SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
PREVYMIS 240 mg filmom obalené tablety
PREVYMIS 480 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
PREVYMIS 240 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 240 mg letermoviru.
PREVYMIS 480 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 480 mg letermoviru.
Pomocné látky so známym účinkom
Každá 240 mg filmom obalená tableta obsahuje 4 mg laktózy (vo forme monohydrátu).
Každá 480 mg filmom obalená tableta obsahuje 6,4 mg laktózy (vo forme monohydrátu).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta (tableta)
PREVYMIS 240 mg filmom obalené tablety
Žltá oválna tableta s rozmermi 16,5 mm x 8,5 mm, s označením „591“ na jednej strane a logom spoločnosti na druhej strane.
PREVYMIS 480 mg filmom obalené tablety
Ružová oválna bikonvexná tableta s rozmermi 21,2 mm x 10,3 mm, s označením „595“ na jednej strane a logom spoločnosti na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
PREVYMIS je indikovaný na profylaxiu reaktivácie cytomegalovírusu (CMV) a ochorenia vyvolaného CMV dospelým CMV-séropozitívnym príjemcom [R+] alogénneho štepu krvotvorných kmeňových buniek (allogeneic haematopoietic stem cell transplant, HSCT).
PREVYMIS je indikovaný na profylaxiu ochorenia vyvolaného CMV CMV-séronegatívnym dospelým, ktorým bola transplantovaná oblička od CMV-séropozitívneho darcu [D+/R-].
Je potrebné vziať do úvahy oficiálne usmernenie týkajúce sa správneho používania antivirotík.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu PREVYMISOM má začať lekár so skúsenosťami s liečením pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu alogénneho štepu krvotvorných kmeňových buniek alebo obličky.
Dávkovanie
PREVYMIS je tiež dostupný vo forme koncentrátu na infúzny roztok (240 mg a 480 mg).
PREVYMIS tablety a koncentrát na infúzny roztok sa môžu vzájomne zamieňať na základe rozhodnutia lekára a nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Odporúčaná dávka PREVYMISU je jedna 480 mg tableta jedenkrát denne.
HSCT
PREVYMIS sa má začať podávať po HSCT. PREVYMIS sa môže začať podávať v deň transplantácie a najneskôr 28 dní po HSCT. PREVYMIS sa môže začať podávať pred prijatím štepu alebo po ňom. Profylaxia PREVYMISOM má pokračovať počas 100 dní po HSCT.
Predĺžená profylaxia PREVYMISOM nad 100 dní po HSCT môže byť prínosná u niektorých pacientov s vysokým rizikom neskorej reaktivácie CMV (pozri časť 5.1). Bezpečnosť a účinnosť používania PREVYMISU počas viac ako 200 dní sa v klinických skúšaniach neskúmali.
Transplantácia obličky
PREVYMIS sa má začať podávať v deň transplantácie a najneskôr 7 dní po transplantácii obličky a podávanie má pokračovať až do 200 dní po transplantácii.
Úprava dávky
Ak sa PREVYMIS podáva súbežne s cyklosporínom, dávka PREVYMISU sa má znížiť na 240 mg jedenkrát denne (pozri časti 4.5 a 5.2).
- Ak sa cyklosporín začne podávať po začatí podávania PREVYMISU, nasledujúca dávka PREVYMISU sa má znížiť na 240 mg jedenkrát denne.
- Ak sa cyklosporín vysadí po začatí podávania PREVYMISU, nasledujúca dávka PREVYMISU sa má zvýšiť na 480 mg jedenkrát denne.
- Ak sa podávanie cyklosporínu dočasne preruší z dôvodu vysokých hladín cyklosporínu, nie je potrebná žiadna úprava dávky PREVYMISU.
Vynechaná dávka
Pacientov je potrebné poučiť, že ak vynechajú dávku PREVYMISU, majú ju užiť hneď, ako si na to spomenú. Pokiaľ si nespomenú do času pre nasledujúcu dávku, vynechanú dávku musia preskočiť a musia sa vrátiť k pravidelnému režimu. Pacienti nesmú užiť dvojnásobnú dávku alebo užiť viac ako je predpísaná dávka.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
Na základe veku sa nevyžaduje žiadna úprava dávky PREVYMISU (pozri časti 5.1 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky PREVYMISU z dôvodu miernej (Childova-Pughova trieda A) až stredne ťažkej (Childova-Pughova trieda B) poruchy funkcie pečene. PREVYMIS sa neodporúča u pacientov s ťažkou (Childova-Pughova trieda C) poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Kombinovaná porucha funkcie pečene a obličiek
PREVYMIS sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v kombinácii so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávky PREVYMISU. U pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek (End Stage Renal Disease, ESRD) s dialýzou alebo bez nej nie je možné stanoviť odporúčanie na dávkovanie. Účinnosť a bezpečnosť u pacientov s ESRD neboli preukázané.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť PREVYMISU u pacientov mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časť 5.1).
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Tableta sa má prehltnúť vcelku a môže sa užiť s jedlom alebo bez jedla. Tableta sa nemá deliť, rozlamovať alebo žuvať.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežné podávanie s pimozidom (pozri časti 4.4 a 4.5).
Súbežné podávanie s námeľovými alkaloidmi (pozri časti 4.4 a 4.5).
Súbežné podávanie s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) (pozri časť 4.5).
Ak sa letermovir kombinuje s cyklosporínom:
Súbežné používanie dabigatranu, atorvastatínu, simvastatínu, rosuvastatínu alebo pitavastatínu je kontraindikované (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Sledovanie DNA CMV u príjemcov HSCT
V klinickom skúšaní fázy 3 (P001) boli bezpečnosť a účinnosť letermoviru stanovené u pacientov s HSCT s negatívnym výsledkom testu na DNA CMV pred začatím profylaxie. DNA CMV sa sledovala týždenne až do konca 14. týždňa po transplantácii a následne každé dva týždne až do konca 24. týždňa. V prípadoch klinicky významnej hladiny DNA CMV v krvi alebo ochorenia vyvolaného CMV sa profylaxia letermovirom zastavila a začalo sa so štandardnou preemptívnou terapiou (preemptive therapy, PET) alebo liečbou. U pacientov, u ktorých sa začala profylaxia letermovirom a následne bola zistená pozitivita počiatočného testu na DNA CMV, sa mohlo pokračovať v profylaxii, ak neboli splnené kritériá pre PET (pozri časť 5.1).
Riziko nežiaducich reakcií alebo zníženého terapeutického účinku z dôvodu liekových interakcií
Súbežné používanie PREVYMISU a určitých liekov môže viesť k známym alebo potenciálne významným liekovým interakciám, z ktorých niektoré môžu viesť:
- k možným klinicky významným nežiaducim reakciám spôsobeným vyššou expozíciou súbežne používaným liekom alebo letermoviru.
- k významnému poklesu plazmatických koncentrácií súbežne používaného lieku, čo môže viesť k zníženému terapeutickému účinku súbežne používaného lieku.
Opatrenia na predchádzanie alebo zvládnutie týchto známych alebo potenciálne významných liekových interakcií vrátane odporúčaní na dávkovanie (pozri časti 4.3 a 4.5), pozri v tabuľke 1.
Liekové interakcie
PREVYMIS sa má používať s opatrnosťou s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A s úzkymi terapeutickými rozsahmi (napr. alfentanil, fentanyl a chinidín), pretože súbežné podávanie môže viesť k zvýšeniam plazmatických koncentrácií substrátov CYP3A. Odporúča sa pozorné sledovanie a/alebo úprava dávky súbežne podávaných substrátov CYP3A (pozri časť 4.5).
Počas prvých 2 týždňov po začatí a ukončení liečby letermovirom (pozri časť 4.5) a takisto po zmene cesty podávania letermoviru sa všeobecne odporúča zvýšené sledovanie hladín cyklosporínu, takrolimu, sirolimu.
Letermovir je stredne silný induktor enzýmov a transportérov. Indukcia môže viesť k zníženým plazmatickým koncentráciám niektorých metabolizovaných a transportovaných liekov (pozri časť 4.5). Odporúča sa preto terapeutické sledovanie hladín lieku (therapeutic drug monitoring, TDM) pre vorikonazol. Súbežnému používaniu dabigatranu je potrebné sa vyhnúť kvôli riziku zníženia účinnosti dabigatranu.
Letermovir môže zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov transportovaných OATP1B1/3 ako sú napríklad mnohé statíny (pozri časť 4.5 a tabuľku 1).
Pomocné látky
PREVYMIS obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Všeobecné informácie o rozdieloch v expozícii medzi rôznymi liečebnými režimami letermoviru
- Odhadované plazmatické expozície letermoviru sú odlišné v závislosti od použitého režimu dávkovania (pozri tabuľku v časti 5.2). Klinické následky liekových interakcií letermoviru budú preto závisieť od toho, aký režim letermoviru sa použije a či sa letermovir kombinuje s cyklosporínom alebo nie.
- Kombinácia cyklosporínu a letermoviru môže viesť k výraznejším alebo ďalším účinkom na súbežne podávané lieky v porovnaní s letermovirom samotným (pozri tabuľku 1).
Vplyv iných liekov na letermovir
Cesty eliminácie letermoviru in vivo sú biliárna exkrécia a glukuronidácia. Relatívny význam týchto ciest nie je známy. Obidve cesty eliminácie zahŕňajú aktívne vychytávanie hepatocytmi prostredníctvom transportérov pečeňového vychytávania OATP1B1/3. Glukuronidácia letermoviru je po vychytávaní sprostredkovaná UGT1A1 a 3. Zdá sa, že letermovir taktiež podlieha efluxu sprostredkovanému P-gp a BCRP v pečeni a črevách (pozri časť 5.2).
Induktory enzýmov metabolizujúcich lieky alebo transportérov
Súbežné podávanie PREVYMISU (s cyklosporínom alebo bez neho) so silnými a stredne silnými induktormi transportérov (napr. P-gp) a/alebo enzýmov (napr. UGT) sa neodporúča, pretože to môže viesť k subterapeutickej expozícii letermoviru (pozri tabuľku 1).
- Príkladmi silných induktorov sú rifampicín, fenytoín, karbamazepín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), rifabutín a fenobarbital.
