Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2021/01072-Z1B
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Prostavasin
20 mikrogramov, prášok na infúzny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
1 ampulka so 48,2 mg lyofilizovanej látky obsahuje:
20 mikrogramov alprostadilu (používa sa ako klatrátový komplex s alfadexom v pomere 1:1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok na infúzny roztok.
Lyofilizovaný prášok bielej farby.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba chronických uzáverov periférnych tepien v štádiu III a IV (klasifikácia podľa Fontaina) u pacientov, ktorí nie sú vhodní na revaskularizáciu, alebo u ktorých nebola revaskularizácia úspešná.
Intravenózne podávanie v štádiu IV sa neodporúča.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Intravenózne podávanie v štádiu IV sa neodporúča.
Intravenózna liečba v štádiu III:
Podľa súčasných znalostí možno vykonávať intravenóznu liečbu Prostavasinom nasledovným spôsobom:
Obsah dvoch ampuliek Prostavasinu (40 µg alprostadilu) sa rozpustí v 50 - 250 ml fyziologického roztoku a podáva sa vo forme intravenóznej infúzie v priebehu 2 hodín. Táto dávka sa podáva dvakrát denne intravenózne.
Alternatívna dávkovacia schéma je podávanie jednej infúzie denne pripravenej z 3 ampuliek Prostavasinu (60 µg alprostadilu) rozpustených v 50 - 250 ml fyziologického roztoku. Infúzia sa podáva počas 2 hodín.
U pacientov s poruchou funkcie obličiek (hodnoty kreatinínu nad 132,6 µmol/l) sa má liečba začínať 1 ampulkou Prostavasinu (20 µg alprostadilu) dvakrát denne podávanej po dobu 2 hodín.
V závislosti od celkového klinického obrazu sa môže dávka v priebehu 2 - 3 dní zvýšiť na vyššie uvedené normálne dávkovanie.
U pacientov s nedostatočnosťou obličiek a u pacientov so srdcovým ochorením sa má objem infundovanej tekutiny podanej infúznou pumpou obmedziť na 50 - 100 ml denne.
Intraarteriálna liečba v štádiu III a IV:
Podľa súčasných znalostí možno vykonávať intraarteriálnu liečbu Prostavasinom nasledovným spôsobom:
Obsah 1 ampulky Prostavasinu (zodpovedá 20 µg alprostadilu) sa rozpustí v 50 ml fyziologického roztoku.
Pokiaľ lekár nerozhodne inak, polovica ampulky (zodpovedá 10 µg alprostadilu) sa podá vo forme intraarteriálnej infúzie pomocou infúznej pumpy počas 60 - 120 minút. Podľa znášanlivosti sa môže dávka, najmä pri liečbe nekróz, zvýšiť na 1 ampulku (20 µg alprostadilu). Zvyčajná dávka je jedna infúzia denne.
Ak je zavedený permanentný katéter, odporúča sa v závislosti od znášanlivosti a závažnosti ochorenia podávať pacientovi dávku 0,1 - 0,6 ng/kg telesnej hmotnosti/min počas 12 hodín infúznou pumpou (zodpovedá ¼ až 1½ ampulky Prostavasinu).
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Pacienti s miernou (GFR ≤ 89 ml/min/1,73 m2) a stredne závažnou (GFR ≤ 59 ml/min/1,73 m2) poruchou funkcie obličiek sa majú starostlivo sledovať (napr. kontrolovať rovnováhu tekutín a funkciu obličiek).
Pediatrická populácia
Alprostadil sa neodporúča na používanie v pediatrickej populácii.
Ženy vo fertilnom veku
Alprostadil sa nesmie podávať ženám, ktoré môžu otehotnieť.
Spôsob podávania a dĺžka liečby
Prostavasin sa môže podávať intravenóznou a intraarteriálnou infúziou.
Celková dĺžka liečby nemá presiahnuť 3 - 4 týždne.
Infúzny roztok sa musí pripraviť bezprostredne pred podaním.
4.3 Kontraindikácie
- precitlivenosť na alprostadil alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- porucha funkcie srdca, ako je srdcové zlyhanie triedy NYHA III a IV, hemodynamicky významná arytmia, nedostatočne kontrolované ochorenie koronárnych ciev, stenóza a/alebo insuficiencia mitrálnej a/alebo aortálnej chlopne. Infarkt myokardu v anamnéze v priebehu posledných šiestich mesiacov.
