ONTOZRY 200 mg tbl flm (blis.PVC/Al) 1x14 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼ Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Ontozry 12,5 mg tablety
Ontozry 25 mg filmom obalené tablety
Ontozry 50 mg filmom obalené tablety
Ontozry 100 mg filmom obalené tablety
Ontozry 150 mg filmom obalené tablety
Ontozry 200 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Ontozry 12,5 mg tablety

Každá tableta obsahuje 12,5 mg cenobamátu.

Ontozry 25 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg cenobamátu.

Ontozry 50 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg cenobamátu.

Ontozry 100 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg cenobamátu.

Ontozry 150 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg cenobamátu.

Ontozry 200 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg cenobamátu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá 12,5 mg tableta obsahuje 39,7 mg monohydrátu laktózy.

Každá 25 mg filmom obalená tableta obsahuje 79,3 mg monohydrátu laktózy.

Každá 50 mg filmom obalená tableta obsahuje 158,7 mg monohydrátu laktózy.

Každá 100 mg filmom obalená tableta obsahuje 108,7 mg monohydrátu laktózy.

Každá 150 mg filmom obalená tableta obsahuje 163 mg monohydrátu laktózy.

Každá 200 mg filmom obalená tableta obsahuje 217,4 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Ontozry 12,5 mg tableta

Tableta

Ontozry 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg a 200 mg filmom obalená tableta

Filmom obalená tableta

Ontozry 12,5 mg tableta

Neobalená, okrúhla, biela až sivobiela tableta s označením AV na jednej strane a „12“ na druhej strane

Ontozry 25 mg filmom obalená tableta

Filmom obalená, okrúhla, hnedá tableta s označením AV na jednej strane a „25“ na druhej strane

Ontozry 50 mg filmom obalená tableta

Filmom obalená, okrúhla, žltá tableta s označením AV na jednej strane a „50“ na druhej strane

Ontozry 100 mg filmom obalená tableta

Filmom obalená, okrúhla, hnedá tableta s označením AV na jednej strane a „100“ na druhej strane

Ontozry 150 mg filmom obalená tableta

Filmom obalená, okrúhla, svetlooranžová tableta s označením AV na jednej strane a „150“ na druhej strane

Ontozry 200 mg filmom obalené tableta

Filmom obalená, oválna, svetlooranžová tableta s označením AV na jednej strane a „200“ na druhej strane

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ontozry je indikovaný na prídavnú liečbu fokálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých pacientov s epilepsiou, ktorí nedosiahli adekvátnu kontrolu napriek anamnéze liečby najmenej 2 antiepileptikami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná začiatočná dávka cenobamátu je 12,5 mg denne s postupným titrovaním na odporúčanú cieľovú dávku 200 mg denne. Na základe klinickej odpovede sa dávka môže zvýšiť maximálne na 400 mg denne.

Odporúčaný harmonogram titrácie uvedený v tabuľke č. 1 sa nemá prekročiť, aby nedošlo k výskytu závažných nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8).

Tabuľka č. 1: Odporúčané dávkovanie u dospelých s fokálnymi záchvatmi pri epilepsii

Vynechané dávky

Ak pacienti vynechajú jednu dávku, odporúča sa, aby užili jednu dávku hneď, ako si na to spomenú, pokiaľ do najbližšej plánovanej dávky ostáva najmenej 12 hodín.

Prerušenie liečby

Odporúča sa vykonať prerušenie liečby postupne, aby sa minimalizovalo riziko spontánneho zvýšenia záchvatov (t. j. v priebehu najmenej 2 týždňov), pokiaľ si obavy o bezpečnosť nevyžadujú náhle vysadenie liečby.

Starší pacienti (vo veku od 65 rokov)

Klinické štúdie cenobamátu nezahŕňali dostatočný počet osôb vo veku 65 rokov a viac, aby sa zistilo, či reagovali odlišne od mladších pacientov. Bolo hlásené, že u starších účastníkov užívajúcich antiepileptiká je vyšší výskyt nežiaducich reakcií, ako sú únava, poruchy chôdze, pád, ataxia, porucha rovnováhy, závrat a somnolencia. Vo všeobecnosti je potrebné starostlivo zvoliť dávku pre starších pacientov a zvyčajne sa má začať spodnou hranicou rozmedzia dávok vzhľadom na vyššiu frekvenciu zníženej funkcie pečene alebo obličiek a výskytu súbežných ochorení, ako aj na možné interakcie u polymedikovaných pacientov (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Cenobamát sa má používať s opatrnosťou a zníženie cieľovej dávky sa môže zvážiť u pacientov s miernou až stredne závažnou (klírens kreatinínu 30 až < 90 ml/min) alebo so závažnou (klírens kreatinínu < 30 ml/min) poruchou funkcie obličiek. Maximálna odporúčaná dávka u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo so závažnou poruchou funkcie obličiek je 300 mg/deň. Cenobamát sa nemá používať u pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu ani u pacientov podstupujúcich hemodialýzu.