- Príkladmi stredne silných induktorov sú tioridazín, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz a etravirín.
Súbežné podávanie s rifampicínom viedlo na začiatku k zvýšeniu plazmatických koncentrácií letermoviru (z dôvodu inhibície OATP1B1/3 a/alebo P-gp), čo nie je klinicky významné, nasledovanému klinicky významnými zníženiami plazmatických koncentrácií letermoviru (z dôvodu indukcie P-gp/UGT) pri pokračovaní v súbežnom podávaní rifampicínu (pozri tabuľku 1).
Ďalší vplyv iných liekov na letermovir relevantný pri kombinovaní s cyklosporínom
Inhibítory OATP1B1 alebo 3
Súbežné podávanie PREVYMISU s liekmi, ktoré inhibujú transportéry OATP1B1/3, môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám letermoviru. Ak sa PREVYMIS podáva súbežne s cyklosporínom (silný inhibítor OATP1B1/3), odporúčaná dávka PREVYMISU je 240 mg jedenkrát denne (pozri tabuľku 1 a časti 4.2 a 5.2). Odporúča sa opatrnosť, ak sa ďalšie inhibítory OATP1B1/3 pridávajú k letermoviru kombinovanému s cyklosporínom.
- Príkladmi inhibítorov OATP1B1 sú gemfibrozil, erytromycín, klaritromycín a viaceré inhibítory proteázy (atazanavir, simeprevir).
Inhibítory P-gp/BCRP
Výsledky in vitro naznačujú, že letermovir je substrátom P-gp/BCRP. Zmeny plazmatických koncentrácií letermoviru z dôvodu inhibície P-gp/BCRP itrakonazolom neboli klinicky významné.
Vplyv letermoviru na iné lieky
Lieky eliminované hlavne prostredníctvom metabolizmu alebo ovplyvnené aktívnym transportom Letermovir je všeobecný induktor enzýmov a transportérov in vivo. Pokiaľ určitý enzým alebo transportér nie je inhibovaný (pozri nižšie), možno očakávať indukciu. Letermovir môže preto viesť k zníženej plazmatickej expozícii a môže znížiť účinnosť tých súbežne podávaných liekov, ktoré sú eliminované hlavne prostredníctvom metabolizmu alebo aktívnym transportom.
Veľkosť indukčného účinku je závislá od cesty podávania letermoviru a od toho, či sa súbežne používa aj cyklosporín. Plný indukčný účinok sa očakáva 10-14 dní po začatí liečby letermovirom. Čas potrebný na dosiahnutie rovnovážneho stavu určitého ovplyvneného lieku bude taktiež ovplyvňovať čas potrebný na dosiahnutie plného účinku na plazmatické koncentrácie.
Letermovir je inhibítor CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 a OAT3 in vitro v koncentráciách významných in vivo. Štúdie in vivo sú dostupné a vyhodnocujú čistý účinok na CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 a ďalej na CYP2C19. Čistý účinok in vivo na ďalšie uvedené enzýmy a transportéry nie je známy. Podrobné informácie sú uvedené nižšie.
Nie je známe, či letermovir môže ovplyvniť expozíciu piperacilínu/tazobaktámu, amfotericínu B a mikafungínu. Možná interakcia medzi letermovirom a týmito liekmi sa neskúmala. Existuje teoretické riziko zníženej expozície kvôli indukcii, ale veľkosť účinku a tým ani klinický význam nie sú v súčasnosti známe.
Lieky metabolizované CYP3A
Letermovir je stredne silný inhibítor CYP3A in vivo. Súbežné podávanie PREVYMISU s perorálnym midazolamom (substrát CYP3A) vedie k 2- až 3-násobne zvýšeným plazmatickým koncentráciám midazolamu. Súbežné podávanie PREVYMISU môže viesť ku klinicky významným zvýšeniam plazmatických koncentrácií súbežne podávaných substrátov CYP3A (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
- Príkladmi takýchto liekov sú niektoré imunosupresíva (napr. cyklosporín, takrolimus, sirolimus), inhibítory HMG-CoA reduktázy a amiodarón (pozri tabuľku 1). Pimozid a námeľové alkaloidy sú kontraindikované (pozri časť 4.3).
Veľkosť inhibičného účinku na CYP3A je závislá od cesty podávania letermoviru a od toho, či sa súbežne používa aj cyklosporín.
V dôsledku časovo závislej inhibície a simultánnej indukcie nie je možné dosiahnuť čistý inhibičný účinok na enzýmy skôr, ako po 10-14 dňoch. Čas potrebný na dosiahnutie rovnovážneho stavu určitého ovplyvneného lieku bude taktiež ovplyvňovať čas potrebný na dosiahnutie plného účinku na plazmatické koncentrácie. Po ukončení liečby trvá 10-14 dní kým inhibičný účinok vymizne. Ak sa použije sledovanie hladín, tak sa to odporúča počas prvých 2 týždňov po začatí a ukončení liečby letermovirom (pozri časť 4.4) a takisto aj po zmene cesty podávania letermoviru.
Lieky transportované OATP1B1/3
Letermovir je inhibítor transportérov OATP1B1/3. Podávanie PREVYMISU môže viesť ku klinicky významnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi OATP1B1/3.
- Príkladmi takýchto liekov sú inhibítory HMG-CoA reduktázy, fexofenadín, repaglinid a glyburid (pozri tabuľku 1). Pri porovnávaní režimu letermoviru podávaného bez cyklosporínu je účinok výraznejší po intravenóznom ako po perorálnom letermovire.
Rozsah inhibície OATP1B1/3 na súbežne podávané lieky je pravdepodobne väčší, ak sa PREVYMIS podáva súbežne s cyklosporínom (silný inhibítor OATP1B1/3). To sa má vziať do úvahy, ak sa režim letermoviru zmení počas liečby substrátom OATP1B1/3.
Lieky metabolizované CYP2C9 a/alebo CYP2C19
Súbežné podávanie PREVYMISU s vorikonazolom (substrát CYP2C19) vedie k významne zníženým plazmatickým koncentráciám vorikonazolu, čo naznačuje, že letermovir je induktor CYP2C19.
CYP2C9 je pravdepodobne tiež indukovaný. Letermovir potenciálne znižuje expozíciu substrátom CYP2C9 a/alebo CYP2C19, čo môže viesť k subterapeutickým hladinám.
- Príkladmi takýchto liekov sú warfarín, vorikonazol, diazepam, lanzoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidín, tolbutamid (pozri tabuľku 1).
Očakáva sa, že účinok bude menej výrazný pri perorálnom letermovire bez cyklosporínu ako pri intravenóznom letermovire s cyklosporínom alebo bez neho alebo pri perorálnom letermovire s cyklosporínom. To sa má vziať do úvahy, ak sa režim letermoviru mení počas liečby substrátom CYP2C9 alebo CYP2C19. Ohľadom časového priebehu interakcie pozri tiež všeobecné informácie o indukcii vyššie.
Lieky metabolizované CYP2C8
Letermovir inhibuje CYP2C8 in vitro, ale na základe svojho indukčného potenciálu môže CYP2C8 aj indukovať. Čistý účinok in vivo nie je známy.
- Príkladom lieku, ktorý je eliminovaný hlavne prostredníctvom CYP2C8, je repaglinid (pozri tabuľku 1). Súbežné používanie repaglinidu a letermoviru s cyklosporínom alebo bez neho sa neodporúča.
Lieky transportované P-gp v črevách
Letermovir je induktor intestinálneho P-gp. Podávanie PREVYMISU môže viesť ku klinicky významnému zníženiu plazmatických koncentrácií súbežne podávaných liekov, ktoré sú vo významnej miere transportované P-gp v črevách, ako sú dabigatran a sofosbuvir.
Lieky metabolizované CYP2B6, UGT1A1 alebo transportované BCRP alebo OATP2B1
Letermovir je všeobecný induktor in vivo, ale taktiež sa pozorovalo, že inhibuje CYP2B6, UGT1A1, BCRP a OATP2B1 in vitro. Čistý účinok in vivo nie je známy. Plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi týchto enzýmov alebo transportérov, sa preto môžu zvýšiť alebo znížiť, ak sa podávajú súbežne s letermovirom. Odporúča sa ďalšie sledovanie, pozri súhrn charakteristických vlastností takýchto liekov.
- Príkladom lieku metabolizovaného CYP2B6 je bupropión.
- Príkladmi liekov metabolizovaných UGT1A1 sú raltegravir a dolutegravir.
- Príkladmi liekov transportovaných BCRP sú rosuvastatín a sulfasalazín.
- Príkladom lieku transportovaného OATP2B1 je celiprolol.
Lieky transportované renálnym transportérom OAT3
Údaje in vitro naznačujú, že letermovir je inhibítor OAT3; letermovir môže preto inhibovať OAT3 in vivo. Plazmatické koncentrácie liekov transportovaných OAT3 sa môžu zvýšiť.
- Príkladmi liekov transportovaných OAT3 sú ciprofloxacín, tenofovir, imipeném a cilastatín.
Všeobecné informácie
Ak sa úpravy dávky súbežne podávaných liekov vykonajú z dôvodu liečby PREVYMISOM, dávky sa majú opätovne upraviť po dokončení liečby PREVYMISOM. Úprava dávky môže byť potrebná aj pri zmene cesty podávania alebo pri zmene imunosupresíva.
V tabuľke 1 je uvedený zoznam potvrdených alebo potenciálne klinicky významných liekových interakcií. Uvedené liekové interakcie sú založené na štúdiách vykonaných s PREVYMISOM alebo sú predpokladanými liekovými interakciami, ktoré sa môžu objaviť pri PREVYMISE (pozri časti 4.3, 4.4, 5.1 a 5.2).
Tabuľka 1: Interakcie a odporúčania na dávky pri podávaní s inými liekmi. Všimnite si, že tabuľka nie je rozsiahla, ale uvádza príklady klinicky významných interakcií. Taktiež pozrite všeobecný text vyššie ohľadom liekových interakcií.
