PROTOPIC 0,03 % masť ung (tuba laminát.) 1x30 g

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Protopic 0,03 % masť

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 g Protopic 0,03 % masť obsahuje 0,3 mg takrolimu ako takrolimus monohydrát (0,03 %).

Pomocná látka so známym účinkom
Butylhydroxytoluén (E321), 15 mikrogramov/g masti.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Masť

Biela až nažtlá masť.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Protopic 0,03 % masť je indikovaná dospelým, dospievajúcim a deťom vo veku od 2 rokov.

Liečba vzplanutia

Dospelí a dospievajúci (16 rokov a starší)

Liečba strednej až závažnej atopickej dermatitídy u dospelých, ktorí dostatočne nereagujú na konvenčnú liečbu, napríklad lokálnymi kortikosteroidmi.

Pediatrická populácia (2 roky a staršie)

Terapia strednej až závažnej atopickej dermatitídy u detí, u ktorých zlyhala konvenčná liečba, napríklad lokálnymi kortikosteroidmi.

Udržiavacia liečba

Liečba strednej až závažnej atopickej dermatitídy na prevenciu vzplanutí a predĺženie fázy remisie ochorenia u pacientov s vysokou frekvenciou exacerbácií ochorenia (t.j. výskyt 4-krát alebo viackrát do roka), ktorí majú pozitívnu odpoveď na maximálne 6 týždňovú liečbu masťou s obsahom takrolimu aplikovanou 2-krát denne (vymiznuté lézie, takmer vymiznuté lézie alebo mierne postihnutie léziami).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Protopicom má začať lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a s liečbou atopickej dermatitídy.

Protopic je k dispozícii v dvoch silách, Protopic 0,03 % masť a Protopic 0,1 % masť.

Dávkovanie

Liečba vzplanutí

Protopic sa môže použiť na krátkodobú a prerušovanú dlhodobú liečbu. Liečba nemá byť pri dlhodobom používaní kontinuálna.

Liečba Protopicom sa má začať pri prvých prejavoch a symptómoch ochorenia. Každá postihnutá oblasť kože sa má liečiť Protopicom, dokým lézie nevymiznú, takmer nevymiznú alebo sa postihnutie léziami aspoň zmierni. Potom sú pacienti považovaní za vhodných pre udržiavaciu liečbu (pozri nižšie). Pri prvých prejavoch rekurencie (vzplanutie) symptómov ochorenia sa má liečba znovu začať v pôvodnom rozsahu.

Dospelí a dospievajúci (16 rokov a starší)

Liečba sa má začať aplikáciou Protopicu 0,1 % dva razy denne a musí sa v nej pokračovať až do vymiznutia lézie. Ak sa symptómy znovu objavia, má sa opäť začať s liečbou Protopicom 0,1 % dva razy denne. Ak to dovolí klinický stav, je vhodné skúsiť znížiť frekvenciu aplikácií alebo použiť masť s nižšou silou – Protopic 0,03 %.

Obvykle sa viditeľné zlepšenie dostaví v priebehu jedného týždňa od začiatku liečby. Ak sa ani po dvojtýždňovej liečbe neobjavia známky zlepšenia, majú sa zvážiť iné terapeutické možnosti.

Starší pacienti

U starších pacientov sa nevykonali špecifické klinické skúšania, ale doterajšia klinická skúsenosť u tejto skupiny pacientov nepreukázala žiadnu potrebu úpravy dávkovania.

Pediatrická populácia

U detí (2 roky a staršie) sa má používať masť s nižšou silou – Protopic 0,03 %. Liečba sa má začať aplikáciou dva razy denne počas maximálne troch týždňov. Potom sa má frekvencia aplikácie znížiť na raz denne až do vymiznutia lézie (pozri časť 4.4).

U detí mladších ako 2 roky sa masť Protopic nemá používať, pokiaľ nebudú k dispozícii ďalšie údaje.

Udržiavacia liečba

Pacienti reagujúci na 6-týždňovú liečbu, pri ktorej sa masť obsahujúca takrolimus aplikuje 2-krát denne (vymiznuté lézie, takmer vymiznuté lézie alebo mierne postihnutie léziami), sú vhodní pre udržiavaciu liečbu.

Dospelí a dospievajúci (16 rokov a starší)

Dospelí pacienti majú používať Protopic 0,1 % masť.