Porucha funkcie pečene

Expozícia cenobamátu bola zvýšená u pacientov s chronickým ochorením pečene. Zmena začiatočnej dávky nie je potrebná, ale môže byť potrebné zvážiť zníženie cieľových dávok až o 50 %. Maximálna odporúčaná dávka u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene je 200 mg/deň. Cenobamát sa nemá používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Ontozry u detí vo veku od 0 mesiacov do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Cenobamát sa má zvyčajne užívať jedenkrát denne ako jednorazová perorálna dávka kedykoľvek počas dňa. Najlepšie je však užívať liek každý deň v rovnakom čase. Môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Tableta sa má prehltnúť a zapiť pohárom vody. Tablety sa nedajú presne rozdeliť, pretože nemajú deliacu ryhu, a nemožno zaručiť presnosť dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Vrodený syndróm krátkeho QT intervalu (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Suicidálna ideácia

Pri liečbe antiepileptikami vrátane cenobamátu boli u pacientov hlásené suicidálna ideácia a správanie. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických skúšaní antiepileptík takisto preukázala malé zvýšenie rizika výskytu suicidálnej ideácie a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy. Preto je potrebné u pacientov sledovať prípadné prejavy suicidálnej ideácie a správania a má sa zvážiť vhodná liečba.

Pacienti (a opatrovatelia pacientov) majú byť poučení, že v prípade výskytu suicidálnej ideácie alebo správania je potrebné vyhľadať lekársku pomoc.

Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS)

Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), ktorá môže byť život ohrozujúca alebo fatálna, bola hlásená v súvislosti s cenobamátom pri začatí liečby vyššími dávkami a s rýchlou titráciou (týždenná alebo rýchlejšia titrácia) (pozri časť 4.8). Keď sa cenobamát začal podávať v dávke 12,5 mg/deň a titroval sa každé dva týždne, v nezaslepenej klinickej štúdii zameranej na bezpečnosť u 1 340 pacientov s epilepsiou neboli hlásené žiadne prípady DRESS.

Pri predpisovaní lieku majú byť pacienti poučení o prejavoch a príznakoch DRESS a má sa u nich dôkladne sledovať prípadný výskyt kožných reakcií. K príznakom DRESS zvyčajne, ale nie výlučne, patria horúčka, vyrážka súvisiaca s postihnutím iného orgánového systému, lymfadenopatia, abnormálne výsledky pečeňových testov a eozinofília. Je dôležité poznamenať, že prvé prejavy precitlivenosti, ako je horúčka alebo lymfadenopatia, sa môžu vyskytnúť, aj keď sa neprejavuje vyrážka. Ak sa vyskytnú prejavy a príznaky naznačujúce tieto reakcie, užívanie cenobamátu sa musí ihneď prerušiť a zvážiť alternatívna liečba (podľa vhodnosti).

Skrátenie QT intervalu

Pri cenobamáte bolo pozorované skrátenie intervalu QTcF závislé od dávky. Zníženia hodnôt intervalu QTcF pod 340 ms neboli pozorované (pozri časť 5.1). V klinických skúšaniach sa nepreukázalo, že by kombinácia cenobamátu s inými antiepileptikami viedla k ďalšiemu skráteniu QT intervalu. Lekári majú byť opatrní, keď predpisujú cenobamát spolu s inými liekmi, o ktorých sa vie, že skracujú QT interval.

Vrodený syndróm krátkeho intervalu QT je zriedkavý genetický syndróm, ktorý súvisí so zvýšeným rizikom výskytu náhlej smrti a ventrikulárnych arytmií, najmä fibrilácie komôr. Cenobamát sa nesmie predpisovať pacientom s vrodeným syndrómom krátkeho QT intervalu (pozri časť 4.3).

Obsahuje laktózu

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Cenobamát sa rozsiahlo metabolizuje, hlavne glukuronidáciou, pričom oxidácia prispieva v nižšej miere.

Cenobamát môže znížiť expozície liekom metabolizovaným hlavne CYP3A4 a 2B6. Cenobamát môže zvýšiť expozície liekom metabolizovaným hlavne CYP2C19. Pri začatí alebo prerušení liečby cenobamátom alebo pri zmene dávky môže trvať 2 týždne, kým sa dosiahne nová hladina enzýmovej aktivity.

Farmakodynamické interakcie

Látky s tlmivým účinkom na CNS

Súbežné užívanie cenobamátu s inými látkami s tlmivým účinkom na CNS vrátane alkoholu, barbiturátov a benzodiazepínov môže zvýšiť riziko výskytu neurologických nežiaducich reakcií. Preto na základe individuálnej odpovede môže byť pri súbežnom užívaní s cenobamátom potrebné znížiť dávky barbiturátov a benzodiazepínov, nakoľko je to klinicky vhodné.

