ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml con dsf 43 mg (liek.inj.skl.) 1x10 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml koncentrát na infúznu disperziu.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna 10 ml injekčná liekovka koncentrátu obsahuje 43 mg bezvodého irinotekánu, voľnej bázy (ako irinotekániumsukrosofát v pegylovanej lipozomálnej formulácii).

Jeden ml koncentrátu obsahuje 4,3 mg bezvodého irinotekánu, voľnej bázy (ako irinotekániumsukrosofát v pegylovanej lipozomálnej formulácii).

Pomocná látka so známym účinkom

Jeden ml koncentrátu obsahuje 0,144 mmolu (3,31 mg) sodíka. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát na infúznu disperziu.

Biela až svetložltá nepriehľadná izotonická lipozomálna disperzia. Koncentrát má pH 7,2 a osmolalitu 295 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

ONIVYDE pegylated liposomal je indikovaný:

• v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom (5-FU) a leukovorínom na liečbu prvej línie metastatického adenokarcinómu pankreasu u dospelých pacientov,
• v kombinácii s 5-FU a LV na liečbu metastatického adenokarcinómu pankreasu u dospelých pacientov, u ktorých došlo k progresii ochorenia po liečbe gemcitabínom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

ONIVYDE pegylated liposomal môžu predpisovať a podávať pacientom len zdravotnícki pracovníci so skúsenosťami s používaním onkologickej liečby.

ONIVYDE pegylated liposomal nie je ekvivalentný s nelipozomálnymi formuláciami irinotekánu a nemá sa s nimi zamieňať.

Dávkovanie

ONIVYDE pegylated liposomal sa nesmie podávať ako monoterapia a v liečbe sa má pokračovať až do progresie ochorenia alebo kým ho pacient prestane tolerovať.

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom:

ONIVYDE pegylated liposomal, oxaliplatina, LV a 5-FU sa majú podávať postupne. Odporúčaná dávka ONIVYDE pegylated liposomal je 50 mg/m² intravenózne po dobu 90 minút, následne oxaliplatina 60 mg/m² intravenózne po dobu 120 minút, potom LV 400 mg/m² intravenózne po dobu 30 minút a napokon 5-FU 2 400 mg/m² intravenózne po dobu 46 hodín. Tento režim sa má podávať každé 2 týždne.

Ak nie je oxaliplatina dobre tolerovaná, môže sa vysadiť a môže sa pokračovať v liečbe ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV.

Odporúčaná počiatočná dávka ONIVYDE pegylated liposomal u pacientov, o ktorých je známe, že sú homozygotní pre alelu UGT1A1*28, sa nemení a zostáva 50 mg/m² podávaná intravenózne po dobu 90 minút (pozri časti 5.1 a 5.2).

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom:

ONIVYDE pegylated liposomal, leukovorín a 5-fluóruracil sa majú podávať postupne. Odporúčaný režim dávok ONIVYDE pegylated liposomal je 70 mg/m² intravenózne po dobu 90 minút, následne LV 400 mg/m² intravenózne po dobu 30 minút a potom 5-FU 2 400 mg/m² intravenózne po dobu 46 hodín s podávaním každé dva týždne.

Nižšiu počiatočnú dávku ONIVYDE pegylated liposomal 50 mg/m² je potrebné zvážiť u pacientov, o ktorých je známe, že sú homozygotní pre alelu UGT1A1*28 (pozri časti 4.8 a 5.1). Zvýšenie dávky ONIVYDE pegylated liposomal na 70 mg/m² sa má zvážiť, ak je tolerovaná v nasledujúcich cykloch.

Premedikácia

Odporúča sa, aby pacienti dostali premedikáciu so štandardnými dávkami dexametazónu (alebo ekvivalentného kortikosteroidu) spolu s antagonistom 5-HT3 (alebo iným antiemetikom) najmenej 30 minút pred infúziou ONIVYDE pegylated liposomal.

Úpravy dávky

Všetky úpravy dávkovania musia byť založené na najhoršej predchádzajúcej toxicite. Dávka leukovorínu si nevyžaduje úpravu.

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom:

Tabuľka 1: Odporúčané úpravy dávkovania pre ONIVYDE pegylated liposomal + oxaliplatina/5- FU/LV

* Okrem asténie a anorexie;
^† NCI CTCAE = Spoločné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), aktuálna verzia

U pacientov homozygotných pre alelu UGT1A1*28 sa má liečba liekom ONIVYDE pegylated liposomal začať v rovnakej dávke, pričom platia rovnaké požiadavky na zníženie dávky.

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom:

U pacientov, ktorí začali liečbu so 50 mg/m² ONIVYDE pegylated liposomal a nepokračujú so zvýšením dávky na 70 mg/m², sa odporúča prvé zníženie dávky na 43 mg/m² a druhé zníženie dávky na 35 mg/m². U pacientov, u ktorých je potrebné ďalšie zníženie dávky, sa má liečba ukončiť.

U pacientov, o ktorých je známe, že sú homozygotní pre UGT1A1*28 a počas prvého cyklu liečby sa u nich nevyskytli toxicity súvisiace s liekom (znížená dávka 50 mg/m²), sa môže dávka ONIVYDE pegylated liposomal v nasledujúcich cykloch zvýšiť na celkovú dávku 70 mg/m² na základe individuálnej tolerancie pacienta..

Tabuľka 2: Odporúčané úpravy dávkovania pre ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV pri toxicitách 3. a 4. stupňa u pacientov, ktorí nie sú homozygotní pre alelu UGT1A1*28

¹ NCI CTCAE = Spoločné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), aktuálna verzia
² Okrem asténie a anorexie; asténia a anorexia 3. stupňa si nevyžadujú úpravu dávkovania.

Tabuľka 3: Odporúčané úpravy dávkovania pre ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV pri toxicitách 3. a 4. stupňa u pacientov, ktorí sú homozygotní pre alelu UGT1A1*28

1 NCI CTCAE = Spoločné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), aktuálna verzia
2 Okrem asténie a anorexie; asténia a anorexia 3. stupňa si nevyžadujú úpravu dávkovania.
³ V prípade zvýšenia dávky ONIVYDE pegylated liposomal na 70 mg/m² – ak je tolerovaná v nasledujúcich cykloch, odporúčané úpravy dávky majú zodpovedať Tabuľke 2.

Osobitné populácie

Poškodenie funkcie pečene

Neuskutočnila sa žiadna špecifická štúdia s ONIVYDE pegylated liposomal u pacientov s poškodením funkcie pečene. ONIVYDE pegylated liposomal sa nemá používať u pacientov s hladinami bilirubínu > 2,0 mg/dl alebo aspartátaminotransferázy (AST) a alanínaminotransferázy (ALT) > 2,5- násobok hornej hranice normálnych hodnôt (upper limit of normal, ULN) alebo > 5-násobok ULN, ak sú prítomné metastázy v pečeni (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie obličiek

Neuskutočnila sa žiadna špecifická štúdia s ONIVYDE pegylated liposomal u pacientov s poškodením funkcie obličiek. U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2). ONIVYDE pegylated liposomal sa neodporúča používať u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min).

Starší pacienti

Štyridsaťdeväť percent (49,6 %) pacientov liečených pomocou ONIVYDE pegylated liposomal v štúdii NAPOLI-3 a štyridsaťjeden percent (41 %) pacientov v štúdii NAPOLI-1 bolo vo veku ≥ 65 rokov. Neodporúča sa žiadna úprava dávkovania.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť ONIVYDE pegylated liposomal u detí a dospievajúcich vo veku ≤ 18 rokov nebola doteraz stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

ONIVYDE pegylated liposomal je určený na intravenózne použitie. Koncentrát sa musí pred podaním zriediť a podáva sa ako jednorazová intravenózna infúzia po dobu 90 minút. Ďalšie informácie, pozri časť 6.6.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

ONIVYDE pegylated liposomal je cytotoxický liek. Pri zaobchádzaní alebo podávaní ONIVYDE pegylated liposomal sa odporúča používať rukavice, okuliare a ochranné oblečenie. Gravidné ženy nemajú s ONIVYDE pegylated liposomal pracovať.