Pokiaľ to nie je inak uvedené, interakčné štúdie boli uskutočnené s perorálnym letermovirom bez cyklosporínu. Prosím, všimnite si, že interakčný potenciál a klinické následky sa môžu líšiť v závislosti od toho, či sa letermovir podáva perorálne alebo intravenózne a či sa súbežne používa cyklosporín. Pri zmene cesty podávania alebo ak sa mení imunosupresívum, sa má opakovane prezrieť odporúčanie ohľadom súbežného podávania.
| Súbežne podávaný liek | Vplyv na koncentráciu† Priemerný pomer (90% interval spoľahlivosti) pre AUC, Cmax (pravdepodobný mechanizmus účinku) |
Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s PREVYMISOM |
| Antibiotiká | ||
| nafcilín | Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ letermoviru (indukcia P-gp/UGT) |
Nafcilín môže znížiť plazmatické koncentrácie letermoviru. Súbežné podávanie PREVYMISU a nafcilínu sa neodporúča. |
| Antimykotiká | ||
| flukonazol (400 mg jednorazová dávka)/letermovir (480 mg jednorazová dávka) |
↔ flukonazolu AUC 1,03 (0,99; 1,08) Cmax 0,95 (0,92; 0,99) ↔ letermoviru AUC 1,11 (1,01; 1,23) Cmax 1,06 (0,93; 1,21) Interakcia pri rovnovážnom stave sa neskúmala. Očakáva sa: ↔ flukonazolu ↔ letermoviru |
Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| itrakonazol (200 mg jedenkrát denne PO)/ letermovir (480 mg jedenkrát denne PO) |
↔ itrakonazolu AUC 0,76 (0,71; 0,81) Cmax 0,84 (0,76; 0,92) ↔ letermoviru AUC 1,33 (1,17; 1,51) Cmax 1,21 (1,05; 1,39) |
Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| posakonazol‡ (300 mg jednorazová dávka)/ letermovir (480 mg denne) |
↔ posakonazolu AUC 0,98 (0,82; 1,17) Cmax 1,11 (0,95; 1,29) |
Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| vorikonazol‡ (200 mg dvakrát denne)/ letermovir (480 mg denne) |
↓ vorikonazolu AUC 0,56 (0,51; 0,62) Cmax 0,61 (0,53; 0,71) (indukcia CYP2C9/19) |
Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, počas prvých 2 týždňov po začatí alebo ukončení liečby letermovirom a takisto po zmene cesty podávania letermoviru alebo imunosupresíva sa odporúča TDM pre vorikonazol. |
| Lieky proti mykobaktériám | ||
| rifabutín | Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ letermoviru (indukcia P-gp/UGT) |
Rifabutín môže znížiť plazmatické koncentrácie letermoviru. Súbežné podávanie PREVYMISU a rifabutínu sa neodporúča. |
| rifampicín | ||
| (600 mg jednorazová dávka PO)/ letermovir (480 mg jednorazová dávka PO) | ↔ letermoviru AUC 2,03 (1,84; 2,26) Cmax 1,59 (1,46; 1,74) C24 2,01 (1,59; 2,54) (inhibícia OATP1B1/3 a/alebo P-gp) |
Viacnásobné dávky rifampicínu znižujú plazmatické koncentrácie letermoviru. Súbežné podávanie PREVYMISU a rifampicínu sa neodporúča. |
| (600 mg jednorazová dávka intravenózne)/ letermovir (480 mg jednorazová dávka PO) |
↔ letermoviru AUC 1,58 (1,38; 1,81) Cmax 1,37 (1,16; 1,61) C24 0,78 (0,65; 0,93) (inhibícia OATP1B1/3 a/alebo P-gp) |
|
| (600 mg jedenkrát denne PO)/ letermovir (480 mg jedenkrát denne PO) | ↓ letermoviru AUC 0,81 (0,67; 0,98) Cmax 1,01 (0,79; 1,28) C24 0,14 (0,11; 0,19) (súhrn inhibície OATP1B1/3 a/alebo P-gp a indukcie P-gp/UGT) |
|
| (600 mg jedenkrát denne PO (24 hodín po rifampicíne))§/ letermovir (480 mg jedenkrát denne PO) | ↓ letermoviru AUC 0,15 (0,13; 0,17) Cmax 0,27 (0,22; 0,31) C24 0,09 (0,06; 0,12) (indukcia P-gp/UGT) |
|
| Antipsychotiká | ||
| tioridazín | Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ letermoviru (indukcia P-gp/UGT) |
Tioridazín môže znížiť plazmatické koncentrácie letermoviru. Súbežné podávanie PREVYMISU a tioridazínu sa neodporúča. |
| Antagonisty endotelínu | ||
| bosentán | Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ letermoviru (indukcia P-gp/UGT) |
Bosentán môže znížiť plazmatické koncentrácie letermoviru. Súbežné podávanie PREVYMISU a bosentánu sa neodporúča. |
| Antivirotiká | ||
| aciklovir‡ (400 mg jednorazová dávka)/ letermovir (480 mg denne) |
↔ acikloviru AUC 1,02 (0,87; 1,2) Cmax 0,82 (0,71; 0,93) |
Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| valaciklovir | Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↔ valacikloviru |
Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| Rastlinné prípravky | ||
| ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) |
Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ letermoviru (indukcia P-gp/UGT) |
Ľubovník bodkovaný môže znížiť plazmatické koncentrácie letermoviru. Súbežné podávanie PREVYMISU a ľubovníka bodkovaného je kontraindikované. |
| Lieky proti HIV | ||
| efavirenz | Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ letermoviru (indukcia P-gp/UGT) ↑ alebo ↓ efavirenzu (inhibícia alebo indukcia CYP2B6) |
Efavirenz môže znížiť plazmatické koncentrácie letermoviru. Súbežné podávanie PREVYMISU a efavirenzu sa neodporúča. |
| etravirín, nevirapín, ritonavir, lopinavir |
Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ letermoviru (indukcia P-gp/UGT) |
Tieto antivirotiká môžu znížiť plazmatické koncentrácie letermoviru. Súbežné podávanie PREVYMISU s týmito antivirotikami sa neodporúča. |
| Inhibítory HMG-CoA reduktázy | ||
| atorvastatín‡ (20 mg jednorazová dávka)/ letermovir (480 mg denne) |
↑ atorvastatínu AUC 3,29 (2,84; 3,82) Cmax 2,17 (1,76; 2,67) (inhibícia CYP3A, OATP1B1/3) |
Nežiaduce udalosti súvisiace so statínmi ako napr. myopatia sa majú pozorne sledovať. Dávka atorvastatínu nemá presiahnuť 20 mg denne, ak sa podáva súbežne s PREVYMISOM#. Hoci sa to neskúmalo, očakáva sa, že ak sa PREVYMIS podáva súbežne s cyklosporínom, rozsah zvýšenia plazmatických koncentrácií atorvastatínu bude väčší ako so samotným PREVYMISOM. Ak sa PREVYMIS podáva súbežne s cyklosporínom, atorvastatín je kontraindikovaný. |
| simvastatín, pitavastatín, rosuvastatín |
Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↑ inhibítorov HMG-CoA reduktázy (inhibícia CYP3A, OATP1B1/3) |
Letermovir môže podstatne zvýšiť plazmatické koncentrácie týchto statínov. Súbežné používanie so samotným PREVYMISOM sa neodporúča. Ak sa PREVYMIS podáva súbežne s cyklosporínom, používanie týchto statínov je kontraindikované. |
| fluvastatín, pravastatín |
Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↑ inhibítorov HMG-CoA reduktázy (inhibícia OATP1B1/3 a/alebo BCRP) |
Letermovir môže zvýšiť plazmatické koncentrácie statínov. Ak sa PREVYMIS podáva súbežne s týmito statínmi, môže byť potrebné zníženie dávky statínu#. Nežiaduce udalosti súvisiace so statínmi ako napr. myopatia sa majú pozorne sledovať. Ak sa PREVYMIS podáva súbežne s cyklosporínom, pravastatín sa neodporúča, kým u fluvastatínu môže byť potrebné zníženie dávky#. Nežiaduce udalosti súvisiace so statínmi ako napr. myopatia sa majú pozorne sledovať. |
| Imunosupresíva | ||
| cyklosporín (50 mg jednorazová dávka)/ letermovir (240 mg denne) |
↑ cyklosporínu AUC 1,66 (1,51; 1,82) Cmax 1,08 (0,97; 1,19) (inhibícia CYP3A) |
Ak sa PREVYMIS podáva súbežne s cyklosporínom, dávka PREVYMISU sa má znížiť na 240 mg jedenkrát denne (pozri časti 4.2 a 5.1). Počas liečby PREVYMISOM, pri zmene cesty podávania PREVYMISU a pri jeho vysadení je potrebné vykonávať časté sledovanie koncentrácií cyklosporínu v celej krvi a dávka cyklosporínu sa má náležite upraviť#. |
| cyklosporín (200 mg jednorazová dávka)/ letermovir (240 mg denne) |
↑ letermoviru AUC 2,11 (1,97; 2,26) Cmax 1,48 (1,33; 1,65) (inhibícia OATP1B1/3) |
|
| mofetilmykofenolát (1 g jednorazová dávka)/ letermovir (480 mg denne) |
↔ kyseliny mykofenolovej AUC 1,08 (0,97; 1,20) Cmax 0,96 (0,82; 1,12) ↔ letermoviru AUC 1,18 (1,04; 1,32) Cmax 1,11 (0,92; 1,34) |
Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| sirolimus‡ (2 mg jednorazová dávka)/ letermovir (480 mg denne) |
↑ sirolimu AUC 3,40 (3,01; 3,85) Cmax 2,76 (2,48; 3,06) (inhibícia CYP3A) Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↔ letermoviru |
Počas liečby PREVYMISOM, pri zmene cesty podávania PREVYMISU a pri jeho vysadení je potrebné vykonávať časté sledovanie koncentrácií sirolimu v celej krvi a dávka sirolimu sa má náležite upraviť#. Pri začatí a vysadení súbežného podávania cyklosporínu s PREVYMISOM sa odporúča časté sledovanie koncentrácií sirolimu. Ak sa PREVYMIS podáva súbežne s cyklosporínom, pre špecifické odporúčani na dávkovanie pri používaní sirolimu s cyklosporínom pozri tiež súhrn charakteristických vlastností sirolimu. Ak sa PREVYMIS podáva súbežne s cyklosporínom, rozsah zvýšenia koncentrácií sirolimu môže byť väčší ako so samotným PREVYMISOM. |
| takrolimus (5 mg jednorazová dávka)/ letermovir (480 mg denne) |
↑ takrolimu AUC 2,42 (2,04; 2,88) Cmax 1,57 (1,32; 1,86) (inhibícia CYP3A) |
Počas liečby PREVYMISOM, pri zmene cesty podávania PREVYMISU a pri jeho vysadení je potrebné vykonávať časté sledovanie koncentrácií takrolimu v celej krvi a dávka takrolimu sa má náležite upraviť#. |
