v neperforovaných blistroch.
Balenia: 14, 28, 56 a 98 filmom obalených tabliet v neperforovaných kalendárnych blistroch. Balenia po 30x1 a 90x1 filmom obalených tabliet v perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG Bristol-Myers Squibb House
Uxbridge Business Park
Sanderson Road Uxbridge Middlesex
UB8 1DH Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