- akútny edém pľúc alebo edém pľúc v anamnéze u pacientov so srdcovým zlyhaním.
- závažné chronické obštrukčné ochorenie pľúc (CHOCHP) alebo pľúcne venookluzívne ochorenie (PVOD).
- diseminovaná pľúcna infiltrácia.
- hemoragická diatéza - miesto aktívneho alebo potenciálneho krvácania, ako je akútna erozívna gastritída, aktívny žalúdkový a/alebo dvanástnikový vred alebo podozrenie na intracerebrálne krvácanie).
- gravidné ženy.
- dojčiace matky.
- cievna mozgová príhoda v anamnéze v priebehu posledných 6 mesiacov.
- závažná hypotenzia.
- pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (oligoanúriou) (GFR ≤ 29 ml/min/1,73 m2)
- pacienti s príznakmi akútnej poruchy funkcie pečene (zvýšené transaminázy alebo gama GT) alebo so známou závažnou poruchou funkcie pečene (vrátane takejto poruchy v anamnéze)
- všeobecná kontraindikácia infúznej liečby (ako kongestívne srdcové zlyhanie, pľúcny alebo cerebrálny edém a hyperhydratácia).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Prostavasin môžu podávať len lekári so skúsenosťou v liečbe okluzívnych ochorení periférnych tepien, ktorí sú oboznámení s monitorovaním kardiovaskulárnych funkcií, a ktorí majú k dispozícii príslušné vybavenie. Alprostadil sa nemá podávať bolusovou injekciou.
Pacienti, ktorí dostávajú Prostavasin, musia byť počas podania každej dávky starostlivo sledovaní. Majú sa vykonávať časté kontroly kardiovaskulárnych funkcií, vrátane kontroly krvného tlaku, tepovej frekvencie a rovnováhy tekutín. Na zamedzenie symptómov hyperhydratácie nesmie objem infúzie Prostavasinu presiahnuť 50 – 100 ml/deň (podaný infúznou pumpou) a musí sa presne dodržať čas na podanie infúzie, ako je uvedené v časti 4.2. Pred prepustením musí mať pacient stabilizovaný kardiovaskulárny stav.
Pacienti s miernou (GFR ≤89 ml/min/1,73 m2) a stredne závažnou (GFR ≤59 ml/min/1,73 m2) poruchou funkcie obličiek majú byť starostlivo monitorovaní (napr. rovnováha tekutín a testy funkcie obličiek).
Alprostadil sa nesmie podávať ženám, ktoré môžu otehotnieť.
Alprostadil sa neodporúča používať v pediatrickej populácii.
Alprostadil sa musí používať s opatrnosťou u pacientov s gastrointestinálnym ochorením v anamnéze, vrátane erozívnej gastritídy; gastrointestinálneho krvácania a žalúdkového a/alebo dvanástnikového vredu; alebo podozrenia na intracerebrálne krvácanie alebo iné krvácavé stavy v anamnéze (pozri časť 4.3).
Opatrnosť je potrebná u pacientov dostávajúcich súbežne lieky, ktoré môžu zvyšovať riziko krvácania, ako sú antikoagulanciá alebo inhibítory agregácie trombocytov (pozri časť 4.5).
Títo pacienti sa majú starostlivo sledovať pre prejavy a príznaky krvácania.
4.5 Liekové a iné interakcie
Keďže je Prostavasin in vitro slabým inhibítorom agregácie trombocytov, opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí súbežne užívajú antikoagulanciá alebo inhibítory agregácie trombocytov.
Keďže Prostavasin môže zosilniť účinok akéhokoľvek lieku znižujúceho krvný tlak (ako sú antihypertenzíva, vazodilatanciá), má sa vykonávať intenzívna kontrola krvného tlaku u pacientov, ktorí užívajú tieto lieky.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy vo fertilnom veku
Ženám vo fertilnom veku, ktoré budú dostávať alprostadil, sa má počas liečby odporučiť používanie účinnej antikoncepcie.
Gravidita a dojčenie
Prostavasin sa nesmie používať u žien, ktoré môžu otehotnieť, u gravidných žien alebo u dojčiacich matiek.