| takrolimus (5 mg jednorazová dávka)/ letermovir (80 mg dvakrát denne) |
↔ letermoviru AUC 1,02 (0,97; 1,07) Cmax 0,92 (0,84; 1,00) |
|
| Perorálne kontraceptíva | ||
| etinylestradiol (EE) (0,03 mg)/ levonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) jednorazová dávka/ letermovir (480 mg denne) |
↔ EE AUC 1,42 (1,32; 1,52) Cmax 0,89 (0,83; 0,96) ↔ LNG AUC 1,36 (1,30; 1,43) Cmax 0,95 (0,86; 1,04) |
Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| Iné perorálne kontraceptívne steroidy so systémovým účinkom | Riziko ↓ kontraceptívnych steroidov |
Letermovir môže znížiť plazmatické koncentrácie iných perorálnych kontraceptívnych steroidov a ovplyvniť tým ich účinnosť. Na zabezpečenie adekvátneho kontraceptívneho účinku perorálnym kontraceptívom sa majú zvoliť lieky s obsahom EE a LNG. |
| Antidiabetiká | ||
| repaglinid | Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↑ alebo ↓ repaglinidu (indukcia CYP2C8, inhibícia CYP2C8 a OATP1B) |
Letermovir môže zvýšiť alebo znížiť plazmatické koncentrácie repaglinidu. (Čistý účinok nie je známy). Súbežné používanie sa neodporúča. Očakáva sa, že ak sa PREVYMIS podáva súbežne s cyklosporínom, plazmatické koncentrácie repaglinidu sa zvýšia v dôsledku ďalšej inhibície OATP1B cyklosporínom. Súbežné používanie sa neodporúča#. |
| glyburid | Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↑ glyburidu (inhibícia OATP1B1/3, inhibícia CYP3A, indukcia CYP2C9) |
Letermovir môže zvýšiť plazmatické koncentrácie glyburidu. Počas prvých 2 týždňov po začatí alebo ukončení liečby letermovirom a takisto po zmene cesty podávania letermoviru sa odporúča časté sledovanie koncentrácií glukózy. Ak sa PREVYMIS podáva súbežne s cyklosporínom, pre špecifické odporúčania na dávkovanie pozri tiež súhrn charakteristických vlastností glyburidu. |
| Antiepileptiká (pozri tiež všeobecný text) | ||
| karbamazepín, fenobarbital |
Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ letermoviru (indukcia P-gp/UGT) |
Karbamazepín alebo fenobarbital môžu znížiť plazmatické koncentrácie letermoviru. Súbežné podávanie PREVYMISU a karbamazepínu alebo fenobarbitalu sa neodporúča. |
| fenytoín | Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ letermoviru (indukcia P-gp/UGT) ↓ fenytoínu (indukcia CYP2C9/19) |
Fenytoín môže znížiť plazmatické koncentrácie letermoviru. Letermovir môže znížiť plazmatické koncentrácie fenytoínu. Súbežné podávanie PREVYMISU a fenytoínu sa neodporúča. |
| Perorálne antikoagulanciá | ||
| warfarín | Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ warfarínu (indukcia CYP2C9) |
Letermovir môže znížiť plazmatické koncentrácie warfarínu. Ak sa warfarín podáva súbežne s liečbou PREVYMISOM, je potrebné vykonávať časté sledovanie medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalised Ratio, INR)#. Počas prvých 2 týždňov po začatí alebo ukončení liečby letermovirom a takisto po zmene cesty podávania letermoviru alebo imunosupresíva sa odporúča sledovanie. |
| dabigatran | Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ dabigatranu (indukcia intestinálneho P- gp) |
Letermovir môže znížiť plazmatické koncentrácie dabigatranu a môže znížiť účinnosť dabigatranu. Súbežnému používaniu dabigatranu je potrebné sa vyhnúť kvôli riziku zníženej účinnosti dabigatranu. Ak sa PREVYMIS podáva súbežne s cyklosporínom, dabigatran je kontraindikovaný. |
| Sedatíva | ||
| midazolam (1 mg jednorazová dávka intravenózne)/ letermovir (240 mg jedenkrát denne p.o.) midazolam (2 mg jednorazová dávka p.o.)/ letermovir (240 mg jedenkrát denne p.o.) |
↑ midazolamu intravenózne: AUC 1,47 (1,37; 1,58) Cmax 1,05 (0,94; 1,17) p.o.: AUC 2,25 (2,04; 2,48) Cmax 1,72 (1,55; 1,92) (inhibícia CYP3A) |
Počas súbežného podávania PREVYMISU s midazolamom je potrebné vykonávať pozorné klinické sledovanie pre útlm dýchania a/alebo predĺženú sedáciu. Má sa zvážiť úprava dávky midazolamu#. Zvýšenie plazmatickej koncentrácie midazolamu môže byť väčšie, ak sa perorálny midazolam podáva s letermovirom v klinickej dávke oproti skúmanej dávke. |
| Agonisty opioidných receptorov | ||
| Príklady: alfentanil, fentanyl | Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↑ opiátov metabolizovaných CYP3A (inhibícia CYP3A) |
Počas súbežného podávania sa odporúča časté sledovanie pre nežiaduce reakcie súvisiace s týmito liekmi. Môže byť potrebná úprava dávky opiátov metabolizovaných CYP3A# (pozri časť 4.4). Sledovanie sa odporúča aj pri zmene cesty podávania. Ak sa PREVYMIS podáva súbežne s cyklosporínom, rozsah zvýšenia plazmatických koncentrácií opiátov metabolizovaných CYP3A môže byť väčší. Počas súbežného podávania PREVYMISU v kombinácii s cyklosporínom a alfentanilom alebo fentanylom je potrebné vykonávať pozorné klinické sledovanie pre útlm dýchania a/alebo predĺženú sedáciu. Pozri príslušný súhrn charakteristických vlastností (pozri časť 4.4). |
| Antiarytmiká | ||
| amiodarón | Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↑ amiodarónu (primárne inhibícia CYP3A a inhibícia alebo indukcia CYP2C8) |
Letermovir môže zvýšiť plazmatické koncentrácie amiodarónu. Počas súbežného podávania sa odporúča časté sledovanie pre nežiaduce reakcie súvisiace s amiodarónom. Ak sa amiodarón podáva súbežne s PREVYMISOM, je potrebné vykonávať pravidelné sledovanie koncentrácií amiodarónu#. |
| chinidín | Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↑ chinidínu (inhibícia CYP3A) |
Letermovir môže zvýšiť plazmatické koncentrácie chinidínu. Počas podávania PREVYMISU s chinidínom je potrebné vykonávať pozorné klinické sledovanie. Pozri príslušný súhrn charakteristických vlastností#. |
| Lieky na kardiovaskulárny systém | ||
| digoxín‡ (0,5 mg jednorazová dávka)/ letermovir (240 mg dvakrát denne) |
↔ digoxínu AUC 0,88 (0,80; 0,96) Cmax 0,75 (0,63; 0,89) (indukcia P-gp) |
Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| Inhibítory protónovej pumpy | ||
| omeprazol | Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ omeprazolu (indukcia CYP2C19) Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↔ letermoviru |
Letermovir môže znížiť plazmatické koncentrácie substrátov CYP2C19. Môže byť potrebné klinické sledovanie a úprava dávky. |
| pantoprazol | Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ pantoprazolu (pravdepodobne v dôsledku indukcie CYP2C19) Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↔ letermoviru |
Letermovir môže znížiť plazmatické koncentrácie substrátov CYP2C19. Môže byť potrebné klinické sledovanie a úprava dávky. |
| Látky podporujúce bdelosť | ||
| modafinil | Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ letermoviru (indukcia P-gp/UGT) |
Modafinil môže znížiť plazmatické koncentrácie letermoviru. Súbežné podávanie PREVYMISU a modafinilu sa neodporúča. |
| *Táto tabuľka neobsahuje všetky informácie. † ↓ = pokles, ↑ = zvýšenie ↔ =žiadna klinicky významná zmena ‡ Štúdia jednocestnej interakcie hodnotiaca vplyv letermoviru na súbežne podávaný liek. § Tieto údaje vyplývajú z účinku rifampicínu na letermovir 24 hodín po poslednej dávke rifampicínu. # Pozri príslušný súhrn charakteristických vlastností. |
||
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa použitia letermoviru u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
PREVYMIS sa neodporúča počas gravidity a u žien, ktoré môžu otehotnieť a nepoužívajú antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa letermovir vylučuje do ľudského mlieka.
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie letermoviru do mlieka (pozri časť 5.3).
Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu PREVYMISOM sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
U potkanov sa neobjavili žiadne účinky na fertilitu samíc. Ireverzibilná testikulárna toxicita a porucha fertility sa pozorovala u samcov potkana, ale nepozorovala sa u samcov myší ani samcov opíc.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
PREVYMIS môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. U niektorých pacientov bola počas liečby PREVYMISOM hlásená únava a vertigo, ktoré môžu ovplyvniť schopnosť pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Hodnotenie bezpečnosti PREVYMISU bolo založené na troch klinických skúšaniach fázy 3.
HSCT
V štúdii P001 dostávalo 565 príjemcov HSCT PREVYMIS alebo placebo počas 14 týždňov po transplantácii a boli sledovaní z dôvodu bezpečnosti až do konca 24. týždňa po transplantácii (pozri časť 5.1). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami objavujúcimi sa u minimálne 1 % osôb v skupine s PREVYMISOM a vo vyššej frekvencii ako pri placebe boli: nevoľnosť (7,2 %), hnačka (2,4 %) a vracanie (1,9 %). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami, ktoré viedli k vysadeniu PREVYMISU, boli: nevoľnosť (1,6 %), vracanie (0,8 %) a bolesť brucha (0,5 %).