Interakcie s inými antiepileptikami

Fenytoín

V klinickej štúdii u zdravých účastníkov súbežné podávanie cenobamátu v dávke 200 mg/deň a fenytoínu v dávke 300 mg/deň mierne znížilo expozície cenobamátu (C_max o -27 %, AUC o -28 %) a zvýšilo expozície fenytoínu (C_max o 67 %, AUC o 84 %). Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky cenobamátu. Koncentrácie fenytoínu sa majú počas titrácie cenobamátu monitorovať a na základe individuálnej odpovede môže byť potrebné znížiť dávku fenytoínu.

Fenobarbital

V klinickej štúdii u zdravých účastníkov súbežné podávanie cenobamátu v dávke 200 mg/deň a fenobarbitalu v dávke 90 mg/deň nespôsobilo klinicky významné zmeny v expozícii cenobamátu, ale viedlo k zvýšeným expozíciám fenobarbitalu (C_max o 34 % a AUC o 37 %). Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky cenobamátu. Koncentrácie fenobarbitalu sa majú počas titrácie cenobamátu monitorovať a na základe individuálnej odpovede môže byť potrebné znížiť dávku fenobarbitalu.

Klobazám

Podľa farmakometrických analýz údajov od zdravých účastníkov a pacientov sa predpokladá, že klobazám mierne zvyšuje expozície cenobamátu (o 24 %). Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky cenobamátu. Z dôvodu možného zvýšenia expozície aktívnemu metabolitu klobazámu (N- desmetylklobazám) súvisiaceho s indukciou CYP3A4 (tvorba) a inhibíciou CYP2C19 (eliminácia) môže byť potrebné znížiť dávku klobazámu.

Lamotrigín

Farmakometrické analýzy údajov od zdravých účastníkov a pacientov preukázali, že súbežné podávanie cenobamátu s lamotrigínom nemalo žiadny vplyv na expozície cenobamátu, ale viedlo k zníženiam koncentrácií lamotrigínu v závislosti od dávky (o -21 %, -35 % a -52 % pri cenobamáte v dávke 100, 200 a 400 mg/deň). Na základe analýz u subpopulácií pacientov súbežne užívajúcich lamotrigín sa na dosiahnutie účinnosti môžu vyžadovať vyššie dávky (200 – 400 mg/deň) cenobamátu pri súbežnom podávaní s lamotrigínom. V závislosti od individuálnej odpovede môže byť potrebné zvýšiť dávku cenobamátu.

Karbamazepín

V klinickej štúdii u zdravých účastníkov sa pri súbežnom podávaní cenobamátu v dávke 200 mg jedenkrát denne a karbamazepínu v dávke 200 mg dvakrát denne nepreukázala žiadna významná zmena v expozícii cenobamátu, ale expozície karbamazepínu boli mierne znížené (C_max znížené o 23 %, AUC znížená o 24 %). V analýzach u subpopulácií pacientov súbežne užívajúcich karbamazepín neboli pozorované žiadne klinicky významné zníženia účinnosti. Preto sa nevyžadujú žiadne úpravy dávok.

Kyselina valproová

V klinickej štúdii u zdravých účastníkov sa pri súbežnom podávaní cenobamátu v dávke 150 mg jedenkrát denne a kyseliny valproovej v dávke 1 000 mg jedenkrát denne nepreukázala žiadna významná zmena v expozícii ktoréhokoľvek z týchto liekov. Podľa farmakometrických analýz údajov od zdravých účastníkov a pacientov súbežné podávanie cenobamátu s kyselinou valproovou neovplyvňuje expozície cenobamátu a nespôsobuje žiadne klinicky významné zníženia koncentrácie kyseliny valproovej. Nevyžadujú sa žiadne úpravy dávok.

Lakosamid, levetiracetam a oxkarbazepín

Podľa farmakometrických analýz údajov od zdravých účastníkov a pacientov súbežné podávanie cenobamátu s lakosamidom, levetiracetamom alebo oxkarbazepínom neovplyvňuje expozíciu cenobamátu a cenobamát nemal klinicky významný vplyv na expozície lakosamidu, levetiracetamu alebo oxkarbazepínu. Nie sú potrebné žiadne úpravy dávok cenobamátu, lakosamidu, levetiracetamu alebo oxkarbazepínu.

Iné lieky

Perorálne užívaná antikoncepcia

Cenobamát preukázal indukciu CYP3A4 v závislosti od dávky, zníženie expozície (AUC) substrátu CYP3A4, 2 mg midazolamu o 72 % pri dávke cenobamátu 200 mg/deň u zdravých účastníkov. Keďže CYP3A4 môže takisto metabolizovať hormonálnu antikoncepciu, jej účinnosť sa môže znížiť pri súbežnom užívaní spolu s cenobamátom. Ženy vo fertilnom veku súbežne užívajúce perorálnu antikoncepciu majú preto používať dodatočné alebo alternatívne nehormonálne metódy antikoncepcie (pozri časť 4.6).