Fertilita
Predklinické štúdie fertility sa uskutočnili a pri odporúčanom klinickom dávkovaní alprostadilu sa neočakávajú žiadne účinky na fertilitu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Alprostadil môže spôsobiť pokles systolického krvného tlaku, a tým môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov treba upozorniť na túto skutočnosť a poučiť ich, že pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je potrebná opatrnosť.
4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky sú definované podľa nasledovných frekvencií: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).
Počas podávania Prostavasinu sa môžu pozorovať nasledovné vedľajšie účinky:
Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: trombocytopénia, leukopénia, leukocytóza
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: anafylaxia/anafylaktoidné reakcie
Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy
Zriedkavé: stavy zmätenosti, záchvaty kŕčov cerebrálneho pôvodu
Neznáme: cerebrovaskulárna príhoda
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: pokles systolického krvného tlaku, tachykardia, angína pektoris
Zriedkavé: arytmia, biventrikulárne srdcové zlyhanie
Neznáme: infarkt myokardu
Poruchy dýchacieho systému, hrudníka a mediastína
Zriedkavé: pľúcny edém
Neznáme: dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: gastrointestinálne reakcie (nauzea, vracanie); akceleračné vlastnosti alprostadilu (hnačka, nauzea, vracanie)
Neznáme: gastrointestinálne krvácanie
Poruchy ciev
Neznáme: krvácanie
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: abnormality pečeňových enzýmov
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: návaly tepla, erytém
Menej časté: alergické reakcie (precitlivenosť kože, ako je vyrážka, ťažkosti s kĺbmi, febrilné reakcie, potenie, zimnica)
Celkové poruchy v mieste podania injekcie
Časté: bolesti, opuch, po intraarteriálnom podávaní: pocit tepla, pocit opuchu, lokalizovaný opuch, parestézia
Menej časté: po intravenóznom podávaní: pocit tepla, pocit opuchu, lokalizovaný opuch, parestézia
Neznáme: flebitída v mieste podania injekcie, trombóza v mieste zavedenia katétra, lokalizované krvácanie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Príznaky
V prípade predávkovania Prostavasinom sa môžu vyskytnúť nasledujúce systémové príznaky: pokles krvného tlaku s tachykardiou, vazovagálna synkopa s bledosťou, potením, nauzeou a vracaním.
Lokálnymi príznakmi môžu byť bolesť, opuch a sčervenenie v okolí žily, do ktorej je zavedená infúzia.
Liečba
V prípade predávkovania alebo príznakov predávkovania sa infúzia musí spomaliť alebo ihneď zastaviť. V prípade výskytu hypotenzie sa má pacient uložiť do polohy ležania na chrbte a jeho dolné končatiny majú byť vo vyvýšenej polohe. Ak symptómy pretrvávajú, je potrebné vykonať vyšetrenie/testy funkcie srdca. Ak je to nutné, má sa podať liek na stabilizáciu krvného obehu (napr. sympatomimetiká). V prípade závažných kardiovaskulárnych príhod (napr. ischémia myokardu a zlyhanie srdca) sa má infúzia okamžite prerušiť a má sa začať so záchrannými opatreniami alebo urgentnou liečbou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: iné kardiaká, prostaglandíny
ATC kód: C01EA01
Mechanizmus účinku:
Alprostadil zlepšuje narušenú mikrocirkuláciu krvi. Po intravenóznej infúzii zdravým dobrovoľníkom a pacientom sa ukázalo, že alprostadil zvyšuje flexibilitu erytrocytov a znižuje agregáciu erytrocytov ex vivo.
In vitro je alprostadil inhibítor aktivácie doštičiek u viacerých druhov zvierat.
To zahŕňa inhibíciu zmien tvaru doštičiek, agregácie, sekrécie obsahu ich granúl, ako aj inhibíciu vzniku proagregačne pôsobiaceho tromboxánu. Na zvieracích modeloch sa ukázalo, že alprostadil in vivo tlmí tvorbu trombu.
Alprostadil v nízkych nanomolárnych koncentráciách inhibuje in vitro stimulovanú proliferáciu hladkých svalových buniek ciev (VSMC). V terapeutických dávkach alprostadil tlmí experimentálne zosilnenú mitotickú aktivitu hladkých svalových buniek ciev u králikov a znižuje počet aktivovaných hladkých svalových buniek ciev (VSMC) v periférnych cievach u ľudí.
