OPDIVO 10 mg/ml infúzny koncentrát con inf 100 mg (liek.inj.skl.) 1x10 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

OPDIVO 10 mg/ml infúzny koncentrát.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml infúzneho koncentrátu obsahuje 10 mg nivolumabu.
Jedna 4 ml injekčná liekovka obsahuje 40 mg nivolumabu.
Jedna 10 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg nivolumabu.
Jedna 12 ml injekčná liekovka obsahuje 120 mg nivolumabu.
Jedna 24 ml injekčná liekovka obsahuje 240 mg nivolumabu.

Nivolumab je vytvorený technológiou rekombinantnej DNA v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka.

Pomocná látka so známym účinkom

Každý ml koncentrátu obsahuje 0,1 mmol (alebo 2,5 mg) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát).

Číra až opalescenčná, bezfarebná až svetložltá tekutina, ktorá môže obsahovať niekoľko svetlých častíc. Roztok má pH približne 6,0 a osmolaritu približne 340 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Melanóm

OPDIVO ako monoterapia alebo v kombinácii s ipilimumabom je indikované dospelým a dospievajúcim vo veku 12 rokov a starším na liečbu pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu.

V porovnaní s nivolumabom v monoterapii, predĺženie prežívania bez progresie (progression-free survival, PFS) a celkového prežívania (overall survival, OS) kombinácie nivolumabu s ipilimumabom sa potvrdilo iba u pacientov s nízkou expresiou PD-L1 v nádore (pozri časti 4.4 a 5.1).

Adjuvantná liečba melanómu

OPDIVO ako monoterapia je indikované dospelým a dospievajúcim vo veku 12 rokov a starším na adjuvantnú liečbu melanómu v štádiu IIB alebo IIC, alebo s melanómom s postihnutím lymfatických uzlín alebo metastatickým ochorením, ktorí podstúpili úplnú resekciu (pozri časť 5.1).

Nemalobunkový karcinóm pľúc (Non-small cell lung cancer, NSCLC)

OPDIVO v kombinácii s ipilimumabom a 2 cyklami chemoterapie založenej na platine je indikované dospelým v prvej línii liečby metastatického nemalobunkového karcinómu pľúc, ktorých tumory nemajú senzitizujúce mutácie EGFR alebo translokáciu ALK.

OPDIVO ako monoterapia je indikované dospelým na liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického nemalobunkového karcinómu pľúc po predchádzajúcej chemoterapii.

OPDIVO v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine je indikované dospelým pacientom, ktorých nádory exprimujú PD-L1 ≥ 1 % (pozri časť 5.1 kritériá výberu), na neoadjuvantnú liečbu resekovateľného nemalobunkového karcinómu pľúc s vysokým rizikom recidívy.

Malígny mezotelióm pleury (Malignant pleural mesothelioma, MPM)

OPDIVO v kombinácii s ipilimumabom je indikované dospelým pacientom s neresekovateľným malígnym mezoteliómom pleury v prvej línii liečby.

Karcinóm z renálnych buniek (Renal cell carcinoma, RCC)

OPDIVO ako monoterapia je indikované dospelým na liečbu pokročilého karcinómu z renálnych buniek po predchádzajúcej liečbe.

OPDIVO v kombinácii s ipilimumabom je indikované dospelým pacientom so stredným/s vysokým rizikom pokročilého karcinómu z renálnych buniek v prvej línii liečby (pozri časť 5.1).

OPDIVO v kombinácii s kabozantinibom je indikované dospelým pacientom s pokročilým karcinómom z renálnych buniek v prvej línii liečby (pozri časť 5.1).

Klasický Hodgkinov lymfóm (Classical Hodgkin lymphoma, cHL)

OPDIVO ako monoterapia je indikované dospelým pacientom na liečbu relabujúceho alebo refraktérneho klasického Hodgkinovho lymfómu po autológnej transplantácii kmeňových buniek (autologous stem cell transplant, ASCT) a liečbe brentuximab vedotínom.

Skvamocelulárny karcinóm hlavy a krku (Squamous cell cancer of the head and neck, SCCHN)

OPDIVO ako monoterapia je indikované dospelým na liečbu recidivujúceho alebo metastatického progredujúceho skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku alebo po liečbe na báze platiny (pozri časť 5.1).

Uroteliálny karcinóm

OPDIVO v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom je určené na prvolíniovú liečbu dospelých pacientov s neresektovateľným alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom.

OPDIVO ako monoterapia je indikované dospelým na liečbu lokálne pokročilého neresekovateľného alebo metastatického uroteliálneho karcinómu po zlyhaní predchádzajúcej liečby obsahujúcej platinu.

Adjuvantná liečba uroteliálneho karcinómu

OPDIVO ako monoterapia je indikované dospelým na adjuvantnú liečbu svalovinu infiltrujúceho uroteliálneho karcinómu (muscle invasive urothelial carcinoma, MIUC) s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %, ktorí majú vysoké riziko recidívy po podstúpení radikálnej resekcie MIUC (pozri časť 5.1).

OPDIVO v kombinácii s ipilimumabom je indikované na liečbu dospelých pacientov s kolorektálnym karcinómom s deficitom opravy chybne spárovaných báz alebo s vysokou mikrosatelitovou nestabilitou v nasledovných prípadoch:

• prvá línia liečby neresekovateľného alebo metastatického kolorektálneho karcinómu;
• liečba metastatického kolorektálneho karcinómu po predchádzajúcej kombinovanej chemoterapii na báze fluórpyrimidínu (pozri časť 5.1).

Karcinóm ezofageálnych skvamóznych buniek (Oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC)

OPDIVO je v kombinácii s ipilimumabom indikované dospelým na liečbu prvej línie neresekovateľného, pokročilého, rekurentného alebo metastatického karcinómu ezofageálnych skvamóznych buniek s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %.

OPDIVO je v kombinácii s kombinovanou chemoterapiou založenou na fluoropyrimidíne a platine indikované dospelým na liečbu prvej línie neresekovateľného, pokročilého, rekurentného alebo metastatického karcinómu ezofageálnych skvamóznych buniek s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %.

OPDIVO ako monoterapia je indikované dospelým pacientom na liečbu neresekovateľného pokročilého, rekurentného alebo metastatického karcinómu ezofageálnych skvamóznych buniek po predchádzajúcej kombinovanej chemoterapii založenej na fluoropyrimidíne a platine.

Adjuvantná liečba karcinómu ezofágu alebo gastroezofageálneho spojenia (oesophageal cancer, OC alebo gastro-oesophageal junction cancer, GEJC)

OPDIVO ako monoterapia je indikované dospelým pacientom na adjuvantnú liečbu karcinómu ezofágu alebo gastroezofageálneho spojenia, ktorí majú reziduálne patologické ochorenie po predchádzajúcej neoadjuvantnej chemorádioterapii (pozri časť 5.1).

Adenokarcinóm žalúdka, gastroezofageálneho spojenia (gastro-oesophageal junction, GEJ) alebo pažeráka

OPDIVO je v kombinácii s kombinovanou chemoterapiou založenou na fluoropyrimidíne a platine indikované na liečbu prvej línie pokročilého alebo metastatického adenokarcinómu žalúdka, gastroezofageálneho spojenia alebo pažeráka negatívneho na HER-2 u dospelých pacientov, ktorých nádory exprimujú PD-L1 s kombinovaným pozitívnym skóre (combined positive score, CPS) ≥ 5.

Hepatocelulárny karcinóm (hepatocellular carcinoma, HCC)

OPDIVO v kombinácii s ipilimumabom je indikované dospelým pacientom s neresekovateľným alebo pokročilým hepatocelulárnym karcinómom v prvej línii liečby.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu musia začať a viesť lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou rakoviny.

Testovanie PD-L1

Ak je to stanovené v indikácii, výber pacienta na liečbu OPDIVOM na základe expresie PD-L1 v nádore sa má potvrdiť validovaným testom (pozri časti 4.1, 4.4, a 5.1).

Testovanie MSI/MMR

Ak je to stanovené v indikácii, výber pacienta na liečbu OPDIVOM na základe stavu MSI-H/dMMR v nádore sa má posúdiť pomocou in vitro diagnostickej zdravotníckej pomôcky (in vitro disagnostics, IVD) s označením CE so zodpovedajúcim účelom určenia. Ak IVD s označením CE nie je dostupná, má sa použiť alternatívny validovaný test (pozri časti 4.1, 4.4, a 5.1).

Dávkovanie

OPDIVO ako monoterapia

Odporúčaná dávka OPDIVA je buď 240 mg nivolumabu každé 2 týždne, alebo 480 mg každé 4 týždne v závislosti od indikácie a populácie (pozri časti 5.1 a 5.2), ako je uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Odporúčaná dávka a čas infúzie na intravenózne podávanie monoterapie nivolumabom

*Podľa indikácie v monoterapii v časti 4.1.

Ak musia byť pacienti s melanómom, RCC, OC, GEJC alebo MIUC (adjuvantná liečba) prestavení zo schémy 240 mg každé 2 týždne na schému 480 mg každé 4 týždne, prvá dávka 480 mg sa má podať dva týždne po poslednej dávke 240 mg. Naopak, ak musia byť pacienti prestavení zo schémy 480 mg každé 4 týždne na schému 240 mg každé 2 týždne, prvá dávka 240 mg sa má podať štyri týždne po poslednej dávke 480 mg.

OPDIVO v kombinácii s ipilimumabom

Melanóm

U dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou minimálne 50 kg je odporúčaná dávka 1 mg/kg nivolumabu v kombinácii s 3 mg/kg ipilimumabu podávaná intravenózne každé 3 týždne počas prvých 4 dávok. Po tomto potom nasleduje druhá fáza, v ktorej sa v monoterapii nivolumab podáva intravenózne buď v dávke 240 mg každé 2 týždne, alebo v dávke 480 mg každé 4 týždne (pozri časti 5.1 a 5.2), ako je uvedené v tabuľke 2. Vo fáze monoterapie sa má prvá dávka nivolumabu podať:

• 3 týždne po poslednej dávke kombinácie nivolumabu a ipilimumabu, ak sa podáva 240 mg každé 2 týždne; alebo
• 6 týždňov po poslednej dávke kombinácie nivolumabu a ipilimumabu, ak sa podáva 480 mg každé 4 týždne.

• 3 týždne po poslednej dávke kombinácie nivolumabu a ipilimumabu, ak sa podáva 3 mg/kg každé 2 týždne; alebo
• 6 týždňov po poslednej dávke kombinácie nivolumabu a ipilimumabu, ak sa podáva 6 mg/kg každé 4 týždne.

Tabuľka 2: Odporúčané dávky a časy infúzií na intravenózne podávanie nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom pri melanóme

Malígny mezotelióm pleury

Odporúčaná dávka je 360 mg nivolumabu podávaného intravenózne počas 30 minút každé 3 týždne v kombinácii s dávkou 1 mg/kg ipilimumabu podávaného intravenózne počas 30 minút každých 6 týždňov. U pacientov bez progresie ochorenia sa v liečbe pokračuje až do 24 mesiacov.

Karcinóm z renálnych buniek

Odporúčaná dávka je 3 mg/kg nivolumabu v kombinácii s 1 mg/kg ipilimumabu podávanými intravenózne každé 3 týždne počas prvých 4 dávok. Po tomto potom nasleduje druhá fáza, v ktorej sa v monoterapii nivolumab podáva intravenózne buď v dávke 240 mg každé 2 týždne, alebo v dávke 480 mg každé 4 týždne, ako je uvedené v tabuľke 3. Vo fáze monoterapie sa má prvá dávka nivolumabu podať:

• 3 týždne po poslednej dávke kombinácie nivolumabu a ipilimumabu, ak sa podáva 240 mg každé 2 týždne; alebo
• 6 týždňov po poslednej dávke kombinácie nivolumabu a ipilimumabu, ak sa podáva 480 mg každé 4 týždne.

Tabuľka 3: Odporúčané dávky a časy infúzií na intravenózne podávanie nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom pri RCC

Kolorektálny karcinóm s dMMR alebo s MSI-H

Odporúčaná dávka na prvú líniu liečby CRC s dMMR alebo MSI-H je 240 mg nivolumabu v kombinácii s 1 mg/kg ipilimumabu podávanými intravenózne každé 3 týždne počas maximálne 4 dávok, po ktorých nasleduje monoterapia nivolumabom podávaným intravenózne v dávke buď 240 mg každé 2 týždne alebo 480 mg každé 4 týždne, ako je uvedené v tabuľke 4. Vo fáze monoterapie sa má prvá dávka nivolumabu podať 3 týždne po poslednej dávke kombinácie nivolumabu a ipilimumabu. Liečba nivolumabom sa odporúča až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo u pacientov bez progresie ochorenia až do 24 mesiacov.

Odporúčaná dávka u pacientov, ktorí dostávali predchádzajúcu kombinovanú chemoterapiu na báze fluóropyrimidínu v dôsledku CRC s dMMR alebo MSI H, je 3 mg/kg nivolumabu v kombinácii s 1 mg/kg ipilimumabu podávanými intravenózne každé 3 týždne počas prvých 4 dávok, po ktorých nasleduje monoterapia nivolumabom podávaným intravenózne v dávke 240 mg každé 2 týždne, ako je uvedené v tabuľke 4. Vo fáze monoterapie sa má prvá dávka nivolumabu podať 3 týždne po poslednej dávke kombinácie nivolumabu a ipilimumabu.

Tabuľka 4: Odporúčané dávky a časy infúzií na intravenózne podávanie nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom pri CRC s dMMR alebo MSI-H

Karcinóm ezofageálnych skvamóznych buniek

Odporúčaná dávka je buď 3 mg/kg nivolumabu podávaného intravenózne každé 2 týždne alebo 360 mg nivolumabu podávaného každé 3 týždne počas 30 minút v kombinácii s 1 mg/kg ipilimumabu podávaného intravenózne každých 6 týždňov počas 30 minút. Liečba sa odporúča až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo u pacientov bez progresie ochorenia až do 24 mesiacov.

Hepatocelulárny karcinóm

Odporúčaná dávka je 1 mg/kg nivolumabu v kombinácii s 3 mg/kg ipilimumabu podávaného intravenózne každé 3 týždne až do 4 dávok. Po tomto potom nasleduje druhá fáza, v ktorej sa podáva monoterapia nivolumabom intravenózne buď v dávke 240 mg každé 2 týždne, alebo v dávke 480 mg každé 4 týždne (pozri časti 5.1 a 5.2), ako je uvedené v tabuľke 5. Liečba sa odporúča až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov. Vo fáze monoterapie sa má prvá dávka nivolumabu podať:

• 3 týždne po poslednej dávke kombinácie nivolumabu a ipilimumabu, ak sa podáva 240 mg každé 2 týždne alebo 480 mg každé 4 týždne.

Tabuľka 5: Odporúčané dávky a časy infúzií na intravenózne podávanie nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom pri HCC

OPDIVO v kombinácii s kabozantinibom Karcinóm z renálnych buniek

Odporúčaná dávka nivolumabu podávaného intravenózne je buď 240 mg každé 2 týždne alebo 480 mg každé 4 týždne v kombinácii so 40 mg kabozantinibu podávaného perorálne každý deň.

OPDIVO v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Odporúčaná dávka je 360 mg nivolumabu podávaného intravenózne počas 30 minút každé 3 týždne v kombinácii s dávkou 1 mg/kg ipilimumabu podávaného intravenózne počas 30 minút každých 6 týždňov a s chemoterapiou založenou na platine podávanou každé 3 týždne. Po ukončení 2 cyklov chemoterapie sa v liečbe pokračuje s dávkou nivolumabu 360 mg podávaným intravenózne každé 3 týždne v kombinácii s dávkou ipilimumabu 1 mg/kg každých 6 týždňov. Liečba sa odporúča až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo u pacientov bez progresie ochorenia až do 24 mesiacov.

OPDIVO v kombinácii s chemoterapiou

Neoadjuvantná liečba nemalobunkového karcinómu pľúc

Odporúčaná dávka je 360 mg nivolumabu podávaného intravenózne počas 30 minút v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine každé 3 týždne v 3 cykloch (pozri časť 5.1).

Karcinóm ezofageálnych skvamóznych buniek

Odporúčaná dávka je 240 mg nivolumabu podávaného intravenózne každé 2 týždne alebo 480 mg nivolumabu podávaného každé 4 týždne počas 30 minút v kombinácii s chemoterapiou založenou na fluoropyrimidíne a platine (pozri časť 5.1). Liečba nivolumabom sa odporúča až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo u pacientov bez progresie ochorenia až do 24 mesiacov.

Adenokarcinóm žalúdka, gastroezofageálneho spojenia alebo pažeráka

Odporúčaná dávka je 360 mg nivolumabu podávaného intravenózne počas 30 minút v kombinácii s chemoterapiou založenou na fluórpyrimidíne a platine podávanou každé 3 týždne alebo 240 mg nivolumabu podávaného intravenózne počas 30 minút v kombinácii s chemoterapiou založenou na fluórpyrimidíne a platine podávanou každé 2 týždne (pozri časť 5.1). Liečba nivolumabom sa odporúča až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo u pacientov bez progresie ochorenia až do 24 mesiacov.

Prvolíniová liečba neresektovateľného alebo metastatického uroteliálneho karcinómu

Odporúčaná dávka 360 mg nivolumabu podávaného intravenózne počas 30 minút v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom každé 3 týždne najviac 6 cyklov, po ktorých nasleduje monoterapia nivolumabom podávaným intravenózne buď v dávke 240 mg každé 2 týždne počas 30 minút, alebo v dávke 480 mg každé 4 týždne počas 30 minút (pozri časť 5.1). Liečba nivolumabom sa odporúča až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov od prvej dávky, podľa toho, čo sa vyskytlo prvé.

Dĺžka liečby

V liečbe OPDIVOM, buď v monoterapii alebo v kombinácii s ipilimumabom alebo inými terapeutickými látkami, sa má pokračovať dovtedy, kým sa pozoruje klinický prínos alebo kým je liečba tolerovaná pacientom (a až do maximálnej dĺžky liečby, ak je pre indikáciu špecifikovaná).

Pri adjuvantnej liečbe je maximálna dĺžka liečby OPDIVOM 12 mesiacov.

V liečbe OPDIVOM v kombinácii s kabozantinibom sa má pokračovať do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov u pacientov bez progresie ochorenia. Liečba kabozantinibom má pokračovať do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity. Prečítajte si súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC) kabozantinibu.

Zvyšovanie alebo znižovanie dávky sa neodporúča pri OPDIVE v monoterapii ani v kombinácii s inými terapeutikami. Na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti môže byť potrebné dávkovanie oddialiť alebo prerušiť. Pokyny na trvalé ukončenie liečby alebo prerušenie podávania dávok sú popísané v tabuľke 7. Podrobné pokyny liečby imunitne podmienených nežiaducich reakcií sú popísané v časti 4.4. Ak sa nivolumab podáva v kombinácii s inými terapeutikami, ich dávkovanie si prečítajte v SPC daného terapeutika.

Tabuľka 7: Odporúčané modifikácie liečby OPDIVOM alebo OPDIVA v kombinácii

Imunitne podmienená nežiaduca reakcia

Imunitne podmienená pneumonitída

Závažnosť Modifikácia liečby

Pneumonitída 2. stupňa Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým príznaky neodznejú, nezlepšia sa rádiografické abnormality a liečba kortikosteroidmi nie je ukončená

Pneumonitída 3. alebo 4. stupňa Natrvalo ukončite liečbu

Hnačka alebo kolitída 2. stupňa Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým príznaky neodznejú a liečba kortikosteroidmi nie je ukončená, ak bola potrebná

Imunitne podmienená kolitída

Hnačka alebo kolitída 3. stupňa

• OPDIVO monoterapia Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým príznaky neodznejú a liečba kortikosteroidmi nie je ukončená
• OPDIVO+ipilimumab^a Natrvalo ukončite liečbu Hnačka alebo kolitída 4. stupňa Natrvalo ukončite liečbu

Imunitne podmienená hepatitída bez HCC

POZNÁMKA:

u pacientov s RCC liečených OPDIVOM v kombinácii

s kabozantinibom so zvýšenými hodnotami pečeňových enzýmov, pozri pokyny dávkovania uvedené za touto tabuľkou.