V štúdii P040 dostávalo 218 príjemcov HSCT PREVYMIS alebo placebo od 14. týždňa (~100 dní) do konca 28. týždňa (~200 dní) po HSCT a boli sledovaní z dôvodu bezpečnosti až do konca 48. týždňa po HSCT (pozri časť 5.1). Hlásené nežiaduce reakcie boli konzistentné s bezpečnostným profilom PREVYMISU opísaným v štúdii P001.
Transplantácia obličky
V štúdii P002 dostávalo 292 príjemcov transplantovanej obličky PREVYMIS počas 28 týždňov (~200 dní) po transplantácii (pozri časť 5.1).
Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie sa zistili u pacientov užívajúcich PREVYMIS v klinických skúšaniach. Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie zistené pri PREVYMISE
| Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Poruchy imunitného systému | |
| menej časté | hypersenzitivita |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| menej časté | znížená chuť do jedla |
| Poruchy nervového systému | |
| menej časté | dysgeúzia, bolesť hlavy |
| Poruchy ucha a labyrintu | |
| menej časté | vertigo |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| časté | nevoľnosť, hnačka, vracanie |
| menej časté | bolesť brucha |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| menej časté | zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| menej časté | svalové spazmy |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |
| menej časté | zvýšený kreatinín v krvi |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| menej časté | únava, periférny edém |
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Neexistuje žiadna skúsenosť s predávkovaním PREVYMISOM u ľudí. Počas klinických skúšaní fázy 1 dostávalo 86 zdravých osôb dávky pohybujúce sa v rozmedzí od 720 mg/deň do 1 440 mg/deň PREVYMISU počas až 14 dní. Profil nežiaducich reakcií bol podobný ako pri klinickej dávke 480 mg/deň. Pri predávkovaní PREVYMISOM neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania sa odporúča sledovanie pacienta pre nežiaduce reakcie a začatie vhodnej symptomatickej liečby.
Nie je známe, či dialýza bude viesť k významnému odstráneniu PREVYMISU zo systémovej cirkulácie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.
Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotiká, ATC kód: J05AX18
Mechanizmus účinku
Letermovir inhibuje komplex DNA terminázy CMV, ktorý je potrebný na štiepenie a zbalenie vírusovej progénovej DNA. Letermovir ovplyvňuje tvorbu genómov so správnou dĺžkou jednotiek a narúša dozrievanie viriónov.
Antivírusová aktivita
Stredná hodnota EC50 letermoviru proti vzorke klinických izolátov CMV v bunkovej kultúre modelu infekcie bola 2,1 nmol/l (rozmedzie = 0,7 nmol/l až 6,1 nmol/l, n=74).
Vírusová rezistencia
V bunkovej kultúre
Gény UL51, UL56 a UL89 CMV kódujú podjednotky DNA terminázy CMV. V bunkovej kultúre boli potvrdené mutanty CMV so zníženou citlivosťou na letermovir. Hodnoty EC50 pre rekombinantné mutanty CMV exprimujúce substitúcie lokalizované v pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) a pUL89 (N320H, D344E) boli 1,6- až < 10-násobne vyššie ako hodnoty pre referenčný divoký typ vírusu; je nepravdepodobné, že by boli tieto substitúcie klinicky významné. Hodnoty EC50 pre rekombinantné mutanty CMV exprimujúce pUL51 so substitúciou A95V alebo pUL56 so substitúciami N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S a R369T boli 10- až 9 300-násobne vyššie ako hodnoty pre referenčný divoký typ vírusu; niektoré z týchto substitúcií boli pozorované u pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu profylaxie počas klinických skúšaní (pozri nižšie).
V klinických skúšaniach
V skúšaní fázy 2b hodnotiacom letermovir v dávkach 60, 120 alebo 240 mg/deň alebo placebo až do 84 dní u 131 príjemcov HSCT sa na vzorkách získaných od 12 osôb liečených letermovirom, u ktorých došlo k zlyhaniu profylaxie a u ktorých boli vzorky dostupné na analýzu, vykonala analýza DNA sekvencie zvolenej oblasti UL56 (aminokyseliny 231 až 369). U jednej osoby (ktorá dostávala 60 mg/deň) sa objavil genotypový variant (GV) rezistentný voči letermoviru (V236M).
V skúšaní fázy 3 (P001) sa na vzorkách získaných od 40 osôb liečených letermovirom v populácii FAS, u ktorých došlo k zlyhaniu profylaxie a u ktorých boli vzorky dostupné na analýzu, vykonala analýza DNA sekvencie celých kódujúcich oblastí UL56 a UL89. U dvoch osôb boli detegované GV rezistentné voči letermoviru, u obidvoch so substitúciami lokalizovanými v pUL56. Jedna osoba mala substitúciu V236M a druhá osoba mala substitúciu E237G. Jedna ďalšia osoba, ktorá mala detegovateľnú DNA CMV na začiatku (a preto nebola zahrnutá v populácii FAS) mala v pUL56 substitúcie C325W a R369T detegované po ukončení podávania letermoviru.
V skúšaní fázy 3 (P040) sa na vzorkách získaných od 32 osôb (bez ohľadu na liečebnú skupinu), u ktorých došlo k zlyhaniu profylaxie alebo ktoré predčasne vystúpili zo skúšania s CMV virémiou, vykonala analýza DNA sekvencie celých kódujúcich oblastí UL51, UL56 a UL89. Neboli zistené žiadne substitúcie súvisiace s rezistenciou voči letermoviru nad 5 % limitom validovaného testu.
V skúšaní fázy 3 (P002) sa na vzorkách získaných od 52 osôb liečených letermovirom, u ktorých došlo k ochoreniu vyvolanému CMV alebo ktoré predčasne vystúpili zo skúšania s CMV virémiou, vykonala analýza DNA sekvencie celých kódujúcich oblastí UL51, UL56 a UL89. Neboli zistené žiadne substitúcie súvisiace s rezistenciou voči letermoviru nad 5 % limitom validovaného testu.
Skrížená rezistencia
Skrížená rezistencia je nepravdepodobná s liekmi s rozdielnym mechanizmom účinku. Letermovir je plne účinný proti populáciám vírusov so substitúciami spôsobujúcimi rezistenciu voči inhibítorom DNA polymerázy CMV (ganciklovir, cidofovir a foskarnet). Panel rekombinantných kmeňov CMV so substitúciami spôsobujúcimi rezistenciu voči letermoviru bol plne citlivý na cidofovir, foskarnet a ganciklovir s výnimkou rekombinantného kmeňa so substitúciou E237G v pUL56, ktorá spôsobuje 2,1-násobný pokles citlivosti voči gancikloviru v porovnaní s divokým typom vírusu.
Elektrofyziológia srdca
Vplyv letermoviru v dávkach až do 960 mg podávaných intravenózne na QTc interval sa hodnotil v randomizovanom, placebom a aktívne kontrolovanom (moxifloxacín 400 mg perorálne) dôkladnom skúšaní QT s jednorazovou dávkou a 4 obdobiami prekríženia u 38 zdravých osôb. Letermovir po intravenóznej dávke 960 mg nepredlžuje QTc interval v klinicky významnom rozsahu s plazmatickými koncentráciami približne 2-násobne vyššími ako pri intravenóznej dávke 480 mg.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Dospelí CMV-séropozitívni príjemcovia [R+] alogénneho štepu krvotvorných kmeňových buniek
P001: Profylaxia počas 14 týždňov (~100 dní) po HSCT
Na vyhodnotenie profylaxie letermovirom ako preventívnej metódy pri infekcii alebo ochorení vyvolanom CMV sa účinnosť letermoviru hodnotila v multicentrickom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní fázy 3 (P001) u dospelých CMV-séropozitívnych príjemcov [R+] alogénneho HSCT. Osoby boli randomizované (2:1) na podávanie buď letermoviru v dávke 480 mg jedenkrát denne upravenej na 240 mg, ak sa podávala súbežne s cyklosporínom, alebo na placebo. Randomizácia bola stratifikovaná skúšajúcim pracoviskom a rizikom (vysoké oproti nízkemu) reaktivácie CMV v čase vstupu do štúdie. Letermovir sa začal podávať po HSCT (0. – 28. deň po HSCT) a v podávaní sa pokračovalo do konca 14. týždňa po HSCT. Letermovir sa podával buď perorálne alebo intravenózne; dávka letermoviru bola rovnaká bez ohľadu na cestu podávania. Osoby boli sledované do konca 24. týždňa po HSCT pre primárny cieľový ukazovateľ účinnosti s pokračovaním sledovania do konca 48. týždňa po HSCT.
DNA CMV sa sledovala u účastníkov týždenne do konca 14. týždňa po HSCT a následne každé dva týždne až do konca 24. týždňa po HSCT so začatím štandardnej preemptívnej terapie CMV, ak sa hladina DNA CMV v krvi považovala za klinicky významnú. V sledovaní osôb sa pokračovalo až do konca 48. týždňa po HSCT.
Spomedzi 565 liečených osôb 373 osôb dostávalo letermovir (vrátane 99 osôb, ktoré dostali minimálne jednu intravenóznu dávku) a 192 dostávalo placebo (vrátane 48 osôb, ktoré dostali minimálne jednu intravenóznu dávku). Medián času do začatia podávania letermoviru bol 9 dní po transplantácii. Tridsaťsedem percent (37 %) osôb malo prijatý štep na začiatku. Medián veku bol 54 rokov (rozmedzie: 18 až 78 rokov); 56 (15 %) osôb bolo vo veku 65 rokov a starších; 58 % bolo mužov; 82 % bolo bielej; 10 % bolo ázijskej; 2 % boli čiernej alebo africkej a 7 % bolo hispánskej alebo latinskoamerickej rasy. Na začiatku 50 % osôb dostávalo myeloablatívny režim, 52 % dostávalo cyklosporín a 42 % dostávalo takrolimus. Najčastejšími primárnymi dôvodmi pre transplantáciu boli akútna myeloblastová leukémia (38 %), myeloblastický syndróm (15 %) a lymfóm (13 %). Dvanásť percent (12 %) osôb bolo na začiatku pozitívnych na DNA CMV.
