ORENCIA 250 mg plc ifc (1x liek.inj.skl.+1x striek.inj) 1x1 lag

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

ORENCIA 250 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 250 mg abataceptu.

Po rekonštitúcii každý ml obsahuje 25 mg abataceptu.

Abatacept je fúzny proteín vytvorený technológiou rekombinantnej DNA v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka.

Pomocná látka so známym účinkom

sodík: 0,375 mmol (8,625 mg) v injekčnej liekovke

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na koncentrát na infúzny roztok.

Prášok je biela až sivobiela celistvá alebo rozdrobená hmota.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Reumatoidná artritída

ORENCIA v kombinácii s metotrexátom je indikovaná na:

• liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej reumatoidnej artritídy (RA) u dospelých pacientov, ktorí neprimerane odpovedali na predchádzajúcu liečbu jedným alebo viacerými antireumatikami modifikujúcimi ochorenie (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD) vrátane metotrexátu (MTX) alebo inhibítora tumor nekrotizujúceho faktora alfa-(TNF).
• liečbu stredne ťažkej až veľmi aktívnej a progresívnej choroby u dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí neboli predtým liečení metotrexátom.

Počas kombinovanej liečby abataceptom a metotrexátom sa preukázalo spomalenie progresie poškodenia kĺbov a zlepšenie fyzických funkcií.

Psoriatická artritída

ORENCIA, samostatne alebo v kombinácii s metotrexátom (MTX), je indikovaná dospelým pacientom na liečbu aktívnej psoriatickej artritídy (PsA), keď bola odpoveď na predchádzajúcu liečbu DMARD vrátane MTX nedostatočná a u ktorých sa nevyžaduje dodatočná systémová liečba psoriatických kožných lézií.

Polyartikulárna juvenilná idiopatická artritída

ORENCIA v kombinácii s metotrexátom je indikovaná na liečbu stredne závažnej až závažnej aktívnej polyartikulárnej juvenilnej idiopatickej artritídy (pJIA) u pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na predchádzajúcu liečbu DMARD.

ORENCIA sa môže podávať ako monoterapia v prípade intolerancie na metotrexát alebo ak je liečba metotrexátom nedostatočná.

4.2. Dávkovanie a spôsob podania

Liečbu majú začať a viesť odborní lekári so skúsenosťami v diagnostikovaní a liečbe reumatoidnej artritídy alebo pJIA.

Ak v priebehu 6 mesiacov liečby nedôjde k odpovedi na abatacept, je potrebné znova zvážiť pokračovanie liečby (pozri časť 5.1).

Dávkovanie

Reumatoidná artritída

Dospelí

Má sa podávať formou 30 minút trvajúcej intravenóznej infúzie v dávke špecifikovanej v tabuľke 1. Po úvodnom podaní sa má ORENCIA podať po 2 a 4 týždňoch po prvej infúzii a potom raz za 4 týždne.

 Tabuľka 1:  Dávka ORENCIE^a

^a Rovnajúca sa približne 10 mg/kg.

^b Každá injekčná liekovka poskytuje 250 mg abataceptu na podanie.

Nie je potrebná žiadna úprava dávky, keď sa používa v kombinácii s inými DMARD, kortikosteroidmi, salicylátmi, nesteroidnými protizápalovými liečivami (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) alebo analgetikami.

Psoriatická artritída Dospelí

Má sa podávať vo forme 30 minútovej intravenóznej infúzie v dávke špecifikovanej v tabuľke 1. Po úvodnom podaní sa má ORENCIA podať po 2 a 4 týždňoch po prvej infúzii, potom každé 4 týždne.

Pediatrická populácia

Polyartikulárna juvenilná idiopatická artritída

Odporúčaná dávka ORENCIE pre pacientov vo veku 6 až 17 rokov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou s telesnou hmotnosťou menej ako 75 kg je 10 mg/kg vypočítaná na základe telesnej hmotnosti pacienta pri každom podaní. Pediatrickí pacienti s telesnou hmotnosťou 75 kg alebo viac majú dostávať ORENCIU podľa dávkovacieho režimu pre dospelých, pričom sa nemá prekročiť maximálna dávka 1 000 mg. ORENCIA sa má podávať ako 30-minútová intravenózna infúzia. Po úvodnom podaní sa má ORENCIA podávať v 2. a 4. týždni po prvej infúzii a následne každé 4 týždne.

Bezpečnosť a účinnosť intravenózne podanej ORENCIE u detí mladších ako 6 rokov sa neskúmala, a preto sa intravenózne podanie ORENCIE neodporúča používať u detí mladších ako šesť rokov.

Na liečbu pJIA je pre pediatrických pacientov vo veku 2 rokov a starších dostupná ORENCIA injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke na subkutánne podávanie (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku ORENCIA injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek a pečene

V týchto populáciách pacientov sa ORENCIA neskúmala. Nie je možné stanoviť odporúčania pre dávkovanie.

Spôsob podávania

Na intravenózne použitie.

Celý, úplne nariedený roztok ORENCIE sa má podávať počas 30-minútovej doby a musí sa podávať infúznou súpravou a sterilným, nepyrogénnym filtrom s nízkou afinitou k bielkovinám (veľkosť pórov 0,2 až 1,2 μm). Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Ťažké a nekontrolované infekcie, ako sú sepsa a oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kombinácia s inhibítormi TNF

Skúsenosti s použitím abataceptu v kombinácii s inhibítormi TNF sú obmedzené (pozri časť 5.1).

V placebom kontrolovaných klinických štúdiách, v porovnaní s pacientmi liečenými inhibítormi TNF a placebom, došlo u pacientov, ktorí dostávali kombináciu inhibítorov TNF s abataceptom k zvýšeniu celkového výskytu infekcií a závažných infekcií (pozri časť 4.5). Neodporúča sa používať abatacept v kombinácii s inhibítormi TNF.

Počas prechodu z liečby inhibítorom TNF na liečbu ORENCIOU majú byť pacienti sledovaní kvôli príznakom infekcie (pozri časť 5.1, štúdia VII).

Alergické reakcie

Pri podávaní abataceptu v klinických štúdiách, v ktorých sa nevyžadovalo predliečenie pacientov, aby sa zabránilo vzniku alergických reakcií, boli alergické reakcie hlásené menej často (pozri časť 4.8). Po prvej infúzii sa môže vyskytnúť anafylaxia alebo anafylaktoidné reakcie a môžu byť život ohrozujúce.

Po uvedení lieku na trh sa po prvej infúzii ORENCIE hlásil prípad fatálnej anafylaxie. Ak dôjde k akejkoľvek závažnej alergickej alebo anafylaktickej reakcii, intravenózna alebo subkutánna liečba ORENCIOU sa má okamžite prerušiť a má sa začať vhodná liečba, a použitie ORENCIE sa má natrvalo ukončiť.

Účinky na imunitný systém

Lieky, ktoré ovplyvňujú imunitný systém, vrátane ORENCIE, môžu ovplyvniť obranné mechanizmy hostiteľa voči infekciám a malignitám a ovplyvniť odpovede na očkovanie.

Súbežné podanie ORENCIE s biologickými imunosupresívnymi alebo imunomodulačnými látkami by mohlo posilniť účinky abataceptu na imunitný systém (pozri časť 4.5).

Infekcie

Pri použití abataceptu boli hlásené závažné infekcie, vrátane sepsy a pneumónie (pozri časť 4.8). Niektoré z týchto infekcií boli fatálne. Veľa ťažkých infekcií sa vyskytlo u pacientov podrobujúcich sa sprievodnej imunosupresívnej liečbe, ktorá ich môže predisponovať k infekciám, okrem ich základného ochorenia. Liečba ORENCIOU sa nemá začať u pacientov s aktívnymi infekciami až dovtedy, kým infekcie nebudú zvládnuté. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní použitia ORENCIE u pacientov s anamnézou recidivujúcich infekcií alebo základných ochorení, ktoré ich môžu predisponovať k infekciám. Pacienti, u ktorých počas podstupovania liečby ORENCIOU vznikne nová infekcia, majú byť pozorne sledovaní. Podávanie ORENCIE sa má prerušiť, ak u pacienta vznikne závažná infekcia.

V pivotných placebom kontrolovaných štúdiách sa nepozoroval zvýšený výskyt tuberkulózy; všetci pacienti, ktorí dostali ORENCIU, však boli vyšetrení na tuberkulózu. Bezpečnosť ORENCIE u jedincov s latentnou tuberkulózou nie je známa. U pacientov, ktorí dostali ORENCIU, sú hlásenia o tuberkulóze (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť pred začiatkom liečby ORENCIOU vyšetrení na latentnú tuberkulózu. Majú sa zohľadniť aj dostupné medicínske odporúčania.

Liečba antireumatikami sa spája s reaktiváciou hepatitídy B. Pred začiatkom liečby ORENCIOU sa preto má v súlade s publikovanými odporúčaniami vykonať vyšetrenie na vírusovú hepatitídu.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

U pacientov dostávajúcich abatacept prevažne v kombinácii s inými imunosupresívami sa hlásili prípady PML. PML môže byť smrteľná a má sa zohľadniť pri diferenciálnej diagnostike u imunosuprimovaných pacientov s novým výskytom alebo so zhoršením neurologických, psychiatrických a kognitívnych symptómov. Ak sa počas liečby ORENCIOU objavia symptómy svedčiace o PML, liečba ORENCIOU sa má ukončiť a majú sa zaviesť vhodné diagnostické opatrenia.

Malignity

V placebom kontrolovaných klinických štúdiách bola frekvencia malignít u pacientov liečených abataceptom 1,2 % a u pacientov liečených placebom 0,9 % (pozri časť 4.8). Do týchto klinických štúdií neboli zaradení pacienti so známymi malignitami. V štúdiách karcinogenity na myšiach sa pozoroval zvýšený výskyt lymfómov a prsných nádorov. Klinický význam tohto pozorovania nie je známy (pozri časť 5.3). Možná úloha abataceptu pri rozvoji malignít, vrátane lymfómov, u ľudí nie je známa. U pacientov, ktorí dostali ORENCIU sú hlásenia o nemelanómových karcinómoch kože (pozri časť 4.8). U všetkých pacientov, obzvlášť u tých, ktorí majú rizikové faktory karcinómu kože sa odporúča pravidelné vyšetrenie kože.

Očkovania

Pacienti, ktorí sa liečia ORENCIOU môžu súbežne dostať vakcíny, s výnimkou živých očkovacích látok. Živé očkovacie látky sa nemajú podávať súbežne s abataceptom alebo v priebehu 3 mesiacov po jeho vysadení. Lieky, ktoré ovplyvňujú imunitný systém vrátane abataceptu, môžu utlmiť účinnosť niektorých imunizácií.

Pre pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou sa odporúča, aby pred začiatkom liečby ORENCIOU, absolvovali všetky imunizácie v súlade so súčasnou očkovacou schémou (pozri časť 4.5).