Vzostup aspartátaminotransferázy (AST), alanínaminotransferázy (ALT) alebo celkového bilirubínu 2. stupňa

Vzostup AST, ALT alebo celkového bilirubínu 3. alebo 4. stupňa

Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým sa laboratórne hodnoty nevrátia na východiskové a liečba kortikosteroidmi nie je ukončená, ak bola potrebná

Natrvalo ukončite liečbu

Imunitne podmienená nežiaduca reakcia

Závažnosť Modifikácia liečby

Imunitne podmienená hepatitída s HCC

Ak je hodnota AST/ALT pri východiskovom stave v rámci normálnych limitov a zvýši sa na > 3-násobok a ≤ 10-násobok ULN

alebo

Východisková hodnota AST/ALT je

7. 1- a ≤ 3-násobok ULN a zvýši sa na
8. 5- a ≤ 10-násobok ULN alebo

Východisková hodnota AST/ALT je

7. 3- a ≤ 5-násobok ULN a zvýši sa na
8. 8- a ≤ 10-násobok ULN

Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým sa laboratórne hodnoty nevrátia na východiskové a liečba kortikosteroidmi nie je ukončená, ak bola potrebná

Hodnota AST/ALT sa zvýši na > 10-násobok ULN

alebo

Celkový bilirubín sa zvýši na > 3-násobok ULN

Natrvalo ukončite liečbu

Imunitne podmienená nefritída a dysfunkcia obličiek

Vzostup kreatinínu 2. alebo 3. stupňa Prerušte podávanie dávky

(dávok), pokým sa kreatinín nevráti na východiskovú hodnotu a liečba kortikosteroidmi nie je ukončená

Vzostup kreatinínu 4. stupňa Natrvalo ukončite liečbu

Imunitne podmienené endokrinopatie

Symptomatický hypotyreoidizmus, hypertyreoidizmus, hypofyzitída 2. alebo

3. stupňa

nedostatočnosť nadobličiek 2. stupňa, cukrovka 3. stupňa

hypotyreoidizmus 4. stupňa

hypertyreoidizmus 4. stupňa

hypofyzitída 4. stupňa

nedostatočnosť nadobličiek 3. alebo 4. stupňa

cukrovka 4. stupňa

Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým príznaky neodznejú a liečba kortikosteroidmi nie je ukončená (ak bola potrebná z dôvodu príznakov akútneho zápalu).

Liečba má počas hormonálnej substitučnej liečby^b pokračovať dovtedy, kým nie sú prítomné príznaky

Natrvalo ukončite liečbu

Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie

Vyrážka 3. stupňa Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým príznaky neodznejú a liečba kortikosteroidmi nie je ukončená

Vyrážka 4. stupňa Natrvalo ukončite liečbu

Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) alebo toxická epidermálna nekrolýza (TEN)

Natrvalo ukončite liečbu (pozri časť 4.4)

Imunitne podmienená myokarditída

Myokarditída 2. stupňa Prerušte podávanie dávky (dávok), pokým príznaky neodznejú a liečba kortikosteroidmi^c nie je ukončená

Myokarditída 3. alebo 4. stupňa Natrvalo ukončite liečbu

Imunitne podmienená nežiaduca reakcia

Závažnosť Modifikácia liečby

3. stupeň (prvý výskyt) Prerušte podávanie dávky (dávok)

Ďalšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie

4. stupeň alebo opätovný výskyt 3. stupňa; pretrvávajúci 2. stupeň alebo 3. stupeň napriek modifikácii liečby; nemožnosť znížiť dávku kortikosteroidu na 10 mg prednizónu alebo jeho ekvivalentu na deň

Natrvalo ukončite liečbu

Poznámka: Stupne toxicity sú v súlade so všeobecnými terminologickými kritériami pre nežiaduce účinky Národného inštitútu pre výskum rakoviny Verzia 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4)).

a Počas podávania druhej fázy liečby (monoterapie nivolumabom) po kombinácii liečby, natrvalo ukončite liečbu, ak sa vyskytne hnačka alebo kolitída 3. stupňa.
b Odporučenie na použitie hormonálnej substitučnej liečby sa nachádza v časti 4.4
c Bezpečnosť opätovného začatia liečby nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom u pacientov s predchádzajúcim výskytom imunitne podmienenej myokarditídy nie je známa.

Liečba OPDIVOM v monoterapii alebo v kombinácii s inými terapeutikami sa má natrvalo ukončiť z dôvodu:

• nežiaducich reakcií 4. stupňa alebo opätovného výskytu 3. stupňa;
• pretrvávajúcich nežiaducich reakcií 2. alebo 3. stupňa napriek úprave liečby.

Pacienti liečení OPDIVOM musia dostať bezpečnostnú kartu pacienta a musia byť informovaní o rizikách OPDIVA (pozri tiež písomnú informáciu pre používateľa).

Keď sa OPDIVO podáva v kombinácii s ipilimumabom, a ak je podávanie jednej látky prerušené, podávanie druhej látky sa má tiež prerušiť. Ak sa podávanie po oddialení obnoví, na základe individuálneho vyhodnotenia pacienta sa môže obnoviť buď kombinovaná liečba alebo monoterapia OPDIVOM.

Keď sa OPDIVO podáva v kombinácii s chemoterapiou, dávkovanie si prečítajte v SPC ostatných liekov kombinovanej liečby. Ak sú podávania akýchkoľvek látok prerušené, v podávaní ostatných látok sa môže pokračovať. Ak sa podávanie po oddialení obnoví, na základe individuálneho vyhodnotenia pacienta sa môže obnoviť buď kombinovaná liečba, monoterapia OPDIVOM alebo chemoterapia.

OPDIVO v kombinácii s kabozantinibom pri RCC

Ak sa OPDIVO používa v kombinácii s kabozantinibom, vyššie uvedené modifikácie liečby v tabuľke 7 sa vzťahujú aj na zložku OPDIVA. Okrem toho pri zvýšených hodnotách pečeňových enzýmov u pacientov s RCC liečených OPDIVOM v kombinácii s kabozantinibom zohľadnite:

• Ak je ALT alebo AST > 3-násobok ULN ale ≤ 10-násobok ULN bez súbežného celkového bilirubínu ≥ 2-násobku ULN, podávanie OPDIVA aj kabozantinibu sa má prerušiť až kým sa tieto nežiaduce reakcie nezlepšia na stupeň 0.-1. Možno zvážiť liečbu kortikosteroidom. Po zlepšení sa má zohľadniť možnosť „rechallenge” (opätovné začatie liečby) jedným liekom alebo „rechallenge” oboma liekmi. Ak dôjde k „rechallenge” kabozantinibom, prečítajte si SPC kabozantinibu.
• Ak je ALT alebo AST > 10-násobok ULN alebo > 3-násobok ULN so súbežným celkovým bilirubínom ≥ 2-násobku ULN, liečba OPDIVOM aj kabozantinibom sa má natrvalo ukončiť a možno zvážiť liečbu kortikosteroidom.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť OPDIVA u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené s výnimkou dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších s melanómom. V súčasnosti dostupné údaje o OPDIVE ako monoterapii alebo v kombinácii s ipilimumabom sú opísané v častiach 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2.

Starší ľudia

U starších pacientov (≥ 65 rokov) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Na základe výsledkov populačnej farmakokinetiky (PK) nie je u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Údaje od pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov pre túto populáciu.

Porucha funkcie pečene

Na základe výsledkov populačnej PK nie je u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Údaje od pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov v tejto populácii. OPDIVO sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov s ťažkou (celkový bilirubín > 3 × ULN a akákoľvek AST) poruchou funkcie pečene.

Spôsob podávania

OPDIVO je len na intravenózne použitie. Musí sa podávať vo forme intravenóznej infúzie počas obdobia 30 alebo 60 minút v závislosti od dávky (pozri tabuľky 1, 2, 3, 4 a 5). Infúzia sa musí podávať cez sterilný, nepyrogénny, in-line filter s nízkou afinitou k bielkovinám s veľkosťou pórov 0,2-1,2 μm.

OPDIVO sa nesmie podávať vo forme intravenóznej pretlakovej infúzie (tzv. i.v. push) ani bolusovej injekcie.

Celkovú požadovanú dávku OPDIVA možno podať priamo ako 10 mg/ml roztok alebo ho možno nariediť 0,9 % (9 mg/ml) injekčným roztokom chloridu sodného alebo 5 % (50 mg/ml) injekčným roztokom glukózy (pozri časť 6.6).

Ak sa podáva v kombinácii s ipilimumabom a/alebo chemoterapiou, OPDIVO sa má podať prvé, po ňom bude nasledovať podanie ipilimumabu (ak sa to vzťahuje) a potom chemoterapia v ten istý deň. Pre každú infúziu použite osobitné infúzne vaky a filtre.

Pokyny na prípravu a spôsob zaobchádzania s liekom pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Hodnotenie stavu PD-L1

Na hodnotenie stavu PD-L1 v nádore je dôležité použiť dobre validovanú a robustnú metodológiu.

Hodnotenie stavu MSI/MMR

Na hodnotenie stavu MSI-H a dMMR v nádore je dôležité použiť dobre validovanú a robustnú metodológiu.

Imunitne podmienené nežiaduce reakcie

Ak sa nivolumab podáva v kombinácii, pred začatím liečby si prečítajte SPC ostatných liekov kombinovanej liečby. Imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa vyskytli s vyššími frekvenciami, ak sa nivolumab podával v kombinácii s ipilimumabom, v porovnaní s nivolumabom v monoterapii.

Imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa vyskytli v podobných frekvenciách, ak sa OPDIVO podávalo v kombinácii s kabozantinibom alebo sa nivolumab podával v monoterapii. Nižšie odporúčanie pre imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa preto vzťahuje aj na OPDIVO podávané v kombinácii, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak. Väčšina imunitne podmienených nežiaducich reakcií sa zlepšila alebo odznela vhodnou liečbou vrátane začatia liečby kortikosteroidmi a modifikácií liečby (pozri časť 4.2).

Imunitne podmienené nežiaduce reakcie postihujúce viac ako jeden telesný systém sa môžu vyskytnúť súčasne.

Pri kombinovanej liečbe sa hlásili aj kardiálne a pľúcne nežiaduce reakcie vrátane pľúcnej embólie. Pred liečbou a pravidelne počas liečby majú byť pacienti nepretržite sledovaní z dôvodu kardiálnych a pulmonálnych nežiaducich reakcií, ako aj z dôvodu klinických prejavov, príznakov a laboratórnych abnormalít indikujúcich poruchy elektrolytov a dehydratáciu. Liečba nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa má ukončiť z dôvodu život ohrozujúcich alebo opakujúcich sa závažných kardiálnych a pulmonálnych nežiaducich reakcií (pozri časť 4.2).

Pacienti majú byť neustále sledovaní (minimálne 5 mesiacov od poslednej dávky), pretože nežiaduca reakcia po nivolumabe alebo po nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby alebo po ukončení liečby.

Pri podozrení na imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa má vykonať zodpovedajúce posúdenie na potvrdenie etiológie alebo na vylúčenie iných príčin. Podľa závažnosti nežiaducej reakcie sa má podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a majú sa podať kortikosteroidy. Ak sa na liečbu nežiaducej reakcie použije imunosupresia kortikosteroidmi, po zlepšení sa má začať postupné znižovanie dávky s trvaním minimálne 1 mesiac. Náhle zníženie dávky môže viesť k zhoršeniu alebo opätovnému výskytu nežiaducej reakcie. Ak aj napriek používaniu kortikosteroidov nastane zhoršenie alebo nedochádza k zlepšeniu, má sa pridať nekortikosteroidná imunosupresívna liečba.

Liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa nemá obnoviť dovtedy, kým pacient dostáva imunosupresívne dávky kortikosteroidov alebo inú imunosupresívnu liečbu. Antibiotiká sa majú profylakticky použiť na zabránenie vzniku oportúnnych infekcií u pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu.

Pri opätovnom výskyte akejkoľvek závažnej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie a pri výskyte akejkoľvek život ohrozujúcej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie sa musí liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom natrvalo ukončiť.

Imunitne podmienená pneumonitída

Pri monoterapii nivolumabom alebo pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa pozorovala závažná pneumonitída alebo intersticiálne ochorenie pľúc vrátane smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu prejavov a príznakov pneumonitídy, ako sú rádiografické zmeny (napr. fokálne „ground glass“ opacity, škvrnité infiltráty), dyspnoe a hypoxia.

Infekcie a etiológie súvisiacich ochorení sa majú vylúčiť.

Pri pneumonitíde 3. alebo 4. stupňa sa musí liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom natrvalo ukončiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 2 až 4 mg/kg/deň.

Pri (symptomatickej) pneumonitíde 2. stupňa sa má podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 mg/kg/deň. Po zlepšení sa môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, dávka kortikosteroidu sa má zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu na 2 až 4 mg/kg/deň a liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť.

Pri monoterapii nivolumabom alebo pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa pozorovala závažná hnačka alebo kolitída (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu hnačky a ďalších príznakov kolitídy, ako je bolesť brucha a hlien alebo krv v stolici. Infekcia/reaktivácia cytomegalovírusu (CMV) sa hlásila u pacientov s imunitne podmienenou kolitídou refraktérnou na kortikosteroidy. Majú sa vylúčiť infekčné a iné etiológie hnačky, preto sa musia vykonať príslušné laboratórne testy a ďalšie vyšetrenia. Ak sa potvrdí diagnóza imunitne podmienenej kolitídy refraktérnej na kortikosteroidy, má sa zvážiť pridanie alternatívneho imunosupresíva ku kortikosteroidovej liečbe alebo nahradenie kortikosteroidovej liečby.

Z dôvodu hnačky alebo kolitídy 4. stupňa sa musí liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom natrvalo ukončiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň.

Z dôvodu hnačky alebo kolitídy 3. stupňa sa má prerušiť monoterapia nivolumabom a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Po zlepšení sa môže monoterapia nivolumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, monoterapia nivolumabom sa musí natrvalo ukončiť. Hnačka alebo kolitída 3. stupňa pozorované pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom si vyžaduje trvalé ukončenie liečby a začatie liečby kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň.

Z dôvodu hnačky alebo kolitídy 2. stupňa sa má prerušiť podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom. Ak hnačka alebo kolitída pretrvávajú majú sa liečiť kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 0,5 až 1 mg/kg/deň. Ak je to potrebné, po zlepšení sa môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu stavu alebo sa stav nezlepší, dávka kortikosteroidu sa má zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň a liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť.

Imunitne podmienená hepatitída

Pri monoterapii nivolumabom alebo pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa pozorovala závažná hepatitída (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu prejavov a príznakov hepatitídy, ako sú vzostupy transaminázy a celkového bilirubínu. Majú sa vylúčiť infekcie a etiológie súvisiacich ochorení.

Pri vzostupe transamináz alebo celkového bilirubínu 3. alebo 4. stupňa sa musí liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom natrvalo ukončiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň.

Pri vzostupe transamináz alebo celkového bilirubínu 2. stupňa sa má podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom prerušiť. Pretrvávajúce zvýšenia v týchto laboratórnych hodnotách sa majú liečiť kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 0,5 až 1. mg/kg/deň. Ak je to potrebné, po zlepšení sa môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, má sa dávka kortikosteroidu zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu až 1 až 2 mg/kg/deň a liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť.

Imunitne podmienená nefritída a dysfunkcia obličiek

Pri liečbe monoterapiou alebo pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa pozorovali závažná nefritída a dysfunkcia obličiek (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu prejavov a príznakov nefridíty alebo dysfunkcie obličiek. U väčšiny pacientov sú prítomné asymptomatické zvýšenia kreatinínu v sére. Majú sa vylúčiť etiológie súvisiacich ochorení.

Z dôvodu vzostupu kreatinínu v sére 2. alebo 3. stupňa sa má podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 0,5 až 1 mg/kg/deň. Po zlepšení sa môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, má sa dávka kortikosteroidu zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň a liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť.

Imunitne podmienené endokrinopatie

Pri monoterapii nivolumabom alebo pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa pozorovali závažné endokrinopatie zahŕňajúce hypotyreózu, hypertyreózu, nedostatočnosť nadobličiek (vrátane sekundárnej adrenokortikálnej insuficiencie), hypofyzitídu (vrátane hypopituitarizmu), diabetes mellitus a diabetickú ketoacidózu (pozri časť 4.8).

Pacienti majú byť monitorovaní z dôvodu klinických prejavov a príznakov endokrinopatií a z dôvodu hyperglykémie a zmien vo funkcii štítnej žľazy (na začiatku liečby, periodicky počas liečby a podľa toho, ako je indikované na základe klinického hodnotenia). U pacientov sa môže vyskytnúť únava, bolesť hlavy, zmeny duševného stavu, bolesť brucha, nezvyčajné prejavy čriev a hypotenzia alebo nešpecifické príznaky, ktoré môžu pripomínať iné príčiny, ako sú metastázy v mozgu alebo základné ochorenie. Pokiaľ sa nezistila iná etiológia, príznaky alebo prejavy endokrinopatií sa majú považovať za imunitne podmienené.

Z dôvodu symptomatického hypotyreoidizmu sa má liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a ak je to potrebné má sa začať substitučné podávanie tyreoidného hormónu. Z dôvodu symptomatickej hypertyreózy sa má liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a ak je to potrebné má sa začať tyreostatická liečba. Pri podozrení akútneho zápalu štítnej žľazy sa má zvážiť aj podanie kortikosteroidov v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Ak je to potrebné, po zlepšení sa môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. V sledovaní funkcie štítnej žľazy sa má pokračovať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie hormónu. Liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť pri život ohrozujúcom hypertyreoidizme alebo hypotyreoidizme.

Z dôvodu symptomatickej nedostatočnosti nadobličiek 2. stupňa sa má liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a ak je to potrebné má sa začať substitučné podávanie fyziologického kortikosteroidu. Liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť pri závažnej (3. stupeň) alebo život ohrozujúcej (4. stupeň) nedostatočnosti nadobličiek. V sledovaní funkcie nadobličiek a hladín hormónov sa má pokračovať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie kortikosteroidu.

Z dôvodu symptomatickej hypofyzitídy 2. alebo 3. stupňa sa má liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a ak je to potrebné má sa začať substitučné podávanie hormónu. Pri podozrení akútneho zápalu hypofýzy sa má zvážiť aj podanie kortikosteroidov v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Ak je to potrebné, po zlepšení sa môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť pri život ohrozujúcej (4. stupeň) hypofyzitíde. V sledovaní funkcie hypofýzy a hladín hormónov sa má pokračovať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie hormónu.

Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie

Pri liečbe nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a menej často pri nivolumabe monoterapii sa pozorovala závažná vyrážka (pozri časť 4.8). Pri vyrážke 3. stupňa sa má liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a pri vyrážke 4. stupňa sa má ukončiť. Závažná vyrážka sa má liečiť vysokými dávkami kortikosteroidu v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň.

Pozorovali sa zriedkavé prípady SJS a TEN, niektoré z nich so smrteľným následkom. Ak sa objavia príznaky alebo prejavy SJS alebo TEN, liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa má ukončiť a pacient sa má poslať na špecializovanú jednotku na posúdenie a liečbu. Ak sa u pacienta pri používaní nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom vyvinul SJS alebo TEN, odporúča sa trvalé ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Ak sa zvažuje použitie nivolumabu u pacientov, ktorí mali v minulosti pri predchádzajúcej liečbe inými imunostimulačnými protinádorovými látkami závažnú alebo život ohrozujúcu kožnú nežiaducu reakciu, je potrebná opatrnosť.

Ďalšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie

V klinických skúšaniach pri rôznych dávkach a typoch nádorov sa u menej ako 1 % pacientov liečených nivolumabom v monoterapii alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom hlásili nasledovné imunitne podmienené nežiaduce reakcie: pankreatitída, uveitída, demyelinizácia, autoimunitná neuropatia (zahŕňajúca parézu tvárového a odťahujúceho nervu), Guillainov-Barrého syndróm, myasténia gravis, myastenický syndróm, aseptická meningitída, encefalitída, gastritída, sarkoidóza, duodenitída, myozitída, myokarditída, rabdomyolýza a myelitída. Po uvedení lieku na trh sa hlásili prípady Vogtovho-Koyanagiho-Haradovho syndrómu, hypoparatyreózy a neinfekčnej cystitídy (pozri časti 4.2 a 4.8).

Z dôvodu podozrenia imunitne podmienených nežiaducich reakcií sa má vykonať zodpovedajúce vyhodnotenie, aby sa potvrdila etiológia alebo aby sa vylúčili iné príčiny. Na základe závažnosti nežiaducej reakcie sa má liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a majú sa podať kortikosteroidy. Po zlepšení sa môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu.

Z dôvodu akejkoľvek závažnej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie, ktorá sa opakovane vyskytne a z dôvodu akejkoľvek život ohrozujúcej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie sa liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom musí natrvalo ukončiť.

Po nivolumabe alebo nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa hlásili prípady myotoxicity (myozitída, myokarditída a rabdomyolýza), niektoré so smrteľným následkom. Ak sa u pacienta vyvinú prejavy a príznaky myotoxicity, má sa vykonať dôkladné sledovanie a pacient sa má bez omeškania odoslať špecialistovi na posúdenie a liečbu. Na základe závažnosti myotoxicity sa má podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom prerušiť alebo ukončiť (pozri časť 4.2) a má sa začať vhodná liečba.