Substráty CYP3A4

V klinickej štúdii u zdravých účastníkov súbežné podávanie cenobamátu v dávke 100 a 200 mg jedenkrát denne znížilo expozície (AUC) substrátu CYP3A4, 2 mg midazolamu o 27 % a 72 % v uvedenom poradí. Pri súbežnom užívaní spolu s cenobamátom môže byť potrebné zvýšenie dávky liekov metabolizovaných CYP3A4.

Substráty CYP2B6

V klinickej štúdii u zdravých účastníkov súbežné podávanie cenobamátu v dávke 200 mg jedenkrát denne znížilo expozície substrátu CYP2B6, 150 mg bupropiónu (C_max znížená o 23 %, AUC znížená o 39 %). Pri súbežnom užívaní spolu s cenobamátom môže byť potrebné zvýšenie dávky liekov metabolizovaných CYP2B6.

Substráty CYP2C19

V klinickej štúdii u zdravých účastníkov súbežné podávanie cenobamátu v dávke 200 mg jedenkrát denne zvýšilo expozície substrátu CYP2C19, 20 mg omeprazolu (C_max zvýšená o 83 %, AUC zvýšená o 107 %). Pri súbežnom užívaní spolu s cenobamátom môže byť potrebné zníženie dávky liekov metabolizovaných CYP2C19.

Substráty OAT3

Štúdie in vitro preukázali, že cenobamát inhibuje OAT3, transportér prevažne podieľajúci sa na eliminácii určitých liekov (napr. baricitinib, cefaklor, empagliflozín, penicilín G, ritobegron a sitagliptín). Preto súbežné podávanie cenobamátu spolu s liekmi transportovanými OAT3 môže viesť k vyššej expozícii týmto liekom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku a antikoncepcia u mužov a žien

Cenobamát sa neodporúča podávať ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Ženy vo fertilnom veku súbežne užívajúce perorálnu antikoncepciu majú používať dodatočné alebo alternatívne nehormonálne metódy antikoncepcie počas liečby cenobamátom a ešte ďalšie 4 týždne po ukončení liečby (pozri časť 4.5).

Gravidita

Riziko súvisiace s epilepsiou a antiepileptikami vo všeobecnosti

Preukázalo sa, že u potomkov liečených žien s epilepsiou je prevalencia malformácií dva- až trikrát vyššia než približne 3% prevalencia u bežnej populácie. V liečenej populácii bolo pri polyterapii pozorované zvýšenie malformácií, avšak miera, do akej je za toto zvýšenie zodpovedná liečba a/alebo základné ochorenie, nebola zatiaľ objasnená. Prerušenie liečby antiepileptikami môže viesť k exacerbácii ochorenia, ktorá môže poškodiť matku a plod.

Riziko súvisiace s cenobamátom

Nie sú k dispozícii adekvátne údaje o použití lieku Ontozry u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali, že cenobamát u potkanov prechádza cez placentu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pod úrovňou klinickej expozície (pozri časť 5.3). Ontozry sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu cenobamátom. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby cenobamátom a ešte ďalšie 4 týždne po ukončení liečby (pozri časť 4.5).

Dojčenie

Nie je známe či sa cenobamát alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Štúdie na potkanoch preukázali vylučovanie cenobamátu do materského mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Počas liečby liekom Ontozry sa má dojčenie preventívne prerušiť.

Fertilita

Účinky cenobamátu na fertilitu u ľudí nie sú známe. Údaje zo zvieracích modelov sú nedostatočné z dôvodu expozícií nižších, ako boli koncentrácie v klinickej praxi (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ontozry má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Cenobamát môže spôsobiť somnolenciu, závrat, únavu, poruchy videnia a iné príznaky súvisiace s CNS, ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlo, obsluhovať zložité stroje ani vykonávať iné potenciálne nebezpečné činnosti, pokiaľ nie je známe, či cenobamát u nich ovplyvňuje schopnosť vykonávať tieto činnosti (pozri časť 4.5).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli somnolencia, závrat, únava a bolesť hlavy.

Miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií v klinických skúšaniach bola 5 %, 6 % a 19 % u pacientov randomizovaných pre užívanie cenobamátu v dávkach 100 mg/deň, 200 mg/deň a 400 mg/deň v uvedenom poradí v porovnaní s 3 % u pacientov randomizovaných pre užívanie placeba. Dávka 400 mg viac súvisela s nežiaducimi reakciami, najmä pri súbežnom užívaní spolu s klobazámom.