Na začiatku malo 31 % osôb vysoké riziko reaktivácie na základe definície jedným alebo viacerými z nasledujúcich kritérií: darca s príbuzným ľudským leukocytovým antigénom (HLA) (súrodenec) s minimálne jednou nezhodou na jednom z nasledujúcich troch lókusov na géne HLA: HLA-A, -B alebo –DR, haploidentický darca; nepríbuzný darca s minimálne jednou nezhodou na jednom z nasledujúcich štyroch lókusov na géne HLA: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použitie pupočníkovej krvi ako zdroja kmeňových buniek; použitie štepov zbavených T-buniek ex vivo; reakcia štepu proti príjemcovi (Graft-Versus-Host Disease, GVHD) 2. alebo vyššieho stupňa vyžadujúca systémové kortikosteroidy.
Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti
Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti klinicky významnej infekcie CMV v štúdii P001 sa definoval ako výskyt DNA CMV v krvi vyžadujúci preemptívnu terapiu proti CMV (pre-emptive therapy, PET) alebo výskyt ochorenia vyvolaného CMV v koncovom orgáne. Použila sa metóda pacient, ktorý nedokončil štúdiu = zlyhanie (Non-Completer=Failure, NC=F), kde osoby, ktoré prerušili štúdiu pred 24. týždňom po HSCT alebo u nich nebol dostupný výsledok v 24. týždni po HSCT, sa započítali ako zlyhania.
Pri letermovire sa preukázala vyššia účinnosť oproti placebu v analýze primárneho cieľového ukazovateľa, ako je uvedené v tabuľke 3. Odhadovaný rozdiel liečby -23,5 % bol štatisticky významný (jednostranná p-hodnota < 0,0001).
Tabuľka 3: P001: Výsledky účinnosti u príjemcov HSCT (metóda NC = F, populácia FAS).
| Parameter | letermovir (N = 325) n (%) |
placebo (N = 170) n (%) |
| Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti (podiel pacientov so zlyhaním profylaxie počas 24 týždňov) |
122 (37,5) | 103 (60,6) |
| Dôvody zlyhania† | ||
| Klinicky významná infekcia CMV | 57 (17,5) | 71 (41,8) |
| DNA CMV v krvi vyžadujúca PET proti CMV | 52 (16,0) | 68 (40,0) |
| Ochorenie CMV v koncovom orgáne | 5 (1,5) | 3 (1,8) |
| Prerušenie štúdie | 56 (17,2) | 27 (15,9) |
| Chýbajúci výsledok | 9 (2,8) | 5 (2,9) |
| Rozdiel liečby upravený na skupinu (letermovir- placebo)§ | ||
| Rozdiel (95% IS) | -23,5 (-32,5; -14,6) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| † Kategórie zlyhania sa vzájomne vylučujú a sú založené na hierarchii kategórií v uvedenom poradí. § 95% IS a p-hodnota pre rozdiely liečby v percentuálnom vyjadrení odpovede sa vypočítali pomocou Mantelovej-Haenszelovej metódy upravenej na skupiny s rozdielom porovnávaným pomocou harmonického priemeru veľkosti vzorky v ramene pre každú skupinu (vysoké alebo nízke riziko). Na vyjadrenie štatistickej významnosti sa použila jednostranná p-hodnota ≤ 0,0249. FAS = celý analyzovaný súbor (full analysis set); FAS zahŕňa randomizované osoby, ktoré dostali minimálne jednu dávku skúšaného lieku a vylučuje osoby s detegovateľnou DNA CMV na začiatku. Metóda na spracovanie chýbajúcich hodnôt: metóda NC = F (pacient, ktorý nedokončil štúdiu = zlyhanie). Pri metóde NC=F sa zlyhanie definovalo ako všetky osoby s klinicky významnou infekciou CMV alebo ktoré predčasne vystúpili zo štúdie alebo u nich nebol dostupný výsledok v návštevnom okne v 24. týždni po transplantácii. N = počet osôb v každej liečebnej skupine. n (%) = počet (percento) osôb v každej podkategórii. Poznámka: Podiel osôb s detegovateľnou vírusovou DNA CMV v deň 1, u ktorých sa rozvinula klinicky významná infekcia CMV počas 24 týždňov po HSCT bol v skupine s letermovirom 64,6 % (31/48) v porovnaní s 90,9 % (20/22) v skupine s placebom. Odhadovaný rozdiel (95 % IS pre rozdiel) bol -26,1 % (-45,9 %; -6,3 %) s nominálnou jednostrannou p-hodnotou < 0,0048. |
||
Faktory súvisiace s výskytom DNA CMV v krvi po 14. týždni po transplantácii medzi osobami liečenými letermovirom zahŕňali vysoké riziko pre reaktiváciu CMV na začiatku, GVHD, používanie kortikosteroidov a sérum donora negatívne na prítomnosť CMV.
Obrázok 1: P001: Kaplanova-Meierova krivka času do začatia PET proti CMV alebo do vzniku ochorenia CMV v koncovom orgáne počas 24 týždňov po transplantácii u príjemcov HSCT (populácia FAS)
Neobjavili sa žiadne rozdiely vo výskyte prijatia štepu alebo v čase do jeho prijatia medzi skupinou s PREVYMISOM a skupinou s placebom.
Účinnosť bola v podskupinách konzistentne v prospech letermoviru vrátane nízkeho a vysokého rizika pre reaktiváciu CMV, prípravných režimov a súbežných režimov obsahujúcich imunosupresíva (pozri obrázok 2).
Obrázok 2: P001: Forestova krivka podielu osôb, u ktorých sa začala PET proti CMV alebo s ochorením vyvolaným CMV v koncovom orgáne počas 24 týždňov po HSCT podľa vybraných podskupín (metóda NC=F, populácia FAS)
P040: Profylaxia od 14. týždňa (~100 dní) do konca 28. týždňa (~200 dní) po HSCT
Účinnosť predĺženia profylaxie letermovirom od 14. týždňa (~100 dní) do konca 28. týždňa (~200 dní) po HSCT u pacientov s rizikom neskorej infekcie CMV a ochorenia vyvolaného CMV sa hodnotila v multicentrickom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní fázy 3 (P040) u dospelých CMV-séropozitívnych príjemcov [R+] alogénneho HSCT. Osoby vhodné na zaradenie, ktoré dokončili profylaxiu letermovirom počas ~100 dní po HSCT boli randomizované (2:1) na podávanie letermoviru alebo placeba od 14. týždňa do konca 28. týždňa po HSCT. Osoby boli sledované do konca 28. týždňa po HSCT pre primárny cieľový ukazovateľ účinnosti s pokračovaním sledovania bez liečby do konca 48. týždňa po HSCT.
Spomedzi 218 liečených osôb dostávalo 144 osôb letermovir a 74 dostávalo placebo. Medián veku bol 55 rokov (rozmedzie: 20 až 74 rokov); 62 % bolo mužov; 79 % bolo bielej; 11 % bolo ázijskej; 2 % boli čiernej a 10 % bolo hispánskej alebo latinskoamerickej rasy. Najčastejšími dôvodmi pre transplantáciu boli akútna myeloblastová leukémia (42 %), akútna lymfoblastová leukémia (15 %) a myelodysplastický syndróm (11 %).
Pri vstupe do štúdie mali všetky osoby prítomné rizikové faktory pre neskorú infekciu CMV a ochorenie vyvolané CMV, pričom 64% osôb malo dva alebo viac rizikových faktorov. Rizikové faktory zahŕňali: darcu s príbuzným HLA (súrodenec) s minimálne jednou nezhodou na jednom z nasledujúcich troch lókusov na géne HLA: HLA-A, -B alebo –DR; haploidentického darcu; nepríbuzného darcu s minimálne jednou nezhodou na jednom z nasledujúcich štyroch lókusov na géne HLA: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použitie pupočníkovej krvi ako zdroja kmeňových buniek; použitie štepov zbavených T-buniek ex vivo; príjem antitymocytového globulínu; príjem alemtuzumabu; použitie systémovo podávaného prednizónu (alebo ekvivalentu) v dávke ≥ 1 mg/kg telesnej hmotnosti denne.
Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v skúšaní P040 bol výskyt klinicky významnej infekcie CMV počas 28 týždňov po HSCT. Klinicky významná infekcia CMV bola definovaná ako výskyt buď ochorenia vyvolaného CMV v koncovom orgáne alebo začatie PET proti CMV na základe zaznamenanej CMV virémie a klinického stavu osoby. Použila sa metóda pozorovaného zlyhania (Observed Failure, OF), kde sa osoby, u ktorých sa rozvinula klinicky významná infekcia CMV alebo ktoré predčasne vystúpili zo štúdie s virémiou, započítali ako zlyhania.
Pri letermovire sa preukázala vyššia účinnosť oproti placebu v analýze primárneho cieľového ukazovateľa, ako je uvedené v tabuľke 4. Odhadovaný rozdiel liečby -16,1 % bol štatisticky významný (jednostranná p-hodnota = 0,0005). Účinnosť bola v podskupinách založených na charakteristikách osôb (vek, pohlavie, rasa) a rizikových faktoroch pre neskorú infekciu CMV a ochorenie vyvolané CMV konzistentne v prospech letermoviru.