Starší pacienti

V placebom kontrolovaných klinických štúdiách dostávalo abatacept celkovo 404 pacientov vo veku 65 a viac rokov, vrátane 67 pacientov vo veku 75 a viac rokov. U týchto pacientov a u mladších pacientov sa pozorovala podobná účinnosť. Frekvencie závažnej infekcie a malignity oproti placebu boli medzi pacientmi liečenými abataceptom staršími ako 65 rokov vyššie ako medzi pacientmi mladšími ako 65 rokov. Vzhľadom k všeobecne vyššiemu výskytu infekcií a malignít u starších osôb je pri liečbe starších osôb potrebná opatrnosť (pozri časť 4.8).

Autoimúnne procesy

Existuje teoretická obava, že liečba abataceptom môže zvýšiť riziko vzniku autoimúnnych procesov u dospelých a detí, napríklad zhoršenie sklerózy multiplex. V placebom kontrolovaných klinických štúdiách liečba abataceptom oproti liečbe placebom neviedla k zvýšenej tvorbe autoprotilátok, ako sú antinukleárne a anti-dsDNA protilátky (pozri časti 4.8 a 5.3).

Vyšetrovanie hladín glukózy v krvi

Parenterálne lieky obsahujúce maltózu môžu interferovať s výsledkami glukometrov, ktoré používajú testovacie prúžky s glukózodehydrogenázou závislou od koenzýmu pyrolchinolínchinón (GDH-PQQ).

Systémy na meranie glukózy založené na GDH-PQQ môžu reagovať s maltózou obsiahnutou v ORENCII, čo môže viesť k falošne zvýšeným hodnotám hladín glukózy v krvi v deň podania infúzie. Pacientom, u ktorých je potrebné meranie hladín glukózy v krvi, sa má počas liečby ORENCIOU odporučiť, aby zvážili používanie metód, ktoré nereagujú s maltózou, ako sú metódy založené na glukózodehydrogenáze závislej od koenzýmu nikotínadeníndinukleotid (GDH-NAD), na glukózooxidáze alebo testovacie metódy s glukózohexokinázou.

Pacienti na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka

Tento liek obsahuje 34,5 mg sodíka v maximálnej dávke pozostávajúcej zo 4 injekčných liekoviek (8,625 mg sodíka v jednej injekčnej liekovke), čo zodpovedá 1,7 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

4.5. Liekové a iné interakcie

Kombinácia s inhibítormi TNF

Skúsenosti s použitím abataceptu v kombinácii s inhibítormi TNF sú obmedzené (pozri časť 5.1). Hoci inhibítory TNF neovplyvnili klírens abataceptu, v placebom kontrolovaných štúdiách došlo u pacientov, ktorí dostávali súbežnú liečbu abataceptom a inhibítormi TNF, k väčšiemu počtu infekcií a závažných infekcií ako u pacientov liečených len inhibítormi TNF. Z tohto dôvodu sa súbežná liečba abataceptom a inhibítorom TNF neodporúča.

Kombinácia s inými liekmi

Populačné farmakokinetické analýzy nezistili žiadny účinok metotrexátu, NSAID a kortikosteroidov na klírens abataceptu (pozri časť 5.2).

Pri používaní abataceptu v kombinácii so sulfasalazínom, hydroxychlorochínom alebo leflunomidom sa nezistili žiadne významné problémy súvisiace s bezpečnosťou.

Kombinácia s inými liekmi, ktoré ovplyvňujú imunitný systém a s očkovaniami

Súbežné podanie abataceptu s biologickými imunosupresívnymi alebo imunomodulačnými látkami by mohlo posilniť účinky abataceptu na imunitný systém. Nie sú dostatočné údaje umožňujúce zhodnotenie bezpečnosti a účinnosti abataceptu v kombinácii s anakinrou alebo rituximabom (pozri časť 4.4).

Očkovania

Živé očkovacie látky sa nemajú podávať súbežne s abataceptom alebo v priebehu 3 mesiacov po jeho vysadení. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o sekundárnom prenose infekcie z osôb dostávajúcich živé očkovacie látky na pacientov dostávajúcich abatacept. Lieky, ktoré ovplyvňujú imunitný systém vrátane abataceptu, môžu utlmiť účinnosť niektorých imunizácií (pozri časti 4.4 a 4.6).

Výskumné štúdie na posúdenie účinku abataceptu v odpovedi na tvorbu protilátok po vakcinácii u zdravých jedincov, ako aj odpoveď na tvorbu protilátok proti chrípke a na vakcíny proti pneumokokom u pacientov s reumatoidnou artritídou naznačili, že abatacept môže utlmiť účinnosť imunitnej odpovede, no signifikantne neinhibuje schopnosť vytvárať klinicky významnú alebo pozitívnu imunitnú odpoveď.

Abatacept sa skúmal v otvorenej štúdii s pacientmi s reumatoidnou artritídou, ktorým sa podala 23-valentná vakcína proti pneumokokom. Po očkovaní proti pneumokokom bolo 62 zo 112 pacientov liečených abataceptom schopných reagovať adekvátnou imunitnou odpoveďou s minimálne 2-násobným zvýšením titrov protilátok na vakcínu proti pneumokokovým polysacharidom.

Abatacept sa skúmal aj v otvorenej štúdii s pacientmi s reumatoidnou artritídou, ktorým sa podala trivalentná vakcína proti vírusu sezónnej chrípky. Po očkovaní proti chrípke bolo 73 zo 119 pacientov liečených abataceptom bez hladín ochranných protilátok na začiatku schopných reagovať adekvátnou imunitnou odpoveďou s minimálne 4-násobným zvýšením titrov protilátok na trivalentnú vakcínu proti chrípke.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita a ženy v reprodukčnom veku

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití abataceptu u gravidných žien. V predklinických štúdiách embryofetálneho vývoja sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky pri dávkach, ktoré boli na základe AUC až 29-násobne vyššie ako dávka 10 mg/kg používaná u ľudí. V štúdii pre- a postnatálneho vývoja u potkanov sa pri dávke, ktorá bola na základe AUC 11-násobne vyššia ako dávka 10 mg/kg používaná u ľudí, pozorovali obmedzené zmeny v imunitnej funkcii (pozri časť 5.3).

ORENCIA sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu abataceptom. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do 14 týždňov po poslednej dávke abataceptu.

U žien liečených abataceptom počas gravidity môže abatacept prechádzať cez placentu do séra dojčiat. Následkom toho môžu mať tieto dojčatá zvýšené riziko infekcie. Bezpečnosť podávania živých vakcín dojčatám, ktoré boli vystavené účinkom abataceptu in utero nie je známa. Podávanie živých vakcín dojčatám, ktoré boli vystavené účinkom abataceptu in utero sa neodporúča v priebehu 14 týždňov od posledného podania abataceptu matke počas gravidity.

Dojčenie

Dokázalo sa, že abatacept je prítomný v mlieku samíc potkanov. Nie je známe, či sa abatacept vylučuje do ľudského mlieka.

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Dojčenie má byť počas liečby ORENCIOU a až do 14 týždňov po poslednej dávke abataceptu prerušené.

Fertilita

Neuskutočnili sa formálne štúdie možného účinku abataceptu na ľudskú fertilitu.

U potkanov nemal abatacept žiadne nežiaduce účinky na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe spôsobu účinku abataceptu sa predpokladá, že nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Závrat a znížená ostrosť videnia sa však hlásili ako časté prípadne menej časté nežiaduce reakcie u pacientov liečených ORENCIOU, a preto ak sa u pacienta objavia tieto symptómy, má sa vyhnúť vedeniu vozidiel a obsluhe strojov.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti pri reumatoidnej artritíde

Abatacept sa skúmal u pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (2 653 pacientov na abatacepte, 1 485 na placebe).

V placebom kontrolovaných klinických štúdiách s abataceptom boli nežiaduce reakcie (adverse reactions, AR) hlásené u 49,4 % pacientov liečených abataceptom a 45,8 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (≥ 5 %) u pacientov liečených abataceptom boli bolesť hlavy, nauzea a infekcie horných dýchacích ciest (vrátane sínusitídy). Podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli AR, bol 3,0 % u pacientov liečených abataceptom a 2,0 % u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Súhrn bezpečnostného profilu pri psoriatickej artritíde

Abatacept sa skúmal u pacientov s aktívnou psoriatickou artritídou v dvoch placebom kontrolovaných klinických skúšaniach (341 pacientov s abataceptom, 253 pacientov s placebom) (pozri časť 5.1).

Počas 24-týždňového placebom kontrolovaného obdobia bol vo väčšej štúdii PsA-II v skupinách liečených abataceptom a placebom podobný podiel pacientov s nežiaducimi reakciami (15,5 % a 11,4 %, v uvedenom poradí). Počas 24-týždňového placebom kontrolovaného obdobia sa v žiadnej liečenej skupine nevyskytli nežiaduce reakcie frekvenciou ≥ 2 %. Celkový bezpečnostný profil medzi štúdiami PsA I a PsA II bol porovnateľný a zhodný s bezpečnostným profilom pri reumatoidnej artritíde (Tabuľka 2).

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľkovom formáte

V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh podľa triedy orgánových systémov a frekvencie, s použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé

(≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s abataceptom boli infekcie prinajmenej možno súvisiace s liečbou hlásené u 22,7 % pacientov liečených abataceptom a u 20,5 % pacientov liečených placebom.

Závažné infekcie prinajmenej možno súvisiace s liečbou boli hlásené u 1,5 % pacientov liečených abataceptom a 1,1 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Medzi skupinami liečenými abataceptom a placebom bol typ závažných infekcií podobný (pozri časť 4.4).

V dvojito zaslepených štúdiách boli miery výskytu (95 % CI) závažných infekcií 3,0 (2,3; 3,8) na 100 pacientskych rokov u pacientov liečených abataceptom a 2,3 (1,5; 3,3) na 100 pacientskych rokov u pacientov, ktorí dostávali placebo.

V kumulatívnom období klinických skúšaní so 7 044 pacientmi liečenými abataceptom počas 20 510 pacientskych rokov bola miera výskytu závažných infekcií 2,4 na 100 pacientskych rokov a ročná miera výskytu zostala ustálená.

Malignity

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach boli malignity hlásené u 1,2 % (31/2 653) pacientov liečených abataceptom a u 0,9 % (14/1 485) pacientov, ktorí dostávali placebo. Miery výskytu malignít boli 1,3 (0,9; 1,9) na 100 pacientskych rokov u pacientov liečených abataceptom a 1,1 (0,6; 1,9) na 100 pacientskych rokov u pacientov, ktorí dostávali placebo.

V kumulatívnom období bolo 7 044 pacientov liečených abataceptom počas 21 011 pacientskych rokov (z ktorých viac ako 1 000 bolo liečených abataceptom dlhšie než 5 rokov). Miera výskytu zhubných nádorov bola 1,2 (1,1; 1,4) počas 100 pacientskych rokov a ročné miery výskytu zostali ustálené.

Najčastejšie hlásenou malignitou v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach bol nemelanómový zhubný nádor kože; 0,6 (0,3; 1,0) na 100 pacientskych rokov u pacientov liečených abataceptom a 0,4 (0,1; 0,9) na 100 pacientskych rokov u pacientov, ktorí dostávali placebo a 0,5 (0,4; 0,6) na 100 pacientskych rokov v kumulatívnom období.