4.3 Kontraindikácie

Anamnéza závažnej precitlivenosti na irinotekán alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

ONIVYDE pegylated liposomal je lipozomálna formulácia irinotekánu s inými farmakokinetickými vlastnosťami ako nelipozomálny irinotekán. Koncentrácia a sila dávky sú iné ako u nelipozomálnych irinotekánov.ONIVYDE pegylated liposomal nie je ekvivalentný s inými nelipozomálnymi formuláciami irinotekánu a nemá sa s nimi zamieňať.

U obmedzeného počtu pacientov s predošlou expozíciou nelipozomálnemu irinotekánu nebol preukázaný žiadny prínos ONIVYDE pegylated liposomal.

Myelosupresia/neutropénia

Počas liečby ONIVYDE pegylated liposomal sa odporúča sledovať úplný krvný obraz. Pacientov je potrebné informovať o riziku neutropénie a závažnosti horúčky. Febrilná neutropénia (telesná teplota > 38 °C a počet neutrofilov ≤ 1 000 buniek/mm³) sa musí urýchlene liečiť v nemocnici podaním širokospektrálnych intravenóznych antibiotík. U pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu liečených ONIVYDE pegylated liposomal bola pozorovaná sepsa s neutropenickou horúčkou a následným septickým šokom s fatálnym koncom.

U pacientov, u ktorých sa vyskytli závažné hematologické udalosti, sa odporúča zníženie dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2). Pacienti so závažným zlyhaním kostnej drene by nemali byť liečení ONIVYDE pegylated liposomal.

Anamnéza predchádzajúceho ožarovania orgánov v abdominálnej oblasti zvyšuje riziko závažnej neutropénie a febrilnej neutropénie po liečbe ONIVYDE pegylated liposomal. U pacientov s anamnézou ožarovania orgánov v abdominálnej oblasti sa odporúča pozorne sledovať krvný obraz a je potrebné zvážiť použitie myeloidných rastových faktorov. Pozornosť je potrebné venovať pacientom, ktorým je ONIVYDE pegylated liposomal podávaný súbežne s ožarovaním.

U pacientov s nedostatočnou glukuronidáciou bilirubínu, ako sú pacienti s Gilbertovým syndrómom, môže pri liečbe ONIVYDE pegylated liposomal existovať zvýšené riziko myelosupresie.

Imunosupresívne účinky a vakcíny

Podávanie živých alebo živých atenuovaných vakcín pacientom, ktorí sú imunokompromitovaní chemoterapeutikami vrátane ONIVYDE pegylated liposomal, môže mať za následok závažné alebo fatálne infekcie. Preto je nevyhnutné zabrániť očkovaniu živými vakcínami. Mŕtve alebo inaktivované vakcíny sa môžu podávať, odpoveď na takéto vakcíny však môže byť znížená.

Interakcie so silnými induktormi CYP3A4

ONIVYDE pegylated liposomal sa nemá podávať so silnými induktormi enzýmu CYP3A4, ako sú napríklad antikonvulzíva (fenytoín, fenobarbital alebo karbamazepín), rifampín, rifabutín a ľubovník bodkovaný, iba v prípade, ak neexistuje žiadna alternatívna liečba. Primeraná počiatočná dávka u pacientov užívajúcich tieto antikonvulzíva alebo iné silné induktory nebola definovaná. Najmenej 2 týždne pred začatím liečby ONIVYDE pegylated liposomal je potrebné zvážiť substitučnú liečbu liekmi, ktoré neindukujú enzýmy (pozri časť 4.5).

Interakcie so silnými inhibítormi CYP3A4 alebo silnými inhibítormi UGT1A1

ONIVYDE pegylated liposomal sa nemá podávať so silnými inhibítormi enzýmu CYP3A4 (napr. grapefruitová šťava, klaritromycín, indinavir, itrakonazol, lopinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, vorikonazol). Liečbu silnými inhibítormi CYP3A4 je potrebné ukončiť najmenej 1 týždeň pred začatím liečby ONIVYDE pegylated liposomal.

ONIVYDE pegylated liposomal sa nemá podávať so silnými inhibítormi UGT1A (napr. atazanavir, gemfibrozil, indinavir), iba v prípade, ak neexistuje žiadna alternatívna liečba.

Hnačka

ONIVYDE pegylated liposomal môže spôsobiť závažnú a život ohrozujúcu hnačku. ONIVYDE pegylated liposomal sa nesmie podávať pacientom s obštrukciou čriev a chronickým zápalovým ochorením čriev.

Hnačka sa môže vyskytnúť skoro (nástup v priebehu ≤ 24 hodín po začatí liečby ONIVYDE pegylated liposomal) alebo oneskorene (> 24 hodín) (pozri časť 4.8).

U pacientov s hnačkou so skorým nástupom alebo cholinergnými symptómami je potrebné zvážiť profylaktickú alebo terapeutickú liečbu atropínom, pokiaľ nie je kontraindikovaná. Pacientov je potrebné upozorniť na riziko oneskorenej hnačky, ktorá môže byť oslabujúca a v zriedkavých prípadoch život ohrozujúca, pretože pretrvávajúca riedka alebo vodnatá stolica môže viesť k dehydratácii, nerovnováhe elektrolytov, kolitíde, gastrointestinálnej (GI) ulcerácii, infekcii alebo sepse.

Hneď, ako sa objaví prvá tekutá stolica, má pacient začať prijímať veľké množstvá tekutín s obsahom elektrolytov. Pacienti musia mať okamžite k dispozícii loperamid (alebo ekvivalent) na začatie liečby v prípade oneskorenej hnačky. Liečba loperamidom sa má začať pri prvom výskyte mäkkej alebo riedkej stolice alebo hneď po nástupe častejšieho vyprázdňovania ako zvyčajne (maximálne 16 mg/deň). Loperamid sa má podávať, až kým pacient nie je aspoň 12 hodín bez hnačky. Aby ste predišli závažnej hnačke, prestaňte konzumovať všetky výrobky obsahujúce laktózu, hydratujte sa a jedzte stravu s nízkym obsahom tukov.

Ak počas liečby hnačka pretrváva viac ako 24 hodín, aj keď pacient užíva loperamid, je potrebné zvážiť podpornú liečbu perorálnymi antibiotikami (napr. fluórchinolón počas 7 dní). Loperamid sa nemá používať dlhšie ako 48 po sebe nasledujúcich hodín kvôli riziku vzniku paralytického ileusu. Ak hnačka pretrváva viac ako 48 hodín, ukončite podávanie loperamidu, monitorujte a doplňte tekutiny s obsahom elektrolytov a pokračujte v podpornej antibiotickej liečbe až do vymiznutia sprievodných príznakov.

Nový liečebný cyklus sa smie začať až vtedy, keď sa hnačka zmierni na 1. alebo nižší stupeň (2 – 3 stolice/deň častejšie ako frekvencia pred liečbou).

Pri hnačke 3. alebo 4. stupňa sa nasledujúca dávka ONIVYDE pegylated liposomal musí znížiť (pozri časť 4.2).

Cholinergné reakcie

Hnačka so skorým nástupom môže byť sprevádzaná cholinergnými príznakmi ako rinitída, nadmerné slinenie, návaly tepla, diaforéza, bradykardia, mióza a hyperperistaltika. V prípade výskytu cholinergných príznakov sa má podať atropín.