Diagnóza myokarditídy si vyžaduje vysoký index podozrenia. Pacienti s kardiálnymi alebo kardiopulmonárnymi príznakmi sa majú posúdiť z dôvodu možnej myokarditídy. Ak je podozrenie na myokarditídu, má sa okamžite začať podávať vysoká dávka steroidov (prednizón v dávke 1 až 2 mg/kg/deň alebo metylprednizolón v dávke 1 až 2 mg/kg/deň) a okamžite sa má začať konzultácia na kardiológii so začatím diagnostického vyšetrenia podľa súčasných klinických postupov. Po potvrdení diagnózy myokarditídy sa má podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom prerušiť alebo natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených inhibítormi PD-1 bola po uvedení lieku na trh hlásená rejekcia transplantovaného solídneho orgánu. Liečba nivolumabom môže u príjemcov transplantovaného solídneho orgánu zvýšiť riziko rejekcie. U týchto pacientov treba zvážiť prínos liečby nivolumabom v porovnaní s rizikom možnej rejekcie orgánu.

Hemofagocytujúca lymfohistiocytóza (HLH) bola pozorovaná pri použití nivolumabu v monoterapii a pri použití nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom. Je potrebná opatrnosť v prípade, ak je nivolumab podávaný v monoterapii alebo v kombinácii s ipilimumabom. Ak je HLH potvrdená, podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom sa má ukončiť a má sa začať s liečbou HLH.

Reakcie na infúziu

V klinických skúšaniach s nivolumabom alebo s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa hlásili závažné reakcie na infúziu (pozri časť 4.8). V prípade závažnej alebo život ohrozujúcej reakcie na infúziu sa musí infúzia nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom ukončiť a musí sa podať zodpovedajúca medicínska liečba. Pacientom s miernou alebo stredne závažnou reakciou na infúziu sa nivolumab alebo nivolumab v kombinácii s ipilimumabom môže podávať pri dôkladnom sledovaní a po použití premedikácie v súlade s lokálnymi liečebnými postupmi profylaxie reakcií na infúziu.

Opatrenia špecifické pre ochorenie

Pokročilý melanóm

Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu ≥ 2, aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami, autoimunitným ochorením a pacienti, ktorí dostali systémové imunosupresíva pred zaradením do štúdie boli z pivotných klinických skúšaní s nivolumabom alebo s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). Pacienti s okulárnym/uveálnym melanómom boli z pivotných klinických skúšaní s melanómom vylúčení. Navyše zo štúdie CA209037 boli vyradení pacienti, ktorí mali nežiaducu reakciu 4. stupňa, ktorá súvisela s liečbou proti CTLA-4 (pozri časť 5.1). Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu 2, liečenými leptomeningeálnymi metastázami, okulárnym/uveálnym melanómom, autoimunitným ochorením a pacienti, ktorí mali 3. - 4. stupeň nežiaducej reakcie, ktorá súvisela s predchádzajúcou liečbou anti-CTLA-4 boli zaradení do štúdie CA209172 (pozri časť 5.1). V prípade chýbajúcich údajov u pacientov, ktorí dostávali systémové imunosupresíva pred vstupom do štúdie a u pacientov s aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami sa má u týchto populácií nivolumab použiť s opatrnosťou po starostlivom posúdení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.

Čo sa týka nivolumabu monoterapie, predĺžené PFS pre kombináciu nivolumabu s ipilimumabom je potvrdené iba u pacientov s malou expresiou PD-L1 v nádore. U pacientov s vysokou expresiou PD-L1 (PD-L1 ≥ 1 %) v nádore bolo zlepšenie OS podobné medzi nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a nivolumabom v monoterapii. Pred začatím liečby kombináciou, sa lekárom odporúča starostlivo vyhodnotiť každého pacienta a charakteristiky nádoru so zohľadnením pozorovaných prínosov a toxicity kombinácie v porovnaní s nivolumabom monoterapiou (pozri časti 4.8 a 5.1).

Použitie nivolumabu u pacientov s melanómom s rýchlo progredujúcim ochorením

Pred začatím liečby u pacientov s rýchlo progredujúcim ochorením majú lekári zvážiť oneskorený nástup účinku nivolumabu (pozri časť 5.1).

Adjuvantná liečba melanómu

K dispozícii nie sú údaje o adjuvantnej liečbe pacientov s melanómom s nasledovnými rizikovými faktormi (pozri časti 4.5 a 5.1):

• pacienti s predchádzajúcim autoimunitným ochorením a akýmkoľvek stavom vyžadujúcim si systémovú liečbu buď kortikosteroidmi (≥ 10 mg prednizónu alebo jeho ekvivalentu denne) alebo inými imunosupresívnymi liekmi,
• pacienti s predchádzajúcou liečbou melanómu (okrem pacientov s chirurgickým výkonom, s adjuvantnou rádioterapiou po neurochirurgickej resekcii z dôvodu lézií v centrálnom nervovom systéme a s predchádzajúcou adjuvantnou liečbou interferónom ukončenou ≥ 6 mesiacov pred randomizáciou),
• pacienti liečení predchádzajúcou liečbou protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, alebo anti CTLA-4 (vrátane ipilimumabu alebo akejkoľvek inej protilátky alebo liečiva špecificky zameranému na súbežnú stimuláciu T buniek alebo kontrolný bod dráh),
• jedinci vo veku do 18 rokov.

Pri absencii údajov sa má v týchto populáciách nivolumab používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení možného prínosu oproti riziku.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Prvá línia liečby NSCLC

Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc, medicínskymi stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, s aktívnymi (neliečenými) metastázami v mozgu, ktorí dostali predchádzajúcu systémovú liečbu z dôvodu pokročilého ochorenia, alebo ktorí mali citlivosť na mutácie EGFR alebo translokácie ALK boli z pivotného klinického skúšania prvej línie liečby NSCLC vyradení (pozri časti 4.5 a 5.1). U starších pacientov (≥ 75 rokov) sú dostupné obmedzené údaje (pozri časť 5.1). U týchto pacientov sa má nivolumab v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku.

Liečba NSCLC po predchádzajúcej chemoterapii

Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu ≥ 2, aktívnymi metastázami v mozgu alebo autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc a pacienti, ktorí dostali systémové imunosupresíva pred zaradením do štúdie boli z pivotných klinických skúšaní s NSCLC vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu 2 boli zaradení do štúdie CA209171 (pozri časť 5.1). V prípade chýbajúcich údajov u pacientov s autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc, aktívnymi metastázami v mozgu a u pacientov, ktorí dostávali systémové imunosupresíva pred vstupom do štúdie sa má u týchto populácií nivolumab použiť s opatrnosťou po starostlivom posúdení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.

Pred začatím liečby u pacientov s horšími prognostickými znakmi a/alebo agresívnym ochorením majú lekári zvážiť oneskorený nástup účinku nivolumabu. Pri neskvamóznom NSCLC sa pozoroval vyšší počet úmrtí v priebehu 3 mesiacov pri nivolumabe v porovnaní s docetaxelom. Faktory spojené so skorými úmrtiami boli horšie prognostické faktory a/alebo agresívnejšie ochorenie v kombinácii s nízkou expresiou PD-L1 v nádore alebo bez jeho expresie (pozri časť 5.1).

Neoadjuvantná liečba NSCLC

Pacienti s východiskovým stavom výkonnostného skóre ≥ 2, aktívnym autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc, zdravotným stavom vyžadujúcim systémovú imunosupresiu, neresekovateľným alebo metastatickým ochorením, ktorí predtým dostali protinádorovú liečbu resekovateľného ochorenia alebo ktorí mali známe mutácie EGFR alebo translokácie ALK, boli z pivotného skúšania zahŕňajúceho neoadjuvantnú liečbu resekovateľného NSCLC vylúčení (pozri časť 5.1). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab v kombinácii s chemoterapiou používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku.

Malígny mezotelióm pleury

Pacienti s nerozvinutým mezoteliómom peritonea, perikardu, semenníkov alebo steny pošvy, intersticiálnym ochorením pľúc, aktívnym autoimunitným ochorením, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu a metastázami v mozgu (pokiaľ neboli chirurgicky odstránené alebo liečené stereotaxickou rádioterapiou a boli bez rozvoja do 3 mesiacov pred zaradením do štúdie) boli vylúčení z pivotného skúšania v liečbe prvej línie MPM (pozri časti 4.5 a 5.1). Vzhľadom na chýbajúce údaje sa má nivolumab v kombinácii s ipilimumabom používať v týchto populáciách s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.

Nivolumab alebo nivolumab v kombinácii s ipilimumabom

Pacienti so súbežnými metastázami v mozgu, aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu alebo s ich akoukoľvek anamnézou boli z klinických skúšaní s nivolumabom alebo s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). Pri nedostupnosti údajov sa má v týchto populáciách nivolumab alebo nivolumab v kombinácii s ipilimumabom používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.

Nivolumab v kombinácii s kabozantinibom

Pacienti s akýmikoľvek aktívnymi metastázami v mozgu, autoimunitným ochorením, alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli z klinických skúšaní s nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). Pri nedostupnosti údajov sa má v týchto populáciách nivolumab v kombinácii s kabozantinibom používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.

Ak sa nivolumab podával s kabozantinibom, u pacientov s pokročilým RCC sa hlásili vyššie miery výskytu zvýšených hladín ALT a AST 3. a 4. stupňa v porovnaní s monoterapiou nivolumabom (pozri časť 4.8). Pečeňové enzýmy sa majú monitorovať pred začatím liečby a pravidelne počas liečby. Pri oboch liekoch sa má postupovať podľa medicínskych pokynov liečby (pozri časť 4.2 a prečítajte si SPC kabozantinibu).

Klasický Hodgkinov lymfóm

Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením a symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc boli z klinických skúšaní s cHL vylúčení (pozri časť 5.1). Pri absencii údajov sa má nivolumab používať v týchto populáciách s opatrnosťou po dôkladnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnej báze.

Komplikácie alogénnej transplantácie hematopoietických kmeňových buniek (Haematopoietic stem

cell transplant, HSCT) pri klasickom Hodgkinovom lymfóme

Prípady akútnej reakcie štepu proti hostiteľovi (acute graft-versus-host-disease, aGVHD) a mortality súvisiacej s transplantáciou (transplant related mortality, TRM) sa pozorovali pri následnom sledovaní pacientov s cHL podstupujúcich alogénnu HSCT po predchádzajúcej expozícii nivolumabu. Od prípadu k prípadu sa má vykonať dôkladné zváženie možných prínosov HSCT a možného zvýšenia rizika komplikácií súvisiacich s transplantáciou (pozri časť 4.8).

Po uvedení lieku na trh sa u pacientov liečených nivolumabom po alogénnej HSCT hlásil náhly nástup a závažná GVHD, niektoré so smrteľným následkom. Liečba nivolumabom môže zvýšiť riziko závažnej GVHD a úmrtia u pacientov, ktorí predtým podstúpili alogénnu HSCT, najmä u tých, ktorí majú prechádzajúcu GVHD v anamnéze. U týchto pacientov sa má zvážiť prínos liečby nivolumabom oproti možnému riziku (pozri časť 4.8).

Karcinóm hlavy a krku

Pacienti s východiskovým stavom výkonnostného skóre ≥ 2, aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami, aktívnym autoimunitným ochorením, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, alebo s karcinóm nosohltana alebo slinnej žľazy ako primárnych nádorových miest boli z klinického skúšania s SCCHN vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.

Pred začatím liečby u pacientov s horšími prognostickými znakmi a/alebo agresívnym ochorením majú lekári zvážiť oneskorený nástup účinku nivolumabu. Pri karcinóme hlavy a krku sa pozoroval vyšší počet úmrtí v priebehu 3 mesiacov pri nivolumabe v porovnaní s docetaxelom. Faktory spojené so skorými úmrtiami boli výkonnostný stav podľa ECOG, rýchlo progredujúce ochorenie po predchádzajúcej liečbe platinou a vysoká nádorová záťaž.

Liečba pokročilého uroteliálneho karcinómu

Pacienti s východiskovým stavom výkonnostného skóre ≥ 2, aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami, aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, boli z klinických skúšaní s uroteliálnym karcinómom vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.

Adjuvantná liečba uroteliálneho karcinómu

Pacienti s východiskovým stavom výkonnostného skóre ≥ 2 (okrem pacientov s východiskovým stavom výkonnostného skóre 2, ktorí nedostali neoadjuvantnú chemoterapiu založenú na cisplatine a sú považovaní za nevhodných na adjuvantnú chemoterapiu cisplatinou), dokázaným ochorením po chirurgickom výkone, aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, boli z klinického skúšania adjuvantnej liečby uroteliálneho karcinómu vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.

Kolorektálny karcinóm s dMMR alebo s MSI-H

Pacienti s východiskovým stavom výkonnostného skóre ≥ 2, aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami, aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, boli z klinického skúšania s metastatickým CRC s dMMR alebo s MSI-H vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab v kombinácii s ipilimumabom používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.

Karcinóm ezofageálnych skvamóznych buniek

Prvá línia liečby OSCC

Pacienti s východiskovým stavom výkonnostného skóre ≥ 2, akýmikoľvek súbežnými metastázami v mozgu v anamnéze, aktívnym autoimunitným ochorením, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu alebo s vysokým rizikom krvácania alebo fistuly v dôsledku zjavnej invázie nádoru do orgánov lokalizovaných v blízkosti nádoru pažeráka, boli z klinického skúšania s OSCC vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov, nivolumab v kombinácii s ipilimumabom alebo chemoterapiou používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe.

V klinickom skúšaní prvej línie liečby OSCC sa po nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní s chemoterapiou pozoroval vyšší počet úmrtí v priebehu 4 mesiacov. Pred začatím liečby u pacientov s horšími prognostickými znakmi a/alebo agresívnym ochorením majú lekári zvážiť oneskorený nástup účinku nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom (pozri časť 5.1).

Liečba OSCC po predchádzajúcej prvej línii chemoterapie

Väčšina klinických údajov dostupných pre karcinóm ezofageálnych skvamóznych buniek je od pacientov Ázijského pôvodu (pozri časť 5.1).

Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu ≥ 2, s metastázami v mozgu, ktoré boli symptomatické alebo si vyžadovali terapiu, so zjavnou inváziou nádoru do orgánov lokalizovaných v blízkosti ezofágu (napr. aorta alebo dýchací trakt), s aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli z klinickej štúdie s OSCC vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku.

Pred začatím liečby u pacientov s OSCC majú lekári zvážiť oneskorený nástup účinku nivolumabu. Vyšší počet úmrtí v priebehu 2,5 mesiaca po randomizácii sa pozoroval pri nivolumabe v porovnaní s chemoterapiou. Žiadny špecifický faktor (faktory) spojený so skorými úmrtiami nebolo možné identifikovať (pozri časť 5.1).

Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu ≥ 2, ktorí pred chirurgickým výkonom nepodstúpili súbežnú chemorádioterapiu (CRT), s resekovateľným ochorením v štádiu IV, aktívnym autoimunitným ochorením alebo so zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, boli z klinickej štúdie s karcinómom ezofágu a gastroezofageálneho spojenia vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku.

Adenokarcinóm žalúdka, gastroezofageálneho spojenia alebo pažeráka

Pacienti, ktorí mali východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG ≥ 2, neliečené metastázy v centrálnom nervovom systéme, aktívne, známe autoimunitné ochorenie alebo podozrenie na autoimunitné ochorenie alebo zdravotné stavy vyžadujúce si systémovú imunosupresiu, boli z klinickej štúdie s adenokarcinómom žalúdka, GEJ alebo pažeráka vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab v kombinácii s chemoterapiou používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku.

Zo štúdie CA209649 boli vylúčení pacienti so známym pozitívnym stavom na HER2. Do štúdie mohli vstúpiť pacienti s neurčeným stavom a predstavovali 40,3 % pacientov (pozri časť 5.1).

Hepatocelulárny karcinóm

Pacienti, ktorí mali východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG ≥ 2, predchádzajúcu transplantáciu pečene, ochorenie pečene v štádiu C podľa Childa-Pugha, anamnézu súbežných metastáz v mozgu, anamnézu hepatálnej encefalopatie (do 12 mesiacov od randomizácie), klinicky významné ascity, infekciu vírusom HIV alebo aktívnu koinfekciu vírusom hepatitídy B (hepatitis B virus, HBV) a vírusom hepatitídy C (hepatitis C virus, HCV) alebo vírusom HBV a vírusom hepatitídy D (hepatitis D virus, HDV), aktívne autoimunitné ochorenie alebo zdravotné stavy vyžadujúce si systémovú imunosupresiu, boli z klinickej štúdie s HCC vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1). U pacientov s HCC so štádiom ochorenia B podľa Childa-Pugha sú k dispozícii obmedzené údaje.

V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab v kombinácii s ipilimumabom nasledovaný nivolumabom používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku.

Pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní s lenvatinibom alebo sorafenibom sa v priebehu 6 mesiacov pozoroval v prípade HCC vyšší počet úmrtí. Vyššie riziko úmrtia sa môže spájať so zlými prognostickými faktormi. Pred začatím liečby nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom u pacientov s horšími prognostickými faktormi musia lekári zvážiť toto riziko.

Pacienti na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka

Každý ml tohto lieku obsahuje 0,1 mmol (alebo 2,5 mg) sodíka. Tento liek obsahuje 10 mg sodíka v 4 ml injekčnej liekovke, 25 mg sodíka v 10 ml injekčnej liekovke, 30 mg sodíka v 12 ml injekčnej liekovke alebo 60 mg sodíka v 24 ml injekčnej liekovke, čo zodpovedá 0,5 %, 1,25 %, 1,5 % alebo 3 %, v uvedenom poradí, WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu. Príjem sodíka sa môže líšiť v prípade, že sa v krokoch riedenia použije chlorid sodný.

Karta pacienta

Všetci lekári predpisujúci OPDIVO musia byť oboznámení s informáciami pre lekára a pokynmi liečby. Predpisujúci lekár musí s pacientom prediskutovať riziká liečby OPDIVOM. Pri každom predpísaní lieku dostane pacient Kartu pacienta.

4.5. Liekové a iné interakcie

Nivolumab je ľudská monoklonálna protilátka, preto sa takéto farmakokinetické štúdie interakcií nevykonali. Keďže monoklonálne protilátky nie sú metabolizované prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450 (CYP) ani inými enzýmami metabolizujúcimi liečivá, nepredpokladá sa, že inhibícia alebo indukcia týchto enzýmov pri súbežnom podávaní liekov ovplyvní farmakokinetiku nivolumabu.

Systémová imunosupresia

Je potrebné sa vyhnúť používaniu systémových kortikosteroidov a iných imunosupresív na začiatku, pred začatím liečby nivolumabom, pretože majú potenciál zasahovať do farmakodynamickej aktivity. Systémové kortikosteroidy a iné imunosupresíva sa však môžu použiť po začatí liečby nivolumabom na liečbu imunitne podmienených nežiaducich reakcií. Podľa predbežných výsledkov sa zdá, že systémová imunosupresia po začatí liečby nivolumabom nezabraňuje reakcii na nivolumab.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití nivolumabu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali embryofetálnu toxicitu (pozri časť 5.3). Je známe, že ľudský IgG4 prechádza placentárnou bariérou a nivolumab je IgG4; preto prichádza do úvahy, že nivolumab sa bude prenášať z matky na vyvíjajúci sa plod. Nivolumab sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich účinnú antikoncepciu, pokiaľ klinický prínos neprevažuje nad možným rizikom. Po poslednej dávke nivolumabu sa má počas minimálne 5 mesiacov používať účinná antikoncepcia.

Dojčenie

Nie je známe, či sa nivolumab vylučuje do materského mlieka u ľudí. Keďže sa veľa liekov vrátane protilátok môže vylučovať do materského mlieka u ľudí, riziko u novorodencov/dojčiat nemožno vylúčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či prerušiť liečbu nivolumabom sa musí urobiť po zohľadnení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Štúdie na hodnotenie účinku nivolumabu na fertilitu neboli vykonané. Preto účinok nivolumabu na fertilitu u mužov a žien nie je známy.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nivolumab alebo nivolumab v kombinácii s ipilimumabom môžu mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na možné nežiaduce reakcie, ako je únava (pozri časť 4.8), majú byť pacienti upozornení na to, aby boli obozretní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov, pokiaľ si nie sú istí, že na nich nivolumab nepôsobí nepriaznivo.