Najčastejšie hlásený nádor jednotlivých orgánov v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach bol zhubný nádor pľúc 0,17 (0,05; 0,43) na 100 pacientskych rokov u pacientov liečených abataceptom, 0 u pacientov, ktorí dostávali placebo a 0,12 (0,08; 0,17) na 100 pacientskych rokov v kumulatívnom období. Najčastejšia hematologická malignita bol lymfóm 0,04 (0; 0,24) na 100 pacientskych rokov u pacientov liečených abataceptom, 0 u pacientov, ktorí dostávali placebo a 0,06 (0,03; 0,1) na 100 pacientskych rokov v kumulatívnom období.

Reakcie súvisiace s podávaním infúzie

Akútne udalosti súvisiace s podávaním infúzie (nežiaduce reakcie vyskytujúce sa v priebehu 1 hodiny od začiatku podávania infúzie) v siedmych súhrnných štúdiách s intravenóznym podávaním (o štúdiách II, III, IV a V pozri časť 5.1) boli častejšie u pacientov liečených abataceptom ako u pacientov, ktorí dostávali placebo (u 5,2 % pacientov s abataceptom, u 3,7 % s placebom). Najčastejšie hlásená udalosť pri používaní abataceptu (1-2 %) bol závrat.

Akútne udalosti súvisiace s podávaním infúzie, ktoré boli hlásené u > 0,1 % a ≤ 1 % pacientov liečených abataceptom zahŕňali kardiopulmonárne príznaky, ako sú hypotenzia, znížený krvný tlak, tachykardia, bronchospazmus a dyspnoe; ďalšie príznaky zahŕňali myalgiu, nauzeu, erytém, sčervenenie, urtikáriu, precitlivenosť, pruritus, pocit zovretia hrdla, nepríjemný pocit v hrudníku, triašku, extravazáciu v mieste podania infúzie, bolesť v mieste podania infúzie, opuch v mieste podania infúzie, reakciu súvisiacu s infúziou a vyrážku. Väčšina z týchto reakcií bola mierna až stredne ťažká.

Výskyt anafylaxie bol zriedkavy očas dvojitého zaslepenia a v kumulatívnom období. Menej často boli hlásené reakcie z precitlivenosti. Ďalšie reakcie potenciálne súvisiace s precitlivenosťou na liek, ako sú hypotenzia, urtikária a dyspnoe, sa vyskytovali v rámci 24-hodinovej infúzie ORENCIE veľmi zriedkavo.

K prerušeniu liečby kvôli akútnej reakcii súvisiacej s podávaním infúzie došlo u 0,3 % pacientov liečených abataceptom a u 0,1 % pacientov, ktorí dostávali placebo.

Nežiaduce reakcie u pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP)

V štúdii IV bolo 37 pacientov s CHOCHP liečených intravenózne podaným abataceptom a 17 pacientov dostávalo placebo. U pacientov s CHOCHP liečených abataceptom sa nežiaduce reakcie vyskytli častejšie ako u pacientov, ktorí dostávali placebo (u 51,4 % pacientov na abatacepte oproti 47,1 % na placebe). Ochorenia dýchacej sústavy sa vyskytli častejšie u pacientov liečených abataceptom ako u pacientov, ktorí dostávali placebo (u 10,8 % pacientov na abatacepte oproti 5,9 % na placebe); tieto zahŕňali exacerbáciu CHOCHP a dyspnoe. U väčšieho percenta pacientov s CHOCHP liečených abataceptom ako u pacientov, ktorí dostávali placebo, vznikla závažná nežiaduca reakcia (5,4 % oproti 0 %), vrátane exacerbácie CHOCHP (1 z 37 pacientov [2,7 %]) a bronchitídy (1 z 37 pacientov [2,7 %]).

Autoimunitné procesy

Liečba abataceptom v porovnaní s placebom neviedla k zvýšenej tvorbe autoprotilátok, t. j. antinukleárnych a anti-dsDNA protilátok.

Miera výskytu autoimunitných ochorení u pacientov liečených abataceptom počas obdobia dvojitého zaslepenia bola 8,8 (7,6; 10,1) na 100 osoborokov expozície a u pacientov, ktorí dostávali placebo bola 9,6 (7,9; 11,5) na 100 osoborokov expozície. Miera výskytu u pacientov liečených abataceptom bola 3,8 na 100 osoborokov v kumulatívnom období. Najčastejšie hlásenými ochoreniami súvisiacimi s autoimunitou inými ako indikácia, ktorá sa skúmala počas kumulatívneho obdobia boli psoriáza, reumatoidný uzlík a Sjogrenov syndróm.

Imunogenicita

Protilátky zamerané proti molekule abataceptu sa hodnotili pomocou ELISA testov u 3 985 pacientov s reumatoidnou artritídou liečených abataceptom počas až 8 rokov. U 187 z 3 877 (4,8 %) pacientov vznikli počas liečby anti-abatacept protilátky. 103 pacientov z 1 888 (5,5 %) vyšetrovaných na anti- abatacept protilátky po vysadení abataceptu (> 42 dní po poslednej dávke) bolo séropozitívnych.

Vzorky, v ktorých sa potvrdilo naviazanie na CTLA-4, boli vyšetrené na prítomnosť neutralizujúcich protilátok. Signifikantne sa ukázalo, že dvadsaťdva zo 48 hodnotiteľných pacientov má neutralizujúcu aktivitu. Potenciálna klinická významnosť tvorby neutralizujúcich protilátok nie je známa.

Celkovo sa nezistila žiadna zjavná korelácia medzi tvorbou protilátok a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami. Počet pacientov, u ktorých vznikli protilátky, bol však príliš obmedzený na to, aby bolo možné urobiť definitívne zhodnotenie. Pretože analýzy imunogenicity sú produkt-špecifické, porovnanie pomeru protilátok jedného s inými produktmi nie je vhodné.

Bezpečnostná informácia týkajúca sa farmakologickej skupiny

Abatacept je prvý selektívny kostimulačný modulátor. Informácie o relatívnej bezpečnosti v klinickej štúdii oproti infliximabu sú zhrnuté v časti 5.1.

Pediatrická populácia

Abatacept sa skúmal u pacientov s pJIA v dvoch klinických skúšaniach (štúdia pJIA SC a štúdia pJIA IV). Štúdia pJIA SC zahŕňala kohortu 46 pacientov vo veku 2 až 5 rokov a kohortu 173 pacientov vo veku 6 až 17 rokov. Štúdia pJIA IV zahŕňala kohortu 190 pacientov vo veku 6 až 17 rokov. Počas prvých 4-mesiacov nezaslepeného obdobia bol celkový bezpečnostný profil u týchto 409 pacientov s pJIA podobný tomu, ktorý sa pozoroval v populácii s RA s nasledovnými výnimkami u pacientov s pJIA:

• Časté nežiaduce reakcie: pyrexia
• Menej časté nežiaduce reakcie: hematúria, otitída (stredného a vonkajšieho ucha).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie

U pacientov s pJIA boli infekcie najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti. Typy infekcií sa zhodovali s tými, ktoré boli často pozorované u ambulantných pediatrických populácií. Počas prvých 4-mesiacov obdobia liečby intravenózne a subkutánne podávaným abataceptom u 409 pacientov s pJIA, boli najčastejšie nežiaduce reakcie nazofaryngitída (3,7 % pacientov) a infekcia horných dýchacích ciest (2,9 % pacientov). Počas úvodnej 4-mesačnej liečbe abataceptom sa hlásili dve závažné infekcie (varicella a sepsa).

Reakcie súvisiace s infúziou

Jeden pacient (0,5 %) zo 190 pacientov s pJIA liečených intravenózne ORENCIOU ukončil liečbu z dôvodu nesúvislých infúznych reakcií pozostávajúcich z bronchospazmu a urtikárie. V priebehu fáz A, B a C sa vyskytli akútne reakcie súvisiace s infúziou s frekvenciou 4 %, 2 % a 4 % a zhodovali sa s typmi reakcií zaznamenaných u dospelých.

Imunogenicita

Protilátky namierené proti celej molekule abataceptu alebo CTLA-4 časti abataceptu boli hodnotené ELISA testami u pacientov s pJIA po opakovanej intravenóznej liečbe ORENCIOU. Miera séropozitivity u pacientov liečených abataceptom bola 0,5 % (1/189) počas fázy A; 13,0 % (7/54) počas fázy B a 12,8 % (19/148) počas fázy C. U pacientov vo fáze B, ktorí boli randomizovaní na placebo (preto prerušili liečbu až na 6 mesiacov), bola miera séropozitivity 40,7 % (22/54). Anti- abataceptové protilátky boli zvyčajne prechodné a mali nízky titer. Nezdá sa, že by chýbajúca súbežná liečba metotrexátom (MTX) súvisela s vyššou mierou séropozitivity u pacientov dostávajúcich placebo vo fáze B. Prítomnosť protilátok nesúvisela s nežiaducimi reakciami alebo infúznymi reakciami ani so zmenami v účinnosti alebo v sérových koncentráciách abataceptu. Ani jeden pacient z 54 pacientov, ktorí vysadili ORENCIU počas dvojito-zaslepenej fázy až na 6 mesiacov, nemal infúznu reakciu po opätovnom nasadení ORENCIE.

Obdobie dlhodobého predĺženia

Počas predĺženia obdobia štúdií pJIA (20 mesiacov v štúdii pJIA SC a 5 rokov v štúdii pJIA IV) bol bezpečnostný profil u pacientov s pJIA vo veku 6 až 17 rokov porovnateľný s tým, ktorý sa pozoroval u dospelých pacientov. U jedného pacienta bola diagnostikovaná skleróza multiplex počas predĺženého obdobia štúdie pJIA IV. Počas 20-mesačného obdobia predĺženia štúdie pJIA SC sa vo vekovej kohorte 2 až 5 rokov hlásila jedna závažná nežiaduca reakcia infekcie (absces na končatine).

Dlhodobé údaje bezpečnosti vo vekovej kohorte 2 až 5 rokov s pJIA sú obmedzené, no existujúce dôkazy neodhalili žiadny nový bezpečnostný problém v tejto mladšej pediatrickej populácii. Počas 24-mesačného kumulatívneho obdobia štúdie pJIA SC (4-mesačné krátke obdobie plus 20-mesačné obdobie predĺženia), sa vo vekovej kohorte 2 až 5 rokov hlásila vyššia frekvencia infekcií (87,0 %) v porovnaní s tou, ktorá sa hlásila vo vekovej kohorte 6 až 17 rokov (68,2 %). Vo väčšine prípadov to bolo z dôvodu nezávažných infekcií horných dýchacích ciest vo vekovej kohorte 2 až 5 rokov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Boli podávané dávky až 50 mg/kg bez zjavného toxického účinku. V prípade predávkovania sa odporúča sledovať pacienta kvôli znakom alebo príznakom nežiaducich reakcií a začať vhodnú symptomatickú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA24 Abatacept je fúzny proteín, ktorý sa skladá z extracelulárnej domény ľudského cytotoxického T-lymfocytárneho antigénu 4 (CTLA-4) spojenej s modifikovaným Fc fragmentom ľudského imunoglobulínu G1 (IgG1). Abatacept je vytvorený technológiou rekombinantnej DNA v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka.