Tabuľka 4: P040: Výsledky účinnosti u príjemcov HSCT s rizikom neskorej infekcie CMV a ochorenia vyvolaného CMV (metóda OF, populácia FAS)
| Parameter | letermovir (letermovir ~200 dní) (N = 144) n (%) |
placebo (letermovir ~100 dní) (N = 74) n (%) |
|||||
| Zlyhania* | 4 (2,8) | 14 (18,9) | |||||
| Klinicky významná infekcia CMV počas 28 týždňov† | 2 (1,4) | 13 (17,6) | |||||
| Začatie PET na základe zaznamenanej CMV virémie | 1 (0,7) | 11 (14,9) | |||||
| Ochorenie vyvolané CMV v koncovom orgáne | 1 (0,7) | 2 (2,7) | |||||
| Prerušenie štúdie pred 28. týždňom z dôvodu CMV virémie | 2 (1,4) | 1 (1,4) | |||||
| Rozdiel liečby upravený na skupinu (letermovir (letermovir ~200 dní)-placebo (letermovir ~100 dní))‡ | |||||||
| Rozdiel (95 % IS) p-hodnota |
-16,1 (-25,8;-6,5) 0,0005 |
||||||
| * Kategórie zlyhania sa vzájomne vylučujú a sú založené na hierarchii kategórií v uvedenom poradí. † Klinicky významná infekcia CMV bola definovaná ako ochorenie vyvolané CMV v koncovom orgáne (dokázané alebo predpokladané) alebo začatie PET na základe zaznamenanej CMV virémie a klinického stavu osoby. ‡ 95 % IS a p-hodnota pre rozdiely liečby v percentuálnom vyjadrení odpovede sa vypočítali pomocou Mantelovej-Haenszelovej metódy upravenej na skupiny s rozdielom porovnávaným pomocou harmonického priemeru veľkosti vzorky v ramene pre každú skupinu (haploidentický darca áno alebo nie). Na vyjadrenie štatistickej významnosti sa použila jednostranná p-hodnota ≤ 0,0249. Metóda na spracovanie chýbajúcich hodnôt: metóda pozorovaného zlyhania (Observed Failure, OF). Pri metóde OF sa zlyhanie definovalo ako všetky osoby, u ktorých sa rozvinula klinicky významná infekcia CMV alebo ktoré predčasne vystúpili zo štúdie s CMV virémiou od 14. týždňa (~100 dní) do konca 28. týždňa (~200 dní) po HSCT. N = počet osôb v každej liečebnej skupine. n (%) = počet (percento) osôb v každej podkategórii. |
|||||||
P002: Dospelí CMV-séronegatívni príjemcovia transplantovanej obličky od CMV-séropozitívneho darcu [D+/R-]
Na vyhodnotenie profylaxie letermovirom ako preventívnej metódy pri ochorení vyvolanom CMV u príjemcov transplantovanej obličky sa účinnosť letermoviru hodnotila v multicentrickom, dvojito zaslepenom, aktívnym komparátorom kontrolovanom skúšaní non-inferiority fázy 3 (P002) u dospelých príjemcov transplantovanej obličky s vysokým rizikom [D+/R-]. Osoby boli randomizované (1:1) na podávanie buď letermoviru alebo valgancikloviru. Letermovir sa podával súbežne s aciklovirom. Valganciklovir sa podával súbežne s placebom k acikloviru. Randomizácia bola stratifikovaná podľa použitia alebo nepoužitia vysoko cytolytickej, antilymfocytovej imunoterapie počas indukcie. Letermovir alebo valganciklovir sa začali podávať medzi 0. dňom a 7. dňom po transplantácii obličky a v podávaní sa pokračovalo do konca 28. týždňa (~200 dní) po transplantácii. Osoby boli sledované do konca 52. týždňa po transplantácii.
Spomedzi 589 liečených osôb dostávalo 292 osôb letermovir a 297 dostávalo valganciklovir. Medián veku bol 51 rokov (rozmedzie: 18 až 82 rokov); 72 % bolo mužov; 84 % bolo bielej; 2 % boli ázijskej; 9 % bolo čiernej; 17 % bolo hispánskej alebo latinskoamerickej rasy; a 60 % dostalo obličku od mŕtveho darcu. Najčastejšími primárnymi dôvodmi pre transplantáciu boli vrodené cystické ochorenie obličiek (17 %), hypertenzia (16 %) a diabetes/diabetická nefropatia (14 %).
Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v skúšaní P002 bol výskyt ochorenia vyvolaného CMV (CMV v koncovom orgáne alebo syndróm CMV, potvrdené nezávislou rozhodovacou komisiou) počas 52 týždňov po transplantácii. Použila sa metóda OF, kde sa osoby, ktoré predčasne vystúpili zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu alebo u nich neboli dostupné údaje v tom čase, nepovažovali za zlyhania.
Letermovir preukázal non-inferioritu k valgancikloviru v analýze primárneho cieľového ukazovateľa, ako je uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5: P002: Výsledky účinnosti u príjemcov transplantovanej obličky (metóda OF, populácia FAS)
| Parameter | letermovir (N = 289) n (%) |
valganciklovir (N = 297) n (%) |
| Výskyt ochorenia vyvolaného CMV* počas 52 týždňov | 30 (10,4) | 35 (11,8) |
| Rozdiel liečby upravený na skupinu (letermovir-valganciklovir)† Rozdiel (95 % IS) |
-1,4 (-6,5; 3,8)‡ |
|
| * Prípady ochorenia vyvolaného CMV potvrdené nezávislou rozhodovacou komisiou. † 95 % IS pre rozdiely liečby v percentuálnom vyjadrení odpovede sa vypočítali pomocou Mantelovej-Haenszelovej metódy upravenej na skupiny s rozdielom porovnávaným pomocou harmonického priemeru veľkosti vzorky v ramene pre každú skupinu (použitie/nepoužitie vysoko cytolytickej antilymfocytovej imunoterapie počas indukcie). ‡ Na základe 10 % hranice non-inferiority je letermovir non-inferiórny k valgancikloviru. Metóda na spracovanie chýbajúcich hodnôt: metóda pozorovaného zlyhania (Observed Failure, OF). Pri metóde OF sa účastníci, ktorí predčasne vystúpili zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu nepovažovali za zlyhania. Poznámka: Osobám randomizovaným do skupiny s letermovirom sa podával aciklovir na profylaxiu infekcie vyvolanej vírusom herpes simplex (HSV) a varicella zoster (VZV). Osobám randomizovaným do skupiny s valganciklovirom sa podávalo placebo k acikloviru. N = počet osôb v každej liečebnej skupine. n (%) = počet (percento) osôb v každej podkategórii. |
||
Účinnosť bola porovnateľná vo všetkých podskupinách, vrátane pohlavia, veku, rasy, oblasti a použitia/nepoužitia vysoko cytolytickej antilymfocytovej imunoterapie počas indukcie.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s PREVYMISOM v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre profylaxiu infekcie cytomegalovírusom (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
U zdravých osôb bola farmakokinetika letermoviru opísaná po perorálnom a intravenóznom podaní. Expozícia letermoviru sa zvyšovala viac ako proporcionálne dávke pri perorálnom aj intravenóznom podaní. Pravdepodobný mechanizmus je saturácia/autoinhibícia OATP1B1/3. Farmakokinetika letermoviru bola opísaná aj po perorálnom a intravenóznom podaní u príjemcov HSCT (tabuľka 6) a po perorálnom podaní u príjemcov transplantovanej obličky (tabuľka 7).
Zdravé osoby
Geometrický priemer AUC v rovnovážnom stave bol 71 500 ng•hod/ml a geometrický priemer Cmax v rovnovážnom stave bol 13 000 ng/ml pri letermovire podávanom perorálne v dávke 480 mg jedenkrát denne.
Letermovir dosiahol rovnovážny stav za 9 až 10 dní s akumulačným pomerom 1,2 pre AUC a 1 pre Cmax.
Príjemcovia HSCT
AUC letermoviru bola odhadnutá pomocou analýz populačnej farmakokinetiky s použitím údajov z fázy 3 skúšania P001 (pozri tabuľku 6). Rozdiely v expozícii medzi liečebnými režimami nie sú klinicky významné; účinnosť bola v rámci rozsahu expozícií pozorovaných v štúdii P001 konzistentná.
Tabuľka 6: Hodnoty AUC letermoviru (ng•hod/ml) u príjemcov HSCT
| Liečebný režim | Medián (90% predikčný interval)* |
| 480 mg perorálne, bez cyklosporínu | 34 400 (16 900, 73 700) |
| 480 mg intravenózne, bez cyklosporínu | 100 000 (65 300, 148 000) |
| 240 mg perorálne, s cyklosporínom | 60 800 (28 700, 122 000) |
| 240 mg intravenózne, s cyklosporínom | 70 300 (46 200, 106 000) |
| * Post-hoc predpovede populácie z analýzy populačnej FK s použitím údajov z fázy 3 | |
Príjemcovia transplantovanej obličky
AUC letermoviru bola odhadnutá pomocou analýz populačnej farmakokinetiky s použitím údajov z fázy 3 skúšania P002 (pozri tabuľku 7). Účinnosť bola v rámci rozsahu expozícií pozorovaných v skúšaní P002 konzistentná.
Tabuľka 7: Hodnoty AUC letermoviru (ng•hod/ml) u príjemcov transplantovanej obličky
| Liečebný režim | Medián (90 % predikčný interval)* |
| 480 mg perorálne, bez cyklosporínu | 62 200 (28 900, 145 000) |
| 240 mg perorálne, s cyklosporínom | 57 700 (26 900, 135 000) |
| * Mediány a 90 % predikčné intervaly sú založené na simuláciách modelovania populačnej farmakokinetiky z fázy 3 s interindividuálnou variabilitou. Poznámka: Farmakokinetika letermoviru po i.v. podaní sa u príjemcov transplantovanej obličky neskúmala; očakávaná AUC po i.v. podaní je však podobná AUC odhadnutej pri modelovaní po i.v. podaní u príjemcov HSCT (tabuľka 6). |
|
Absorpcia
Letermovir sa rýchlo vstrebával s mediánom času do maximálnej plazmatickej koncentrácie (Tmax) 1,5 až 3,0 hodín a koncentrácie klesali bifázicky. U príjemcov HSCT bola biologická dostupnosť letermoviru odhadnutá na približne 35 % pri perorálnom letermovire v dávke 480 mg jedenkrát denne podávanej bez cyklosporínu. Interindividuálna variabilita pre biologickú dostupnosť bola odhadnutá na približne 37 %. U príjemcov transplantovanej obličky bola biologická dostupnosť letermoviru odhadnutá na približne 60 % pri perorálnom letermovire v dávke 480 mg jedenkrát denne podávanej bez cyklosporínu.
Vplyv cyklosporínu
U príjemcov HSCT spôsobilo súbežné podávanie cyklosporínu zvýšenie plazmatických koncentrácií letermoviru v dôsledku inhibície OATP1B. Biologická dostupnosť letermoviru bola odhadnutá na približne 85 % pri letermovire v dávke 240 mg jedenkrát denne perorálne podávanom pacientom súbežne s cyklosporínom.