4.8. Nežiaduce účinky

Nivolumab ako monoterapia (pozri časť 4.2)

Súhrn profilu bezpečnosti

V spojenom súbore údajov o nivolumabe ako monoterapii pokrývajúcej rôzne typy nádorov (n = 4 646) s minimálnym následným sledovaním v rozmedzí od 2,3 do 28 mesiacov boli najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 10 %) únava (44 %), muskuloskeletálna bolesť (28 %), hnačka (26 %), vyrážka (24 %), kašeľ (22 %), nauzea (22 %), svrbenie (19 %), znížená chuť do jedla (17 %), artralgia (17 %), zápcha (16 %), dyspnoe (16 %), bolesť brucha (15 %), infekcia horných dýchacích ciest (15 %), pyrexia (13 %), bolesť hlavy (13 %), anémia (13 %) a vracanie (12 %). Väčšina nežiaducich reakcií bolo miernych až stredne závažných (1. alebo 2. stupňa). Výskyt nežiaducich reakcií 3. – 5. stupňa bol 44 %, skúšanému liečivu bolo pripísaných 0,3 % smrteľných nežiaducich reakcií. Pri minimálne 63-mesačnom následnom sledovaní sa pri NSCLC nezistili žiadne nové bezpečnostné signály.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Nežiaduce reakcie hlásené v zhromaždenom súbore údajov u pacientov liečených monoterapiou nivolumabom (n = 4 646) sú uvedené v tabuľke 8. Tieto reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov po uvedení lieku na trh).

Tabuľka 8: Nežiaduce reakcie pri monoterapii nivolumabom

Frekvencie nežiaducich reakcií uvedené v tabuľke 8 sa nemusia úplne pripisovať samotnému nivolumabu, ale môžu obsahovať prejavy základného ochorenia.

a V ukončených alebo prebiehajúcich klinických štúdiách sa hlásili smrteľné prípady.
b Frekvencie laboratórnych termínov vyjadrujú podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo zhoršenie v laboratórnych meraniach oproti východiskovým hodnotám. Pozri nižšie „Opis vybraných nežiaducich reakcií; Laboratórne abnormality“.
c Vyrážka je kompozitný názov, ktorý zahŕňa makulopapulárnu vyrážku, erytematóznu vyrážku, svrbivú vyrážku, folikulárnu vyrážku, makulárnu vyrážku, morbiliformnú vyrážku, papulárnu vyrážku, pustulárnu vyrážku, vezikulárnu vyrážku, exfoliatívnu vyrážku, dermatitídu, akneiformnú dermatitídu, alergickú dermatitídu, atopickú dermatitídu, bulóznu dermatitídu, exfoliatívnu dermatitídu, psoriaziformnú dermatitídu, liekovú vyrážku a pemfigoid.
d Hlásené tiež v štúdiách mimo súhrnného súboru údajov. Frekvencia sa zakladá na programe veľkej expozície.
e Muskuloskeletálna bolesť je kompozitný názov, ktorý zahŕňa bolesť chrbta, bolesť kosti, muskuloskeletálnu bolesť na hrudi, muskuloskeletalnu ťažkosť, myalgiu, interkostálna myalgia, bolesť šije, bolesť v končatine a bolesť chrbtice.
f Udalosť po uvedení lieku na trh (pozri tiež časť 4.4)
g Hlásený v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh.
h Perikardiálne ochorenia je kompozitný názov, ktorý zahŕňa perikarditídu, perikardiálnu efúziu, kardiálnu tamponádu a Dresslerov syndróm.
i Anémia je kompozitný názov, ktorý zahŕňa, okrem iného, hemolytickú anémiu a autoimunitnú anémiu, znížený hemoglobín, anémia z nedostatku železa a znížený počet červených krviniek.
j Zahŕňa insuficienciu nadobličiek, akútnu adrenokortikálnu insuficienciu a sekundárnu adrenokortikálnu insuficienciu.
k Zahŕňa encefalidítu a limbickú encefalidítu.
l Edém je kompozitný názov, ktorý zahŕňa generalizovaný edém, periférny edém, periférny opuch a opuch.

Nivolumab v kombinácii s inými terapeutickými látkami (pozri časť 4.2)

Súhrn bezpečnostného profilu

Ak sa nivolumab podáva v kombinácii, pred začatím liečby si prečítajte SPC iných terapeutických látok s ďalšími informáciami týkajúcimi sa bezpečnostného profilu.

Nivolumab v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej)

V spojenom súbore údajov o nivolumabe podávanom v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej) pri rôznych typoch nádorov (n = 2 626) s minimálnym následným sledovaním v rozmedzí od 6 do 47 mesiacov boli najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 10 %) únava (47 %), hnačka (35 %), vyrážka (37 %), nevoľnosť (27 %), pruritus (29 %), muskuloskeletálna bolesť (26 %), pyrexia (23 %), znížená chuť do jedla (22 %), kašeľ (21 %), bolesť brucha (18 %), vracanie (18 %), zápcha (18 %), artralgia (18 %), dyspnoe (17 %), hypotyreóza (16 %), bolesť hlavy (15 %), infekcia horných dýchacích ciest (13 %), edém (13 %) a závrat (10 %). Výskyt nežiaducich reakcií 3. – 5. stupňa bol 66 % po nivolumabe v kombnácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej), pričom skúšanému liečivu bolo pripísaných 1,0 % smrteľných nežiaducich reakcií. U pacientov liečených nivolumabom v dávke 1 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg sa pri melanóme hlásila únava (62 %), vyrážka (57 %), hnačka (52 %), nevoľnosť (42 %), pruritus (40 %), pyrexia (36 %) a bolesť hlavy (26 %) s mierou výskytu vyššou o ≥ 10 % v porovnaní s mierami výskytu hlásenými v spojenom súbore údajov o nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej). U pacientov liečených nivolumabom v dávke 360 mg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg a chemoterapiou sa pri NSCLC hlásila anémia (32 %) a neutropénia (15 %) s mierou výskytu vyššou o ≥ 10 % v porovnaní s mierami výskytu hlásenými v spojenom súbore údajov o nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej).

Nivolumab v kombinácii s chemoterapiou

V súhrnom súbore údajov o nivolumabe v dávke 240 mg každé 2 týždne alebo v dávke 360 mg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou pri rôznych typoch nádorov (n = 1 572) s minimálnym následným sledovaním v rozmedzí od 7,4 do 20 mesiacov boli pri adenokarcinóme žalúdka, GEJ alebo pažeráka, alebo pri OSCC, alebo uroteliálnom kacrinóme, alebo po 3 cykloch liečby resekovateľného NSCLC, najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 10 %) nauzea (51 %), únava (41 %), periférna neuropatia (34 %), znížená chuť do jedla (32 %), zápcha (31 %), hnačka (30 %), vracanie (26 %), stomatitída (19 %), bolesť brucha (19 %), vyrážka (19 %), muskuloskeletálna bolesť (18 %), pyrexia (17 %), edém (vrátane periférneho edému) (13 %), kašeľ (12 %), pruritus (11 %) a hypoalbuminémia (10 %). Incidencie nežiaducich reakcií 3. – 5. stupňa boli 72 % pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou, s 1,3 % fatálnych nežiaducich reakcií pripisovaných nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou.

Medián dĺžky liečby bol 6,44 mesiacov (95 % CI: 5,95; 6,80) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou 4,34 mesiacov (95 % CI: 4,04; 4,70) pre chemoterapiu pri adenokarcinóme žalúdka, GEJ alebo pažeráka alebo pri OSCC, a 7,39 mesiacov (95 % CI: 7,06; 8,38) pre uroteliálny karcinóm. V prípade resekovateľného NSCLC dostalo 3 cykly nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou deväťdesiattri percent (93 %) pacientov.

Nivolumab v kombinácii s kabozantinibom

V súbore údajov o nivolumabe v dávke 240 mg každé 2 týždne v kombinácii s kabozantinibom v dávke 40 mg jedenkrát denne pri RCC (n = 320), s následným sledovaním minimálne 16,0 mesiacov, boli najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 10 %) hnačka (64,7 %), únava (51,3 %), syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (40,0 %), stomatitída (38,8 %), muskuloskeletálna bolesť (37,5 %), hypertenzia (37,2 %), vyrážka (36,3 %), hypotyreóza (35,6 %), znížená chuť do jedla (30,3 %), nauzea (28,8 %), bolesť brucha (25,0 %), dysgeúzia (23,8 %), infekcia horných dýchacích ciest (20,6 %), kašeľ (20,6 %), pruritus (20,6 %), artralgia (19,4 %), vracanie (18,4 %), dysfónia (17,8 %), bolesť hlavy (16,3 %), dyspepsia (15,9 %), závrat (14,1 %), zápcha (14,1 %), pyrexia (14,1 %), edém (13,4 %),svalové kŕče (12,2 %), dyspnoe (11,6 %), proteinúria (10,9 %) a hypertyreóza (10,0 %). Výskyt nežiaducich reakcií 3. – 5. stupňa bol 78 %, skúšanému liečivu bolo pripísaných 0,3 % smrteľných nežiaducich reakcií.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Nežiaduce reakcie hlásené v spojenom súbore údajov u pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej) (n = 2 626), nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou (n = 1 572) a nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom (n = 320) sú uvedené v tabuľke 9. Tieto reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 9: Nežiaduce reakcie pri nivolumabe v kombinácii s inými terapeutickými látkami

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Nivolumab alebo nivolumab v kombinácii s inými terapeutikami sa spája s imunitne podmienenými nežiaducimi reakciami. Vo väčšine prípadov imunitne podmienené nežiaduce reakcie odzneli po vhodnej medicínskej liečbe. Trvalé ukončenie liečby bolo vo všeobecnosti potrebné u väčšej časti pacientov, ktorí dostávali nivolumab v kombinácii s inými látkami, ako u tých, ktorí dostávali monoterapiu nivolumabom. V tabuľke 10 je uvedené percento pacientov s imunitne podmienenými nežiaducimi reakciami, pri ktorých došlo pri dávkovacích režimoch k trvalému ukončeniu liečby.

Navyše, u pacientov, u ktorých sa vyskytla udalosť, je v tabuľke 10 uvedené percento pacientov, u ktorých boli pri dávkovacích režimoch potrebné vysoké dávky kortikosteroidov (zodpovedajúce minimálne 40 mg prednizónu denne). Postupy liečby týchto nežiaducich reakcií sú uvedené v časti 4.4.

a zodpovedajúce minimálne 40 mg prednizónu denne
b frekvencia je založená na počte pacientov, u ktorých sa vyskytla imunitne podmienená nežiaduca reakcia

Imunitne podmienená pneumonitída

U pacientov liečených nivolumabom v monoterapii bola incidencia pneumonitídy vrátane intersticiálneho ochorenia pľúc a infiltrácie pľúc 3,3 % (155/4 646). Väčšina hlásených prípadov bola 1. stupňa závažnosti u 0,9 % (42/4 646) alebo 2. stupňa u 1,7 % (77/4 646) pacientov. Prípady 3. stupňa sa hlásili u 0,7 % (33/4 646) a 4. stupňa u < 0,1 % (1/4 646) pacientov. U šiestich pacientov (0,1 %) sa zaznamenal smrteľný následok. Medián času do nástupu bol 15,1 týždňa (rozsah: 0,7 – 85,1). K vyriešeniu došlo u 107 pacientov (69,0 %) s mediánom času do vyriešenia 6,7 týždňa (rozsah: 0,1⁺ – 109,1⁺); ⁺ označuje cenzurované sledovanie.

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej) bola incidencia pneumonitídy vrátane intersticiálneho ochorenia pľúc 6,0 % (157/2 626). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 3,0 % (78/2 626), 3. stupňa u 1,0 % (27/2 626) a 4. stupňa u 0,3 % (8/2 626) pacientov. U štyroch pacientov (0,2 %) sa zaznamenal smrteľný následok. Medián času do nástupu bol 2,7 mesiacov (rozsah: 0,1 – 56,8). K vyriešeniu došlo u 129 pacientov (82,2 %) s mediánom času do vyriešenia 6,1 týždňov (rozsah: 0,1⁺ – 149,3⁺).

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou bola incidencia pneumonitídy vrátane intersticiálneho ochorenia pľúc 4,3 % (67/1 572). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 2,1 % (33/1 572), 3. stupňa u 0,9 % (14/1 572) a 4. stupňa u 0,2 % (3/1 572) pacientov. U dvoch pacientov (0,1 %) sa zaznamenal smrteľný následok. Medián času do nástupu bol 25 týždňov (rozsah: 1,6-96,9).

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom bola incidencia pneumonitídy vrátane intersticiálneho ochorenia pľúc 5,6 % (18/320). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 1,9 % (6/320) a 3. stupňa u 1,6 % (5/320) pacientov. Medián času do nástupu bol 26,9 týždňov (rozsah: 12,3-74,3 týždňov). K vyriešeniu došlo u 14 pacientov (77,8 %) s mediánom času do vyriešenia 7,5 týždňov (rozsah: 2,1-60,7⁺ týždňov).

Imunitne podmienená kolitída

U pacientov liečených nivolumabom v monoterapii bola incidencia hnačky, kolitídy alebo častých pohybov čriev 15,4 % (716/4 646). Väčšina hlásených prípadov bola 1. stupňa závažnosti u 9,9 % (462/4 646) alebo 2. stupňa u 4,0 % (186/4 646) pacientov. Prípady 3. stupňa sa hlásili u 1,4 % (67/4 646) pacientov a 4. stupňa u < 0,1 % (1/4 646) pacientov. Medián času do nástupu bol 8,3 týždňa (rozsah: 0,1 – 115,6). K vyriešeniu došlo u 639 pacientov (90,3 %) s mediánom času do vyriešenia 2,9 týždňa (rozsah: 0,1 – 124,4⁺).

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej) bola incidencia hnačky alebo kolitídy 26,0 % (682/2 626). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 8,1 % (212/2 626), 3. stupňa u 6,4 % (167/2 626) a 4. stupňa u 0,2 % (4/2 626) pacientov. U dvoch pacientov (< 0,1 %) sa zaznamenal smrteľný následok. Medián času do nástupu bol 1,4 mesiaca (rozsah: 0,0 – 48,9). K vyriešeniu došlo u 618 pacientov (91 %) s mediánom času do vyriešenia 2,9 týždňov (rozsah: 0,1 – 170,0⁺). U pacientov liečených nivolumabom v dávke 1 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg bola v prípade melanómu incidencia hnačky alebo kolitídy 46,7 % vrátane prípadov 2. stupňa (13,6 %), 3. stupňa (15,8 %) a 4. stupňa (0,4 %).

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou bola incidencia hnačky alebo kolitídy 24,0 % (377/1 572). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 7,3 % (115/1 572), 3. stupňa u 3,2 % (51/1 572) a 4. stupňa u 0,4 % (6/1 572) pacientov. U jedného pacienta (< 0,1 %) sa zaznamenal smrteľný následok. Medián času do nástupu bol 4,4 týždňa (rozsah: 0,1 – 93,6). K vyriešeniu došlo u 329 pacientov (87,7 %) s mediánom času do vyriešenia 1,6 týždňa (rozsah: 0,1 – 212,3⁺).

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom bola incidencia hnačky, kolitídy, častého vyprázdňovania alebo enteritídy 59,1 % (189/320). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 25,6 % (82/320) a 3. stupňa u 6,3 % (20/320) pacientov. Prípady 4. stupňa sa hlásili u 0,6 % (2/320). Medián času do nástupu bol 12,9 týždňov (rozsah: 0,3-110,9 týždňov). K vyriešeniu došlo u 143 pacientov (76,1 %) s mediánom času do vyriešenia 12,9 týždňov (rozsah: 0,1-139,7⁺ týždňov).

Imunitne podmienená hepatitída

U pacientov liečených nivolumabom v monoterapii bola incidencia abnormalít testov funkcie pečene 8,0 % (371/4 646). Väčšina hlásených prípadov bola 1. stupňa závažnosti u 4,3 % (200/4 646) alebo 2. stupňa u 1,8 % (82/4 646) pacientov. Prípady 3. stupňa sa hlásili u 1,6 % (74/4 646) a 4. stupňa u 0,3 % (15/4 646) pacientov. Medián času do nástupu bol 10,6 týždňa (rozsah: 0,1 – 132,0).

K vyriešeniu došlo u 298 pacientov (81,4 %) s mediánom času do vyriešenia 6,1 týždňa (rozsah: 0,1 – 126,4⁺).

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej) bola incidencia abnormalít testov funkcie pečene 21,2 % (556/2 626). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 5,0 % (132/2 626), 3. stupňa u 8,3 % (218/2 626) a 4. stupňa u 1,3 % (34/2 626) pacientov. U siedmich pacientov (0,3 %) sa zaznamenal fatálny následok. Medián času do nástupu bol 1,5 mesiaca (rozsah: 0,0 – 36,6). K vyriešeniu došlo u 482 pacientov (87,0 %) s mediánom času do vyriešenia 5,9 týždňov (rozsah: 0,1 – 175,9⁺). U pacientov liečených nivolumabom v dávke 1 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg bola v prípade melanómu incidencia abnormalít testov funkcie pečene 30,1 % vrátane prípadov 2. stupňa (6,9 %), 3. stupňa (15,8 %) a 4. stupňa (1,8 %). U pacientov liečených nivolumabom v dávke 1 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg bola v prípade HCC incidencia abnormalít testov funkcie pečene 34,3 % vrátane prípadov 2. stupňa (8,4 %), 3. stupňa (14,2 %) a 4. stupňa (2,7 %).

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom bola incidencia abnormalít testov funkcie pečene 41,6 % (133/320). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 14,7 % (47/320), 3. stupňa u 10,3 % (33/320) a 4. stupňa u 0,6 % (2/320) pacientov. Medián času do nástupu bol 8,3 týždňov (rozsah: 0,1-107,9 týždňov). K vyriešeniu došlo u 101 pacientov (75,9 %) s mediánom času do vyriešenia 9,6 týždňov (rozsah: 0,1-89,3⁺ týždňov).

Imunitne podmienená nefritída a dysfunkcia obličiek

U pacientov liečených nivolumabom v monoterapii bola incidencia nefritídy alebo dysfunkcie obličiek 2,6 % (121/4 646). Väčšina hlásených prípadov bola 1. stupňa závažnosti u 1,5 % (69/4 646) a 2. stupňa u 0,7 % (32/4 646) pacientov. Prípady 3. stupňa sa hlásili u 0,4 % (18/4 646) a 4. stupňa u < 0,1 % (2/4 646) pacientov. Medián času do nástupu bol 12,1 týždňa (rozsah: 0,1 – 79,1).

K vyriešeniu došlo u 80 pacientov (69,0 %) s mediánom času do vyriešenia 8,0 týždňa (rozsah: 0,3 – 79,1⁺).

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej) bola incidencia nefritídy alebo dysfunkcie obličiek 5,4 % (141/2 626). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 2,0 % (52/2 626), 3. stupňa u 0,8 % (21/2 626) a 4. stupňa u 0,4 % (11/2 626) pacientov. U dvoch pacientov (< 0,1 %) sa zaznamenal smrteľný následok. Medián času do nástupu bol 2,6 mesiacov (rozsah: 0,0 – 34,8). K vyriešeniu došlo u 110 pacientov (78,0 %) s mediánom času do vyriešenia 5,9 týždňov (rozsah: 0,1 – 172,1⁺).

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou bola incidencia nefritídy alebo dysfunkcie obličiek 10,8 % (170/1 572). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 4,1 % (64/1 572), 3. stupňa u 1,5 % (24/1 572) a 4. stupňa u 0,1 % (2/1 572) pacientov. U dvoch pacientov (0,1 %) sa zaznamenal smrteľný následok. Medián času do nástupu bol 6,9 týždňov (rozsah: 0,1-60,7). K vyriešeniu došlo u 111 pacientov (65,3 %) s mediánom času do vyriešenia 11,6 týždňa (rozsah: 0,1 – 226,0⁺).

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom bola incidencia nefritídy, imunitne podmienenej nefritídy, zlyhania obličiek, akútneho poškodenia obličiek, zvýšeného kreatinínu v krvi alebo zvýšenej močoviny v krvi 10,0 % (32/320). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 3,4 % (11/320) a 3. stupňa u 1,3 % (4/320) pacientov. Medián času do nástupu bol 14,2 týždňov (rozsah: 2,1-87,1 týždňov). K vyriešeniu došlo u 18 pacientov (58,1 %) s mediánom času do vyriešenia 10,1 týždňov (rozsah: 0,6-90,9⁺ týždňov).

Imunitne podmienené endokrinopatie

U pacientov liečených nivolumabom v monoterapii bola incidencia ochorení štítnej žľazy vrátane hypotyreózy alebo hypertyreózy 13,0 % (603/4 646). Väčšina hlásených prípadov bola 1. stupňa závažnosti u 6,6 % (305/4 646) alebo 2. stupňa u 6,2 % (290/4 646) pacientov. Ochorenia štítnej žľazy 3. stupňa sa hlásili u 0,2 % (8/4 646) pacientov. Hlásila sa hypofyzitída (3 1. stupňa; 7 2. stupňa, 9 3. stupňa a 1 4. stupňa), hypopituitarizmus (6 2. stupňa a 1 3. stupňa), nedostatočnosť nadobličiek (vrátane sekundárnej adrenokortikálnej nedostatočnosti, akútnej adrenokortikálnej nedostatočnosti a zníženia kortikotropínu v krvi) (2 1. stupňa; 23 2. stupňa a 11 3. stupňa), diabetes mellitus (vrátane diabetu mellitus 1. typu a diabetickej ketoacidózy) (1 1. stupňa, 3 2. stupňa, 8 3. stupňa a 2 4. stupňa). Medián času do nástupu týchto endokrinopatií bol 11,1 týždňa (rozsah: 0,1–126,7). K vyriešeniu došlo u 323 pacientov (48,7 %). Medián času do vyriešenia bol 48,6 týždňa (rozsah: 0,4 – 204,4⁺).