Alprostadil ďalej inhibuje syntézu cholesterolu v izolovaných ľudských monocytoch v závislosti od koncentrácie. Dokázalo sa, že alprostadil znižuje vychytávanie cholesterolu cievnou stenou u králikov s aterosklerotickými léziami a zvyšuje aktivitu LDL-receptora v pečeni potkanov, prasiat a ľudí.
Ukázalo sa, že alprostadil zlepšuje bunkový metabolizmus prostredníctvom zvýšenej extrakcie kyslíka a glukózy a ich využitia v ischemických tkanivách.
Alprostadil inhibuje aktivitu neutrofilov in vitro a in vivo, čo vedie k zníženej sekrécii toxických metabolitov. Týmto pôsobí proti jednému z kľúčových patologických mechanizmov vedúcich k poškodeniu tkanív pri zápale a pravdepodobne tiež pri ischémii.
Farmakodynamický účinok
Liečivo Prostavasinu, alprostadil, zvyšuje krvný prietok tým, že spôsobuje relaxáciu artérií a prekapilárnych sfinkterov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Komplex alprostadilu (PGE1) a alfadexu (α-cyklodextrín) sa už pri príprave infúzneho roztoku rozkladá na jednotlivé komponenty. Farmakokinetika oboch prítomných látok preto nezávisí od tvorby komplexu prítomného v lyofilizáte.
U zdravých dobrovoľníkov sú priemerné endogénne plazmatické koncentrácie PGE1 merané počas a po dvojhodinovej intravenóznej infúzii placeba medzi 1 – 2 pg/ml. Počas dvojhodinovej intravenóznej infúzie 60 μg alprostadilu plazmatické koncentrácie PGE1 rýchlo narastajú na maximálnu koncentráciu, čo je asi 6 pg/ml. Po ukončení infúzie Prostavasinu sa plazmatické koncentrácie PGE1 vracajú počas niekoľkých minút na východiskové hodnoty. Zistilo sa, že nárast PGE1 v plazme je úmerný podanej dávke (rýchlosti infúzie 30 µg/2 h, 60 µg/2 h, 120 µg/2 h). Približne 90 % PGE1 sa viaže na proteíny v plazme.
Biotransformácia
Enzymatická oxidácia hydroxyskupiny C15 a redukcia dvojitej väzby C13,14 vedie k tvorbe primárnych metabolitov, 15-keto-PGE1, PGE0 (13,14-dihydro-PGE1) a 15-keto-PGE0. V plazme ľudí sa zistili iba PGE0 a 15-keto-PGE0. PGE0 má podobnú účinnosť ako PGE1 vo väčšine ohľadov, na rozdiel od 15-keto metabolitov, ktoré sú menej farmakologicky aktívne než základná zlúčenina.
U zdravých dobrovoľníkov sú priemerné plazmatické koncentrácie PGE0 merané počas a po dvojhodinovej intravenóznej infúzii placeba približne 1 pg/ml. Počas dvojhodinovej intravenóznej infúzie 60 μg alprostadilu sa pozorovali plazmatické koncentrácie PGE0 asi 13 pg/ml.
Eliminácia
Po ďalšej degradácii primárnych metabolitov beta a omega oxidáciou sa polárnejšie metabolity vylučujú primárne močom (88 %) a stolicou (12 %) v priebehu 72 hodín a celkové vylučovanie je v podstate úplné (z 92 %) v priebehu 24 hodín po podaní. V moči nebol nájdený žiadny nezmenený PGE1 a nie sú žiadne dôkazy o retencii PGE1 alebo jeho metabolitov v tkanivách.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Akútna toxicita:
Po jednorazovej intravenóznej alebo intraarteriálnej bolusovej injekcii myšiam a potkanom sa zistila hodnota strednej letálnej dávky LD50 približne 20 mg alprostadilu/kg telesnej hmotnosti. Táto hodnota u psov bola 15 mg alprostadilu/kg telesnej hmotnosti. Hlavnými prejavmi intoxikácie sú bradypnoe, sčervenenie a hnačka.
Subakútna/chronická toxicita:
U psov a potkanov sa vykonali štúdie s opakovanými i.v., i.a. a i.p. podávaniami až do 6 mesiacov.