Reakcie z precitlivenosti vrátene akútnej reakcie súvisiacej s infúziou

U pacientov liečených ONIVYDE pegylated liposomal boli hlásené reakcie na infúziu, najmä vyrážka, urtikária, periorbitálny edém alebo pruritus. Nové udalosti (všetky 1. alebo 2. stupňa) sa vo všeobecnosti vyskytovali na začiatku liečby ONIVYDE pegylated liposomal, pričom len 2 z 10 pacientov zaznamenali udalosti po piatej dávke. Môžu sa vyskytnúť reakcie z precitlivenosti vrátane akútnej reakcie na infúziu, anafylaktická/anafylaktoidná reakcia a angioedém. V prípade závažných reakcií z precitlivenosti sa má liečba ONIVYDE pegylated liposomal ukončiť (pozri časť 4.2).

Predchádzajúca Whippleova operácia

Pacienti s Whippleovou operáciou v anamnéze sú vystavení vyššiemu riziku závažných infekcií po liečbe ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-FU a leukovorínom. U pacientov je potrebné sledovať prejavy infekcií.

Poruchy ciev

Liek ONIVYDE pegylated liposomal má spojitosť s tromboembolickými príhodami ako pľúcna embólia, žilová trombóza a arteriálny tromboembolizmus. Pre identifikáciu pacientov s viacerými rizikovými faktormi okrem základného novotvaru má byť vykonaná dôkladná anamnéza. Pacienti majú byť informovaní o prejavoch a symptómoch tromboebolizmu a má sa im odporučiť okamžite kontaktovať lekára alebo zdravotnú sestru, pokiaľ sa u nich tieto prejavy a symptómy objavia.

Pľúcna toxicita

U pacientov liečených nelipozomálnym irinotekánom sa vyskytli udalosti podobné intersticiálnemu ochoreniu pľúc (Interstitial Lung Disease, ILD) s fatálnym koncom. V štúdii NAPOLI- 3 sa pneumonitída hlásila u 0,3 % pacientov, ktorí dostávali ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou a 5-FU/LV. Rizikové faktory zahŕňajú už existujúce ochorenie pľúc, používanie pneumotoxických liekov, faktory stimulujúce kolónie alebo predchádzajúcu rádioterapiu. U pacientov s rizikovými faktormi je potrebné pred začiatkom liečby ONIVYDE pegylated liposomal a počas nej pozorne sledovať respiračné príznaky. U malého percenta pacientov zaradených do klinickej štúdie s irinotekánom bola pozorovaná retikulonodulárna kresba pri RTG hrudníka. Ak sa objaví nové alebo progresívne dyspnoe, kašeľ a horúčka, liečba ONIVYDE pegylated liposomal sa má bezodkladne prerušiť až do vyhodnotenia diagnózy. U pacientov s potvrdenou diagnózou ILD sa má liečba ONIVYDE pegylated liposomal ukončiť (pozri časť 4.2).

Poškodenie funkcie pečene

Pacienti s hyperbilirubinémiou mali vyššie koncentrácie celkového SN-38 (pozri časť 5.2), a preto je u nich zvýšené riziko neutropénie. U pacientov s celkovým bilirubínom 1,0 – 2,0 mg/dl sa musí pravidelne vyšetrovať úplný krvný obraz. Pacientom s poškodením funkcie pečene (bilirubín > 2- násobok hornej hranice normálnych hodnôt [upper limit of normal, ULN]; transaminázy > 5-násobok ULN) je potrebné venovať osobitnú pozornosť. Pri podávaní ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s inými hepatotoxickými liekmi je potrebné postupovať opatrne, najmä u pacientov s už existujúcim poškodením funkcie pečene.

Pacienti s nízkou telesnou hmotnosťou (index telesnej hmotnosti < 18,5 kg/m²)

V štúdii NAPOLI-1 sa u 5 z 8 pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou vyskytli nežiaduce reakcie 3. alebo 4. stupňa, najčastejšie myelosupresia, pričom u 7 z 8 pacientov bola potrebná úprava dávkovania, a to oddialenie dávky, zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Pri použití ONIVYDE pegylated liposomal u pacientov s indexom telesnej hmotnosti < 18,5 kg/m² je potrebná zvýšená pozornosť.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 33,1 mg sodíka v jednej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 1,65% WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu sodíka pre dospelého, čo predstavuje 2 g sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Informácie o liekových interakciách s ONIVYDE pegylated liposomal sú prevzaté zo zverejnenej vedeckej literatúry, ktorá sa zaoberá nelipozomálnym irinotekánom.

Interakcie ovplyvňujúce použitie ONIVYDE pegylated liposomal

Silné induktory CYP3A4

U pacientov liečených súbežne nelipozomálnym irinotekánom a antikonvulzívami indukujúcimi enzým CYP3A4, ako fenytoín, fenobarbital alebo karbamazepín, je významne znížená expozícia irinotekánu (pokles AUC o 12 % s ľubovníkom bodkovaným a o 57 % – 79 % s fenytoínom, fenobarbitalom alebo karbamazepínom) a SN-38 (pokles AUC o 42 % s ľubovníkom bodkovaným a o 36 % – 92 % s fenytoínom, fenobarbitalom alebo karbamazepínom). Súbežné podávanie ONIVYDE pegylated liposomal a induktorov CYP3A4 môže preto znižovať systémovú expozíciu ONIVYDE pegylated liposomal.

Silné inhibítory CYP3A4 a inhibítory UGT1A1

U pacientov liečených súbežne nelipozomálnym irinotekánom a inhibítorom CYP3A4 a UGT1A1, ketokonazolom, je zvýšená expozícia SN-38 o 109 %. Súbežné podávanie ONIVYDE pegylated liposomal a iných inhibítorov CYP3A4 (napr. grapefruitová šťava, klaritromycín, indinavir, itrakonazol, lopinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, vorikonazol) môže preto zvyšovať systémovú expozíciu ONIVYDE pegylated liposomal. Na základe liekovej interakcie nelipozomálneho irinotekánu a ketokonazolu môže súbežné podávanie ONIVYDE pegylated liposomal s inými inhibítormi UGT1A1 (napr. atazanavir, gemfibrozil, indinavir, regorafenib) tiež zvyšovať systémovú expozíciu ONIVYDE pegylated liposomal.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky nemení súbežné podávanie ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV farmakokinetiku ONIVYDE pegylated liposomal.

Antineoplastické látky (vrátane flucytozínu ako proliečiva 5-fluóruracilu)

Nežiaduce účinky irinotekánu, ako je myelosupresia, môžu byť zosilnené inými antineoplastickými látkami s podobným profilom nežiaducich účinkov.

Nie sú známe žiadne interakcie ONIVYDE pegylated liposomal s inými liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 7 mesiacov po skončení liečby ONIVYDE pegylated liposomal. Muži musia používať kondómy počas liečby a 4 mesiace po ukončení liečby ONIVYDE pegylated liposomal.