Nežiaducimi reakciami najčastejšie vedúcimi k prerušeniu liečby boli v zostupnom poradí frekvencie: ataxia (1,6 % oproti 0,5 % pri placebe), závrat (1,6 % oproti 0,5 % pri placebe), somnolencia (1,4 % oproti 0,5 % pri placebe), nystagmus (0,7 % oproti 0 % pri placebe), vertigo (0,7 % oproti 0 % pri placebe) a diplopia (0,5 % oproti 0 % pri placebe). Tieto nežiaduce reakcie závisia od dávky a titračná schéma sa musí prísne dodržiavať.

Súhrnný zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách sú uvedené v tabuľke č. 2 podľa triedy orgánových systémov (SOC) a podľa frekvencie. V každej skupine frekvencie sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabuľka č. 2: Súhrnný zoznam nežiaducich reakcií

*Zoskupené termíny: Somnolencia: somnolencia, únava, sedácia a hypersomnia; Abnormality koordinácie a chôdze: závrat, vertigo, porucha rovnováhy, ataxia, poruchy chôdze a abnormálna koordinácia; Precitlivenosť: precitlivenosť, precitlivenosť na liek, edém očných viečok, Vyrážka: vyrážka, erytematózna vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulárna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, morbiliformná vyrážka, papulárna vyrážka, pruritická vyrážka; Zvýšená hladina pečeňových enzýmov: zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená hladina pečeňových enzýmov, abnormálna funkcia pečene, zvýšené transaminázy.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS)

Tri prípady DRESS boli hlásené v priebehu 2 až 4 týždňov od začatia užívania cenobamátu v klinických štúdiách s vysokými začiatočnými dávkami (50 mg alebo 100 mg jedenkrát denne) a s týždennou alebo rýchlejšou titráciou. Keď sa cenobamát začal podávať v dávke 12,5 mg/deň a titroval sa každé dva týždne, v nezaslepenej klinickej štúdii zameranej na bezpečnosť u 1 340 pacientov s epilepsiou neboli hlásené žiadne prípady DRESS.

Pri predpisovaní lieku majú byť pacienti poučení o výskyte prejavov a príznakov DRESS a má sa u nich dôkladne sledovať prípadný výskyt kožných reakcií. K príznakom DRESS zvyčajne, ale nie výlučne, patria horúčka, vyrážka súvisiaca s postihnutím iného orgánového systému, lymfadenopatia, abnormálne výsledky pečeňových testov a eozinofília. Je dôležité poznamenať, že prvé prejavy precitlivenosti, ako je horúčka alebo lymfadenopatia, sa môžu vyskytnúť, aj keď sa neprejavuje vyrážka. Ak sa vyskytnú prejavy a príznaky naznačujúce tieto reakcie, užívanie cenobamátu sa musí ihneď prerušiť a má sa zvážiť alternatívna liečba (podľa vhodnosti). Liečba liekom Ontozry sa má vždy začať dávkou 12,5 mg jedenkrát denne a titrácia dávky nemá prebiehať rýchlejšie ako raz za dva týždne (pozri časti 4.2 a 4.4.).

Precitlivenosť

U štyroch (0,9 %) pacientov liečených cenobamátom a u jedného (0,5 %) pacienta užívajúceho placebo sa vyskytla precitlivenosť. U dvoch pacientov v skupine užívajúcej dávku cenobamátu sa vyskytli prípady precitlivenosti na liečivo. U jedného pacienta liečeného cenobamátom sa vyskytla precitlivenosť a u 1 pacienta liečeného cenobamátom sa vyskytol opuch očných viečok. U pacienta užívajúceho placebo sa vyskytla precitlivenosť. Všetky udalosti boli klasifikované ako mierne alebo stredne závažné.

Starší pacienti

Údaje o bezpečnosti zo súhrnných dvojito zaslepených súborov a všetkých súborov 2./3. fázy spolu s údajmi o FK z klinickej štúdie v 1. fáze nepreukázali žiadne ďalšie riziká súvisiace s bezpečnosťou u starších účastníkov vo veku > 65 rokov pri vstupe do klinickej štúdie. Ďalšie podskupiny podľa veku u účastníkov, ktorí boli počas účasti na klinickej štúdii vo veku > 65 rokov, preukázali podobné výsledky pri nežiaducich reakciách u týchto 87 účastníkov v porovnaní s 51 účastníkmi, ktorí boli pri vstupe do klinickej štúdie vo veku > 65 rokov (pozri časť 4.2).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Očakáva sa, že príznaky predávkovania budú v súlade so známymi nežiaducimi reakciami lieku Ontozry a zahŕňajú somnolenciu, únavu, závrat. K dispozícii nie je žiadne špecifické antidotum na účinky cenobamátu. Je indikovaná všeobecná podporná starostlivosť o pacienta vrátane monitorovania vitálnych funkcií a pozorovania klinického stavu pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX25.