Mechanizmus účinku

Abatacept selektívne moduluje kľúčový kostimulačný signál potrebný pre úplnú aktiváciu T-lymfocytov exprimujúcich CD28. Pre úplnú aktiváciu T-lymfocytov sú potrebné dva signály dodané bunkami prezentujúcimi antigén: rozpoznanie špecifického antigénu receptorom T-buniek (1. signál) a druhý, kostimulačný signál. Hlavná kostimulačná dráha zahŕňa naviazanie molekúl CD80 a CD86 na povrchu buniek prezentujúcich antigén na receptor CD28 na T-lymfocytoch (2. signál). Abatacept selektívne inhibuje túto kostimulačnú dráhu tým, že sa špecificky viaže na CD80 a CD86. Štúdie svedčia o tom, že abatacept má väčší vplyv na odpovede naivných T-lymfocytov ako na odpovede pamäťových T-lymfocytov.

Štúdie in vitro a na zvieracích modeloch preukazujú, že abatacept moduluje protilátkové odpovede a zápal, ktoré sú závislé od T-lymfocytov. Abatacept oslabuje aktiváciu ľudských T-lymfocytov in vitro, čo sa zistilo pomocou zníženej proliferácie a tvorby cytokínov. Abatacept znižuje antigén špecifickú tvorbu TNFα, interferónu-γ a interleukínu-2 sprostredkovanú T-lymfocytmi.

Farmakodynamické účinky

Pri používaní abataceptu sa pozorovali poklesy závislé od dávky v sérových hladinách rozpustného receptora pre interleukín-2, markera aktivácie T-lymfocytov; v sérových hladinách interleukínu-6, produktu aktivovaných synoviálnych makrofágov a fibroblastom podobným synoviocytov pri reumatoidnej artritíde; v hodnotách reumatoidného faktora, autoprotilátky tvorenej plazmatickými bunkami; a v hodnotách C-reaktívneho proteínu, reaktanta akútnej fázy zápalu. Okrem toho boli znížené sérové hladiny matrixovej metaloproteinázy-3, ktorá spôsobuje deštrukciu chrupiek a remodeláciu tkanív. Pozorovali sa aj poklesy TNFα v sére.

Klinická účinnosť a bezpečnosť u dospelých s reumatoidnou artritídou

Účinnosť a bezpečnosť intravenózne podaného abataceptu sa hodnotila v randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách u dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou diagnostikovanou v súlade s kritériami Amerického kolégia reumatológie (American College of Rheumatology, ACR). V štúdiách I, II, III, V a VI sa vyžadovalo, aby pri randomizácii pacienti mali najmenej 12 bolestivých a 10 opuchnutých kĺbov. V štúdii IV sa nevyžadoval žiadny špecifický počet bolestivých alebo opuchnutých kĺbov.

V štúdiách I, II a V sa účinnosť a bezpečnosť abataceptu v porovnaní s placebom hodnotila u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na metotrexát a ktorí pokračovali v liečbe stabilnou dávkou metotrexátu. V štúdii V sa okrem toho skúmala bezpečnosť a účinnosť abataceptu alebo infliximabu oproti placebu. V štúdii III sa účinnosť a bezpečnosť abataceptu hodnotila u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na inhibítor TNF, pričom pred randomizáciou bol inhibítor TNF vysadený; iné DMARD boli povolené. Štúdia IV v prvom rade hodnotila bezpečnosť u pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, u ktorých bola potrebná ďalšia intervencia napriek súbežnej liečbe nebiologickými a/alebo biologickými DMARD; pokračovalo sa v liečbe všetkými DMARD používanými pri zaradení do štúdie. V štúdii VI sa účinnosť a bezpečnosť abataceptu hodnotila u pacientov bez predchádzajúcej liečby metotrexátom, s reumatoidným faktorom (RF) a/alebo pozitívnym anti-cyklickým citrulínovým peptidom 2 (Anti-CCP2) s včasnou, erozívnou reumatoidnou artritídou (trvanie ochorenia ≤ 2 roky), ktorí boli randomizovaní k abataceptu s metotrexátom alebo k metotrexátu s placebom. Štúdia SC-II preskúmala relatívnu účinnosť a bezpečnosť abataceptu a adalimumabu, oba podávané subkutánne bez intravenóznej bolusovej dávky a pridané k liečbe MTX, u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou RA a nedostatočne reagujúcich na predchádzajúcu liečbu MTX. V štúdii SC-III sa hodnotilo subkutánne podávanie abataceptu v kombinácii s metotrexátom (MTX), alebo ako monoterapia abataceptom a porovnanie s monoterapiou MTX v indukciu remisie po 12 mesiacoch liečby a možné zachovanie remisie v čase bez liečby po úplnom vysadení liečiva u dospelých pacientov so stredne ťažkou až veľmi aktívnou včasnou fázou reumatoidnej artritídy predtým neliečených MTX (priemerné DAS28-CRP-CRP 5,4; priemerné trvanie príznaku kratšie ako 6,7 mesiacov) so zlými prognostickými faktormi pre rýchlo progresívne ochorenie (napr. protilátky proti citrulínovému proteínu [anti-citrullinated protein antibodies, ACPA+], merané pomocou testu proti CCP2 (anti-CCP2) a/alebo RF+, erózie kĺbov na začiatku).

Pacienti v štúdii I boli randomizovaní k abataceptu v dávke 2 alebo 10 mg/kg, alebo k placebu, ktoré dostávali počas 12 mesiacov. Pacienti v štúdii II, III, IV a VI boli randomizovaní k abataceptu vo fixnej dávke rovnajúcej sa približne 10 mg/kg alebo k placebu, ktoré dostávali počas 12 (štúdie II, IV a VI) alebo 6 mesiacov (štúdia III). Dávka abataceptu bola 500 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 60 kg, 750 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou 60 až 100 kg a 1 000 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou ako 100 kg. Pacienti v štúdii V boli randomizovaní k abataceptu v tejto rovnakej fixnej dávke, alebo k infliximabu v dávke 3 mg/kg, alebo k placebu, ktoré dostávali počas 6 mesiacov. Štúdia V pokračovala počas ďalších 6 mesiacov len v skupine s abataceptom a v skupine s infliximabom.

Štúdia I vyhodnotila 339 dospelých pacientov, štúdia II vyhodnotila 638 dospelých pacientov, štúdia III vyhodnotila 389 dospelých pacientov, štúdia IV vyhodnotila 1 441 dospelých pacientov, štúdia V vyhodnotila 431 dospelých pacientov, štúdia VI vyhodnotila 509 dospelých pacientov, štúdia SC-II vyhodnotila 646 dospelých pacientov a SC-III vyhodnotila 351 dospelých pacientov.

Klinická odpoveď

Odpoveď ACR

Percento pacientov liečených abataceptom, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20, 50 a 70 v štúdii II (pacienti s nedostatočnou odpoveďou na metotrexát), v štúdii III (pacienti s nedostatočnou odpoveďou na inhibítor TNF) a v štúdii VI (pacienti bez predchádzajúcej liečby metotrexátom), je uvedené v tabuľke 3.

U pacientov liečených abataceptom v štúdiách II a III sa štatisticky významné zlepšenie v odpovedi ACR 20 oproti placebu pozorovalo po podaní prvej dávky (15. deň) a toto zlepšenie zostalo významné počas trvania týchto štúdií. V štúdii VI sa štatisticky významné zlepšenie v odpovedi ACR 20 u pacientov liečených abataceptom s metotrexátom oproti pacientom liečeným metotrexátom s placebom pozorovalo po 29 dňoch a toto zlepšenie sa udržalo počas trvania tejto štúdie. V štúdii II malo 43 % pacientov, ktorí nedosiahli odpoveď ACR 20 po 6 mesiacoch, odpoveď ACR 20 po 12 mesiacoch.

Tabuľka 3:  Klinické odpovede v kontrolovaných skúšaniach

* p < 0,05, abatacept oproti placebu.

** p < 0,01, abatacept oproti placebu.

*** p < 0,001, abatacept oproti placebu.

† p < 0,01, abatacept s MTX oproti MTX s placebom

‡ p < 0,001, abatacept s MTX oproti MTX s placebom

†† p < 0,05, abatacept plus MTX oproti MTX plus placebo

a Fixná dávka rovnajúca sa približne 10 mg/kg (pozri časť 4.2).

b Súbežne používané DMARD zahŕňali jedno alebo viaceré z nasledujúcich liečiv: metotrexát, chlorochín/hydroxychlorochín, sulfasalazín, leflunomid, azatioprin, zlato a anakinru.

c Významná klinická odpoveď je definovaná ako dosiahnutie odpovede ACR 70 trvajúcej počas nepretržitej 6-mesačnej doby.

d Po 6 mesiacoch dostali pacienti možnosť zaradenia do otvorenej štúdie.

e DAS28-CRP remisia je definovaná ako DAS28-CRP skóre < 2,6

V otvorenej predĺženej fáze štúdií I, II, III a VI sa dlhodobé a pretrvávajúce odpovede ACR 20, 50 a 70 pozorovali počas 7 rokov (štúdia I), 5 rokov (štúdia II), 5 rokov (štúdia III) a 2 rokov (štúdia VI) liečby abataceptom. V štúdii I sa po 7 rokoch hodnotila odpoveď ACR u 43 pacientov s odpoveďou ACR 20 72 %, odpoveďou ACR 50 58 % a odpoveďou ACR 70 44 %. V štúdii II sa po 5 rokoch hodnotila odpoveď ACR u 270 pacientov s odpoveďou ACR 20 84 %, odpoveďou ACR 50 61 % a odpoveďou ACR 70 40 %. V štúdii III sa po 5 rokoch hodnotila odpoveď ACR u91 pacientov s odpoveďou ACR 20 u 74 %, odpoveďou ACR 50 u 51 % a odpoveďou ACR 70 u 23 %. V štúdii VI sa po 2 rokoch hodnotila odpoveď ACR u 232 pacientov s odpoveďou ACR 20 u 85 %, odpoveďou ACR 50 u 74 % a odpoveďou ACR 70 u 54 %.

Pri používaní abataceptu sa v porovnaní s placebom pozorovali väčšie zlepšenia v ďalších premenných merajúcich aktivitu reumatoidnej artritídy nezahrnutých v kritériách odpovede podľa ACR, ako je ranná stuhnutosť.

Odpoveď podľa DAS28

Aktivita ochorenia sa hodnotila aj pomocou skóre aktivity ochorenia 28 (disease activity score 28, DAS28). Predstavovalo signifikantné zlepšenie DAS v štúdii II, III, IV a VI v porovnaní s placebom alebo porovnávacou skupinou.