Gravidita

K dispozícii nie sú dostatočné údaje o použití ONIVYDE pegylated liposomal u gravidných žien. ONIVYDE pegylated liposomal môže spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podáva gravidným ženám, pretože u zvierat boli preukázané embryotoxické a teratogénne účinky hlavnej zložky irinotekánu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku irinotekánu sa preto ONIVYDE pegylated liposomal nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je bezpodmienečne nutné. Ak sa ONIVYDE pegylated liposomal používa počas gravidity alebo ak pacientka počas liečby otehotnie, je potrebné ju informovať o možnom riziku pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa ONIVYDE pegylated liposomal alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. ONIVYDE pegylated liposomal je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3) kvôli možnému riziku závažných nežiaducich reakcií ONIVYDE pegylated liposomal u dojčiat. Pacientky nesmú dojčiť až mesiac po podaní poslednej dávky.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve ONIVYDE pegylated liposomal na ľudskú fertilitu. U zvierat bolo preukázané, že nelipozomálny irinotekán spôsobuje atrofiu samčích a samičích reprodukčných orgánov po viacerých denných dávkach irinotekánu (pozri časť 5.3). Pred začatím podávania ONIVYDE pegylated liposomal sa poraďte s pacientom o možnosti uchovania pohlavných buniek.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ONIVYDE pegylated liposomal má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti musia byť počas liečby opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom (NALIRIFOX):

U 370 pacientov liečených v kombinácii s oxaliplatinou/5-FU/LV, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu na metastatický adenokarcinóm pankreasu, sa hlásili nasledujúce nežiaduce reakcie súvisiace s podávaním ONIVYDE pegylated liposomal.

Najčastejšie nežiaduce reakcie (incidencia ≥ 20 %) boli hnačka, nevoľnosť, vracanie, znížená chuť do jedla, únava, asténia, neutropénia, znížený počet neutrofilov a anémia. Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (≥ 5 %, 3. alebo 4. stupeň) boli hnačka, nevoľnosť, vracanie, znížená chuť do jedla, únava, asténia, neutropénia, znížený počet neutrofilov, anémia a hypokaliémia. Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (≥ 2 %) boli hnačka, nevoľnosť, vracanie a dehydratácia.

Nežiaduce reakcie pozorované pri ONIVYDE pegylated liposomal, ktoré viedli k jeho trvalému vysadeniu, sa vyskytli u 9,5 % pacientov, pričom najčastejšou nežiaducou reakciou vedúcou k ukončeniu liečby bola neutropénia.

Zníženie dávky ONIVYDE pegylated liposomal z dôvodu nežiaducich udalostí (bez ohľadu na posúdenie príčinnej súvislosti) sa vyskytlo u 52,4 % pacientov, pričom najčastejšími nežiaducimi udalosťami, ktoré si vyžadovali zníženie dávky (≥ 5 %), boli hnačka, nevoľnosť, neutropénia a zníženie počtu neutrofilov.

ONIVYDE pegylated liposomal bol z dôvodu nežiaducich udalostí (bez ohľadu na posúdenie príčinnej súvislosti) vysadený u 1,9 % pacientov, pričom najčastejšími nežiaducimi udalosťami vyžadujúcimi prerušenie boli precitlivenosť a reakcie súvisiace s infúziou, ktoré sa vyskytli u 0,5 % pacientov.

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom:

Nasledujúce nežiaduce reakcie súvisiace s podávaním ONIVYDE pegylated liposomal boli hlásené u 264 pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu s progresiou ochorenia po liečbe na báze gemcitabínu,.

Najčastejšie nežiaduce reakcie (výskyt ≥ 20 %) pri liečbe ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV boli: hnačka, nevoľnosť, vracanie, znížená chuť do jedla, neutropénia, únava, asténia, anémia, stomatitída a pyrexia. Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (≥ 2 %) pri liečbe ONIVYDE pegylated liposomal boli hnačka, vracanie, febrilná neutropénia, nevoľnosť, pyrexia, sepsa, dehydratácia, septický šok, pneumónia, akútne zlyhanie obličiek a trombocytopénia.

Výskyt nežiaducich reakcií, ktoré viedli k trvalému ukončeniu liečby, bol 11 % v skupine liečenej ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami, ktoré viedli k ukončeniu liečby, boli infekcia a hnačka v skupine liečenej ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie opísané v tejto časti pochádzajú z údajov v štúdiách a zo sledovania po uvedení lieku

ONIVYDE pegylated liposomal na trh.

Nežiaduce reakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť počas liečby ONIVYDE pegylated liposomal, sú zhrnuté nižšie a usporiadané podľa triedy orgánových systémov a kategórie frekvencie (tabuľka 4). V rámci každej triedy orgánových systémov a kategórie frekvencie sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Kategórie frekvencií nežiaducich reakcií sú nasledovné: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)* a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 4: Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených ONIVYDE pegylated liposomal

* Zriedkavý výskyt sa nedá odhadnúť zo štúdie NAPOLI-1 z dôvodu malej veľkosti vzorky.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Myelosupresia

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom: Fatálne udalosti boli febrilná neutropénia alebo pancytopénia, pričom každá z nich sa vyskytla u 0,3 % pacientov v skupine s NALIRIFOX.

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom: Myelosupresia (neutropénia/leukopénia, trombocytopénia a anémia) bola častejšie pozorovaná v skupine liečenej ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV než v kontrolnej skupine liečenej 5-FU/LV.

Neutropénia/leukopénia

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom:

Leukopénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytla u 0,8 % pacientov dostávajúcich NALIRIFOX.

V štúdii NAPOLI-3, kde sa ONIVYDE pegylated liposomal plus oxaliplatina/5-FU/LV (NALIRIFOX) porovnával s gemcitabínom plus nab-paklitaxelom (Gem+NabP), údaje o bezpečnosti ukázali vyššiu incidenciu neutropénie hlásenú v skupine s Gem+NabP. Neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytla u 14,1 % pacientov, znížený počet neutrofilov u 9,7 % pacientov a febrilná neutropénia u 1,9 % pacientov, ktorí dostávali NALIRIFOX.

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom:

Najvýznamnejšia pozorovateľná hematologická toxicita bola neutropénia/leukopénia. Neutropénia 3. alebo vyššieho stupňa sa častejšie vyskytla u pacientov liečených ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV (27,4 %) v porovnaní s pacientmi liečenými 5-FU/LV (1,5 %). Neutropenická horúčka/sepsa sa častejšie vyskytla v skupine liečenej kombináciou ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV [u 4 pacientov (3,4 %)] v porovnaní s kontrolnou skupinou liečenou 5-FU/LV [u 1 pacienta (0,7 %)].

Medián času do nadiru pre neutropéniu 3. a vyššieho stupňa je 23 (rozsah 8-104) dní po prvej dávke ONIVYDE pegylated liposomal.

Trombocytopénia

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom:

Trombocytopénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytla u 0,5 % pacientov dostávajúcich NALIRIFOX.

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom: Trombocytopénia 3. alebo vyššieho stupňa sa vyskytla u 2,6 % pacientov liečených ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV a u 0 % pacientov liečených 5-FU/LV.

Anémia

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom:

Anémia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytla u 7,3 % pacientov dostávajúcich NALIRIFOX.

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom:

Anémia 3. alebo vyššieho stupňa sa vyskytla u 10,3 % pacientov liečených ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV a u 6,7 % pacientov liečených 5-FU/LV.

Akútne zlyhanie obličiek

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom:

V štúdii NAPOLI-3 sa u pacientov dostávajúcich NALIRIFOX vyskytla porucha funkcie obličiek 3. alebo 4. stupňa u 0,3 % pacientov, zlyhanie obličiek 1. až 4. stupňa sa vyskytlo u 0,5 % pacientov, pričom 0,3 % bolo 3. alebo 4. stupňa, akútne poškodenie obličiek 1. až 4. stupňa sa vyskytlo u 1,1 % pacientov, pričom 0,8 % bolo 3. alebo 4. stupňa. U pacientov dostávajúcich NALIRIFOX sa zvýšenie kreatinínu v krvi 1. až 4. stupňa vyskytlo u 1,4 % pacientov, pričom u 0,3 % bolo 3. alebo 4. stupňa, a zníženie renálneho klírensu kreatinínu 1. alebo 2. stupňa sa vyskytlo u 0,3 % pacientov. V skupine s NALIRIFOX sa vyskytol jeden prípad (0,3 %) zlyhania obličiek s fatálnym koncom.