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej) bola incidencia ochorení štítnej žľazy 23,2 % (608/2 626). Ochorenia štítnej žľazy 2. stupňa sa hlásili u 12,7 % (333/2 626) a 3. stupňa u 1,0 % (27/2 626) pacientov. Hypofyzitída (vrátane lymfocytárnej hypofyzitídy) 2. stupňa sa vyskytla u 1,9 % (49/2 626) a 3. stupňa u 1,5 % (40/2 626) pacientov.

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou bola incidencia ochorení štítnej žľazy 12,7 % (199/1 572). Ochorenie štítnej žľazy 2. stupňa sa hlásilo u 6,2 % (97/1 572) pacientov. Hypofyzitída 3. stupňa sa vyskytla u 0,1 % (2/1 572) pacientov. Hypopituitarizmus 2. stupňa sa vyskytol u 0,2 % (3/1 572) a 3. stupňa u 0,3 % (4/1 572) pacientov. Nedostatočnosť nadobličiek 2. stupňa sa vyskytla u 0,6 % (9/1 572), 3 stupňa u 0,2 % (3/1 572) a 4. stupňa u < 0,1 % (1/1 572) pacientov. U jedného pacienta (< 0,1 %) sa zaznamenal smrteľný následok v dôsledku nedostatočnosti nadobličiek. Hlásil sa diabetes mellitus vrátane diabetu mellitus 1. typu, fulminantného diabetu mellitus 1. typu a diabetickej ketoacidózy (3 2. stupňa, 2 3. stupňa a 1 4. stupňa). Medián času do nástupu týchto endokrinopatií bol 14,7 týždňa (rozsah: 1,1 – 124,3). K vyriešeniu došlo u 81 pacientov (37,2 %). Čas do vyriešenia bol v rozmedzí od 0,4 do 233,6⁺ týždňa.

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom bola incidencia ochorení štítnej žľazy 43,1 % (138/320). Prípady 2. stupňa ochorení štítnej žľazy sa hlásili u 23,1 % (74/320) a 3. stupňa u 0,9 % (3/320) pacientov. Hypofyzitída sa vyskytla u 0,6 % (2/320) pacientov, všetko prípady 2. stupňa. Nedostatočnosť nadobličiek (vrátane sekundárnej adrenokortikálnej nedostatočnosti) sa vyskytla u 4,7 % (15/320) pacientov. Prípady 2. stupňa nedostatočnosti nadobličiek sa hlásili u 2,2 % (7/320) a 3. stupňa u 1,9 % (6/320) pacientov. Medián času do nástupu týchto endokrinopatií bol 12,3 týždňov (rozsah: 2,0-89,7 týždňov). K vyriešeniu došlo u 50 pacientov (35,2 %). Čas do vyriešenia bol v rozmedzí od 0,9 do 132,0⁺ týždňov.

Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie

U pacientov liečených nivolumabom v monoterapii bola incidencia vyrážky 30,0 % (1 396/4 646). Väčšina hlásených prípadov bola 1. stupňa závažnosti u 22,8 % (1 060/4 646) pacientov. Prípady 2. stupňa sa hlásili u 5,9 % (274/4 646) a 3. stupňa u 1,3 % (62/4 646) pacientov. Medián času do nástupu bol 6,7 týždňa (rozsah: 0,1 – 121,1). K vyriešeniu došlo u 896 pacientov (64,6 %) s mediánom času do vyriešenia 20,1 týždňa (0,1 – 192,7⁺).

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej) bola incidencia vyrážky 46,1 % (1 210/2 626). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 14,3 % (375/2 626), 3. stupňa u 4,6 % (120/2 626) a 4. stupňa u 0,1 % (3/2 626) pacientov. Medián času do nástupu bol 0,7 mesiaca (rozsah: 0,0 – 33,8). K vyriešeniu došlo u 843 pacientov (70 %) s mediánom času do vyriešenia 12,1 týždňov (rozsah: 0,1 – 268,7⁺). U pacientov liečených nivolumabom v dávke 1 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg bola v prípade melanómu incidencia vyrážky 65,2 % vrátane prípadov 2. stupňa (20,3 %) a 3. stupňa (7,8 %).

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou bola incidencia vyrážky 25,6 % (402/1 572). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 6,2 % (97/1 572) a 3. stupňa u 2,5 % (39/1 572) pacientov. Medián času do nástupu bol 7,0 týždňov (rozsah: 0,1 – 97,4). K vyriešeniu došlo u 273 pacientov (68,1 %) s mediánom času do vyriešenia 12,3 týždňa (rozsah: 0,1 – 258,7⁺).

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom bola incidencia vyrážky 62,8 % (201/320). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 23,1 % (74/320) a 3. stupňa u 10,6 % (34/320) pacientov.

Medián času do nástupu bol 6,14 týždňov (rozsah: 0,1-104,4 týždňov). K vyriešeniu došlo u 137 pacientov (68,2 %) s mediánom času do vyriešenia 18,1 týždňov (rozsah: 0,1-130,6⁺ týždňov).

Pozorovali sa zriedkavé prípady SJS a TEN, niektoré z nich so smrteľným následkom (pozri časti 4.2 a 4.4).

U pacientov liečených nivolumabom v monoterapii bola incidencia precitlivenosti/reakcií na infúziu 4,0 % (188/4 646) vrátane 9 prípadov 3. stupňa a 3 4. stupňa.

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom (s chemoterapiou alebo bez nej) bola incidencia precitlivenosti/reakcií súvisiacich s infúziou 4,5 % (118/2 626). Prípady 1. stupňa sa hlásili u 1,9 % (49/2 626), 2. stupňa u 2,4 % (62/2 626), 3. stupňa u 0,2 % (6/2 626) a 4. stupňa u < 0,1 % (1/2 626) pacientov. U pacientov s MPM liečených nivolumabom v dávke 3 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg bola incidencia precitlivenosti/reakcií súvisiacich s infúziou 12 %.

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou bola incidencia precitlivenosti/reakcií súvisiacich s infúziou 8,5 % (134/1 572). Prípady 2. stupňa sa hlásili u 4,8 % (76/1 572), 3. stupňa u 1,1 % (18/1 572) a 4. stupňa u 0,2 % (3/1 572) pacientov.

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom bola incidencia precitlivenosti/reakcií súvisiacich s infúziou 2,5 % (8/320). Všetci 8 pacienti mali 1. alebo 2. stupeň závažnosti. Prípady 2. stupňa sa hlásili u 0,3 % (1/320) pacientov.

Komplikácie alogénnej HSCT pri klasickom Hodgkinovom lymfóme

Po použití nivolumabu pred alogénnou HSCT a po nej sa hlásil náhly nástup GVHD (pozri časť 4.4). U 62 hodnotených pacientov z dvoch štúdií s cHL, ktorí podstúpili alogénnu HSCT po ukončení monoterapie nivolumabom sa hlásili akútne GVHD 3. alebo 4. stupňa u 17/62 pacientov (27,4 %).

Hyperakútne GVHD, definované ako akútne GVHD vyskytujúce sa v priebehu 14 dní po infúzii kmeňových buniek, sa hlásili u štyroch pacientov (6 %). Febrilný syndróm vyžadujúci si liečbu steroidom bez identifikovaného dôvodu infekcie sa hlásil u šiestich pacientov (12 %) počas prvých 6 týždňov po transplantácii. Steroidy sa použili u štyroch pacientov a traja pacienti reagovali na liečbu steroidmi. Hepatovenózne okluzívne ochorenie sa vyskytlo u dvoch pacientov, jeden z nich zomrel na GVHD a multiorgánové zlyhanie. Devätnásť zo 62 pacientov (30,6 %) zomrelo na komplikácie alogénnej HSCT po podaní nivolumabu. 62 pacientov malo medián následných návštev z dodatočných alogénnych HSCT 38,5 mesiaca (rozsah: 0 – 68 mesiacov).

Zvýšené pečeňové enzýmy, ak sa nivolumab kombinuje s kabozantinibom pri RCC

V klinickej štúdii s predtým neliečenými pacientmi s RCC liečenými nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom sa pozoroval vyšší výskyt zvýšenej ALT (10,1 %) a zvýšenej AST (8,2 %) 3. a 4. stupňa v porovnaní s monoterapiou nivolumabom u pacientov s pokročilým RCC. U pacientov s ≥ 2. stupňom zvýšenej ALT alebo AST (n = 85): medián času do nástupu bol 10,1 týždňov (rozsah: 2 až 106,6 týždňov), 26 % dostalo kortikosteroidy s mediánom trvania 1,4 týždňov (rozsah: 0,9 až 75,3 týždňov) a k úprave na 0.-1. stupeň došlo u 91 % s mediánom času do úpravy 2,3 týždňov (rozsah: 0,4 až 108,1⁺ týždňov). Medzi 45 pacientmi so zvýšenou ALT alebo AST ≥ 2. stupňa, u ktorých došlo k „rechallenge” (k opätovnému výskytu nežiaducej reackie) po nivolumabe (n = 10) alebo kabozantinibe (n = 10) podanými samostatne alebo pri kombinácii (n = 25), sa opätovný výskyt zvýšenej ALT alebo AST ≥ 2. stupňa pozoroval u 3 pacientov liečených OPDIVOM, u 4 pacientov liečených kabozantinibom a u 8 pacientov liečených OPDIVOM aj kabozantinibom.

Laboratórne abnormality

U pacientov liečených nivolumabom v monoterapii bol podiel pacientov, u ktorých došlo k posunu laboratórnych abnormalít do 3. alebo 4. stupňa od východiskového stavu, nasledovný: 3,4 % z dôvodu anémie (všetky 3. stupňa), 0,7 % z dôvodu trombocytopénie, 0,7 % z dôvodu leukopénie, 8,7 % z dôvodu lymfopénie, 0,9 % z dôvodu neutropénie, 1,7 % z dôvodu zvýšenej alkalickej fosfatázy, 2,6 % z dôvodu zvýšenej AST, 2,3 % z dôvodu zvýšenej ALT, 0,8 % z dôvodu zvýšeného celkového bilirubínu, 0,7 % z dôvodu zvýšeného kreatinínu, 2,0 % z dôvodu hyperglykémie, 0,7 % z dôvodu hypoglykémie, 3,8 % z dôvodu zvýšenej amylázy, 6,9 % z dôvodu zvýšenej lipázy, 4,7 % z dôvodu hyponatriémie, 1,6 % z dôvodu hyperkaliémie, 1,3 % z dôvodu hypokaliémie, 1,1 % z dôvodu hyperkalciémie, 0,6 % z dôvodu hypermagneziémie, 0,4 % z dôvodu hypomagneziémie, 0,6 % z dôvodu hypokalciémie, 0,6 % z dôvodu hypoalbuminémie a < 0,1 % z dôvodu hypernatriémie.

U pacientov liečených nivolumabom v dávke 1 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg bol v prípade melanómu vyšší podiel pacientov (15,3 %), u ktorých došlo k zhoršeniu zvýšenej ALT na 3. alebo 4 stupeň od východiskového stavu.

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou bol podiel pacientov, u ktorých došlo k zhoršeniu východiskového stavu laboratórnych abnormalít na 3. alebo 4. stupeň, nasledovný: 15,8 % z dôvodu anémie, 6,9 % z dôvodu trombocytopénie, 12,2 % z dôvodu leukopénie, 14,6 % z dôvodu lymfopénie, 27,6 % z dôvodu neutropénie, 2,4 % z dôvodu zvýšenej hladiny alkalickej fosfatázy, 3,4 % z dôvodu zvýšenej AST, 2,6 % z dôvodu zvýšenej hladiny ALT, 2,0 % z dôvodu zvýšeného bilirubínu, 1,4 % z dôvodu zvýšenej hladiny kreatinínu, 4,5 % z dôvodu zvýšenej amylázy, 5,2 % z dôvodu zvýšenej lipázy, 0,5 % z dôvodu hypernatriémie, 8,8 % z dôvodu hyponatriémie, 1,9 % z dôvodu hyperkaliémie, 5,6 % z dôvodu hypokaliémie, 0,8 % z dôvodu hyperkalciémie, 1,9 % z dôvodu hypokalciémie, 1,5 % z dôvodu hypermagneziémie, 2,9 % z dôvodu hypomagneziémie, 3,5 % z dôvodu hyperglykémie a 0,7 % z dôvodu hypoglykémie.

U pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom bol podiel pacientov, u ktorých došlo k zhoršeniu laboratórnych abnormalít na 3. alebo 4. stupeň od východiskového stavu nasledovný: 3,5 % z dôvodu anémie (všetky 3. stupňa), 0,3 % z dôvodu trombocytopénie, 0,3 % z dôvodu leukopénie, 7,5 % z dôvodu lymfopénie, 3,5 % z dôvodu neutropénie, 3,2 % z dôvodu zvýšenej alkalickej fosfatázy, 8,2 % z dôvodu zvýšenej AST, 10,1 % z dôvodu zvýšenej ALT, 1,3 % z dôvodu zvýšeného celkového bilirubínu, 1,3 % z dôvodu zvýšeného kreatinínu, 11,9 % z dôvodu zvýšenej amylázy, 15,6 % z dôvodu zvýšenej lipázy, 3,5 % z dôvodu hyperglykémie, 0,8 % z dôvodu hyporglykémie, 2,2 % z dôvodu hypokalciémie, 0,3 % z dôvodu hyperkalciémie, 5,4 % z dôvodu hyperkaliémie, 4,2 % z dôvodu hypermagneziémie, 1,9 % z dôvodu hypomagneziémie, 3,2 % z dôvodu hypokaliémie, 12,3 % z dôvodu hyponatriémie a 21,2 % z dôvodu hypofosfatémie.

Imunogenita

Z 3 529 pacientov, ktorí sa liečili nivolumabom v monoterapii 3 mg/kg alebo 240 mg každé 2 týždne a boli hodnotení na prítomnosť protilátok proti lieku bolo 328 pacientov (9,3 %) pozitívne testovaných na vznik protilátok proti lieku pri liečbe a 21 pacientov (0,6 %) bolo pozitívne testovaných na neutralizujúce protilátky.

Súbežné podávanie s chemoterapiou neovplyvnilo imunogenitu nivolumabu. U pacientov, ktorí sa liečili nivolumabom v dávke 240 mg každé 2 týždne alebo v dávke 360 mg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou a u pacientov, u ktorých sa hodnotila prítomnosť protilátok proti lieku, bolo 7,5 % pozitívne testovaných na vznik protilátok proti lieku pri liečbe a 0,5 % bolo pozitívne testovaných na neutralizujúce protilátky.

U pacientov, ktorí sa liečili nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a boli hodnotení na prítomnosť protilátok proti nivolumabu bola incidencia protilátok proti nivolumabu 26,0 % po nivolumabe v dávke 3 mg/kg a ipilimumabe v dávke 1 mg/kg každé 3 týždne, 24,9 % po nivolumabe v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne a ipilimumabe v dávke 1 mg/kg každých 6 týždňov a 37,8 % po nivolumabe v dávke 1 mg/kg a ipilimumabe v dávke 3 mg/kg každé 3 týždne. Incidencia neutralizujúcich protilátok proti nivolumabu bola 0,8 % po nivolumabe v dávke 3 mg/kg a ipilimumabe v dávke 1 mg/kg každé 3 týždne, 1,5 % po nivolumabe v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne a ipilimumabe v dávke 1 mg/kg každých 6 týždňov a 4,6 % po nivolumabe v dávke 1 mg/kg a ipilimumabe v dávke 3 mg/kg každé 3 týždne. U pacientov hodnotených na prítomnosť protilátok proti ipilimumabu bola incidencia protilátok proti ipilimumabu v rozsahu od 6,3 do 13,7 % a neutralizujúcich protilátok proti ipilimumabu v rozsahu od 0 do 0,4 %.

U pacientov, ktorí sa liečili nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou a boli hodnotení na prítomnosť protilátok proti nivolumabu alebo neutralizujúcich protilátok proti nivolumabu bola incidencia protilátok proti nivolumabu 33,8 % a incidencia neutralizujúcich protilátok bola 2,6 %. U pacientov, ktorí sa liečili nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou a boli hodnotení na prítomnosť protilátok proti ipilimumabu alebo neutralizujúcich protilátok proti ipilimumabu bola incidencia protilátok proti ipilimumabu 7,5 % a neutralizujúcich protilátok bola 1,6 %.

Hoci sa v prítomnosti protilátok proti nivolumabu zvýšil klírens nivolumabu o 20 %, na základe farmakokinetiky a analýzy odpovede pri expozícii ako pri monoterapii, tak aj pri kombinácii sa v prítomnosti protilátok proti nivolumabu nezistil žiaden dôkaz straty účinnosti alebo zmeneného profilu toxicity.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť nivolumabu ako monoterapie (v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne) a v kombinácii s ipilimumabom (nivolumab v dávke 1 mg/kg alebo 3 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg každé 3 týždne počas prvých 4 dávok, po ktorých nasledoval nivolumab v dávke 3 mg/kg ako monoterapia každé 2 týždne) sa hodnotila v klinickej štúdii CA209070 u 97 pediatrických pacientov vo veku ≥ 1 rok až < 18 rokov (vrátane 53 pacientov vo veku 12 až < 18 rokov) s rekurentnými alebo refraktérnymi solídnymi alebo hematologickými nádormi vrátane pokročilého melanómu. Bezpečnostný profil u pediatrických pacientov bol vo všeobecnosti podobný tomu, ktorý sa pozoroval u dospelých liečených nivolumabom ako monoterapiou alebo v kombinácii s ipilimumabom. Nepozorovali sa žiadne nové bezpečnostné signály. Údaje o dlhodobej bezpečnosti týkajúce sa používania nivolumabu u dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších nie sú dostupné.

Najčastejšími nežiaducimi reakciami (hlásenými u minimálne 20 % pediatrických pacientov liečených monoterapiou nivolumabom) boli únava (35,9 %) a znížená chuť do jedla (21,9 %). Závažnosť väčšiny nežiaducich reakcií hlásených pri monoterapii nivolumabom bola 1. alebo 2. stupňa.

Dvadsaťjeden pacientov (33 %) malo jednu alebo viac nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa.

Najčastejšími nežiaducimi reakciami (hlásenými u minimálne 20 % pediatrických pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom) boli únava (33,3 %) a makulopapulárna vyrážka (21,2 %). Závažnosť väčšiny nežiaducich reakcií hlásených pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom bola 1. alebo 2. stupňa. Desať pacientov (30 %) malo jednu alebo viac nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa.

V klinickej štúdii CA209908 so 151 pediatrickými pacientmi s vysokým stupňom primárnych malignít centrálneho nervového systému (CNS) sa nepozorovali žiadne nové bezpečnostné signály (pozri časť 5.1) v porovnaní s údajmi dostupnými zo štúdií s rôznymi indikáciami s dospelými.

Starší ľudia

Medzi staršími (≥ 65 rokov) a mladšími pacientmi (< 65 rokov) sa nehlásili žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti. Údaje od pacientov so SCCHN, adjuvantným melanómom a adjuvantným OC alebo GEJC vo veku 75 rokov alebo starších sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov v tejto populácii (pozri časť 5.1). Údaje od pacientov s CRC s dMMR alebo MSI H vo veku 75 rokov alebo starších sú obmedzené (pozri časť 5.1). Údaje od pacientov s cHL vo veku 65 rokov alebo starších sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov o tejto populácii (pozri časť 5.1).

U pacientov s MPM vo veku 75 rokov alebo starších bol vyšší výskyt závažných nežiaducich reakcií a výskyt prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich reakcií (68 % a 35 %, v uvedenom poradí) v porovnaní so všetkými pacientmi, ktorí dostali nivolumab v kombinácii s ipilimumabom (54 % a 28 %, v uvedenom poradí). U pacientov s HCC vo veku 75 rokov alebo starších boli vyššie miery výskytu závažných nežiaducich reakcií a ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich reakcií (67 % a 35 %, v uvedenom poradí) v porovnaní so všetkými pacientmi, ktorí dostali nivolumab s ipilimumabom (53 % a 27 %, v uvedenom poradí).

Údaje od pacientov s RCC vo veku 75 rokov alebo starších liečených nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov o tejto populácii (pozri časť 5.1).