Ak sa letermovir podáva súbežne s cyklosporínom, odporúčaná dávka letermoviru je 240 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.2).
Vplyv potravy
U zdravých osôb perorálne podanie 480 mg jednorazovej dávky letermoviru so štandardným jedlom s vysokým obsahom tukov a kalórií nemalo žiadny vplyv na celkovú expozíciu (AUC) a viedlo k približne 30 % zvýšeniu maximálnych hladín (Cmax ) letermoviru. Letermovir sa môže podávať perorálne s jedlom alebo bez jedla tak, ako sa podával aj v klinických skúšaniach (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Na základe analýz populačnej farmakokinetiky sa priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave odhadol na 45,5 l po intravenóznom podaní u príjemcov HSCT.
Letermovir sa v rozsiahlej miere (98,2 %) viaže na ľudské plazmatické bielkoviny nezávisle od rozmedzia koncentrácií (3 až 100 mg/l) hodnoteného in vitro. Určitá saturácia sa pozorovala pri nižších koncentráciách. Pomer rozdelenia letermoviru medzi krv a plazmu je 0,56 a je nezávislý od rozmedzia koncentrácií (0,1 až 10 mg/l) hodnoteného in vitro.
V predklinických štúdiách distribúcie sa letermovir distribuoval do orgánov a tkanív s najvyššími koncentráciami pozorovanými v gastrointestinálnom trakte, žlčovode a pečeni a s nízkymi koncentráciami v mozgu.
Biotransformácia
Väčšia časť zložiek súvisiacich s letermovirom v plazme je vo forme nezmenenej materskej látky (96,6 %). V plazme sa nezistili žiadne významné metabolity. Letermovir sa čiastočne eliminuje prostredníctvom glukuronidácie sprostredkovanej UGT1A1/1A3.
Eliminácia
Priemerný zdanlivý terminálny polčas letermoviru u zdravých osôb je približne 12 hodín pri intravenóznom letermovire v dávke 480 mg. Hlavné cesty eliminácie letermoviru sú biliárna exkrécia a takisto aj priama glukuronidácia. Tento proces zahŕňa transportéry pečeňového vychytávania OATP1B1 a 3 nasledované glukuronidáciou katalyzovanou UGT1A1/3.
Na základe analýz populačnej farmakokinetiky sa zdanlivý klírens letermoviru v rovnovážnom stave odhaduje na 4,84 l/hod po intravenóznom podaní 480 mg u príjemcov HSCT. Interindividuálna variabilita pre klírens sa odhaduje na 24,6 %.
Vylučovanie
Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného letermoviru sa 93,3 % izotopom značeného liečiva vylúčilo stolicou. Väčšia časť letermoviru sa vylúčila žlčou vo forme nezmenenej materskej látky s malým podielom (6 % dávky) vo forme acylglukuronidového derivátu v stolici. Acylglukuronid je v stolici nestabilný. Vylučovanie letermoviru močom bolo zanedbateľné (< 2 % dávky).
Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov
Porucha funkcie pečene
AUC neviazaného letermoviru bola približne o 81 % vyššia u osôb so stredne ťažkou (Childova- Pughova trieda B [CP-B], skóre 7 – 9) a 4-násobne vyššia u osôb s ťažkou (Childova-Pughova trieda C [CP-C], skóre 10 – 15) poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami. Zmeny expozície letermoviru u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú klinicky významné.
Výrazné zvýšenia expozície neviazanému letermoviru sa očakávajú u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v kombinácii so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Klinická štúdia u populácie s poruchou funkcie obličiek
AUC neviazaného letermoviru bola približne o 115 % vyššia u osôb so stredne ťažkou (eGFR 31 až 56,8 ml/min/1,73 m2 ) a o 81 % vyššia u osôb s ťažkou (eGFR 11,9 až 28,1 ml/min/1,73 m2 ) poruchou funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami. Zmeny expozície letermoviru z dôvodu stredne ťažkej alebo ťažkej poruchy funkcie obličiek sa nepovažujú za klinicky významné. Osoby s ESRD sa neskúmali.
Po transplantácii obličky (P002)
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky bola AUC letermoviru približne o 12 % vyššia u osôb s miernou (klírens kreatinínu vyšší alebo rovný 60 až menej ako 90 ml/min), o 27 % vyššia u osôb so stredne ťažkou (klírens kreatinínu vyšší alebo rovný 30 až menej ako 60 ml/min) a o 35 % vyššia u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu vyšší alebo rovný 15 až menej ako 30 ml/min) v porovnaní s osobami s klírensom kreatinínu vyšším alebo rovným 90 ml/min. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné.
Telesná hmotnosť
Na základe analýz populačnej farmakokinetiky u zdravých osôb sa odhaduje, že AUC letermoviru je o 18,7 % nižšia u osôb s telesnou hmotnosťou 80 – 100 kg v porovnaní s osobami s telesnou hmotnosťou 67 kg. Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky u príjemcov transplantovanej obličky (P002) sa odhaduje, že AUC letermoviru je o 26 % nižšia u osôb s telesnou hmotnosťou vyššou ako 80 kg v porovnaní s osobami s telesnou hmotnosťou nižšou alebo rovnou 80 kg. Tieto rozdiely nie sú klinicky významné.
Rasa
Na základe analýz populačnej farmakokinetiky u zdravých osôb sa odhaduje, že AUC letermoviru je o 33,2 % vyššia u príslušníkov ázijskej rasy v porovnaní s príslušníkmi bielej rasy. Táto zmena nie je klinicky významná.
Pohlavie
Na základe analýz populačnej farmakokinetiky neexistuje žiadny rozdiel vo farmakokinetike letermoviru u žien v porovnaní s mužmi.
Staršie osoby
Na základe analýz populačnej farmakokinetiky neexistuje žiadny vplyv veku na farmakokinetiku letermoviru. Na základe veku sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Všeobecná toxicita
Ireverzibilná testikulárna toxicita sa zaznamenala len u potkanov pri systémových expozíciách (AUC) ≥ 3-násobku expozícií u ľudí pri odporúčanej dávke pre ľudí (recommended human dose, RHD). Táto toxicita bola charakterizovaná degeneráciou tubulov v semenníkoch a oligospermiou a zvyškami buniek v nadsemenníkoch s poklesom hmotnosti semenníkov a nadsemenníkov. Pri expozíciách (AUC) podobných expozíciám u ľudí pri RHD sa u potkanov nepozorovala testikulárna toxicita.
Testikulárna toxicita sa nepozorovala pri najvyšších dávkach skúmaných pri expozíciách u myší až do 4-násobku a u opíc až do 2-násobku expozícií u ľudí pri RHD. Význam pre ľudí nie je známy.
Je známe, že hydroxypropylbetadex môže vyvolať vakuoláciu obličiek u potkanov, ak sa podáva intravenózne v dávkach väčších ako 50 mg/kg/deň. Vakuolácia sa zaznamenala v obličkách potkanov, ktorým sa letermovir podával intravenózne v dávke 1 500 mg/kg/deň vo forme s cyklodextrínovou pomocnou látkou hydroxypropylbetadexom.
Karcinogenéza
V 6-mesačnej štúdii karcinogenity pri perorálnom podávaní u RasH2 transgénnych (Tg.RasH2) myší sa nepreukázala prítomnosť tumorigenézy relevantnej pre ľudí až do najvyšších skúmaných dávok, 150 mg/kg/deň u samcov a 300 mg/kg/deň u samičiek.
Mutagenéza
Letermovir nebol genotoxický v sérii testov in vitro alebo in vivo vrátane testov mikrobiálnej mutagenézy, chromozomálnej aberácie na ovariálnych bunkách čínskeho škrečka a v štúdii myšacieho mikrojadierka in vivo.
Reprodukcia
Fertilita
V štúdiách fertility a skorého embryonálneho vývinu u potkanov sa neobjavili žiadne účinky letermoviru na fertilitu samíc. U samcov potkana sa pozorovala znížená koncentrácia spermií, znížená pohyblivosť spermií a pokles fertility pri systémových expozíciách ≥ 3-násobku AUC u ľudí pri RHD (pozri Všeobecná toxicita).
U opíc, ktorým sa podával letermovir, sa neobjavil žiadny dôkaz testikulárnej toxicity na základe histopatologického hodnotenia, stanovenia veľkosti semenníkov, rozboru hormónov v krvi (folikulostimulačný hormón, inhibín B a testosterón) a hodnotení spermií (počet spermií, pohyblivosť a morfológia) pri systémových expozíciách približne 2-násobku AUC u ľudí pri RHD.
Vývin
U potkanov sa zaznamenala maternotoxicita (vrátane zníženého prírastku telesnej hmotnosti) pri dávke 250 mg/kg/deň (približne 11-násobok AUC pri RHD); u mláďat sa zaznamenal pokles hmotnosti plodu s oneskorenou osifikáciou, mierne opuchnutými plodmi a zvýšeným výskytom skrátených pupočníkových šnúr a zmeny a malformácie stavcov, rebier a panvy. Pri dávke 50 mg/kg/deň (približne 2,5-násobok AUC pri RHD) sa nezaznamenali žiadne účinky na matku a vývin.
U králikov sa zaznamenala maternotoxicita (vrátane mortality a potratov) pri dávke 225 mg/kg/deň (približne 2-násobok AUC pri RHD); u mláďat sa zaznamenal zvýšený výskyt malformácií a zmien stavcov a rebier.
V štúdii pre- a postnatálneho vývinu sa letermovir perorálne podával gravidným potkanom. Nepozorovala sa žiadna vývinová toxicita až do najvyššej skúmanej expozície (2-násobok AUC pri RHD).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza (E460)
sodná soľ kroskarmelózy (E468)
povidón (E1201)
koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551)
stearát horečnatý (E470b)
Obal tablety
monohydrát laktózy
hypromelóza (E464)
oxid titaničitý (E171)
triacetín (E1518)
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (len pre 480 mg tablety) (E172)
karnaubský vosk (E903)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne teplotné podmienky na uchovávanie.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenia po 28x1 tabliet v polyamid/ hliník/PVC – hliníkových perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme
B.V. Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/17/1245/001
EU/1/17/1245/002
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 8. januára 2018
Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. augusta 2022
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.
Posledná zmena: 18/01/2024