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom:

V štúdii NAPOLI-1 sa zaznamenalo poškodenie funkcie obličiek a akútne zlyhanie obličiek, zvyčajne u pacientov s depléciou objemu v dôsledku nevoľnosti/vracania a/alebo hnačky. Akútne zlyhanie obličiek bolo hlásené u 6 zo 117 pacientov (5,1 %) v skupine liečenej ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV.

Hnačka a súvisiace nežiaduce reakcie

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom:

V štúdii NAPOLI-3 údaje o bezpečnosti ukázali vyššiu incidenciu hnačky hlásenú v skupine s NALIRIFOX, a to pre všetky stupne aj 3. alebo 4. stupeň. Hnačka 1. až 4. stupňa sa vyskytla u 64,3 % pacientov a hnačka 3. alebo 4. stupňa sa vyskytla u 19,5 % pacientov v skupine s NALIRIFOX. U pacientov dostávajúcich NALIRIFOX boli hlásené prejavy cholinergnej reakcie, ako sú rinitída, nádcha, hypersekrécia slín, sčervenanie, návaly tepla a zvýšené slzenie.

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom:

V štúdii NAPOLI-1 sa hnačka 3. alebo 4. stupňa vyskytla u 12,8 % pacientov liečených ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV. U pacientov s oneskorenou hnačkou bol medián času nástupu oneskorenej hnačky 8 dní po predchádzajúcej dávke ONIVYDE pegylated liposomal. Po podaní dávky sa môže vyskytnúť hnačka so skorým nástupom, ktorá sa zvyčajne objaví ≤ 24 hodín a je zvyčajne prechodná. Hnačku so skorým nástupom môžu sprevádzať cholinergné príznaky, ktoré môžu zahŕňať rinitídu, nadmerné slinenie, návaly tepla, diaforézu, bradykardiu, miózu a hyperperistaltiku, ktorá môže spôsobiť abdominálne kŕče. Hnačka so skorým nástupom sa vyskytla u 29,9 % pacientov a cholinergné udalosti sa vyskytli u 3,4 % pacientov liečených ONIVYDE pegylated liposomal+5- FU/LV.

Reakcia na infúziu

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom: V štúdii NAPOLI-3 sa reakcia súvisiaca s infúziou vyskytla u 1,4 % pacientov dostávajúcich NALIRIFOX. Všetky boli mierne alebo stredne závažné (1. a 2. stupeň).

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom:

V štúdii NAPOLI-1 sa akútne reakcie na infúziu hlásili u 6,8 % pacientov v skupine liečenej ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV.

Ďalšie osobitné populácie

Starší pacienti

Celkovo neboli hlásené žiadne klinicky významné rozdiely v bezpečnosti u pacientov vo veku ≥ 65 rokov a pacientov vo veku < 65 rokov.

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom:

V štúdii NAPOLI-3 bol medián veku 65 rokov (rozsah od 20 do 85 rokov), 50,1 % pacientov malo najmenej 65 rokov, pričom 6,9 % pacientov malo 75 rokov alebo viac. Údaje o bezpečnosti podľa vekových skupín boli v súlade s údajmi skupiny s NALIRIFOX v celej populácii.

ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom:

V štúdii NAPOLI-1 sa u pacientov vo veku ≥ 65 rokov a pacientov vo veku < 65 rokov liečených pomocou ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV zaznamenala vyššia frekvencia ukončenia liečby (14,8 % verzus 7,9 %) a v niektorých prípadoch nežiaduce reakcie neustúpili. Nežiaduce reakcie 3. alebo vyššieho stupňa a závažné nežiaduce reakcie vyplývajúce z liečby boli častejšie u pacientov vo veku < 65 rokov (84,1 % a 50,8 %) v porovnaní s pacientmi vo veku ≥ 65 rokov (68,5 % a 44,4 %). Naopak, pri liečbe ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV v rámci štúdie adenokarcinómu pankreasu sa závažné nežiaduce reakcie, odloženie dávky, zníženie dávkovania a ukončenie liečby častejšie vyskytovalo u pacientov vo veku > 75 rokov (n = 12) v porovnaní s pacientmi vo veku ≤ 75 rokov (n = 105).

Ázijská populácia

V štúdii NAPOLI-1 sa u ázijských pacientov pozoroval nižší výskyt hnačky v porovnaní s pacientmi bielej rasy [u 14 (19,2 %) zo 73 belochov sa vyskytla hnačka 3. a vyššieho stupňa a u 1 z 33 (3,3 %) Ázijcov sa vyskytla hnačka 3. a vyššieho stupňa], ale vyšší výskyt neutropénie s vyššou závažnosťou. U pacientov liečených ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV bol výskyt neutropénie 3. a vyššieho stupňa vyšší u ázijských pacientov [18 z 33 (55 %)] než u pacientov bielej rasy [13 zo 73 (18 %)].

Neutropenická horúčka/neutropenická sepsa boli hlásené u 6 % ázijských pacientov v porovnaní s 1 % pacientov bielej rasy. To sa zhoduje s analýzou populačnej farmakokinetiky, ktorá ukázala nižšiu expozíciu irinotekánu a vyššiu expozíciu jeho aktívnemu metabolitu SN-38 u ázijských pacientov než u pacientov bielej rasy.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

V klinických štúdiách s nelipozomálnym irinotekánom podávaným v rozvrhu týždenných dávok bola u pacientov s mierne zvýšenými východiskovými hladinami celkového bilirubínu v sére (1,0 až 2,0 mg/dl) oveľa väčšia pravdepodobnosť výskytu neutropénie 3. alebo 4. stupňa v prvom cykle ako u pacientov s hladinami bilirubínu nižšími ako 1,0 mg/dl.

Pacienti s alelou UGT1A1

Jedinci, ktorí sú homozygotní pre alelu UGT1A1*28 (genotyp 7/7), sú vystavení vyššiemu riziku neutropénie pri liečbe nelipozomálnym irinotekánom. V štúdii NAPOLI-1 bola frekvencia 3. a vyššieho stupňa neutropénie u týchto pacientov [2 zo 7 (28,6 %)] podobná ako frekvencia u pacientov, ktorí nie sú homozygotní pre alelu UGT1A1*28 a dostali počiatočnú dávku ONIVYDE pegylated liposomal 70 mg/m² [30 zo 110 (27,3 %)] (pozri časť 5.1). Toto pozorovanie sa nehodnotilo v štúdii NAPOLI-3.

Pacienti s nízkou telesnou hmotnosťou (index telesnej hmotnosti < 18,5 kg/m²)

V štúdii NAPOLI-1 sa u 5 z 8 pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou vyskytli nežiaduce reakcie 3. alebo 4. stupňa, najčastejšie myelosupresia, pričom u 7 z 8 pacientov bola potrebná úprava dávkovania, a to oddialenie dávky, zníženie dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.4). Toto pozorovanie sa nehodnotilo v štúdii NAPOLI-3.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách sa ONIVYDE pegylated liposomal podával v dávkach až 210 mg/m² pacientom s rôznymi druhmi rakoviny. Nežiaduce reakcie u týchto pacientov boli podobné tým, ktoré boli hlásené pri odporúčanej dávke a režime.

Boli zaznamenané prípady predávkovania nelipozomálnym irinotekánom v dávkach približne dvojnásobne vyšších než je odporúčaná liečebná dávka irinotekánu, čo môže mať fatálne následky. Najvýznamnejšími hlásenými nežiaducimi reakciami boli závažná neutropénia a závažná hnačka.

Na predávkovanie ONIVYDE pegylated liposomal nie je žiadna známa protilátka. Na prevenciu dehydratácie v dôsledku hnačky a na liečbu akýchkoľvek infekčných komplikácií je potrebné začať maximálnu podpornú starostlivosť.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory topoizomerázy 1 (TOP1). ATC kód: L01CE02.