Porucha funkcie pečene alebo obličiek

V štúdii s neskvamóznym NSCLC (CA209057) bol bezpečnostný profil u pacientov s východiskovou poruchou funkcie obličiek alebo pečene porovnateľný s tým, ktorý bol v celkovej populácii. Z dôvodu malej veľkosti vzorky v podskupinách sa majú tieto výsledky interpretovať s opatrnosťou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

V klinických skúšaniach sa nehlásili žiadne prípady predávkovania. V prípade predávkovania majú byť pacienti dôkladne sledovaní z dôvodu prejavov alebo príznakov nežiaducich reakcií a okamžite sa má začať vhodná symptomatická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátka – liečivo, inhibítory PD-1/PDL-1 (proteín 1 programovanej bunkovej smrti a ligand proteínu programovanej bunkovej smrti 1). ATC kód: L01FF01.

Mechanizmus účinku

Nivolumab je ľudská monoklonálna protilátka (human monoclonal antibody, HuMAb) immunoglobulín G4 (IgG4), ktorá sa viaže na receptor programovanej smrti-1 (programmed death-1, PD-1) a blokuje jeho interakciu s PD-L1 a PD-L2. Receptor PD-1 je negatívny regulátor aktivity T-buniek, pre ktorý je preukázané, že sa podieľa na kontrole imunitných odpovedí T-buniek. Spojenie PD-1 s ligandmi PD-L1 a PD-L2, ktoré sú exprimované v bunkách, obsahujúcich antigén, a môžu byť exprimované nádorovými alebo inými bunkami v mikroprostredí nádoru, má za následok inhibíciu proliferácie T-buniek a sekréciu cytokínov. Nivolumab zosilňuje odpovede T-buniek vrátane protinádorových odpovedí, prostredníctvom blokády PD-1 väzby ligandov PD-L1 a PD-L2. Na syngénnych modeloch myší viedla blokáda aktivity PD-1 k zníženiu rastu nádoru.

Kombinovaná inhibícia sprostredkovaná nivolumabom (anti-PD-1) a ipilimumabom (anti-CTLA-4) pri metastatickom melanóme mala za následok zlepšenie protinádorovej odpovede. Na syngénnych modeloch nádorov myší viedla duálna blokáda PD-1 a CTLA-4 k synergickej protinádorovej aktivite.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Na základe modelovania dávky/expozície vo vzťahoch k účinnosti a bezpečnosti neexistujú žiadne klinicky významné rozdiely v účinnosti a bezpečnosti medzi dávkou nivolumabu 240 mg každé 2 týždne alebo 3 mg/kg každé 2 týždne. Navyše, pri adjuvantnej liečbe melanómu, pri pokročilom melanóme a pokročilom RCC sa na základe týchto vzťahov nezistili žiadne klinicky významné rozdiely medzi dávkou nivolumabu 480 mg každé 4 týždne alebo 3 mg/kg každé 2 týždne.

Liečba pokročilého melanómu

Randomizovaná štúdia fázy 3 oproti dakarbazínu (CA209066)

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu 3 mg/kg na liečbu pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA209066). Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti (18 roční alebo starší) s potvrdeným predtým neliečeným melanónom v štádiu III alebo IV s divokým typom BRAF a so skóre výkonnostného stavu 0 alebo 1 podľa ECOG. Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, okulárnym melanómom alebo s aktívnymi metastázami v mozgu alebo s leptomeningeálnymi metastázami boli zo štúdie vyradení.

Celkovo bolo randomizovaných 418 pacientov buď na intravenózne podávanie nivolumabu (n = 210) v dávke 3 mg/kg počas 60 minút každé 2 týždne alebo na dakarbazín (n = 208) v dávke 1000 mg/m² každé 3 týždne. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu PD-L1 v nádore a štádia M (M0/M1a/M1b oproti M1c). Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Liečba po progresii ochorenia bola povolená u pacientov, ktorí mali klinický prínos a nemali podľa posúdenia skúšajúceho významné nežiaduce udalosti pri študovanom liečive.

Hodnotenia nádoru pomocou kritérií hodnotenia odpovede solídnych tumorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), verzia 1.1, sa vykonali 9 týždňov po randomizácii a pokračovali každých 6 týždňov počas prvého roka a potom neskôr každých 12 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli PFS hodnotené skúšajúcim a miera objektívnej odpovede (objective response rate, ORR).

Východiskové charakteristiky medzi oboma skupinami boli vyvážené. Medián veku bol 65 rokov (rozsah: 18-87), 59 % bolo mužov a 99,5 % bolo belochov. Väčšina pacientov mala skóre výkonnostného stavu ECOG 0 (64 %) alebo 1 (34 %). Pri vstupe do štúdie malo šesťdesiatjeden percent pacientov stupeň ochorenia M1c. Sedemdesiatštyri percent pacientov malo kožný melanóm a 11 % malo mukózny melanóm; 35 % pacientov malo PD-L1 pozitívny melanóm (≥ 5 % expresia na membráne nádorovej bunky). Šestnásť percent pacientov predtým dostalo adjuvantnú liečbu; najčastejšou adjuvantnou liečbou bol interferón (9 %). Pri vstupe do štúdie mali štyri percentá pacientov metastázy v mozgu v anamnéze a 37 % pacientov malo východiskovú hladinu LDH vyššiu než ULN.

Kaplanove-Meierove krivky OS sú zobrazené na obrázku 1.

Obrázok 1: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209066)

Pozorovaný prínos OS bol zhodne preukázaný v podskupinách pacientov vrátane východiskového výkonnostného stavu ECOG, štádia M, metastáz v mozgu v anamnéze a východiskovej hladiny LDH. Prínos prežívania sa pozoroval bez ohľadu na to, či mali pacienti nádory, ktoré boli označené ako PD-L1 negatívne alebo PD-L1 pozitívne (hraničná expresia na membráne nádorovej bunky 5 % alebo 10 %).

Dostupné údaje naznačujú, že nástup účinku nivolumabu je oneskorený, takže prínos nivolumabu oproti chemoterapii sa môže prejaviť o 2-3 mesiace.

Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 11.

Tabuľka 11: Výsledky účinnosti (CA209066)  

„⁺“ označuje cenzurované sledovanie.

Randomizovaná štúdia fázy 3 oproti chemoterapii (CA209037)

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu 3 mg/kg v liečbe pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209037). Štúdia zahŕňala dospelých pacientov, ktorí mali progresívne ochorenie alebo boli po liečbe ipilimumabom a ak mali pozitívnu mutáciu BRAF V600 taktiež s progresívnych ochorením alebo po liečbe inhibítorom BRAF kinázy. Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, okulárnym melanómom, aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami alebo so známymi predchádzajúcimi nežiaducimi reakciami vysokého stupňa v súvislosti s ipilimumabom v anamnéze (4. stupeň podľa CTCAE v4.0) s výnimkou vyriešenej nauzey, únavy, infúznych reakcií alebo endokrinopatií boli zo štúdie vyradení.

Celkovo bolo randomizovaných 405 pacientov, ktorí dostávali buď nivolumab (n = 272) podávaný intravenózne počas 60 minút v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne alebo chemoterapiu (n = 133), ktorou bola podľa voľby skúšajúceho buď dakarbazín (1000 mg/m² každé 3 týždne) alebo karboplatina (AUC 6 každé 3 týždne) a paklitaxel (175 mg/m² každé 3 týždne). Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu BRAF a PD-L1 v nádore a najlepšej odpovede na predchádzajúcu liečbu ipilimumabom.

Súbežnými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli potvrdená ORR u prvých 120 pacientov liečených nivolumabom, meraná nezávislou rádiologickou hodnotiacou komisiou (independent radiology review committee, IRRC) pomocou RECIST, verzia 1.1 a porovnanie OS pri nivolumabe a chemoterapii. Ďalšie koncové ukazovatele zahŕňajú trvanie a čas odpovede.

Medián veku bol 60 rokov (rozsah:23-88). Šesťdesiatštyri percent pacientov bolo mužov a 98 % bolo belochov. Skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 malo 61 % pacientov a 1 39 % pacientov.

Väčšina (75 %) pacientov mala pri vstupe do štúdie štádium ochorenia M1c. Sedemdesiattri percent pacientov malo kožný melanóm a 10 % malo mukózny melanóm. Počet predchádzajúcich systémových terapeutických režimov bol u 27 % pacientov 1, u 51 % pacientov 2 a u 21 % pacientov > 2. Dvadsaťdva percent pacientov malo nádory, ktoré mali testom potvrdenú pozitívnu mutáciu BRAF a 50 % pacientov malo nádory, ktoré boli považované za PD-L1 pozitívne.

Šesťdesiatštyri percent pacientov nemalo predchádzajúci klinický prínos (CR/PR alebo SD) po liečbe ipilimumabom. Východiskové charakteristiky medzi skupinami boli vyvážené s výnimkou počtov pacientov, ktorí mali metastázy v mozgu v anamnéze (19 % v skupine s nivolumabom a 13 % v skupine s chemoterapiou) a pacienti s východiskovým stavom LDH vyššou než ULN (51 % a 35 %, v uvedenom poradí).

V čase tejto finálnej analýzy ORR sa analyzovali výsledky od 120 pacientov liečených nivolumabom a 47 pacientov liečených chemoterapiou, ktorí mali minimálne 6 mesačné následné sledovanie. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 12.

Tabuľka 12: Najlepšia celková odpoveď, čas a trvanie odpovede (CA209037)

Dostupné údaje naznačujú, že nástup účinku nivolumabu je oneskorený, takže prínos nivolumabu oproti chemoterapii sa môže prejaviť o 2-3 mesiace.

Aktualizovaná analýza (24-mesačné následné sledovanie)

U všetkých randomizovaných pacientov bolo ORR v skupine s nivolumabom 27,2 % (95 % CI: 22,0; 32,9) a v skupine s chemoterapiou 9,8 % (95 % CI: 5,3; 16,1). Mediány trvaní odpovedí boli 31,9 mesiaca (rozsah: 1,4⁺-31,9) a 12,8 mesiaca (rozsah: 1,3⁺-13,6⁺), v uvedenom poradí. PFS HR pre nivolumab oproti chemoterapii bol 1,03 (95 % CI: 0,78; 1,36). ORR a PFS boli hodnotené IRRC podľa RECIST verzia 1.1.

V záverečnej analýze OS nebol štatisticky významný rozdiel medzi nivolumabom a chemoterapiou.

Primárna analýza OS nebola upravená tak, aby zahŕňala následné terapie, 54 (40,6 %) pacientov v skupine s chemoterapiou následne dostávalo anti-PD1 liečbu. OS mohlo byť ovplyvnené z dôvodu úbytku pacientov zo štúdie, nevyváženosti následných terapií a rozdielov vo východiskových faktoroch. V skupine s nivolumabom malo viac pacientov horšie prognostické faktory (zvýšené LDH a metastázy v mozgu) ako v skupine s chemoterapiou.

Účinnosť podľa stavu BRAF: Objektívne odpovede na nivolumab (podľa definície súbežného primárneho koncového ukazovateľa) sa pozorovali u pacientov s melanómom s pozitívnou mutáciou BRAF alebo bez nej. ORR v podskupine s pozitívnou mutáciou BRAF bolo 17 % (95 % CI: 8,4; 29,0) po nivolumabe a 11 % (95 % CI: 2,4; 29,2) po chemoterapii a v podskupine s divokým typom BRAF bolo 30 % (95 % CI: 24,0; 36,7) a 9 % (95 % CI: 4,6; 16,7), v uvedenom poradí.

PFS HR po nivolumabe oproti chemoterapii bolo 1,58 (95 % CI: 0,87; 2,87) u pacientov s pozitívnou mutáciou BRAF a 0,82 (95 % CI: 0,60; 1,12) u pacientov s divokým typom BRAF. OS HR po nivolumabe oproti chemoterapii bolo 1,32 (95 % CI: 0,75; 2,32) u pacientov s pozitívnou mutáciou BRAF a 0,83 (95 % CI: 0,62; 1,11) u pacientov s divokým typom BRAF.

Účinnosť pomocou expresie PD-L1 v nádore: Objektívne odpovede na nivolumab sa pozorovali bez ohľadu na expresiu PD-L1 v nádore. Úloha tohto biomarkera (expresia PD-L1 v nádore) však nie je úplne objasnená.

U pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % bolo ORR 33,5 % po nivolumabe (n = 179; 95 % CI: 26,7; 40,9) a 13,5 % po chemoterapii (n = 74; 95 % CI: 6,7; 23,5). U pacientov s expresiou PD-L1 v nádore < 1 % bolo ORR podľa IRRC 13,0 % (n = 69; 95 % CI: 6,1; 23,3) a 12,0 % (n = 25; 95 % CI: 2,5; 31,2), v uvedenom poradí.

PFS HR po nivolumabe oproti chemoterapii bolo 0,76 (95 % CI: 0,54; 1,07) u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % a 1,92 (95 % CI: 1,05; 3,5) u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore < 1 %.

OS HR po nivolumabe oproti chemoterapii bolo 0,69 (95 % CI: 0,49; 0,96) u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % a 1,52 (95 % CI: 0,89; 2,57) u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore < 1 %.

Tieto analýzy podskupín sa majú interpretovať s opatrnosťou so zohľadnením malej veľkosti podskupín a absencie štatisticky významného rozdielu OS v celej randomizovanej populácii.

Otvorená štúdia fázy 1 so zvyšovaním dávky (MDX1106-03)

Bezpečnosť a znášanlivosť nivolumabu sa skúmali v otvorenej štúdii fázy 1 so zvyšovaním dávky na rôznych typoch nádorov vrátane malígneho melanómu. Z 306 predtým liečených pacientov zaradených do štúdie malo 107 melanóm a dostalo nivolumab v dávke 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg alebo 10 mg/kg maximálne 2 roky. V tejto populácii pacientov sa hlásila objektívna odpoveď u 33 pacientov (31 %) s mediánom trvania odpovede 22,9 mesiaca (95 % CI: 17,0; NR). Medián PFS bol 3,7 mesiaca (95 % CI: 1,9; 9,3). Medián OS bol 17,3 mesiaca (95 % CI: 12,5; 37,8) a odhadované pomery OS boli 42 % (95 % CI: 32; 51) pri 3 rokoch, 35 % (95 % CI: 26, 44) pri 4 rokoch a 34 % (95 % CI: 25, 43) pri 5 rokoch (minimálne následné sledovanie 45 mesiacov).

Štúdia fázy 2 s jednou skupinou (CA209172)

Štúdia CA209172 bola otvorená štúdia s monoterapiou nivolumabom s pacientmi v III. štádiu (neresekovateľným) alebo v IV. štádiu metastatického melanómu po predchádzajúcej liečbe obsahujúcej monoklonálnu protilátku anti-CTLA-4 s jednou skupinou. Bezpečnosť bola primárny koncový ukazovateľ a účinnosť bola sekundárny koncový ukazovateľ. Z 1 008 liečených pacientov malo 103 (10 %) okulárny/uveálny melanóm, 66 (7 %) malo ECOG skóre výkonnostného stavu 2, 165 (16 %) malo asymptomatické liečené a neliečené metastázy v CNS, 13 (1,3 %) malo liečené leptomeningeálne metastázy, 25 (2 %) malo autoimunitné ochorenie a 84 (8 %) malo 3. - 4. stupeň imunitne podmienenej nežiaducej reakcie (irAE, immune-related adverse event) po predchádzajúcej liečbe anti-CTLA-4. U žiadneho z liečených pacientov sa neidentifikovali nové bezpečnostné signály a celkový bezpečnostný profil nivolumabu bol medzi podskupinami podobný. Výsledky účinnosti založené na mierach odpovedí posúdených skúšajúcim v 12. týždni sú uvedené nižšie v tabuľke 13.

Tabuľka 13: Miera odpovede v 12. týždni - odpoveď všetkých hodnotených pacientov a v podskupine (CA209172)

^a Odpovede sa hodnotili pomocou RECIST 1.1 u 588/1 008 (58,3 %) pacientov, ktorí pokračovali v liečbe až do 12. týždňa a mali následné vyšetrenie v 12. týždni.

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 1 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg alebo monoterapia nivolumabu v dávke 3 mg/kg oproti ipilimumabu v dávke 3 mg/kg na liečbu pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdi fázy 3 (CA209067). Rozdiely medzi dvoma skupinami obsahujúcimi nivolumab sa hodnotili popisne. Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti s potvrdeným neresekovateľným III. štádiom alebo IV. štádiom melanómu. Pacienti mali mať skóre výkonnostného stavu ECOG 0 alebo 1. Boli zaradení pacienti, ktorí nedostali predchádzajúcu systémovú protinádorovú liečbu na neresekovateľný alebo metastatický melanóm. Predchádzajúca adjuvantná alebo neoadjuvantná liečba bola povolená, ak sa ukončila minimálne 6 týždňov pred randomizáciou. Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, okulárnym/uveálnym melanómom alebo s aktívnymi metastázami v mozgu alebo aktívnymi leptomeningeálnymi metastázami boli zo štúdie vyradení.

Celkovo bolo randomizovaných 945 pacientov, aby dostávali nivolumab v kombinácii s ipilimumabom (n = 314), nivolumab v monoterapii (n = 316) alebo ipilimumab v monoterapii (n = 315). Pacienti v skupine s kombináciou dostávali nivolumab v dávke 1 mg/kg počas 60 minút a ipilimumab 3 mg/kg počas 90 minút, ktoré sa podávali intravenózne každé 3 týždne počas prvých 4 dávok, potom nasledoval nivolumab v dávke 3 mg/kg ako monoterapia každé 2 týždne. Pacienti v skupine s nivolumabom v monoterapii dostávali nivolumab v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne.

Pacienti v skupine s komparátorom dostávali ipilimumab v dávke 3 mg/kg a placebo v súlade s dávkovaním nivolumabu intravenózne každé 3 týždne 4 dávky, potom nasledovalo placebo každé 2 týždne. Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 (≥ 5 % oproti < 5 % expresia na membráne nádorových buniek), stavu BRAF a štádia M podľa systému štádií Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer, AJCC). Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo pokým bola liečba tolerovaná. Hodnotenia nádoru sa vykonali 12 týždňov po randomizácii a potom každých 6 týždňov počas prvého roka a potom každých 12 týždňov. Merané primárne koncové ukazovatele boli prežívanie bez progresie a OS. Hodnotili sa aj ORR a trvanie odpovede.

Východiskové charakteristiky boli medzi troma liečenými skupinami vyvážené. Medián veku bol 61 rokov (rozsah: 18 až 90 rokov), 65 % pacientov bolo mužov a 97 % bolo belochov. Skóre výkonnostného stavu ECOG bolo 0 (73 %) alebo 1 (27 %). Pri vstupe do štúdie mala väčšina pacientov podľa AJCC IV. štádium ochorenia (93 %); 58 % malo ochorenie v štádiu M1c.

Dvadsaťdva percent pacientov dostalo predchádzajúcu adjuvantnú liečbu. Tridsaťdva percent pacientov malo pri melanóme pozitívnu mutáciu BRAF; 26,5 % pacientov malo expresiu PD-L1 na membráne nádorových buniek ≥ 5 %. Pri vstupe do štúdie mali štyri percentá pacientov metastázy v mozgu v anamnéze a 36 % pacientov malo východiskovú hladinu LDH vyššiu ako ULN. Pacienti s kvantifikovateľnou expresiou PD-L1 v nádore boli rovnomerne distribuovaní v troch liečených skupinách. Expresia PD-L1 v nádore bola stanovená pomocou analýzy PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

V primárnej analýze (minimálne následné sledovanie 9 mesiacov) bol medián PFS 6,9 mesiacov v skupine s nivolumabom v porovnaní s 2,9 mesiacmi v skupine s ipilimumabom (HR = 0,57; 99,5 % CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Medián PFS bol 11,5 mesiacov v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní s 2,9 mesiacmi v skupine s ipilimumabom (HR = 0,42; 99,5 % CI: 0,31, 0,57; p < 0,0001).

Výsledky PFS z deskriptívnej analýzy (s minimálnym následným sledovaním 90 mesiacov) sú uvedené na obrázku 2 (všetky randomizované populácie), obrázku 3 (hladina PD-L1 v nádore pod 5 %) a obrázku 4 (hladina PD-L1 v nádore pod 1 %).

Obrázok 2: Prežívanie bez progresie (CA209067)  

Obrázok 3: Prežívanie bez progresie pomocou expresie PD-L1: hladina pod 5 % (CA209067)

Obrázok 4: Prežívanie bez progresie pomocou expresie PD-L1: hladina pod 1 % (CA209067)

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 45 - 48.

Finálna (primárna) analýza OS sa vykonala, keď mali všetci pacienti minimálne následné sledovanie 28 mesiacov. Po 28 mesiacoch sa medián OS nedosiahol v skupine s nivolumabom v porovnaní s 19,98 mesiacmi v skupine s ipilimumabom (HR = 0,63; 98 % CI: 0,48; 0,81; p-hodnota: < 0,0001). Medián OS sa nedosiahol v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní so skupinou s ipilimumabom (HR = 0,55; 98 % CI: 0,42; 0,72; p-hodnota: < 0,0001).

Výsledky OS pri dodatočnej deskriptívnej analýze vykonané pri minimálnom následnom sledovaní 90 mesiacov ukázali zhodné výsledky s pôvodnou primárnou analýzou. Výsledky OS z tejto analýzy následného sledovania sú uvedené na obrázku 5 (všetci randomizovaní), na obrázku 6 a 7 (hladina PD-L1 v nádore pod 5 % a 1 %).