V štúdii VI, ktorá zahŕňala len dospelých, významne vyšší pomer pacientov v skupine abatacept s metotrexátom (41 %) dosiahlo DAS28 (CRP)-definovanú remisiu (skóre < 2,6) oproti skupine metotrexátu s placebom (23 %) po 1 roku. V skupine s abataceptom sa odpoveď po 1 roku udržala počas 2 rokov.

V podštúdii štúdie VI dosiahli pacienti remisiu po 2 rokoch (DAS 28 ESR < 2,6) a najmenej po 1 roku liečby abataceptom v štúdii VI boli vhodní pre zaradenie do podštúdie. V podštúdii bolo 108 pacientov randomizovaných v pomere 1:1 do dvojito zaslepených typov štúdie, v ktorých dostávali abatacept v dávkach približne 10 mg/kg (ABA 10) alebo 5 mg/kg (ABA 5). Po 1 roku liečby bolo udržanie remisie stanovené relapsom ochorenia. Čas do relapsu ochorenia a podiel pacientov s relapsom ochorenia pozorované medzi dvoma skupinami boli podobné.

Štúdia V: abatacept alebo infliximab oproti placebu

Uskutočnila sa randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia hodnotiaca bezpečnosť a účinnosť abataceptu alebo infliximabu oproti placebu u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na metotrexát (štúdia V).

Primárnym ukazovateľom bola priemerná zmena v aktivite ochorenia u pacientov liečených abataceptom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo po 6 mesiacoch s následným dvojito zaslepeným hodnotením bezpečnosti a účinnosti abataceptu a infliximabu po 12 mesiacoch.

V placebom kontrolovanej časti štúdie sa po šiestich mesiacoch pozorovalo väčšie zlepšenie (p < 0,001) v DAS28 v skupine s abataceptom a v skupine s infliximabom v porovnaní so skupinou s placebom; výsledky medzi skupinou s abataceptom a skupinou s infliximabom boli podobné.

Odpovede ACR v štúdii V boli v zhode so skóre DAS28. Ďalšie zlepšenie sa pozorovalo po 12 mesiacoch v skupine s abataceptom. Po 6 mesiacoch bol výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich s infekciami 48,1 % (75), 52,1 % (86) a 51,8 % (57) a výskyt závažných nežiaducich udalostí súvisiacich s infekciami bol 1,3 % (2) v skupine s abataceptom, 4,2 % (7) v skupine s infliximabom a 2,7 % (3) v skupine s placebom. Po 12 mesiacoch bol výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich s infekciami 59,6 % (93) a 68,5 % (113) a výskyt závažných nežiaducich udalostí súvisiacich s infekciami bol 1,9 % (3) v skupine s abataceptom a 8,5 % (14) v skupine s infliximabom. Otvorená fáza štúdie poskytla zhodnotenie schopnosti abataceptu udržať si účinnosť pre subjekty pôvodne randomizované k abataceptu a účinnú odpoveď pre tie subjekty, ktoré boli preradené k abataceptu s pokračujúcou liečbou infliximabom. Pokles východiskovej hodnoty v priemernom DAS28 skóre po 365. dni (-3,06) sa udržal počas 729 dní (-3,34) u tých pacientov, ktorí pokračovali s abataceptom. U pacientov, ktorí začali užívať infliximab a potom prešli na abatacept, bol pokles v priemernom DAS28 skóre oproti východiskovej hodnote 3,29 po 729. dni a 2,48 po 365. dni.

Štúdia SC-II: abatacept oproti adalimumabu

Vykonala sa randomizovaná, jednoducho-zaslepená (skúšajúcim), non-inferiórna štúdia na stanovenia bezpečnosti a účinnosti týždenného subkutánneho (s.c.) podávania abataceptu bez intravenóznej (i.v.) bolusovej dávky abataceptu oproti subkutánnemu podávaniu adalimumabu každý druhý týždeň , oba sa podávali s MTX, pacientom nedostatočne reagujúcim na liečbu metotrexátom (štúdia SC-II).

Primárny koncový ukazovateľ potvrdil non-inferioritu (vopred definovaný rozdiel 12 %) odpovede ACR 20 po 12 mesiacoch liečby, 64,8 % (206/318) v skupine so s.c. podávaným abataceptom a 63,4 % (208/328) v skupine so s.c. podávaným adalimumabom; rozdiel v liečbe bol 1,8 % [95 % interval spoľahlivosti (confidence interval, CI): -5,6; 9,2] s porovnateľnými odpoveďami počas celého obdobia 24-mesiacov. Príslušné hodnoty ACR 20 po 24. mesiacoch boli 59,7 % (190/318) pre skupinu so s.c. podávaným abataceptom a 60,1 % (197/328) pre skupinu so s.c. podávaným adalimumabom. Príslušné hodnoty ACR 50 a ACR 70 po 12. mesiacoch a 24. mesiacoch boli pre abatacept a adalimumab konzistentné a podobné. Upravené priemerné zmeny (štandardná chyba - standard error, SE) z východiskového stavu DAS28-CRP boli po 24. mesiacoch -2,35 (SE 0,08) [95 % CI: -2,51; -2,19] v skupine so s.c. podávaným abataceptom a -2,33 (SE 0,08) [95 % CI: - 2,50; -2,17] v skupine so s.c. podávaným adalimumabom, s podobnými zmenami v priebehu času. Na 24. mesiac dosiahlo DAS 28 < 2,6 50,6 % (127/251) [95 % CI: 44,4; 56,8] pacientov v skupine s abataceptom a 53,3 % (130/244) [95 % CI: 47,0; 59,5] pacientov v skupine s adalimumabom.

Zlepšenie východiskových hodnôt merané podľa HAQ-DI po 24. mesiacoch a v priebehu času bolo medzi s.c. podávaným abataceptom a s.c. podávaným adalimumabom tiež podobné.

Bezpečnosť a hodnotenia štrukturálnych poškodení sa vykonali po jednom a dvoch rokoch. Celkový profil bezpečnosti z hľadiska nežiaducich reakcií bol medzi dvoma skupinami v priebehu obdobia 24-mesiacov podobný. Po 24. mesiacoch sa hlásili nežiaduce reakcie u 41,5 % (132/318) pacientov liečených abataceptom a u 50 % (164/328) pacientov liečených adalimumabom. Závažné nežiaduce reakcie sa hlásili u 3,5 % (11/318) a 6,1 % (20/328) príslušnej skupiny. Po 24. mesiacoch ukončilo liečbu abataceptom 20,8 % (66/318) pacientov a adalimumabom 25,3 % (83/328) pacientov.

V štúdii SC-II sa hlásili závažné infekcie u 3,8 % (12/318) pacientov liečených s.c. abataceptom podávaným jedenkrát týždenne, u žiadneho z nich to neviedlo k vysadeniu liečby a u 5,8 % (19/328) pacientov liečených s.c. adalimumabom každý druhý týždeň, čo viedlo v priebehu 24-mesačného obdobia k 9 vysadeniam liečby.

Frekvencia výskytu lokálnych reakcií v mieste podania injekcie bola 3,8 % (12/318) a 9,1 % (30/328) po 12. mesiacoch (p=0,006) a 4,1 % (13/318) a 10,4 % (34/328) po 24. mesiacoch po s.c. podávaní abataceptu a po s.c. podávaní adalimumabu, v uvedenom poradí. V priebehu 2-ročného obdobia štúdie sa u 3,8 % (12/318) pacientov liečených abataceptom s.c. a 1,5 % (5/328) pacientov liečených adalimumabom s.c. hlásili autoimunitné ochorenia miernej až strednej závažnosti (napr. psoriáza, Raynaudov fenomén, nodózny erytém).

Štúdia SC-III: Indukcia remisie u pacientov s RA predtým neliečených metotrexátom

Randomizovaná a dvojito zaslepená štúdia hodnotila s.c. podávanie abataceptu v kombinácii s metotrexátom (abatacept + MTX), monoterapiu s.c. podávaného abataceptu alebo monoterapiu metotrexátom (skupina s MTX) v indukcii remisie po 12 mesiacoch liečby a zachovanie remisie v čase bez liečby po úplnom vysadení liečiva u dospelých pacientov so stredne ťažkou až veľmi aktívnou včasnou fázou reumatoidnej artritídy predtým neliečených MTX so zlými prognostickými faktormi.

Úplné vysadenie liečiva viedlo k strate remisie (návrat k aktivite ochorenia) vo všetkých troch liečených skupinách (abatacept s metotrexátom, samotný abatacept alebo metotrexát) u väčšiny pacientov (tabuľka 4).

Tabuľka 4:  Výskyt remisií na konci liečby liečivom a vo fázach po vysadení liečiva v štúdii SC-III

a Remisia definovaná podľa DAS28 (DAS28-CRP < 2,6)

b Kritérium SDAI (SDAI ≤ 3,3)

V Štúdii SC-III boli profily bezpečnosti troch liečených skupín (abatacept + MTX, monoterapia abataceptom, skupina s MTX) celkove podobné. Počas 12-mesačného obdobia liečby sa hlásili nežiaduce reakcie u 44,5 % (53/119), u 41,4 % (48/116) a u 44,0 % (51/116) a závažné nežiaduce reakcie sa hlásili u 2,5 % (3/119), u 2,6 % (3/116) a u 0,9 % (1/116) pacientov liečených v troch liečených skupinách, v uvedenom poradí. Závažné infekcie sa hlásili u 0,8 % (1/119), u 3,4 % (4/116) a 0 % (0/116) pacientov.

Rádiograficky hodnotená odpoveď

Štrukturálne poškodenie kĺbov sa hodnotilo rádiograficky počas dvojročnej doby v štúdiách II a VI. Výsledky sa merali pomocou celkového Sharpovho skóre (total Sharp score, TSS) modifikovaného podľa Genanta a jeho zložiek, skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny (joint space narrowing, JSN).

V štúdii II bola východisková stredná hodnota TSS 31,7 u pacientov liečených abataceptom a 33,4 u pacientov, ktorí dostávali placebo. Po 12 mesiacoch liečby abatacept/metotrexát znížil rýchlosť progresie štrukturálneho poškodenia v porovnaní s placebom/metotrexátom, ako je uvedené v tabuľke 5. Rýchlosť progresie štrukturálneho poškodenia v 2. roku bola signifikantne nižšia než v prvom roku u pacientov randomizovaných na abatacept (p < 0,0001). Subjekty, ktoré boli zaradené v dlhodobej predĺženej fáze počas 1 roka dvojito zaslepenej liečby, všetky dostávali abataceptovú liečbu a rádiografická progresia bola skúmaná počas 5 rokov. Údaje boli analyzované v pozorovacej analýze s použitím priemernej zmeny v celkovom skóre od predchádzajúcej každoročnej návštevy. Priemerná zmena od 1. do 2. roka bola 0,41 a 0,74 (n = 290, 130), od 2. do 3. roka bola 0,37 a 0,68 (n = 293, 130) a od 3. do 4. roka bola 0,34 a 0,43 (n = 290, 128) a zmena od 4. do 5. roka u pacientov pôvodne randomizovaných k abataceptu s MTX a placebu s MTX bola 0,26 a 0,29 (n = 233, 114).