Mechanizmus účinku

Cenobamát je malá molekula s dvojitým mechanizmom účinku. Je to pozitívny alosterický modulátor podtypov iónového kanála kyseliny γ-aminomaslovej (GABAA), ktorý sa neviaže na väzbové miesto benzodiazepínu. Takisto sa preukázalo, že cenobamát znižuje opakujúce sa výboje neurónov zvyšovaním inaktivácie sodíkových kanálov a inhibíciou perzistentnej zložky sodíkového prúdu. Presný mechanizmus účinku, ktorým cenobamát dosahuje svoje liečebné účinky u pacientov s fokálnymi záchvatmi, nie je známy.

Farmakodynamické účinky

Elektrofyziológia srdca

V placebom kontrolovanej klinickej štúdii zameranej na QT u zdravých dobrovoľníkov bolo pri cenobamáte pozorované skrátenie intervalu QTcF v závislosti od dávky. Stredná hodnota ΔΔQTcF je - 10,8 [CI: -13,4; -8,2] ms pri dávke 200 mg jedenkrát denne a -18,4 [CI: -21,5; -15,2] ms pri dávke 500 mg jedenkrát denne (1,25-násobok maximálnej odporúčanej dávky). Skrátenia intervalu QTc pod 340 ms neboli pozorované (pozri časť 4.4).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť cenobamátu ako podpornej liečby fokálnych záchvatov bola skúmaná v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u dospelých pacientov s fokálnou epilepsiou, ktorí nedosiahli adekvátnu kontrolu napriek anamnéze liečby antiepileptikami. Pacienti boli liečení jedným až tromi súbežne podávanými antiepileptikami so stabilnou dávkou počas trvania dvojito zaslepenej skúšanej liečby. Denná dávka cenobamátu bola v rozmedzí od 100 do 400 mg/deň.

Štúdia mala 8-týždňové prospektívne východiskové obdobie, počas ktorého sa u pacientov vyžadoval výskyt najmenej 3 alebo 4 parciálnych záchvatov za 28 dní bez obdobia bez výskytu záchvatov dlhšieho ako 3 až 4 týždne, po ktorom nasledovalo 18-týždňové obdobie liečby vrátane 12 týždňov s fixnou dávkou. Najčastejšie užívanými antiepileptikami pri vstupe do štúdie boli levetiracetam, lamotrigín, karbamazepín a lakosamid. U všetkých pacientov, ktorí vstúpili do tejto štúdie, sa naďalej vyskytovali záchvaty napriek tomu, že väčšina z nich mala v anamnéze liečbu najmenej 2 antiepileptikami. Viac ako 80 % pacientov užívalo v čase zaradenia do štúdie najmenej dve súbežne podávané antiepileptiká. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke č. 3.

V štúdii sa porovnávali dávky cenobamátu 100 mg/deň, 200 mg/deň a 400 mg/deň s placebom popri štandardnej starostlivosti. Účastníci pokračovali v stabilnej liečbe jedným až tromi základnými antiepileptikami. Pacienti začali užívaním dennej dávky 50 mg a následne sa dávka zvyšovala o 50 mg/deň každý týždeň až po dosiahnutie dávky 200 mg/deň a potom sa dávka každý týždeň zvyšovala o 100 mg/deň u účastníkov randomizovaných pre užívanie dávky 400 mg/deň.

V tabuľke č. 3 sa uvádzajú podiely pacientov, u ktorých sa preukázalo najmenej 50 % zníženie frekvencie výskytu záchvatov oproti východiskovému stavu.

Tabuľka č. 3: Podiel pacientov, u ktorých sa preukázala najmenej 50 % odpoveď v štúdii C017

¹ Viac ako 12 týždňov dvojito zaslepenej liečby fixnou dávkou

Obrázok č. 1 zobrazuje percento pacientov podľa kategórie odpovede záchvatov počas udržiavacej fázy s čoraz prísnejšími kritériami pre odpoveď.

Obrázok č. 1: Kumulatívna distribúcia percentuálneho zníženia výskytu záchvatov oproti

Obrázok č. 1 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 12.

V štúdii počas 12-týždňovej fázy s fixnou dávkou 4 zo 102 (3,9 %) pacientov v skupine užívajúcej cenobamát v dávke 100 mg/deň, 11 z 98 (11,2 %) pacientov v skupine užívajúcej cenobamát v dávke 200 mg/deň, 20 z 95 (21,1 %) pacientov v skupine užívajúcej cenobamát v dávke 400 mg/deň a 1 zo 102 (1 %) pacientov v skupine užívajúcej placebo dosiahli stav bez výskytu záchvatov (100 % zníženie výskytu záchvatov). Podobné odpovede boli pozorované v subpopuláciách s väčšou alebo menšou ako strednou frekvenciou výskytu záchvatov a s väčšou alebo menšou ako strednou dĺžkou trvania ochorenia.