Mechanizmus účinku

Liečivo v ONIVYDE pegylated liposomal je irinotekán (inhibítor topoizomerázy I) zapuzdrený v dvojvrstvovej lipidovej vezikule alebo lipozóme.

Irinotekán je derivát kamptotecínu. Kamptotecíny pôsobia ako špecifické inhibítory enzýmu DNA topoizomerázy I. Irinotekán a jeho aktívny metabolit SN-38 sa reverzibilne viažu na komplex topoizomeráza I-DNA a indukujú jednovláknové lézie DNA, ktoré blokujú replikačnú vidlicu DNA a sú zodpovedné za cytotoxicitu. Irinotekán je metabolizovaný karboxylesterázou na SN-38. SN-38 je približne 1 000-násobne účinnejší ako irinotekán v inhibícii topoizomerázy I purifikovanej z nádorových bunkových línií ľudí a hlodavcov.

Farmakodynamické účinky

V modeloch so zvieratami sa preukázalo, že ONIVYDE pegylated liposomal zvyšuje plazmatické hladiny irinotekánu a predlžuje expozíciu aktívnemu metabolitu SN-38 v mieste nádoru.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

NAPOLI-3:

Bezpečnosť a účinnosť ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5- fluóruracilom a leukovorínom (NALIRIFOX) sa hodnotila v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii NAPOLI-3, do ktorej bolo zaradených 770 pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu na metastatické ochorenie. Randomizácia bola stratifikovaná podľa regiónu, metastáz v pečeni a výkonnostného stavu podľa ECOG. Pacienti boli randomizovaní (1 : 1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín:

NALIRIFOX: ONIVYDE pegylated liposomal 50 mg/m² ako intravenózna infúzia po dobu 90 minút, potom oxaliplatina 60 mg/m² ako intravenózna infúzia po dobu 120 minút, potom leukovorín 400 mg/m² intravenózne po dobu 30 minút a napokon 5-FU 2 400 mg/m² intravenózne po dobu 46 hodín, pričom tento režim sa podával každé 2 týždne.

Gem+NabP: Nab-paklitaxel 125 mg/m² ako intravenózna infúzia po dobu 35 minút, potom gemcitabín 1 000 mg/m² intravenózne po dobu 30 minút v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu.

Pacienti homozygotní pre alelu UGT1A1*28 začali liečbu ONIVYDE pegylated liposomal v rovnakej dávke (50 mg/m² ONIVYDE pegylated liposomal) a boli starostlivo sledovaní z hľadiska bezpečnosti.

Liečba pokračovala až do progresie ochorenia definovanej kritériami RECIST V1.1 alebo neprijateľnej toxicity. Hodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo na začiatku liečby a potom každých 8 týždňov podľa hodnotenia skúšajúceho v súlade s kritériami RECIST v1.1.

Hlavnými výslednými ukazovateľmi účinnosti boli celkové prežívanie (OS), prežívanie bez progresie (PFS) a miera objektívnej odpovede (ORR).

Východiskové demografické údaje a charakteristiky pacientov boli: medián veku 65 rokov (rozsah: 20 – 85); 50 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších; 56 % mužov; 83 % belochov; 5 % Ázijcov; 3 % černochov alebo Afroameričanov; výkonnostný stav podľa ECOG bol 0 u 43 % alebo 1 u 57 % pacientov; 87 % pacientov malo metastázy v pečeni.

V štúdii NAPOLI-3 sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS a PFS pre skupinu s NALIRIFOX v porovnaní so skupinou s Gem+NabP, a to podľa pôvodnej definície vrstiev v pláne štatistickej analýzy. Medián OS bol 11,1 mesiaca (95% IS: 10,0, 12,1; pomer rizika 0,84 (95% IS: 0,71, 0,99); p = 0,04) pre skupinu s NALIRIFOX a 9,2 mesiaca (95% IS: 8,3, 10,6) pre skupinu s Gem+NabP v koncovej analýze. Výsledky aktualizovaných OS analýz sú zhrnuté v tabuľke 5 a na obrázku 1 (OS).

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti z klinickej štúdie NAPOLI-3

NALIRIFOX = ONIVYDE pegylated liposomal + oxaliplatina/5-fluóuracil/leukovorín; Gem+NabP = gemcitabín + nab-paklitaxel;
* Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika podľa východiskového stavu výkonnosti podľa ECOG, regiónu (Severná Amerika, východná Ázia a zvyšok sveta) a metastáz v pečeni
** Pacienti boli vyradení, keď sa začala následná protinádorová liečba alebo sa stiahol súhlas so štúdiou alebo sa stratili z následného sledovania, alebo ak sa vynechali 2 po sebe nasledujúce hodnotenia nádoru a nasledovala progresia alebo smrť.
† na základe stratifikovaného log-rank testu.                                                                                                                                                                  

Skratky: CR = kompletná odpoveď, PR = čiastočná odpoveď; IS = interval spoľahlivosti

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka pre aktualizované celkové prežívanie, koniec zberu údajov = 3. októbra 2023 v štúdii NAPOLI-3

NAPOLI-1:

Bezpečnosť a účinnosť ONIVYDE pegylated liposomal bola skúmaná v multinárodnej, randomizovanej, otvorenej, kontrolovanej klinickej štúdii (NAPOLI-1), v ktorej boli testované dva liečebné režimy u pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu, u ktorých došlo k progresii ochorenia po liečbe gemcitabínom alebo po liečbe obsahujúcej gemcitabín. Klinická štúdia bola zameraná na posúdenie klinickej účinnosti a bezpečnosti monoterapie ONIVYDE pegylated liposomal alebo liečby ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV v porovnaní s aktívnou kontrolnou skupinou liečenou 5-FU/LV.

Pacienti randomizovaní do skupiny liečenej ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV dostávali 70 mg/m² ONIVYDE pegylated liposomal ako intravenóznu infúziu po dobu 90 minút, následne LV v dávke 400 mg/m² intravenózne po dobu 30 minút a potom 5-FU v dávke 2 400 mg/m² intravenózne po dobu 46 hodín s podávaním každé 2 týždne. Pacienti, ktorí sú homozygotní pre alelu UGT1A1*28, dostali nižšiu počiatočnú dávku ONIVYDE pegylated liposomal (pozri časť 4.2). Pacienti randomizovaní do skupiny liečenej 5-FU/LV dostávali 200 mg/m² leukovorínu intravenózne po dobu 30 minút a následne 5-FU v dávke 2 000 mg/m² intravenózne po dobu 24 hodín s podávaním v 1., 8., 15. a 22. deň 6-týždňového cyklu. Pacienti randomizovaní do skupiny liečenej monoterapiou ONIVYDE pegylated liposomal dostávali 100 mg/m² ako intravenóznu infúziu po dobu 90 minút podávanú každé 3 týždne.

Hlavnými kritériami vhodnosti pre zaradenie pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu do klinickej štúdie NAPOLI-1 bol stav výkonnosti podľa Karnofského (Karnofsky Performance Status, KPS) ≥ 70, normálna hladina bilirubínu, hladiny transaminázy ≤ 2,5-násobok ULN alebo ≤ 5- násobok ULN u pacientov s metastázami v pečeni a hladina albumínu ≥ 3,0 g/dl.

Celkovo 417 pacientov bolo randomizovaných do skupiny liečenej ONIVYDE pegylated liposomal+5- FU/LV (N = 117), do skupiny liečenej monoterapiou ONIVYDE pegylated liposomal (N = 151) a do skupiny liečenej 5-FU/LV (N = 149). Demografické charakteristiky a stav ochorenia pacientov pri vstupe do štúdie boli v jednotlivých skupinách štúdie v rovnováhe.