Tabuľka 5:  Priemerná rádiografická zmena počas 12 mesiacov v štúdii II

a Na základe neparametrickej analýzy.

V štúdii VI bola priemerná zmena TSS počas 12 mesiacov signifikantne nižšia u pacientov liečených abataceptom a metotrexátom v porovnaní s tými pacientami, ktorí boli liečení metotrexátom a placebom. Po 12 mesiacoch 61 % (148/242) pacientov liečených abataceptom a metotrexátom a 53 % (128/424) pacientov liečených metotrexátom a placebom nemalo žiadnu progresiu (TSS ≤ 0). Progresia štrukturálneho poškodenia bola nižšia u pacientov užívajúcich pokračujúcu liečbu abataceptom a metotrexátom (počas 24 mesiacov) v porovnaní s pacientmi, ktorí najskôr užívali metotrexát a placebo (počas 12 mesiacov) a boli preradení k abataceptu a metotrexátu počas ďalších 12 mesiacov. Spomedzi pacientov, ktorí boli zaradení do otvorenej 12 mesačnej fázy, 59 % (125/213) tých, ktorí pokračovali v užívaní abataceptu a metotrexátu a 48 % (92/192) pacientov, ktorí najskôr užívali metotrexát a potom prešli na kombináciu s abataceptom, nemalo žiadnu progresiu.

V štúdii SC-III sa štrukturálne poškodenie kĺbu hodnotilo pomocou NMR. Skupina abatacept + MTX mala menej progresívne štrukturálne poškodenie v porovnaní so skupinou s MTX pomocou vyjadrenia priemerného rozdielu liečby v skupine s abataceptom + MTX oproti skupine s MTX (tabuľka 6).

Tabuľka 6:  NMR hodnotenie štrukturálnych a zápalových zmien v štúdii SC-III

* n = 119 pre s.c. podávaný abatacept + MTX; n = 116 pre MTX

Odpoveď podľa fyzických funkcií

Zlepšenie fyzických funkcií sa meralo pomocou dotazníka na hodnotenie zdravia podľa indexu invalidity (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) v štúdiách II, III, IV, V a VI a modifikovaného HAQ-DI v štúdii I. Výsledky zo štúdií II, III a VI sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7:  Zlepšenie fyzických funkcií v kontrolovaných skúšaniach

*** p < 0,001, abatacept oproti placebu.

† p<0,05, abatacept a MTX oproti MTS a placebu

a Fixná dávka rovnajúca sa približne 10 mg/kg (pozri časť 4.2).

b Súbežne používané DMARD zahŕňali jedno alebo viaceré z nasledujúcich liečiv: metotrexát, chlorochín/hydroxychlorochín, sulfasalazín, leflunomid, azatioprin, zlato a anakinru.

c Dotazník na hodnotenie zdravia; 0 = najlepšie, 3 = najhoršie; 20 otázok; 8 kategórií: obliekanie a starostlivosť o výzor, vstávanie, jedenie, chôdza, hygiena, schopnosť dosiahnuť na predmety, schopnosť uchopiť predmety a činnosti.

d Zníženie v HAQ-DI o ≥ 0,3 jednotiek od východiskovej hodnoty.

e Po 6 mesiacoch dostali pacienti možnosť zaradenia do otvorenej štúdie.

V štúdii II si medzi pacientmi s klinicky významným zlepšením v 12. mesiaci 88 % udržalo odpoveď v 18. mesiaci a 85 % si udržalo odpoveď v 24. mesiaci. Počas otvorených fáz štúdií I, II, III a VI sa zlepšenie vo fyzických funkciách udržalo počas 7 rokov (štúdia I), 5 rokov (štúdia II), 5 rokov (štúdia III) a 2 rokov (štúdia VI).

V štúdii SC-III bol podiel jedincov s HAQ odpoveďou meranou podľa klinicky významného zlepšenia fyzických funkcií (pokles skóre HAQ-D1 o > 0,3 z východiskového stavu) vyšší v skupine s abataceptom + MTX oproti skupine s MTX po 12. mesiaci (65,5 % oproti 44,0 %, v uvedenom poradí; rozdiel liečby oproti skupine s MTX 21,6 % [95 % CI: 8,3; 34,9]).

Zdravotné výsledky a kvalita života súvisiaca so zdravím

Kvalita života súvisiaca so zdravím sa hodnotila pomocou SF-36 (skrátenej formy dotazníka) po 6 mesiacoch v štúdiách I, II a III a po 12 mesiacoch v štúdiách I a II. V týchto štúdiách sa v skupine s abataceptom v porovnaní so skupinou s placebom pozorovalo klinicky a štatisticky významné zlepšenie vo všetkých 8 oblastiach SF-36 (4 oblasti fyzického zdravia: fyzické funkcie, obmedzenia kvôli fyzickým problémom, telesná bolesť, celkové zdravie; a 4 oblasti duševného zdravia: vitalita, sociálne funkcie, obmedzenia kvôli emocionálnym problémom, duševné zdravie), ako aj v súhrne zložiek fyzického zdravia (Physical Component Summary, PCS) a v súhrne zložiek duševného zdravia (Mental Component Summary, MCS). V štúdii VI sa zlepšenie pozorovalo u oboch PCS a MCS počas 12 mesiacov v skupine abataceptu a metotrexátu v porovnaní so skupinou metotrexát a placebo a udržalo sa počas 2 rokov.

Štúdia VII: Bezpečnosť abataceptu u pacientov s alebo bez úspechu liečby predchádzajúcim inhibítorom TNF

Fáza otvorenej štúdie s abataceptom v pozadí nebiologických DMARD prebiehala u pacientov s aktívnou formou RA, ktorí adekvátne neodpovedali na predchádzajúcu (neúspech počas najmenej 2 mesiacov; n = 449) alebo súčasnú liečbu (žiadne obdobie zlyhania; n = 597) inhibítorom TNF (štúdia VII). Základný výsledok, výskyt nežiaducich účinkov, závažných nežiaducich účinkov a prerušenie liečby kvôli nežiaducim účinkom v priebehu 6 mesiacov liečby, boli podobné u tých, ktorí užívali inhibítor TNF pred alebo súčasne pri zaradení do štúdie, ako bol výskyt závažných infekcií.

Klinická účinnosť a bezpečnosť u dospelých so psoriatickou artritídou

Účinnosť a bezpečnosť abataceptu sa hodnotili v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach (štúdie PsA-I a PsA-II) s dospelými pacientmi vo veku 18 rokov a staršími. Pacienti mali aktívnu PsA (≥ 3 opuchnuté kĺby a ≥ 3 bolestivé kĺby) napriek predchádzajúcej liečbe terapiou DMARD a mali jednu zdokumentovanú psoriatickú kožnú léziu s minimálnym priemerom 2 cm.

V štúdii PsA-I dostalo 170 pacientov intravenózne (i.v.) placebo alebo abatacept na 1., 15. 29. deň a potom každých 28 dní spôsobom dvojitého zaslepenia počas 24 týždňov, po ktorých nasledovala otvorená fáza abataceptom v dávke 10 mg/kg intravenózne každých 28 dní. Pacienti boli randomizovaní na podávanie placeba alebo abataceptu v dávke 3 mg/kg, 10 mg/kg alebo dve dávky 30 mg/kg, po ktorých nasledovala dávka 10 mg/kg, bez možnosti vystúpenia počas 24 týždňov, po ktorých nasledovala otvorená fáza abataceptom v dávke 10 mg/kg mesačne intravenózne každý mesiac. Pacientom bolo počas skúšania umožnené súbežne užívať stabilné dávky metotrexátu, nízke dávky kortikosteroidov (zodpovedajúce ≤ 10 mg prednizónu) a/alebo NSAID.

V štúdii PsA-II bolo randomizovaných v pomere 1 : 1 424 pacientov na subkutnánne podávanie spôsobom dvojito zaslepenia týždenných dávok placeba alebo abataceptu 125 mg bez nasycovacej dávky počas 24 týždňov, po ktorých nasledovala otvorená fáza abataceptom v dávke 125 mg subkutnánne týždenne. Pacientom bolo počas skúšania umožnené súbežne užívať stabilné dávky metotrexátu, sulfasalazínu, leflunomidu, hydroxychlorochínu, nízke dávky kortikosteroidov (zodpovedajúce ≤ 10 mg prednizónu) a/alebo NSAID. Pacienti, ktorí nedosiahli minimálne 20 % zlepšenie od východiskového stavu v ich opuchu a bolesti kĺbu počítanom v 16. týždni boli vyradení z otvorenej fázy abataceptom v dávke 125 mg subkutnánne týždenne.

Primárnym koncovým ukazovateľom oboch štúdií PsA-I a PsA-II bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20 v 24. týždni (169. deň).

Klinická odpoveď

Prejavy a symptómy

Percento pacientov, ktorí dosiahli odpovede ACR 20, 50 alebo 70 pri odporúčanej dávke abataceptu v štúdiách PsA-I (10 mg/kg intravenózne) a PsA-II (125 mg subkutnánne) sú uvedené nižšie v tabuľke 8.

Tabuľka 8:  Podiel pacientov s odpoveďami ACR v 24. týždni v štúdiách PsA-I a PsA-II

* p < 0,05 oproti placebu, p hodnoty sa nehodnotili pre ACR 50 a ACR 70.

a 37 % pacientov sa predtým liečilo inhibítorom TNF.

b 61 % pacientov sa predtým liečilo inhibítorom TNF.

c Pacienti, ktorí mali nižšie ako 20 % zlepšenie v bolesti alebo opuchu kĺbu počítané v 16. týždni dosiahli kritérium na vyradenie a boli považovaní za nereagujúcich na liečbu.

Signifikantne vyšší podiel pacientov dosiahol odpoveď ACR 20 po intravenóznej liečbe abataceptom v dávke 10 mg/kg v PsA-I alebo po subkutnánnom podávaní dávky 125 mg v PsA-II v porovnaní s placebom v 24. týždni vo všetkých populáciách štúdie. V oboch štúdiách sa pozorovali vyššie odpovede ACR 20 po abatacepte voči placebu bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu inhibítorom TNF. V menšej štúdii PsA-I boli odpovede ACR 20 po intravenóznom podávaní abataceptu v dávke 10 mg/kg oproti placebu u pacientov, ktorí sa predtým neliečili inhibítorom TNF 55,6 % voči 20,0 %, v uvedenom poradí, a u pacientov, ktorí sa predtým liečili inhibítorom TNF boli 30,8 % voči 16,7 %, v uvedenom poradí. V štúdii PsA-II boli odpovede ACR 20 po subkutnánnom podávaní abataceptu v dávke 125 mg oproti placebu u pacientov, ktorí sa predtým neliečili inhibítorom TNF 44,0 % oproti 22,2 %, v uvedenom poradí (21,9 [8,3; 35,6], odhadovaný rozdiel [95 % CI]) a u pacientov, ktorí sa predtým liečili inhibítorom TNF boli 36,4 % oproti 22,3 %, v uvedenom poradí (14,0 [3,3; 24,8], odhadovaný rozdiel [95 % CI]).