Analýza OS nebola upravená tak, aby zohľadnila následne podané terapie. Následné systémové terapie boli podané 36,0 % pacientov s kombinovanou liečbou, 49,1 % s nivolumabom v monoterapii a 66,3 % v skupinách s ipilimumabom. Následné imunoterapie (vrátane anti-PD1 liečby, protilátkou anti-CTLA-4 alebo iné imunoterapie) boli podané 19,1 % pacientov s kombinovanou liečbou, 34,2 % s nivolumabom v monoterapii a 48,3 % v skupinách s ipilimumabom.

Obrázok 5: Celkové prežívanie (CA209067) – Minimálne následné sledovanie 90 mesiacov

Obrázok 6: Celkové prežívanie pomocou expresie PD-L1: hladina pod 5 % (CA209067) − Minimálne následné sledovanie 90 mesiacov

Obrázok 7: Celkové prežívanie pomocou expresie PD-L1: hladina pod 1 % (CA209067) –

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 50 - 54. 

Minimálne následné sledovanie pre analýzu ORR bolo 90 mesiacov. Odpovede sú zhrnuté v tabuľke 14.

Tabuľka 14: Objektívna odpoveď (CA209067)

Tabuľku 14 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 55.

Obe skupiny obsahujúce nivolumab preukázali signifikantný prínos PFS a OS a väčšiu ORR v porovnaní so samotným ipilimumabom. Pozorované výsledky PFS po 18 mesiacoch následného sledovania a výsledky ORR a OS po 28 mesiacoch následného sledovania boli zhodne potvrdené v podskupinách pacientov vrátane východiskového výkonnostného stavu ECOG, stavu BRAF, štádia M, veku, metastáz v mozgu v anamnéze a východiskovej hladiny LDH. Toto pozorovanie sa zachovalo vo výsledkoch OS s minimálnym následným sledovaním 90 mesiacov.

U 131 pacientov, ktorí prerušili liečbu kombináciou z dôvodu nežiaducej reakcie po 28 mesiacoch následného sledovania bola ORR 71 % (93/131) s dosiahnutím kompletnej odpovede u 20 % (26/131) a medián OS sa nedosiahol.

Obe skupiny obsahujúce nivolumab preukázali vyššie miery objektívnej odpovede ako ipilimumab bez ohľadu na hladiny expresie PD-L1. Pri všetkých hladinách expresie PD-L1 v nádore boli ORR vyššie pri kombinácii nivolumabu a ipilimumabu v porovnaní s nivolumabom v monoterapii (tabuľka 14) po 90 mesiacoch následného sledovania s najlepšou celkovou reakciou kompletnej odpovede korelujúcou so zlepšenou mierou prežívania.

Po 90 mesiacoch následného sledovania bol medián trvaní odpovede u pacientov s hladinou expresie PD-L1 ≥ 5 % v nádore 78,19 mesiacov (rozsah: 18,07 – N.A.) v skupine s kombináciou, 77,21 mesiacov (rozsah: 26,25 – N.A.) v skupine s monoterapiou nivolumabom a 31,28 mesiacov (rozsah: 6,08 – N.A.) v skupine s ipilimumabom. Pri expresii PD-L1 < 5 % v nádore sa nedosiahol medián trvaní odpovede u pacientov (rozsah: 61,93 – N.A.) v skupine s kombináciou, bol 90,84 mesiacov (rozsah: 50,43 – N.A.) v skupine s monoterapiou nivolumabom a 19,25 mesiacov (rozsah: 5,32 – 47,44) v skupine s monoterapiou ipilimumabom.

Jasnú hraničnú hladinu expresie PD-L1 nemožno spoľahlivo stanoviť, ak zohľadňujme príslušné koncové ukazovatele odpovede nádoru a PFS a OS. Výsledky z objasňujúcej multivariantnej analýzy identifikovali pacienta a charakteristiky nádoru (výkonnostný stav ECOG, štádium M, východisková hladina LDH, stav mutácie BRAF, stav PD-L1 a pohlavie), ktoré môžu prispievať ku výsledku prežívania.

Účinnosť pomocou stavu BRAF:

Po 90 mesiacoch následného sledovania mali pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] a divokým typom BRAF randomizovaní na nivolumab v kombinácii s ipilimumabom medián PFS 16,76 mesiacov (95 % CI: 8,28; 32,0) a 11,7 mesiacov (95 % CI: 7,0; 19,32), zatiaľ čo pacienti v skupine s nivolumabom v monoterapii mali medián PFS 5,62 mesiacov (95 % CI: 2,79; 9,46) a 8,18 mesiacov (95 % CI: 5,13; 19,55), v uvedenom poradí. Pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] a divokým typom BRAF randomizovaní na monoterapiu ipilimumabom mali medián PFS 3,09 mesiacov (95 % CI: 2,79; 5,19) a 2,83 mesiacov (95 % CI: 2,76; 3,06), v uvedenom poradí.

Po 90 mesiacoch následného sledovania mali pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] a divokým typom BRAF randomizovaní na nivolumab v kombinácii s ipilimumabom ORR 67,0 % (95 % CI: 57,0; 75,9; n = 103) a 54,0 % (95 % CI: 47,1; 60,9; n = 211), zatiaľ čo pacienti v skupine s nivolumabom v monoterapii mali ORR 37,87 % (95 % CI: 28,2; 48,1; n = 98) a 48,2 % (95 % CI: 41,4; 55,0; n = 218), v uvedenom poradí. Pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] a divokým typom BRAF randomizovaní na monoterapiu ipilimumabom mali ORR 23,0 % (95 % CI: 15,2; 32,5; n = 100) a 17,2% (95 % CI: 12,4; 22,9; n = 215).

Po 90 mesiacoch následného sledovania pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] nedosiahli medián OS v skupine s kombináciou a v skupine s monoterapiou nivolumabom bol 45,5 mesiacov. Medián OS u pacientov s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] v skupine s monoterapiou s ipilimumabom bol 24,6 mesiacov. U pacientov s divokým typom BRAF bol medián OS 39,06 mesiacov v skupine s kombináciou, 34,37 mesiacov v skupine s monoterapiou nivolumabom a 18,5 mesiacov v skupine s monoterapiou ipilimumabom. Pomery rizík OS pre nivolumab v kombinácii s ipilimumabom oproti nivolumabu v monoterapii boli 0,66 (95 % CI: 0,44; 0,98) u pacientov s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] a 0,95 (95 % CI: 0,74; 1,22) u pacientov s divokým typom BRAF.

Randomizovaná štúdia fázy 2 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a ipilimumab (CA209069)
Štúdia CA209069 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy 2 porovnávajúca kombináciu nivolumabu a ipilimumabu so samotným ipilimumabom u 142 pacientov s pokročilým (neresekovateľným alebo metastatickým) melanómom s podobným kritériom na zaradenie ako do štúdie CA209067 a s primárnou analýzou u pacientov s melanómom s divokým typom BRAF (77 % pacientov). Skúšajúcim hodnotené ORR bolo 61 % (95 % CI: 48,9; 72,4) v skupine s kombináciou (n = 72) oproti 11 % (95 % CI: 3,0; 25,4) v skupine s ipilimumabom (n = 37). Odhadované miery OS v 2. a 3. roku boli pre kombináciu (n = 73) 68 % (95 % CI: 56; 78) a 61 % (95 % CI: 49; 71), v uvedenom poradí a pre ipilimumab (n = 37) 53 % (95 % CI: 36; 68) a 44 % (95 % CI: 28; 60), v uvedenom poradí.

Adjuvantná liečba melanómu

Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom oproti placebu (CA20976K)

Bezpečnosť a účinnosť monoterapie nivolumabom v dávke 480 mg na liečbu pacientov s úplne resekovaným melanómom sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA20976K). Štúdia zahŕňala pacientov so skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1, ktorí mali histologicky potvrdený melanóm štádia IIB alebo IIC podľa Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer, AJCC), 8. vydanie, ktorý bol kompletne chirurgicky resekovaný. Podmienkou zaradenia do štúdie bola kompletná resekcia primárneho melanómu s negatívnymi okrajmi a negatívna biopsia sentinelovej lymfatickej uzliny v priebehu 12 týždňov pred randomizáciou. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s okulárnym/uveálnym alebo mukozálnym melanómom, aktívnym autoimunitným ochorením. akýmkoľvek stavom vyžadujúcim systémovú liečbu buď kortikosteroidmi (≥ 10 mg prednizónu alebo jeho ekvivalentu denne), alebo inými imunosupresívnymi liekmi, ako aj pacienti s predchádzajúcou liečbou melanómu s výnimkou chirurgického výkonu.

Celkovo bolo randomizovaných 790 pacientov (2 : 1), ktorí dostávali buď nivolumab (n = 526) podávaný intravenózne počas 30 minút v dávke 480 mg každé 4 týždne, alebo placebo (n = 264) počas obdobia až do 1 roka alebo do rekurencie ochorenia, alebo neprijateľnej toxicity. Randomizácia bola stratifikovaná podľa T-kategórie (T3b oproti T4a oproti T4b) AJCC 8. vydanie. Hodnotenie nádoru sa vykonávalo každých 26 týždňov počas 1 – 3 rokov a každých 52 týždňov od 3 rokov do 5 rokov.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez rekurencie ochorenia (recurrence- free survival, RFS). RFS hodnotené skúšajúcim bolo definované ako čas medzi dátumom randomizácie a dátumom prvej rekurencie ochorenia (lokálna, regionálna alebo vzdialená metastáza), nového primárneho melanómu alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo sa vyskytlo prvé.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali OS a prežívanie bez vzdialených metastáz (distant metastasis-free survival, DMFS).

Východiskové charakteristiky boli medzi obomi skupinami celkovo vyvážené. Medián veku bol 62 rokov (rozsah: 19 – 92), 61 % bolo mužov a 98 % bolo belochov. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (94 %) alebo 1 (6 %). Šesťdesiat percent malo štádium IIB a 40 % malo štádium IIC.

V primárnej vopred špecifikovanej priebežnej analýze (minimálne následné sledovanie 7,8 mesiacov) sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie RFS po nivolumabe v porovnaní s placebom s HR 0,42 (95 % CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001). V aktualizovanej deskriptívnej analýze RFS (minimálne následné sledovanie 15,6 mesiaca) nivolumab naďalej preukazoval zlepšenie RFS s HR 0,53 (95 % CI: 0,40; 0,71). OS nebolo dosiahnuté. Výsledky hlásené z analýz s minimálnym následným sledovaním 15,6 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 15 a na obrázku 8.

Tabuľka 15: Výsledky účinnosti (CA20976K)

nivolumab (n = 526)

placebo

(n = 264)

Prežívanie bez rekurencie ochorenia s minimálnym následným sledovaním 15,6 mesiacov

a Na základe Coxovho modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík.
b Na základe Kaplanových-Meierových odhadov.

Prínos RFS bol konzistentný vo všetkých kľúčových podskupinách vrátane štádia ochorenia,T-kategórie a veku.

Obrázok 8: Prežívanie bez rekurencie ochorenia (CA20976K)

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 58.

Na základe údajov uzatvorených: 21. februára 2023, minimálne následné sledovanie 15,6 mesiacov

Údaje o expresii PD-L1 v nádore boli k dispozícii pre 302/790 (38,2 %) randomizovaných pacientov (36,3 % v prípade skupiny s nivolumabom a 42,0 % v prípade skupiny s placebom), keďže expresia PD-L1 nebola stratifikačným faktorom pri randomizácii. Prieskumné analýzy RFS podľa expresie PD-L1 preukázali HR pre nivolumab oproti placebu 0,43 (95 % CI: 0,22, 0,84) u pacientov (N = 167) s expresiou PD-L1 ≥ 1 %, 0,82 (95 % CI: 0,44, 1,54) u pacientov (N = 135) s expresiou PD-L1 < 1 % a 0,50 (95 % CI: 0,34, 0,73) u pacientov (N = 488) s neurčenou/nehlásenou/nehodnotiteľnou expresiou PD-L1.

Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom oproti ipilimumabu v dávke 10 mg/kg (CA209238)

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg ako jednej látky na liečbu pacientov s úplne resekovaným melanómom sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA209238). Štúdia zahŕňala dospelých pacientov, ktorí mali skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1, so štádiom IIIB/C alebo so štádiom IV podľa Amerického spoločného výboru pre rakovinu (AJCC, American Joint Committee on Cancer), 7. vydanie, histologicky potvrdený melanóm, ktorý je úplne chirurgicky odstránený. Podľa AJCC 8. vydania to zodpovedalo pacientom s postihnutím lymfatickej uzliny alebo metastázami. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti s predchádzajúcim autoimunitným ochorením a akýmkoľvek stavom vyžadujúcim si systémovú liečbu buď kortikosteroidmi (≥ 10 mg prednizónu alebo jeho ekvivalentu denne) alebo inými imunosupresívnymi liekmi, ako aj pacienti s predchádzajúcou liečbou melanómu (okrem pacientov s chirurgickým výkonom, adjuvantnou rádioterapiou po neurochirurgickej resekcii z dôvodu lézií v centrálnom nervovom systéme a s predchádzajúcou adjuvantnou liečbou interferónom ukončenou ≥ 6 mesiacov pred randomizáciou) s predchádzajúcou liečbou protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 alebo anti CTLA-4 (vrátane ipilimumabu alebo akejkoľvek inej protilátky alebo liečivom špecificky zameraným na súbežnú stimuláciu T buniek alebo kontrolného bodu dráh) boli zo štúdie vyradení.

Celkovo bolo randomizovaných 906 pacientov na podávanie buď nivolumabu v dávke 3 mg/kg (n = 453) podávaného každé 2 týždne alebo ipilimumabu v dávke 10 mg/kg (n = 453) podávaného každé 3 týždne počas 4 dávok, potom každých 12 týždňov so začiatkom na 24. týždeň až do jedného roka. Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 v nádore (≥ 5 % oproti < 5 %/nestanovená) a stavu ochorenia podľa AJCC systému klasifikovania. Hodnotenia nádoru sa vykonali každých 12 týždňov počas prvých 2 rokov, potom od tohto času každých 6 mesiacov.

Primárny koncový ukazovateľ bol prežívanie bez rekurencie ochorenia (RFS, recurrence-free survival). RFS, hodnotené skúšajúcim, bolo definované ako čas medzi dátumom randomizácie a dátumom prvej rekurencie ochorenia (lokálna, regionálna alebo vzdialená metastáza), nového primárneho melanómu alebo úmrtia z dôvodu akejkoľvek príčiny, podľa toho čo sa vyskytlo prvé.

Východiskové charakteristiky boli celkovo vyvážené medzi dvoma skupinami. Medián veku bol 55 rokov (rozsah: 18-86), 58 % bolo mužov a 95 % bolo belochov. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (90 %) alebo 1 (10 %). Väčšina pacientov mala podľa AJCC ochorenie v štádiu III (81 %) a 19 % malo ochorenie v štádiu IV. Štyridsaťosem percent pacientov malo makroskopické lymfatické uzliny a 32 % malo ulceráciu nádoru. Štyridsaťdva percent pacientov malo pozitívnu mutáciu BRAF V600, zatiaľ čo 45 % malo divý typ BRAF a 13 % malo neznámy stav BRAF. Čo sa týka expresie PD-L1 v nádore, podľa stanovenia pomocou metódy v klinickom skúšaní malo 34 % pacientov expresiu PD-L1 ≥ 5 % a 62 % malo < 5 %. U pacientov s merateľnou expresiou PD-L1 v nádore bolo rozdelenie pacientov do liečených skupín vyvážené. Expresia PD-L1 v nádore bola stanovená použitím metódy PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

V primárnej vopred špecifikovanej predbežnej analýze (minimálne následné sledovanie 18 mesiacov) sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie RFS po nivolumabe v porovnaní s ipilimumabom s HR 0,65 (97,56 % CI: 0,51; 0,83; stratifikovaný log-rank p < 0,0001). V aktualizovanej deskriptívnej analýze RFS s minimálnym následným sledovaním 24 mesiacov sa potvrdilo zlepšenie RFS s HR 0,66 (95 % Cl: 0,54; 0,81; p < 0,0001) a OS nebolo dosiahnuté. Výsledky účinnosti s minimálnym následným sledovaním 36 mesiacov (vopred špecifikovaná finálna analýza RFS) a 48 mesiacov (vopred špecifikovaná finálna analýza OS) sú uvedené v tabuľke 16 a na obrázkoch 9 a 10 (všetky randomizované populácie).

Tabuľka 16: Výsledky účinnosti (CA209238)

Tabuľka 16 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 60.

Po minimálnom následnom sledovaní 36 mesiacov sa v skúšaní preukázalo štatisticky významné zlepšenie RFS u pacientov randomizovaných do skupiny s nivolumabom v porovnaní so skupinou s ipilimumabom s dávkou 10 mg/kg. Prínos RFS bol preukázaný konzistentne vo všetkých podskupinách vrátane expresie PD-L1 v nádore, stavu BRAF a štádia ochorenia. Po minimálnom následnom sledovaní do 48 mesiacov, je znázornené na obrázku 9, sa v skúšaní preukázalo pokračovanie v zlepšovaní RFS v skupine s nivolumabom v porovnaní so skupinou s ipilimumabom.

Obrázok 9: Prežívanie bez rekurencie ochorenia (CA209238)

Obrázok 10: Celkové prežívanie (CA209238)

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 61- 62.

Po minimálnom následnom sledovaní 48 mesiacov, je znázornené na obrázku 10, sa medián OS nedosiahol ani v jednej skupine (HR = 0,87; 95,03 % CI: 0,66; 1,14; p-hodnota: 0,3148). Údaje celkového prežívania sú ovplyvnené účinkami účinných následných protinádorových terapií. Následnú systémovú terapiu dostalo 33 % pacientov v skupine s nivolumabom a 42 % v skupine s ipilimumabom. Následnú imunoterapiu (vrátane liečby proti PD1, protilátok proti CTLA-4 alebo inej imunoterapie) dostalo 23 % pacientov v skupine s nivolumabom a 34 % v skupine s ipilimumabom.

Podľa hodnotenia pomocou validovaných a spoľahlivých stupníc merania, ako sú index užitočnosti EORTC QLQ-C30 a EQ-5D (EORTC, the European Organization for Research and Treatment of Cancer) a vizuálna analógová škála (VAS, visual analog scale) zostala kvalita života (QoL, quality of life) počas liečby nivolumabom stabilná a podobná východiskovým hodnotám.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Neoadjuvantná liečba NSCLC

Randomizovaná, otvorená štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine oproti chemoterapii založenej na platine (CA209816)

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine v 3 cykloch sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209816). Štúdia zahŕňala pacientov s výkonnostným stavom ECOG 0 alebo 1, merateľným ochorením (podľa RECIST, verzia 1.1) a s resekovateľnými tumormi v histologicky potvrdenom štádiu IB (≥ 4 cm), II alebo IIIA NSCLC (podľa 7. vydania kritérií k určeniu jednotlivých štádií podľa Amerického spoločného výboru pre rakovinu [American Joint Commission on Cancer, AJCC]/Únie pre medzinárodnú kontrolu rakoviny [Union for International Cancer Control, UICC]).

Nasledovné kritériá výberu definujú pacientov s vysokým rizikom recidívy, ktorí sú zahrnutí do terapeutickej indikácie a odrážajú populáciu pacientov s ochorením v štádiu II – IIIA podľa 7. vydania kritérií na určenie jednotlivých štádií podľa AJCC/UICC: každý pacient s veľkosťou nádoru ≥ 5 cm; každý pacient s ochorením v štádiu N1 alebo N2 (bez ohľadu na veľkosť primárneho nádoru); pacienti s viacerými tumoróznymi nodulmi v rovnakom alebo v inom ipsilaterálnom laloku; pacienti s nádormi, ktoré sú invazívne do hrudníkových štruktúr (priamo napádajú viscerálnu pleuru, parietálnu pleuru, hrudnú stenu, bránicu, bránicový nerv, mediastinálnu pleuru, parietálny perikard, mediastínum, srdce, veľké cievy, priedušnicu, návratný hrtanový nerv, pažerák, telo stavca, karinu); alebo s nádormi, ktoré postihujú hlavný bronchus; alebo s nádormi, ktoré sú spojené s atelektázou alebo obštrukčnou pneumonitídou, ktorá sa rozširuje do hilárnej oblasti alebo postihuje celé pľúca.

Štúdia nezahŕňala pacientov, ktorí mali štádium N2 s nádormi prenikajúcimi aj do mediastína, srdca, veľkých ciev, priedušnice, návratného hrtanového nervu, pažeráka, tela stavca, kariny, alebo s oddelenými tumoróznymi nodulmi v inom ipsilaterálnom laloku.