Dlhodobá nezaslepená klinická štúdia

Väčšina účastníkov sa rozhodla vstúpiť do nezaslepeného rozšírenia štúdie 1 (98,9 %). 80 % účastníkov zotrvalo v štúdii po dobu najmenej 12 mesiacov a 58 % po dobu najmenej 60 mesiacov. Boli zhromaždené ďalšie údaje o frekvencii výskytu záchvatov, ktoré zodpovedali výsledkom z dvojito zaslepenej časti štúdie.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Ontozry v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri epilepsii (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Cenobamát sa dobre absorbuje (najmenej 88 % podľa zachytenia v moči) po perorálnom podaní, pričom medián T_max je v rozmedzí od 1 do 4 hodín po podaní jednej alebo viacerých dávok v stave nalačno v rozmedzí od 10 do 400 mg.

Súbežné podávanie s jedlom s vysokým obsahom tuku (800 – 1 000 kcal s 50 % tuku) nepreukázalo žiadny významný vplyv na rýchlosť a rozsah absorpcie cenobamátu.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem (Vd/F) cenobamátu po perorálnom podaní je približne 40 – 50 l. Väzba cenobamátu na plazmatické proteíny je 60 % a nezávisí od koncentrácie in vitro. Cenobamát sa primárne viaže na ľudský albumínový proteín.

Biotransformácia

Cenobamát sa vo veľkej miere metabolizuje. Primárnou metabolickou cestou je glukuronidácia cez UGT2B7 a v menšej miere prostredníctvom UGT2B4. K menej významným cestám metabolizmu cenobamátu patria oxidácia prostredníctvom CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 a v menšej miere prostredníctvom CYP2C19 a CYP3A4/5.

Eliminácia

Cenobamát a jeho metabolity sú eliminované hlavne močom. Vylučovanie stolicou predstavovalo len 5,2 % dávky. Viac ako 50 % dávky sa vylúčilo do 72 hodín. Zdanlivý terminálny polčas cenobamátu v plazme bol 50 – 60 hodín v terapeutickom rozmedzí od 100 mg/deň do 400 mg/deň. Ustálený stav sa dosiahne do 14 dní.

Linearita/nelinearita

Hodnota C_max cenobamátu sa zvyšovala úmerne so zvyšujúcimi sa dávkami po podaní jednorazových perorálnych dávok od 5 do 750 mg a opakovaných perorálnych dávok od 50 do 500 mg/deň.

Expozície v ustálenom stave (C_max a AUC) sa zvyšovali úmerne so zvyšujúcimi sa dávkami v terapeutickom rozmedzí (100 až 400 mg), ale dávky nižšie ako 100 mg/deň sa môžu odbúrať rýchlejšie.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

Plazmatická hodnota AUC cenobamátu bola 1,4- až 1,5-násobne vyššia u účastníkov s miernou (CL_cr 60 až < 90 ml/min) a stredne závažnou (CL_cr 30 až < 60 ml/min) poruchou funkcie obličiek po jednorazovej perorálnej dávke 200 mg cenobamátu v porovnaní so zdravými účastníkmi. U účastníkov so závažnou (CL_cr < 30 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa plazmatická hodnota AUC cenobamátu výrazne nezmenila v porovnaní so zdravými účastníkmi po jednorazovej perorálnej dávke 100 mg cenobamátu (pozri časť 4.2). Účinok hemodialýzy na farmakokinetiku cenobamátu nebol skúmaný.

Porucha funkcie pečene

Plazmatická hodnota AUC cenobamátu bola 1,9- až 2,3-násobne vyššia u účastníkov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene v uvedenom poradí po jednorazovej perorálnej dávke 200 mg cenobamátu v porovnaní so zodpovedajúcimi zdravými účastníkmi (pozri časť 4.2). Vplyv závažnej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku cenobamátu nebol skúmaný.

Pohlavie

Nebol pozorovaný žiadny rozdiel vo farmakokinetike cenobamátu pri porovnaní pacientov mužského a ženského pohlavia.

Etnická príslušnosť

Nebol zaznamenaný žiaden klinicky významný vplyv etnickej príslušnosti na farmakokinetiku cenobamátu na základe populačnej FK analýzy súhrnných údajov z klinických štúdií od účastníkov zaradených do kategórie Ázijcov, černochov, belochov, Hispáncov alebo iných.

Telesná hmotnosť

V rozmedzí telesnej hmotnosti od 54 kg do 112 kg sa odhaduje 45 % zníženie expozície. Táto variabilita sa nepovažuje za klinicky relevantnú pre stanovenie dávky cenobamátu. U pacientov, u ktorých dôjde k zmenám v telesnej hmotnosti o ≥ 30 % oproti počiatočnej telesnej hmotnosti, však môže byť potrebné zvážiť úpravu dávok cenobamátu.