Medián veku (celej randomizovanej) populácie so zámerom liečiť bol 63 rokov (v rozpätí 31 – 87 rokov), 57 % bolo mužov, 61 % tvorili belosi a 33 % bolo Aziatov. Priemerná východisková hladina albumínu bola 3,6 g/dl a 55 %pacientov malo východiskový KPS 90 – 100. Charakteristiky ochorenia zahŕňali 68 % pacientov s metastázami v pečeni a 31 % pacientov s metastázami v pľúcach, 12 % pacientov nepodstúpilo žiadnu predchádzajúcu líniu liečby metastáz, 56 % podstúpilo 1 predchádzajúcu líniu liečby metastáz, 32 % pacientov podstúpilo 2 a viac predchádzajúcich línií liečby metastáz.

Pacienti boli liečení až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym meradlom účinnosti bolo celkové prežívanie (Overall survival, OS). Medzi ďalšie meradlá účinnosti patrilo prežívanie bez progresie ochorenia (Progression free survival, PFS) a miera objektívnej odpovede (Objective response rate, ORR). Výsledky sú znázornené v tabuľke 6. Celkové prežívanie je znázornené na obrázku 2.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti z klinickej štúdie NAPOLI-1

¹ Medián je odhad mediánu doby prežívania podľa Kaplan-Meiera
² Podľa kritérií RECIST, verzia 1.1.
³ Analýza Coxovho modelu
⁴ Nestratifikovaný log-rank test
⁵ Na základe normálnej aproximácie
⁶ Fisherov presný test

Skratky: 5-FU/LV=5-fluóruracil/leukovorín; CI = interval spoľahlivosti

Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka pre celkové prežívanie v štúdii NAPOLI-1

U obmedzeného počtu pacientov s predošlou expozíciou nelipozomálnemu irinotekánu nebol preukázaný žiadny prínos ONIVYDE pegylated liposomal.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ONIVYDE pegylated liposomal vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe rakoviny pankreasu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lipozomálne puzdro irinotekánu predlžuje čas cirkulácie a obmedzuje distribúciu v porovnaní s nelipozomálnym irinotekánom.

Farmakokinetika celkového irinotekánu a celkového SN-38 v plazme sa hodnotila pomocou analýzy populačnej farmakokinetiky u 1 058 pacientov s rakovinou liečených ONIVYDE pegylated liposomal v monoterapii alebo v rámci kombinovanej chemoterapie v dávkach medzi 35 a 155 mg/m². Farmakokinetické parametre celkového irinotekánu a analytov SN-38 po podaní ONIVYDE pegylated liposomal v dávke 70 mg/m² ako jedného liečiva alebo v dávke 50 mg/m² ako súčasti kombinovanej chemoterapie v rámci režimu NALIRIFOX (ONIVYDE pegylated liposomal/oxaliplatina/5-FU/LV) sú znázornené v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Súhrn geometrických priemerných hodnôt (geometrický CV) celkového irinotekánu a celkového-38

AUC_SS: plocha pod krivkou koncentrácie v plazme v stabilnom stave za dva týždne
t_1/2: koncový polčas eliminácie
C_max = maximálna koncentrácia v plazme
CV = koeficient variácie
* ONIVYDE pegylated liposomal/oxaliplatina/5-FU/leukovorín (NAPOLI-3)
** ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU/leukovorín (NAPOLI-1)

Distribúcia

Priame meranie lipozomálneho irinotekánu ukazuje, že 95 % irinotekánu ostáva počas cirkulácie zapuzdrených v lipozóme. Nelipozomálny irinotekán vykazuje veľký distribučný objem (138 l/m²). Distribučný objem ONIVYDE pegylated liposomal je 4 l (získané z analýzy populačnej farmakokinetiky), čo naznačuje, že ONIVYDE pegylated liposomal sa prevažne zdržuje v priestore vaskulárnej tekutiny.

Viazanie ONIVYDE pegylated liposomal na proteíny v plazme je zanedbateľné (< 0,44 % celkového irinotekánu v ONIVYDE pegylated liposomal). Väzba nelipozomálneho irinotekánu na proteíny v plazme je stredná (30 % až 68 %) a SN-38 sa na proteíny v ľudskej plazme viaže veľmi pevne (približne 95 %).

Biotransformácia

Irinotekán uvoľnený z lipozomálneho puzdra má podobnú metabolickú cestu ako nelipozomálny irinotekán.

Metabolická premena irinotekánu na aktívny metabolit SN-38 je sprostredkovaná enzýmami karboxylesterázy. Štúdie in vitro naznačujú, že irinotekán, SN-38 a ďalší metabolit, aminopentán karboxylová kyselina (APC), neinhibujú izoenzýmy cytochrómu P-450. SN-38 je následne konjugovaný prevažne enzýmom UDP-glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) a vzniká glukuronidový metabolit. Aktivita UGT1A1 je znížená u jedincov s genetickým polymorfizmom, ktorý vedie k zníženej aktivite enzýmov, napr. polymorfizmus UGT1A1*28. V analýze populačnej farmakokinetiky sa nezistila žiadna významná súvislosť medzi polymorfizmom UGT1A1*28 (7/7 homozygotov (8 %) vs. non 7/7 homozygotov) a klírensom SN-38 .

Eliminácia

Dispozícia ONIVYDE pegylated liposomal a nelipozomálneho irinotekánu nebola u ľudí plne objasnená.

Vylučovanie nelipozomálneho irinotekánu močom predstavuje 11 % až 20 %, SN-38 < 1 % a glukuronidu SN-38 3 %. Kumulatívna exkrécia irinotekánu a jeho metabolitov (SN-38 a glukuronidu SN-38) žlčou a močom počas 48 hodín po podaní nelipozomálneho irinotekánu sa u dvoch pacientov pohybovala v rozmedzí približne 25 % (100 mg/m²) až 50 % (300 mg/m²).

Poškodenie funkcie obličiek

Neuskutočnila sa žiadna špecifická farmakokinetická štúdia u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Nezistilo sa, že by klírens kreatinínu bol významný kovariát klírensu SN 38. K dispozícii nie sú dostatočné údaje u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min), ktoré by umožnili posúdiť účinok na farmakokinetiku (pozri časti 4.2 a 4.4).

Poškodenie funkcie pečene

Neuskutočnila sa žiadna špecifická farmakokinetická štúdia u pacientov s poškodením funkcie pečene. V analýze populačnej farmakokinetiky bola zvýšená hladina bilirubínu spojená s nižším klírensom SN-38. Hladina bilirubínu 1,14 mg/dl (95. percentil celkovej populácie) vedie k 32 % zvýšeniu AUC SN-38 v porovnaní s mediánom hladiny bilirubínu 0,44 mg/dl (z 1 055 pacientov hodnotených v modeli malo 54 pacientov hladinu bilirubínu ≥ 1,14 mg/dl). K dispozícii nie sú žiadne údaje u pacientov s hladinou bilirubínu ≥ 2,8 mg/dl. Zvýšené koncentrácie ALT/AST však nemali žiadny vplyv na koncentrácie celkového SN-38. K dispozícii nie sú žiadne údaje u pacientov s celkovým bilirubínom vyšším ako 2-násobok ULN.

Ďalšie osobitné populácie

Vek a pohlavie

Analýza populačnej farmakokinetiky u pacientov vo veku 20 až 87 rokov, z ktorých 11 % v predchádzajúcich štúdiách a 6,9 % v štúdii NAPOLI-3 bolo vo veku ≥ 75 rokov, naznačuje, že vek nemá žiadny klinicky významný účinok na expozíciu irinotekánu a SN-38.