Pacienti s neresekovateľným alebo metastázujúcim NSCLC, známymi mutáciami EGFR alebo translokáciami ALK (testovanie na mutácie EGFR alebo translokácie ALK nebolo povinné pri vstupe do štúdie), periférnou neuropatiou 2. alebo vyššieho stupňa, aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom vyžadujúcim systémové imunosupresíva boli zo štúdie vylúčení.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa úrovne expresie PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1 % alebo nekvantifikovateľné), štádia ochorenia (IB/II oproti IIIA) a pohlavia (muži oproti ženám). Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Expresia PD-L1 v nádore sa stanovila pomocou metódy PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Celkovo bolo randomizovaných 358 pacientov na podávanie nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine (n = 179) alebo chemoterapie založenej na platine (n = 179). Pacienti v ramene nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou dostali nivolumab v dávke 360 mg, ktorý bol podaný intravenózne počas 30 minút, v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine každé 3 týždne až v 3 cykloch. Pacienti v ramene chemoterapie dostali chemoterapiu založenú na platine, ktorá bola podávaná každé 3 týždne až v 3 cykloch. Chemoterapia založená na platine sa podľa voľby skúšajúceho skladala zo 175 mg/m² alebo 200 mg/m² paklitaxelu a karboplatiny AUC 5 alebo AUC 6 (akákoľvek histológia), z 500 mg/m² pemetrexedu a 75 mg/m² cisplatiny (neskvamózna histológia) alebo z 1 000 mg/m² alebo 1 250 mg/m² gemcitabínu a 75 mg/m² cisplatiny (skvamózna histológia). V ramene chemoterapie zahŕňali dve ďalšie možnosti liečebného režimu 25 mg/m² alebo 30 mg/m² vinorelbínu a 75 mg/m² cisplatiny alebo 60 mg/m² alebo 75 mg/m² docetaxelu a 75 mg/m² cisplatiny (akákoľvek histológia).

Hodnotenia nádorov sa vykonali na začiatku, v priebehu 14 dní od zákroku, každých 12 týždňov po zákroku počas 2 rokov, potom každých 6 mesiacov počas 3 rokov a každý rok počas 5 rokov do recidívy alebo progresie ochorenia. Meranými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli prežitie bez výskytu udalostí (event-free survival, EFS) podľa hodnotenia BICR a miera patologickej kompletnej odpovede (pathological complete response rate, pCR) podľa zaslepeného nezávislého hodnotenia patológie (blinded-independent pathology review, BIPR). Meraným kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo OS a exploratórne koncové ukazovatele zahŕňali uskutočniteľnosť zákroku.

Východiskové charakteristiky v populácii ITT boli vo všeobecnosti vyvážené naprieč liečebnými skupinami. Medián veku bol 65 rokov (rozsah: 34 – 84), pričom 51 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov a 7 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov, 50 % pacientov bolo Ázijcov, 47 % bolo belochov a 71 % bolo mužov. Východiskový výkonnostný stav ECOG bol 0 (67 %) alebo 1 (33 %), 50 % pacientov s PD-L1 ≥ 1 % a 43 % s PD-L1 < 1 %, 5 % malo ochorenie v štádiu IB, 17 % v štádiu IIA, 13 % v štádiu IIB a 64 % v štádiu IIIA, 51 % malo skvamóznu a 49 % malo neskvamóznu histológiu a 89 % boli bývalí/súčasní fajčiari. Definitívny chirurgický zákrok sa vykonal u 83 % pacientov v ramene nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou a u 75 % pacientov v ramene chemoterapie. Adjuvantnú systémovú liečbu dostalo 14,8 % pacientov v ramene nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou a 25 % pacientov v ramene chemoterapie.

Pri konečnej analýze pCR a vopred špecifikovanej predbežnej analýze EFS (minimálne následné sledovanie počas 21 mesiacov) u všetkých randomizovaných pacientov bolo štatisticky významné zlepšenie v súvislosti s pCR a EFS preukázané u pacientov randomizovaných na nivolumab v kombinácii s chemoterpaiou v porovnaní so samotnou chemoterapiou. Miera odpovede pCR bola 24 % v ramene s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou a 2,2 % v ramene s chemoterapiou (rozdiel pCR 21,6, 99 % CI: 13,0; 30,3; pomer šancí pCR 13,9; 99 % CI: 3,49; 55,75; stratifikovaná p-hodnota < 0,0001). Medián EFS bol 31,6 mesiaca v ramene s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou a 20,8 mesiaca v ramene s chemoterapiou (HR = 0,63; 97,38 % CI: 0,43; 0,91; stratifikovaná log-rank p-hodnota 0,0052). HR pre OS bol 0,57 (99,67 % CI: 0,30; 1,07) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii.

Prieskumná analýza podskupín podľa expresie PD-L1 v nádore a štádia ochorenia

Kľúčové výsledky účinnosti pre podskupinu pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II-IIIA z prieskumnej analýzy s minimálnym sledovaním 32,9 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 17.

Tabuľka 17: Výsledky účinnosti u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II- IIIA^* (CA209816)

Tabuľka 17 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 64.

Kaplanove-Meierove krivky pre EFS pre podskupinu pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II-IIIA s minimálnym sledovaním 32,9 mesiaca sú zhrnuté v obrázku 11.

Obrázok 11: Kaplanove-Meierove krivky EFS u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II-IIIA (CA209816)

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 65.

V čase aktualizovanej analýzy EFS sa uskutočnila predbežná analýza OS (minimálne následné sledovanie 32,9 mesiacov). Exploratívny, deskriptívny HR pre OS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II-IIIA bol 0,43 (95 % CI: 0,22; 0,83) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii. Kaplanove-Meierove krivky pre OS pre podskupinu pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II-IIIA s minimálnym sledovaním 32,9 mesiaca sú zhrnuté v obrázku 12.

Obrázok 12: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II-IIIA (CA209816)

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 66.

Prvá línia liečby NSCLC

Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a 2 cyklami chemoterapie založenej na platine oproti 4 cyklom chemoterapie založenej na platine (CA2099LA)

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 360 mg každé 3 týždne v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg každých 6 týždňov a 2 cyklami chemoterapie založenej na platine sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA2099LA). Štúdia zahŕňala pacientov (18 ročných alebo starších) s histologicky potvrdeným neskvamóznym alebo skvamóznym NSCLC v štádiu IV alebo rekurentným NSCLC (podľa klasifikácie 7. Medzinárodnej asociácie pre štúdium pľúcneho karcinómu), so skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1 a bez predchádzajúcej protinádorovej liečby (zahŕňajúcej inhibítory EGFR a ALK). Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore.

Pacienti s citlivosťou na mutácie EGFR alebo translokáciou ALK, aktívnymi (neliečenými) metastázami v mozgu, karcinomatóznou meningitídou, aktívnym autoimunitným ochorením alebo medicínskymi stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli zo štúdie vyradení. Pacienti s liečenými metastázami v mozgu boli vhodní, ak sa z neurologického hľadiska vrátili na východiskový stav minimálne 2 týždne pred zaradením a buď neužívali kortikosteroidy alebo boli na stabilnej dávke alebo sa im dávka znížila na dávku zodpovedajúcu prednizónu < 10 mg denne. Randomizácia bola stratifikovaná pomocou histológie (skvamózny verzus neskvamózny), úrovne expresie PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1 %) a pohlavia (muži oproti ženám).

Celkovo bolo randomizovaných 719 pacientov na podávanie nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou založenou na platine (n = 361) alebo chemoterapie založenej na platine (n = 358). Pacienti v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou založenou na platine dostali nivolumab v dávke 360 mg podaný intravenózne počas 30 minút každé 3 týždne v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg podaným intravenózne počas 30 minút každých 6 týždňov a chemoterapiou založenou na platine podanou každé 3 týždne v 2 cykloch.

Pacienti v skupine s chemoterapiou dostali chemoterapiu založenú na platine podanú každé 3 týždne v 4 cykloch. Pacienti s neskvamóznou formou mohli dostať voliteľnú udržiavaciu liečbu pemetrexedom.

Chemoterapia založená na platine pozostávala z karboplatiny (AUC 5 alebo 6) a pemetrexedu 500 mg/m², alebo z cisplatiny 75 mg/m² a pemetrexedu 500 mg/m² pri neskvamóznom NSCLC; alebo z karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu 200 mg/m² pri skvamóznom NSCLC.

Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov. Liečba mohla pokračovať po progresii ochorenia, ak bol pacient klinicky stabilný a bolo vyhodnotené skúšajúcim, že sa dosiahne klinický prínos. Pacienti, ktorí prerušili kombinovanú liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti pripísanej ipilimumabu mali povolené pokračovať v monoterapii nivolumabom. Hodnotenia nádoru sa vykonali každých 6 týždňov po prvej dávke skúšanej liečby počas prvých 12 mesiacov, potom každých 12 týždňov až do progresie ochorenia alebo do ukončenia skúšanej liečby.

V štúdii CA2099LA boli východiskové charakteristiky celkovo vyvážené medzi všetkými liečenými skupinami. Medián veku bol 65 rokov (rozsah: 26-86) s 51 % vo veku ≥ 65 rokov a 10 % vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (89 %) a muži (70 %). Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (31 %) alebo 1 (68 %), 57 % pacientov s PD-L1 ≥ 1 % a 37 % s PD-L1 < 1 %, 31 % malo skvamóznu a 69 % malo neskvamóznu histológiu, 17 % malo metastázy v mozgu a 86 % boli bývalí/súčasní fajčiari. Žiadny pacienti nedostali predchádzajúcu imunoterapiu.

V štúdii CA2099LA bola primárna miera výsledku účinnosti OS. Dodatočné koncové ukazovatele účinnosti boli PFS, ORR a dĺžka odpovede podľa hodnotenia pomocou BICR.

Štúdia preukázala štatisticky významný prínos v OS, PFS a ORR u pacientov randomizovaných na nivolumab v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou založenou na platine v porovnaní so samotnou chemoterapiou založenou na platine pri vopred špecifikovanej predbežnej analýze, kde sa pozorovalo 351 udalostí (87 % plánovaného počtu udalostí pre finálnu analýzu). Minimálne následné sledovanie pre OS bolo 8,1 mesiaca.

Výsledky účinnosti sú uvedené na obrázku 13 (aktualizovaná analýza OS s minimálnym následným sledovaním 12,7 mesiacov) a v tabuľke 18 (primárna analýza s minimálnym následným sledovaním 8,1 mesiacov).

Aktualizovaná analýza účinnosti sa vykonala, keď mali všetci pacienti minimálne následné sledovanie 12,7 mesiacov (pozri obrázok 13). V čase tejto analýzy bola miera rizika pre OS 0,66 (95 % CI: 0,55; 0,80) a miera rizika pre PFS bola 0,68 (95 % CI: 0,57; 0,82).

Ďalšie informácie z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 68 - 125.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Blokáda PD-L1 signálov preukázala na modeloch gravidných myší narušenú znášanlivosť plodov a zvýšenú stratu plodov. Účinky nivolumabu na prenatálny a postnatálny vývoj sa hodnotili u opíc, ktoré dostali nivolumab dvakrát týždenne od nástupu organogenézy v prvom trimestri do pôrodu, pri hladinách expozície buď 8 alebo 35-násobne vyššej než sú hladiny pozorované pri klinickej dávke 3 mg/kg nivolumabu (na základe AUC). Na začiatku tretieho trimestra bol nárast straty plodov a zvýšená neonatálna mortalita závislé od dávky.

Zvyšná časť potomstva samíc liečených nivolumabom prežila do plánovaného ukončenia bez klinických prejavov spojených s liečbou, zmien v normálnom vývoji, účinkov na hmotnosť orgánov alebo makro a mikroskopických patologických zmien. Výsledky indexov rastu, rovnako ako aj teratogénne, neurobehaviorálne, imunologické a klinické patologické parametre počas 6-mesačného postnatálneho obdobia boli porovnateľné s kontrolnou skupinou. Na základe jeho mechanizmu účinku však expozícia nivolumabu v plode môže zvýšiť riziko vzniku imunitne podmienených ochorení alebo zmeniť normálnu imunitnú odpoveď a imunitne podmienené ochorenia sa hlásili u PD-1 knockoutovaných myší.

Štúdie fertility sa s nivolumabom nevykonali.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

dihydrát citrónanu sodného
chlorid sodný
manitol (E421)
kyselina pentetová (kyselina dietylentriaminpentaoctová)
polysorbát 80 (E433)
hydroxid sodný (na úpravu pH)
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
voda na injekcie

6.2. Inkompatibility

Chýbajú štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi. OPDIVO sa nesmie podávať súbežne infúziou v tej istej intravenóznej hadičke s inými liekmi.

6.3. Čas použiteľnosti

Zatvorená injekčná liekovka

3 roky

Po príprave infúzie

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní od času prípravy bola preukázaná nasledovne (časy zahŕňajú obdobie podávania):

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok bez ohľadu na zriedenie použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania pri používaní a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností nesmú prekročiť 7 dní pri 2 ºC až 8 ºC alebo 8 hodín (z celkového 7 dňového uchovávania) pri izbovej teplote (≤ 25 °C). Počas prípravy infúzie sa má zabezpečiť aseptické zaobchádzanie s liekom (pozri časť 6.6).

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 ºC – 8 ºC).

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Zatvorená injekčná liekovka sa môže uchovávať pri kontrolovanej izbovej teplote do 25 °C pri dennom svetle až do 48 hodín.

Podmienky na uchovávanie po príprave infúzie, pozri časť 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

4 ml koncentrátu v 10 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (potiahnutou butylkaučukom) a tmavomodrým vyklápacím viečkom (hliník). Veľkosť balenia 1 injekčná liekovka.
10 ml koncentrátu v 10 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (potiahnutou butylkaučukom) a sivým vyklápacím viečkom (hliník). Veľkosť balenia 1 injekčná liekovka.
12 ml koncentrátu v 25 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (potiahnutou butylkaučukom) a modrým vyklápacím viečkom (hliník). Veľkosť balenia 1 injekčná liekovka.
24 ml koncentrátu v 25 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (potiahnutou butylkaučukom) a červeným matným vyklápacím viečkom (hliník). Veľkosť balenia 1 injekčná liekovka. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prípravu lieku má vykonať zaškolený personál v súlade s pravidlami správnej praxe, najmä s ohľadom na asepsu.

Príprava a podávanie

Výpočet dávky

Na podanie celkovej dávky pre pacienta môže byť potrebná viac než jedna injekčná liekovka koncentrátu OPDIVA.

Monoterapia nivolumabom

Predpísaná dávka pre dospelého pacienta je 240 mg alebo 480 mg, ktorá sa podáva bez ohľadu na telesnú hmotnosť v závislosti od indikácie (pozri časť 4.2).

Melanóm (pokročilý alebo adjuvantná liečba) u dospievajúcich. Predpísaná dávka pre dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou minimálne 50 kg je 240 mg alebo 480 mg. Pre dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa predpísaná dávka podáva v mg/kg. Na základe tejto predpísanej dávky sa vypočíta celková dávka, ktorá sa má podať.

• Celková dávka nivolumabu v mg = telesná hmotnosť pacienta v kg × predpísaná dávka v mg/kg.
• Objem koncentrátu OPDIVA na prípravu dávky (ml) = celková dávka nivolumabu v mg vydelená 10 (sila koncentrátu OPDIVA je 10 mg/ml).

Nivolumab v kombinácii s ipilimumabom

Predpísaná dávka pre pacienta sa udáva v mg/kg. Na základe tejto predpísanej dávky vypočítajte celkovú dávku, ktorá sa má podať (pozri vyššie).

Nivolumab v kombinácii s ipilimumabom pri MPM

Predpísaná dávka pre pacienta je 360 mg, ktorá sa podáva bez ohľadu na telesnú hmotnosť.

Nivolumab v kombinácii s ipilimumabom pri pokročilom kolorektálnom karcinóme

Predpísaná dávka pre pacienta môže byť na základe telesnej hmotnosti (3 mg/kg) alebo môže byť 240 mg, ktorá sa podáva bez ohľadu na telesnú hmotnosť.

Nivolumab v kombinácii s ipilimumabom pri OSCC

Predpísaná dávka pre pacienta môže byť na základe telesnej hmotnosti (3 mg/kg) alebo 360 mg, ktorá sa podáva bez ohľadu na telesnú hmotnosť.

Nivolumab v kombinácii s chemoterapiou pri resekovateľnom NSCLC

Predpísaná dávka pre pacienta je 360 mg, ktorá sa podáva bez ohľadu na telesnú hmotnosť.

Nivolumab v kombinácii s chemoterapiou pri OSCC

Predpísaná dávka pre pacienta je 240 mg alebo 480 mg, ktorá sa podáva bez ohľadu na telesnú hmotnosť.

Nivolumab v kombinácii s chemoterapiou pri adenokarcinóme žalúdka, GEJ alebo pažeráka Predpísaná dávka pre pacienta je 360 mg alebo 240 mg, ktorá sa podáva bez ohľadu na telesnú hmotnosť.

Nivolumab v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou

Predpísaná dávka pre pacienta je 360 mg, ktorá sa podáva bez ohľadu na telesnú hmotnosť.

Nivolumab v kombinácii s kabozantinibom

Predpísaná dávka pre pacienta je 240 mg alebo 480 mg nivolumabu, ktorá sa podáva bez ohľadu na telesnú hmotnosť.

Príprava infúzneho roztoku

Pri príprave infúzneho roztoku dbajte na zabezpečenie aseptického zaobchádzania s liekom.

OPDIVO sa môže použiť na intravenózne podanie buď:

• bez nariedenia, po prenesení do infúznej nádoby pomocou vhodnej sterilnej injekčnej striekačky;
• alebo po nariedení podľa nasledovných pokynov:
  • konečná koncentrácia infúzneho roztoku má byť v rozsahu medzi 1 a 10 mg/ml
  • celkový objem infúzie nesmie presiahnuť 160 ml. U pacientov vážiacich menej ako 40 kg nesmie celkový objem infúzie presiahnuť 4 ml na kilogram telesnej hmotnosti pacienta.

Koncentrát OPDIVA sa môže nariediť buď s:

• 0,9 % (9 mg/ml) injekčným roztokom chloridu sodného; alebo
• 5 % (50 mg/ml) injekčným roztokom glukózy.

KROK 1

• Skontrolujte koncentrát OPDIVA na prítomnosť cudzorodých častíc alebo zmenu farby. Injekčnú liekovku nepretrepávajte. Koncentrát OPDIVA je číry až opalescenčný, bezfarebný až svetložltý roztok. Injekčnú liekovku zlikvidujte, ak je roztok zakalený, je zafarbený alebo obsahuje pevné častice iné ako zopár priesvitných až-bielych častíc.
• Odoberte potrebný objem koncentrátu OPDIVA pomocou vhodnej sterilnej injekčnej striekačky.

KROK 2

• Koncentrát preneste do sterilnej, prázdnej sklenenej fľaše alebo intravenózneho vaku (z PVC alebo polyolefínu).
• Ak je to aplikovateľné, narieďte potrebným objemom 0,9 % (9 mg/ml) injekčného roztoku chloridu sodného alebo 5 % (50 mg/ml) injekčného roztoku glukózy. Na jednoduchú prípravu možno koncentrát preniesť priamo aj do predplneného vaku s obsahom vhodného objemu injekčného roztoku 0,9 % (9 mg/ml) chloridu sodného alebo 5 % (50 mg/ml) injekčného roztoku glukózy.
• Infúzny roztok jemne premiešajte krúživým pohybom ruky. Nepretrepávajte.

Podávanie

Infúzny roztok OPDIVA sa nesmie podávať vo forme intravenóznej pretlakovej infúzie (tzv. i.v. push) ani bolusovej injekcie.

Infúzny roztok OPDIVA podajte intravenózne počas 30 alebo 60 minút v závislosti od dávky.

Infúzny roztok OPDIVA sa nesmie podávať infúziou v tom istom čase v tej istej intravenóznej hadičke s ďalšími látkami. Na podanie infúzie použite samostatnú infúznu hadičku.

Použite infúznu súpravu a in-line, sterilný, nepyrogénny filter s nízkou afinitou k bielkovinám (veľkosť pórov 0,2 μm až 1,2 μm).

Infúzny roztok OPDIVA je kompatibilný z PVC a polyolefínovými obalmi, sklenenými fľašami, PVC infúznymi súpravami a s in-line filtrami s polyétersulfónovými membránami s veľkosťou pórov 0,2 μm až 1,2 μm.

Po podaní dávky nivolumabu prepláchnite infúznu hadičku 0,9 % (9 mg/ml) injekčným roztokom chloridu sodného alebo 5 % (50 mg/ml) injekčným roztokom glukózy.

Likvidácia

Nespotrebované množstvo infúzneho roztoku neuchovávajte na ďalšie použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/15/1014/001 
EU/1/15/1014/002 
EU/1/15/1014/003 
EU/1/15/1014/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. júna 2015
Dátum posledného predĺženia registrácie: 23. apríla 2020

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 17/03/2025