Starší pacienti (vo veku od 65 rokov)

Na základe údajov od účastníkov vo veku od 18 do 77 rokov neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike cenobamátu medzi jednotlivými vekovými skupinami.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Ontozry u pacientov mladších ako 18 rokov neboli stanovené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Maximálna systémová expozícia dosiahnutá v štúdii karcinogenity na potkanoch však bola nižšia ako maximálna systémová expozícia u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke pre človeka (MRHD, maximum recommended human dose) 400 mg/deň.

Toxicita po opakovanom podávaní

Maximálne dávky v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní boli obmedzené zvýšenými účinkami cenobamátu na CNS (vrátane hypoaktivity, nekoordinovanej chôdze, hypotermie a trasu). Systémové expozície dosiahnuté u ľudí pri MRHD boli podobné ako pri úrovni dávky bez pozorovaných nežiaducich účinkov (NOAEL, no observed adverse effect levels) alebo nižšej.

Reprodukčná a vývojová toxicita

Štúdie reprodukčnej toxicity pri perorálnom podávaní raz denne preukázali nežiaduce účinky na embryofetálny a postnatálny vývoj. V špecializovanej štúdii na potkanoch sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na plodnosť. Avšak systémové expozície na úrovni príslušných hodnôt NOAEL pre štúdie plodnosti, embryofetálneho vývoja, prenatálneho a postnatálneho vývoja boli nižšie ako expozície u človeka pri MRHD.

Cenobamát nevykazoval žiadne teratogénne účinky pri perorálnom podávaní dvakrát denne samiciam potkanov a raz denne samiciam králikov počas obdobia organogenézy. Podávanie cenobamátu gravidným samiciam králikov však malo za následok zvýšenú úmrtnosť embrya a plodu pri dávke toxickej pre matku. Systémové expozície na úrovni príslušných hodnôt NOEL (hladina bez pozorovaných účinkov) boli nižšie ako expozície u človeka pri MRHD.

Keď sa cenobamát podával samiciam potkanov počas gravidity a laktácie, neurobehaviorálna porucha (zvýšená plachosť v reakcii na zvukový podnet) bola pozorovaná u potomkov pri všetkých dávkach a znížený nárast telesnej hmotnosti pred odstavením mláďat a nežiaduce reakcie na reprodukčnú funkciu u samíc (znížený počet žltých teliesok, implantácií a živých plodov) boli pozorované u potomkov.

Prechod cenobamátu cez placentu a do mlieka bol potvrdený prítomnosťou cenobamátu v plodovej vode aj v krvi plodu gravidných samíc potkanov a mlieku laktujúcich samíc potkanov.

Hodnotenie environmentálneho rizika preukázalo, že cenobamát je vo vodných systémoch veľmi perzistentný (vP) (pozri časť 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah tablety a filmom obalenej tablety

monohydrát laktózy
stearát horečnatý (E470b)
mikrokryštalická celulóza (E460)
koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551)
sodná soľ karboxymetylškrobu

Filmový obal

25 mg a 100 mg filmom obalené tablety
hlinitý lak indigokarmínu (E132)
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)
makrogol
čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203)
mastenec (E553b)
oxid titaničitý (E171)

50 mg filmom obalené tablety
žltý oxid železitý (E172)
makrogol
čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203)
mastenec (E553b)
oxid titaničitý (E171)

150 mg a 200 mg filmom obalené tablety
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)
makrogol
čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203)
mastenec (E553b)
oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/hliníkové blistre

Balenie na úvodnú liečbu lieku Ontozry 12,5 mg tablety a 25 mg filmom obalené tablety
Balenie so 14 tabletami po 12,5 mg a 14 filmom obalenými tabletami po 25 mg

Ontozry 50 mg filmom obalené tablety
50 mg – balenie so 14, 28 alebo 84 filmom obalenými tabletami

Ontozry 100 mg filmom obalené tablety
100 mg – balenie so 14, 28 alebo 84 filmom obalenými tabletami

Ontozry 150 mg filmom obalené tablety
150 mg – balenie so 14, 28 alebo 84 filmom obalenými tabletami

Ontozry 200 mg filmom obalené tablety
200 mg – balenie so 14, 28 alebo 84 filmom obalenými tabletami

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Cenobamát je vo vodných systémoch veľmi perzistentný (vP). Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Angelini Pharma S.p.A
Viale Amelia 70, 00181
Rím – Taliansko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/21/1530/001
EU/1/21/1530/002
EU/1/21/1530/003
EU/1/21/1530/004
EU/1/21/1530/005
EU/1/21/1530/006
EU/1/21/1530/007
EU/1/21/1530/008
EU/1/21/1530/009
EU/1/21/1530/010
EU/1/21/1530/011
EU/1/21/1530/012
EU/1/21/1530/013

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26/03/2021

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 18/12/2024