Denná i.v. bolusová injekcia potkanom počas 3 mesiacov viedla k prvým znakom toxicity, ktoré začínali pri dávke 60 µg alprostadilu/kg telesnej hmotnosti/deň. Po dennom i.p. podávaní potkanom počas 6 mesiacov sa dávka bez účinku pozorovala medzi 50 a 100 µg alprostadilu/kg telesnej hmotnosti/deň. Postihnutými orgánmi pri dávkach, ktoré sú vysoko toxické (napr. 6 000 µg alprostadilu/kg telesnej hmotnosti), sú semenníky a obličky.
U psov, ktorým sa denne podávala šesťhodinová i.a. infúzia počas 30 dní, sa dávka bez účinku pozorovala medzi 3,6 a 36 µg alprostadilu/kg telesnej hmotnosti/deň. U psov, ktorým sa denne podávala dvojhodinová infúzia počas 6 mesiacov, sa dávka bez účinku pozorovala medzi 15 a 45 µg alprostadilu/kg telesnej hmotnosti/deň. Pri dávkach 45 µg alprostadilu/kg telesnej hmotnosti/deň a vyšších nemožno vylúčiť účinky na semenníky (príležitostná fokálna atrofia).
Používanie podľa pokynov vedie k širokému terapeutickému rozmedziu a účinky na semenníky sú málo pravdepodobné.
Mutagenita a karcinogenita:
Viacero štúdií mutagenity neodhalilo žiaden potenciál mutagénnej aktivity alprostadilu ani alfa-cyklodextrínu. Na základe výsledkov štúdií chronickej toxicity a mutagenity a v súlade s odporúčanou dĺžkou terapeutického podávania sa predpokladá, že karcinogénny potenciál je veľmi nízky. Z tohto dôvodu nie sú potrebné štúdie karcinogenity.
Reprodukčná toxicita:
Reprodukčné štúdie vykonané na potkanoch a králikoch neodhalili žiadne teratogénne účinky alprostadilu a α-cyclodextrínu. Letálne účinky na embryá, ako aj účinky vedúce k spomaleniu rastu sa pozorovali u králikov a potkanov, ktoré dostávali 5 mg alprostadilu/kg telesnej hmotnosti/deň. U potkanov sa pozorovali poruchy nidácie po dávkach 0,2 mg alprostadilu/kg telesnej hmotnosti/deň. Nezistil sa účinok na postnatálny vývoj mláďat a plodnosť.
S bezpečnosťou podávania Prostavasinu počas gravidity a laktácie u ľudí nie sú skúsenosti. Keďže je známe, že podávanie vysokých dávok alprostadilu v neskorej gravidite vedie k predčasným kontrakciám maternice a môže vyvolať potrat, je podávanie Prostavasinu striktne kontraindikované v poslednom trimestri gravidity (pozri tiež 4.6).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
alfadex
laktóza
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
4 roky
Infúzny roztok sa musí pripraviť bezprostredne pred použitím. Infúzny roztok sa musí po 12 hodinách od prípravy znehodnotiť.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Prášok na prípravu infúzneho roztoku v bezfarebných sklenených OPC ampulkách (typ I) s obsahom 5 ml.
Veľkosť balenia: 10 ampuliek po 20 µg alprostadilu
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Odporučenie:
Ampulka Prostavasinu obsahuje biely suchý prášok, ktorý tvorí na dne ampulky asi 3 mm hrubú vrstvu. Táto vrstva sa môže drobiť a niekedy mierne lámať. Pri poškodení ampulky sa môže obsah, ktorý je normálne suchý, zmeniť na vlhký a lepivý a nadmerne sa zníži jeho objem. V takom prípade sa Prostavasin nesmie použiť.
Suchý prášok sa po pridaní fyziologického roztoku chloridu sodného okamžite rozpustí. Roztok môže byť spočiatku mierne zakalený, čo je spôsobené vzduchovými bublinami a ide o bezvýznamný jav.
Za krátky okamih sa vytvorí číry roztok.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Amdipharm Limited,
3 Burlington Road,
Dublin 4
D04 RD68
Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
83/0129/90–C/S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 19.2.1990
Dátum posledného predĺženia registrácie: 28.11.2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
08/2022