Vyššie odpovede ACR 20 sa pozorovali v štúdii PsA-II po subkutnánnej dávke abataceptu 125 mg voči placebu bez ohľadu na súbežnú nebiologickú liečbu DMARD. Odpovede ACR 20 boli po subkutnánnej dávke abataceptu 125 mg oproti placebu u pacientov, ktorí neužívali nebiologickú liečbu DMARD 27,3 % voči 12,1 %, v uvedenom poradí, (15,15 [1,83; 28,47], odhadovaný rozdiel [95 % CI]) a u pacientov, ktorí užívali nebiologickú DMARD boli 44,9 % oproti 26,9 %, v uvedenom poradí, (18,00 [7,20; 28,81], odhadovaný rozdiel [95 % CI]). V štúdiách PsA-I a PsA-II sa zachovali klinické odpovede alebo pokračovalo zlepšenie až do jedného roka.

Štrukturálna odpoveď

V štúdii PsA-II bol podiel pacientov bez röntgenografickej progresie (≤ 0 zmena od východiskového stavu) v celkovom PsA modifikovanom röntgenovom skóre podľa Sharp-van der Heijde (SHS) v 24. týždni vyšší po subkutnánnej dávke abataceptu 125 mg (42,7 %) než po placebe (32,7 %) (10,0 [1,0; 19,1] odhadovaný rozdiel [95 % CI]).

Odpoveď podľa fyzickej funkcie

V štúdii PsA-I bol v 24. týždni podiel pacientov s ≥ 0,30 znížením skóre HAQ-DI od východiskového stavu 45,0 % po intravenóznom podávaní abataceptu oproti 19,0 % po placebe (26,1 [6,8; 45,5] odhadovaný rozdiel [95 % CI]). V štúdii PsA-II bol podiel pacientov s minimálne ≥ 0,35 znížením skóre HAQ-DI od východiskového stavu 31,0 % po abatacepte voči 23,7 % po placebe (7,2 [-1,1; 15,6] odhadovaný rozdiel [95 % CI]). V oboch štúdiách PsA-I a PsA-II sa pri pokračovaní liečby abataceptom až do 1 roka zachovalo zlepšenie v skóre HAQ-DI alebo sa zlepšilo.

V skóre PASI neboli zaznamenané žiadne signifikantné zmeny po liečbe abataceptom v priebehu 24- týždňového obdobia dvojitého zaslepenia. Pacienti zaradení do oboch štúdií PsA mali miernu až stredne závažnú psoriázu s mediánom skóre PASI 8,6 v PsA-I a 4,5 v PsA-II. V štúdii PsA-I bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 50 28,6 % po abatacepte voči 14,3 % po placebe (14,3 [-15,3; 43,9] odhadovaný rozdiel [95% CI]) a podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 75 bol 14,3 % po abatacepte voči 4,8 % po placebe (9,5 [-13,0; 32,0] odhadovaný rozdiel [95 % CI]). V štúdii PsA-II bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 50 26,7 % po abatacepte voči 19,6 % po placebe (7,3 [-2,2; 16,7] odhadovaný rozdiel [95 % CI]) a podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 75 bol 16,4 % po abatacepte voči 10,1 % po placebe (6,4 [-1,3; 14,1], odhadovaný rozdiel [95 % CI]).

Pediatrická populácia s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou

Zaradené boli deti a dospievajúci so stredne závažnou až závažnou aktívnou pJIA vo veku 6 až 17 rokov s nedostatočnou odpoveďou alebo intoleranciou minimálne jedného DMARD, medzi ktoré mohli patriť biologické liečivá. Bezpečnosť a účinnosť intravenózne podávaného abataceptu sa hodnotila v štúdii pozostávajúcej z troch častí. Fáza A bola 4-mesačná, nezaslepená, úvodná navrhnutá tak, aby indukovala ACR Pedi 30 odpoveď. Pacienti, ktorí dosiahli minimálne ACR Pedi 30 odpoveď na konci fázy A, boli randomizovaní do dvojito-zaslepenej fázy vysadenia (fáza B) a dostávali buď abatacept alebo placebo po dobu 6 mesiacov alebo až kým neprepuklo ochorenie pJIA, ako je definované v štúdii. Pokiaľ pacienti neukončili štúdiu z dôvodov bezpečnosti, všetkým pacientom, ktorí dokončili štúdiu alebo u nich prepuklo ochorenie počas fázy B alebo neodpovedali vo fáze A, bol ponúknutý vstup do fázy C, nezaslepeného rozšírenia, ktoré hodnotilo dlhodobú bezpečnosť a účinnosť.

Vo fáze A dostávali všetci pacienti 10 mg/kg abataceptu 1., 15., 29., 57. a 85. deň a hodnotili sa na 113. deň. V priebehu fázy A užívalo 74 % metotrexát (priemerná dávka na začiatku štúdie 13,2 mg/m²/týždeň) a tak 26 % pacientov bolo liečených abataceptom v monoterapii vo fáze A.

57 (30 %) zo 190 pacientov zaradených do štúdie bolo predtým liečených liečbou inhibítorom TNF.

Pacienti, ktorí dosiahli ACR Pedi 30 odpoveď, boli na konci fázy A randomizovaní do fázy B, dvojito-zaslepenej fázy vysadenia, aby dostávali buď abatacept alebo placebo po dobu 6 mesiacov alebo až do prepuknutia JIA.

Prepuknutie sa definovalo ako:

• ≥ 30 % zhoršenie minimálne 3 zo 6 kľúčových premenných pJIA
• ≥ 30 % zlepšenie u nie viac ako 1 zo 6 kľúčových premenných pJIA
• ≥ 2 cm (pravdepodobne až do 10 cm) zhoršenie musí byť prítomné, ak bolo na definovanie prepuknutia použité lekárske alebo materské globálne hodnotenie
• zhoršenie u ≥ 2 kĺbov musí byť prítomné, ak sa na definovanie prepuknutia použil počet aktívnych kĺbov alebo kĺbov s obmedzeným pohybom

Pacienti zaradení do štúdie mali v priemere 12,4 rokov s priemerným trvaním ochorenia 4,4 rokov. Mali aktívne ochorenie s východiskovým priemerným počtom aktívnych kĺbov 16 a s priemerným počtom kĺbov so stratou pohybu 16; a zvýšené hladiny C-reaktívneho proteínu (CRP) (priemer 3,2 mg/dl) a ESR (priemer 32 mm/h). Ich subtypy pJIA pri nástupe ochorenia boli: oligoartikulárny (16 %), polyartikulárny (64 %; 20 % z celkového počtu bolo pozitívnych na reumatoidný faktor) a systémový (20 %).

Zo 190 zaradených pacientov dokončilo fázu A 170 pacientov, 65 % (123/190) dosiahlo ACR Pedi 30 odpoveď a 122 bolo randomizovaných do fázy B. Odpovede boli podobné u všetkých skúmaných podtypov pJIA a u pacientov liečených metotrexátom alebo neliečených metotrexátom. Zo 133 (70 %) pacientov bez predchádzajúcej liečby inhibítorom TNF dosiahlo 101 (76 %) pacientov minimálne ACR Pedi 30 odpoveď; z 57 pacientov predtým liečených inhibítorom TNF dosiahlo 22 (39 %) minimálne ACR Pedi 30 odpoveď.

Počas fázy B bol čas do prepuknutia ochorenia u pacientov randomizovaných na placebo významne kratší ako u pacientov randomizovaných na abatacept (primárny koncový ukazovateľ, p = 0,0002; log-rank test). Počas fázy B významne viac pacientov dostávajúcich placebo (33/62; 53 %) ako pacientov liečených abataceptom (12/60; 20 %; chi-kvadrát p< 0,001). Riziko prepuknutia ochorenia u pacientov, ktorí pokračujú v liečbe abataceptom, bolo menšie ako jedna tretina hodnoty u pacientov, ktorí dostávali placebom (odhad pomeru rizika = 0,31; 95 % IS 0,16; 0,59).

Väčšina randomizovaných pacientov vo fáze B vstúpila do fázy C (58/60 pacientov liečených abataceptom vo fáze B; 59/62 pacientov dostávajúcich placebo vo fáze B), pričom 36 zo 47 pacientov vo fáze A neodpovedalo na liečbu (n = 153 pacientov celkovo).

Miery odpovede na konci fázy A, na konci fázy B a po 5-ročnej expozícii vo fáze C sú zhrnuté v tabuľke 9:

Tabuľka 9:  Podiel (%) pacientov s polyartikulárnou JIA s ACR odpoveďou alebo neaktívnym ochorením

^a 169. deň posledné dokumentované pozorovanie (Last Observation Carried Forward, LOCF) u pacientov liečených vo fáze C C^b Podľa pozorovania

Medzi pacientov, ktorí sa zúčastnili fázy C v 1 765. dni, patrilo 33 z 58 pacientov liečených abataceptom vo fáze B, 30 z 59 pacientov dostávajúcich placebo vo fáze B a 13 z 36 pacientov bez odpovede na liečbu vo fáze A. Medián trvania liečby abataceptom vo fáze C bol 1 815 dní (rozmedzie 57-2 415 dní; takmer 61 mesiacov). Stodva (67 %) osôb bolo vo fáze C liečených abataceptom minimálne 1 080 dní (~ 36 mesiacov). Všetci pacienti absolvovali minimálne 4-mesačnú predchádzajúcu, nezaslepenú liečbu abataceptom vo fáze A.

U pacientov s pJIA sa abatacept skúmal aj so subkutánnou liekovou formou u detí a dospievajúcich so stredne závažnou až závažnou aktívnou pJIA vo veku 2 až 17 rokov s nedostatočnou odpoveďou alebo intoleranciou na minimálne jednu DMARD, medzi ktoré mohli patriť biologické liečivá. Bezpečnosť a účinnosť abataceptu v pokračujúcej štúdii SC boli zhodné s výsledkami pozorovanými po abatacepte v štúdii IV (pozri časť 5.1 SmPC lieku ORENCIA injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke kompletný opis štúdie a výsledky).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Reumatoidná artritída u dospelých

Po opakovaných intravenóznych infúziách (v 1., 15., 30. deň a potom raz za 4 týždne) vykazovala farmakokinetika abataceptu u pacientov s reumatoidnou artritídou zvýšenia hodnôt C max a AUC úmerné dávke v rozmedzí dávok od 2 mg/kg do 10 mg/kg. Pri dávke 10 mg/kg bol priemerný konečný polčas 13,1 dní, v rozmedzí od 8 do 25 dní. Priemerný distribučný objem (Vss) bol 0,07 l/kg a bol v rozmedzí od 0,02 do 0,13 l/kg. Systémový klírens bol približne 0,22 ml/h/kg. Priemerná rovnovážna koncentrácia na konci dávkovacieho intervalu (trough) bola 25 μg/ml a priemerná C max koncentrácia bola približne 290 μg/ml. Po pokračovaní opakovanej liečby 10 mg/kg v mesačných intervaloch u pacientov s reumatoidnou artritídou nedošlo k žiadnej systémovej kumulácii abataceptu.