Pri analýze populačnej farmakokinetiky sa zistilo, že pohlavie je významným kovariátom s nárastom AUC irinotekánu o 28 % a klinicky významným nárastom AUC SN-38 o 32 % u žien, keď sa nevykonala úprava pre žiadny iný kovariát.

Etnicita

Analýza populačnej farmakokinetiky ukazuje, že AUC irinotekánu je u účastníkov ázijského etnika o 32 % nižšia ako u účastníkov iných etník, čo je klinicky významné.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

NAPOLI-3:

V analýze expozície a bezpečnosti zameranej na údaje 360 účastníkov zahrnutých do štúdie NAPOLI-3 a liečených 50 mg/m² ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-FU, LV a oxaliplatinou sa ukázalo, že pravdepodobnosť hnačky 3. a vyššieho stupňa alebo neutropénie 3. a vyššieho stupňa sa zvyšuje so zvyšujúcou sa expozíciou irinotekánu aj SN-38. Vzťah medzi expozíciou a účinnosťou sa nezistil ako štatisticky významný.

NAPOLI-1:

V súhrnnej analýze u 353 pacientov boli vyššie plazmatické hodnoty C_max SN-38 spojené so zvýšenou pravdepodobnosťou výskytu neutropénie a vyššie plazmatické hodnoty C_max irinotekánu so zvýšenou pravdepodobnosťou výskytu hnačky.

V štúdii NAPOLI-1 boli vyššie plazmatické expozície celkovému irinotekánu a SN-38 u pacientov v liečebnej skupine s ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV spojené s dlhším celkovým prežívaním a prežívaním bez progresie, ako aj s vyššou mierou objektívnej odpovede.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity s jednorazovou a opakovanou dávkou u myší, potkanov a psov boli cieľovými orgánmi toxicity gastrointestinálny trakt a hematologický systém. Závažnosť účinkov súvisela s dávkou a bola reverzibilná. Hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) u potkanov a psov po 90 minútovej intravenóznej infúzii ONIVYDE pegylated liposomal podávanej každé 3 týždne počas 18 týždňov bola 155 mg/m².

Vo farmakologických štúdiách bezpečnosti u psov sa nezistil žiadny účinok ONIVYDE pegylated liposomal na kardiovaskulárne, hemodynamické, elektrokardiografické alebo respiračné parametre pri dávkach do 18 mg/kg alebo 360 mg/m². V štúdiách toxicity s opakovanou dávkou u potkanov neboli pozorované žiadne zistenia poukazujúce na toxicitu súvisiacu s centrálnym nervovým systémom.

Genotoxický a karcinogénny potenciál

Neuskutočnili sa žiadne štúdie genotoxicity s ONIVYDE pegylated liposomal. Nelipozomálny irinotekán a SN-38 boli genotoxické in vitro v teste chromozomálnych aberácii v bunkách CHO, ako aj v mikronukleárnom teste in vivo na myšiach. V iných štúdiách s irinotekánom sa však v Amesovom teste žiadny mutagénny potenciál nedokázal.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity s ONIVYDE pegylated liposomal. U potkanov liečených nelipozomálnym irinotekánom jedenkrát týždenne počas 13 týždňov v maximálnej dávke 150 mg/m² nebol hlásený vznik žiadnych nádorov súvisiacich s liečbou 91 týždňov po ukončení liečby. V týchto podmienkach sa v súvislosti s dávkou pozoroval výrazný lineárny trend výskytu kombinovaných endometriálnych stromálnych polypov v rohoch maternice a endometriálnych stromálnych sarkómov. Vzhľadom na mechanizmus účinku sa má za to, že irinotekán má karcinogénny potenciál.

Reprodukčná toxicita

Neuskutočnili sa žiadne štúdie reprodukčnej a vývojovej toxicity s ONIVYDE pegylated liposomal. Nelipozomálny irinotekán bol teratogénny u potkanov a králikov v dávkach nižších ako ľudská liečebná dávka. U mláďat potkanov, ktoré sa narodili liečeným zvieratám a mali externé abnormality, bol preukázaný pokles fertility. Tento pokles nebol pozorovaný u morfologicky normálnych mláďat. U gravidných potkanov bol pozorovaný pokles hmotnosti placenty a u potomkov zníženie životaschopnosti plodu a zvýšenie behaviorálnych abnormalít.

Nelipozomálny irinotekán spôsoboval atrofiu mužských reprodukčných orgánov u potkanov a psov po viacerých denných dávkach 20 mg/kg a 0,4 mg/kg. Tieto účinky boli reverzibilné po ukončení liečby.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Lipidy tvoriace lipozómy

1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfocholín (DSPC)
Cholesterol
N-(karbonyl-metoxypolyetylénglykol-2000)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfoetanolamín (MPEG-2000-DSPE)

Ďalšie pomocné látky

Oktasulfát sacharózy
kyselina 2- [ 4- (2-hydroxyetyl)piperazín-1-yl] etánsulfónová (tlmivý roztok HEPES)
Chlorid sodný
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

ONIVYDE pegylated liposomal sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

3 roky.

Po riedení

Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného koncentrátu na infúznu disperziu bola preukázaná po dobu do 6 hodín pri teplote 15 – 25 °C alebo po dobu najviac 24 hodín pri uchovávaní v chladničke (2 ºC – 8 ºC).

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek okamžite použiť. Ak nie je použitý ihneď, za dĺžku a podmienky skladovania zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuli na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka zo skla typu I so sivou chlorobutylovou zátkou a hliníkovým uzáverom s odklápacím viečkom s obsahom 10 ml koncentrátu.

Každé balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

ONIVYDE pegylated liposomal je cytotoxický liek a zaobchádzanie s ním si vyžaduje opatrnosť. Pri zaobchádzaní alebo podávaní ONIVYDE pegylated liposomal sa odporúča používať rukavice, okuliare a ochranné oblečenie. V prípade kontaktu disperzie s pokožkou sa má pokožka ihneď dôkladne umyť mydlom a vodou. V prípade kontaktu disperzie so sliznicami sa sliznice majú dôkladne vypláchnuť vodou. Tehotné ženy nemajú s ONIVYDE pegylated liposomal pracovať z dôvodu cytotoxickej povahy lieku.

Príprava disperzie a podávanie

ONIVYDE pegylated liposomal sa dodáva ako sterilná lipozomálna disperzia v koncentrácii 4,3 mg/ml a pred podaním sa musí zriediť použitím ihly s veľkosťou nie viac ako 21 G (gauge). Na prípravu disperzie s príslušnou dávkou zrieďte ONIVYDE pegylated liposomal s 5 % injekčným roztokom glukózy alebo injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) na konečný objem 500 ml. Zmiešajte zriedenú disperziu jemným otáčaním. Zriedená disperzia je číry až mierne biely alebo mierne opaleskujúci bez viditeľných častíc.

Pri liečbe prvej línie dospelých pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu sa má ONIVYDE pegylated liposomal podávať pred oxaliplatinou, po ktorej nasleduje LV a po nej 5- FU. Na liečbu metastatického adenokarcinómu pankreasu u dospelých pacientov, ktorí progredovali po liečbe na báze gemcitabínu, sa má ONIVYDE pegylated liposomal podávať pred LV, po ktorom nasleduje 5-FU. ONIVYDE pegylated liposomal sa nesmie podávať ako bolusová injekcia ani ako nezriedená disperzia.

Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické techniky. ONIVYDE pegylated liposomal je určený len na jednorazové použitie.

Je potrebné postupovať opatrne, aby sa zabránilo extravazácii a miesto infúzie treba sledovať pre prípad prejavov zápalu. Ak dôjde k extravazácii, odporúča sa vypláchnuť miesto injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) a/alebo sterilizovanou vodou a aplikovať ľad.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/16/1130/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. októbra 2016

Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. júla 2021

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 29/11/2024