Populačné farmakokinetické analýzy odhalili tendenciu k vyššiemu klírensu abataceptu spojenú so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou. Vek a pohlavie (po úprave vzhľadom k telesnej hmotnosti) neovplyvnili klírens. Nezistilo sa, že metotrexát, NSAID, kortikosteroidy a inhibítory TNF ovplyvňujú klírens abataceptu. Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce vplyvy poruchy funkcie obličiek alebo pečene na farmakokinetiku abataceptu.

Psoriatická artritída u dospelých

V štúdii PsA-I boli pacienti randomizovaní na intravenózne podávanie placeba alebo abataceptu v dávke 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) alebo dve dávky 30 mg/kg, po ktorých nasledovala dávka 10 mg/kg (30/10 mg/kg) na 1., 15., 29. deň a potom každých 28 dní. V tejto štúdii boli koncentrácie abataceptu v rovnovážnom stave súvisiace s dávkou. Geometrický priemer (CV%) Cmin na 169. deň bol 7,8 µg/ml (56,3 %) po režime liečby 3/3 mg/kg, 24,3 µg/ml (40,8 %) po 10/10 mg/kg a 26,6 µg/ml (39,0 %) po 30/10 mg/kg.

V štúdii PsA-II po týždennom subkutánnom podávaní abataceptu v dávke 125 mg sa dosiahol rovnovážny stav abataceptu na 57. deň s geometrickým priemerom (CV%) cmin v rozsahu od 22,3 (54,2 %) do 25,6 (47,7 %) µg/ml na 57. až 169. deň, v uvedenom poradí.

V súlade s výsledkami pozorovanými skoršie u pacientov s RA odhalila populačná farmakokinetická analýza pre abatacept u pacientov s PsA, že mali so zvyšovaním sa telesnej hmotnosti sklon ku vyššiemu klírensu (l/h) abataceptu.

Pediatrická populácia

Populačná farmakokinetická analýza údajov o sérových koncentráciách abataceptu od pacientov s pJIA vo veku 6 až 17 rokov po intravenóznom podaní 10 mg/kg abataceptu odhalila, že odhadovaný klírens abataceptu po štandardizácii na východiskovú telesnú hmotnosť bol vyšší u pacientov s pJIA (0,4 ml/h/kg pre dieťa s telesnou hmotnosťou 40 kg) oproti dospelým pacientom s reumatoidnou artritídou. Typický odhad distribučného objemu bol 0,12 l/kg a eliminačného polčasu 11,4 dní pre dieťa s telesnou hmotnosťou 40 kg. V dôsledku klírensu a distribučného objemu štandardizovaného na vyššiu telesnú hmotnosť u pacientov s pJIA boli predpokladané a pozorované systémové expozície abataceptu nižšie ako tie, ktoré boli pozorované u dospelých, pričom pozorované priemerné (rozmedzie) maximálne a minimálne koncentrácie boli 204 (66 až 595) µg/ml a 10,6 (0,15 až 44,2) µg/ml u pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg a 229 (58 až 700) µg/ml a 13,1 (0,34 až 44,6) µg/ml u pacientov s telesnou hmotnosťou 40 kg alebo vyššou.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Pri používaní abataceptu v súbore štúdií in vitro sa nepozorovala mutagenita ani klastogenita. V štúdii karcinogenity na myšiach došlo k zvýšenému výskytu malígnych lymfómov a nádorov prsných žliaz (u samíc). Zvýšený výskyt lymfómov a prsných nádorov pozorovaný u myší liečených abataceptom mohol súvisieť so zníženou kontrolou vírusu myšej leukémie (pokiaľ ide o lymfómy) a vírusu spôsobujúceho prsné nádory u myší (pokiaľ ide o prsné nádory), za prítomnosti dlhodobej imunomodulácie. V jednoročnej štúdii toxicity u makakov sa abatacept nespájal so žiadnou významnou toxicitou. Reverzibilné farmakologické účinky pozostávali z minimálnych prechodných poklesov sérového IgG a minimálnej až závažnej lymfoidnej deplécie germinálnych centier v slezine a/alebo v lymfatických uzlinách. Počas trvania tejto štúdie sa nedokázal výskyt lymfómov alebo preneoplastických morfologických zmien, napriek prítomnosti vírusu, lymfokryptovírusu, o ktorom je známe, že spôsobuje takéto lézie u imunosuprimovaných opíc. Význam týchto zistení pre klinické použitie abataceptu nie je známy.

U potkanov nemal abatacept žiadne nežiaduce účinky na samčiu alebo samičiu fertilitu. Uskutočnili sa štúdie embryofetálneho vývoja u myší, potkanov a králikov s abaceptom v dávkach až 20- až 30-násobne vyšších ako je dávka 10 mg/kg používaná u ľudí a nepozorovali sa žiadne nežiaduce účinky u mláďat. U potkanov a králikov bola expozícia abataceptu na základe AUC až 29-násobne vyššia ako expozícia dosiahnutá u ľudí po dávke 10 mg/kg. Dokázalo sa, že u potkanov a králikov abatacept prechádza placentou. V štúdii pre- a postnatálneho vývoja s abataceptom u potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky u mláďat samíc, ktorým sa podával abatacept v dávkach až 45 mg/kg, čo na základe AUC predstavuje 3-násobok expozície dosiahnutej u ľudí po dávke 10 mg/kg. Pri dávke 200 mg/kg, čo na základe AUC predstavuje 11-násobok expozície dosiahnutej u ľudí po dávke 10 mg/kg, sa pozorovali obmedzené zmeny v imunitnej funkcii (9-násobné zvýšenie v priemernej protilátkovej odpovedi závislej od T-buniek u samičích mláďat a zápal štítnej žľazy u 1 samičieho mláďaťa z 10 samčích a 10 samičích mláďat hodnotených pri tejto dávke).

Neklinické štúdie dôležité pre používanie v pediatrickej populácii

Štúdie u potkanov vystavených abataceptu preukázali anomálie imunitného systému, vrátane nízkeho výskytu infekcií, ktoré spôsobujú úmrtie (juvenilných potkanov). Okrem toho zápal štítnej žľazy a pankreasu bol častejšie pozorovaný u oboch juvenilných aj dospelých potkanov vystavených abataceptu. Dospievajúce potkany sa zdali byť viac citlivé na lymfocytický zápal štítnej žľazy. Štúdie u dospelých myší a opíc nepreukázali podobné zistenia. Je pravdepodobné, že zvýšená náchylnosť k oportúnnym infekciám pozorovaná u juvenilných potkanov súvisela s expozíciou abataceptu pred rozvojom pamäťových odpovedí. Význam týchto výsledkov pre ľudí nie je známy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Maltóza

Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného

Chlorid sodný

6.2. Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi. ORENCIA sa nemá podávať infúziou súbežne s inými liekmi v rovnakej intravenóznej linke.

ORENCIA sa NEMÁ používať so silikonizovanými injekčnými striekačkami (pozri časť 6.6).

6.3. Čas použiteľnosti

Zatvorená injekčná liekovka

3 roky

Po rekonštitúcii

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa preukázala počas 24 hodín pri teplote 2°C - 8°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný roztok nariediť okamžite.

Po nariedení

Po okamžitom nariedení rekonštituovaného roztoku sa chemická a fyzikálna stabilita nariedeného infúzneho roztoku pri používaní preukázala počas 24 hodín pri teplote 2°C - 8°C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C).

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka (15 ml sklo typu 1) so zátkou (halobutylkaučuk) a vyklápacie viečko (hliník).

Balenie s 1 injekčnou liekovkou a 1 injekčnou striekačkou bez obsahu silikónu (polyetylén), a multibalenia obsahujúce 2 alebo 3 injekčné liekovky a 2 alebo 3 injekčné striekačky bez obsahu silikónu (2 alebo 3 balenia po 1).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rekonštitúcia a nariedenie sa majú vykonať v súlade s pravidlami správnej praxe, hlavne pokiaľ ide o asepsu.

Rekonštitúcia

1. Určite dávku a potrebný počet injekčných liekoviek ORENCIE (pozri časť 4.2).

2. Za aseptických podmienok rekonštituujte obsah každej injekčnej liekovky 10 ml vody na injekciu s použitím jednorazovej injekčnej striekačky bez obsahu silikónu poskytnutej spolu s každou injekčnou liekovkou (pozri časť 6.2) a ihly veľkosti 18-21.

• Odstráňte vyklápacie viečko z injekčnej liekovky a jej vrch utrite tampónom napusteným alkoholom.
• Vpichnite ihlu injekčnej striekačky do injekčnej liekovky cez stred gumovej zátky a prúd vody na injekciu nasmerujte na sklenenú stenu injekčnej liekovky.
• Nepoužívajte injekčnú liekovku, ak v nej nie je vákuum.
• Po vstreknutí 10 ml vody na injekciu do injekčnej liekovky odstráňte injekčnú striekačku a ihlu.
• Aby sa minimalizovalo spenenie roztokov ORENCIE, krúživým pohybom jemne rozvírte obsah injekčnej liekovky, až kým sa úplne nerozpustí. Nepretrepte. Zabráňte dlhotrvajúcemu alebo silnému miešaniu.
• Po úplnom rozpustení prášku sa má injekčná liekovka odvzdušniť ihlou, aby sa rozptýlila všetka pena, ktorá môže byť v roztoku.
• Po rekonštitúcii má byť roztok číry a bezfarebný až svetložltý. Nepoužívajte roztok, ak sú v ňom nepriehľadné častice, ak došlo k zmene jeho farby alebo ak sú v ňom iné cudzorodé častice.

Nariedenie

3. Okamžite po rekonštitúcii sa koncentrát musí ďalej nariediť na 100 ml injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9%).

• Zo 100 ml infúzneho vaku alebo fľaše odoberte objem injekčného roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9%), ktorý je rovnaký ako rekonštituovaný objem liekoviek.
• Pomaly pridajte rekonštituovaný roztok ORENCIE z každej injekčnej liekovky do infúzneho vaku alebo fľaše s použitím tej istej jednorazovej injekčnej striekačky bez obsahu silikónu poskytnutej spolu s každou injekčnou liekovkou.
• Jemne premiešajte. Finálna koncentrácia abataceptu vo vaku alebo vo fľaši bude závisieť od množstva pridaného liečiva, ale nebude vyššia ako 10 mg/ml.
• Všetok nespotrebovaný roztok v injekčných liekovkách má byť okamžite zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

4. Keď sa rekonštitúcia a nariedenie vykonáva za aseptických podmienok, infúzny roztok ORENCIE sa môže použiť okamžite alebo v priebehu 24 hodín, ak sa uchováva v chladničke pri teplote 2 °C až 8 °C. Pred podaním sa má roztok ORENCIE opticky skontrolovať na prítomnosť cudzorodých častíc a zmenu farby. Ak spozorujete nejaké cudzorodé častice alebo zmenu farby, roztok zlikvidujte.

• Neuchovávajte nespotrebovanú časť infúzneho roztoku na ďalšie použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/389/001-003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. mája 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. mája 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 27/06/2024