Protopic masť sa má aplikovať raz denne, dvakrát do týždňa (napr. v pondelok a vo štvrtok) na oblasti, ktoré sú obvykle postihnuté atopickou dermatitídou, aby sa predišlo progresii vzplanutí. Medzi jednotlivými aplikáciami má byť 2- až 3-dňové obdobie bez liečby Protopicom.

Po 12 mesiacoch liečby má lekár posúdiť stav pacienta a rozhodnúť, či sa bude pokračovať v udržiavacej liečbe, hoci nie sú k dispozícii údaje o bezpečnosti pre udržiavaciu liečbu dlhšiu ako 12 mesiacov.

Ak sa znovu objavia príznaky vzplanutia, má sa opäť začať s každodennou liečbou dva razy denne (pozri vyššie časť Liečba vzplanutia).

Starší pacienti

U starších pacientov sa nevykonali špecifické klinické skúšania (pozri vyššie časť Liečba vzplanutia).

Pediatrická populácia

U detí (2 roky a staršie) sa má používať masť s nižšou silou – Protopic 0,03 %. Protopic masť sa má aplikovať raz denne, dvakrát do týždňa (napr. v pondelok a vo štvrtok) na oblasti obvykle postihnuté atopickou dermatitídou, aby sa predišlo progresii vzplanutí. Medzi jednotlivými aplikáciami má byť 2- až 3-dňové obdobie bez liečby Protopicom.

Posúdenie stavu dieťaťa po 12 mesiacoch liečby má zahŕňať prerušenie liečby umožňujúce zvážiť, či je potrebné pokračovať v tomto režime a vyhodnotiť priebeh ochorenia.

U detí mladších ako 2 roky sa Protopic masť nemá používať, pokiaľ nebudú k dispozícii ďalšie údaje.

Spôsob podávania

Protopic masť sa má nanášať v tenkej vrstve na postihnuté alebo obvykle postihované oblasti kože.

Protopic masť sa môže používať na ktorúkoľvek časť tela, vrátane tváre, krku a oblasti flexúr s výnimkou slizníc. Protopic masť sa nemá aplikovať pod oklúziou, pretože tento spôsob podávania zatiaľ nebol skúšaný na pacientoch (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na účinnú látku, na makrolidy všeobecne alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Počas aplikácie masti Protopic sa musí minimalizovať expozícia kože slnečnému žiareniu, rovnako ultrafialovému svetlu (UV) v soláriách, terapii s UVB alebo s UVA lúčmi v kombinácii so psoralénmi (PUVA) (pozri časť 5.3). Lekár má odporučiť pacientovi vhodný spôsob ochrany pred slnkom, ako je minimalizácia pobytu na slnku, používanie ochranných prostriedkov pred slnkom a pokrytie kože vhodným oblečením. Protopic masť sa nemá aplikovať na lézie, ktoré sú považované za potencionálne malígne alebo premalígne. Lekár má posúdiť akúkoľvek novú zmenu, ktorá vznikne v rámci liečenej oblasti, a je iná ako predchádzajúci ekzém.

Používanie takrolimovej masti sa neodporúča u pacientov s kožným bariérovým defektom, ako je napríklad Nethertonov syndróm, lamelárna ichtyóza, generalizovaná erytrodermia, gangrenózna pyodermia alebo kožné prejavy choroby štepu proti hostiteľovi (Graft Versus Host Disease – GVHD). Tieto kožné stavy môžu zvýšiť systémovú absorpciu takrolimu. Po uvedení lieku na trh boli u týchto stavov zaznamenané prípady zvýšených hladín takrolimu v krvi. Protopic sa nemá používať u pacientov s vrodenými alebo získanými imunodeficienciami alebo u pacientov podstupujúcich liečbu spôsobujúcu imunosupresiu.

Má sa postupovať opatrne, predovšetkým u detí, ak sa Protopic aplikuje pacientom s rozsiahlym postihnutím počas dlhého časového obdobia (pozri časť 4.2). Počas liečby Protopicom sa má u pacientov, najmä u detí, priebežne hodnotiť odpoveď na liečbu a potreba pokračovania v liečbe.

U pediatrických pacientov má toto hodnotenie zahŕňať prerušenie liečby Protopicom po 12 mesiacoch (pozri časť 4.2). Účinok liečby masťou Protopic na vyvíjajúci sa imunitný systém detí mladších ako 2 roky nebol doteraz stanovený (pozri časť 4.1).

Protopic obsahuje liečivo takrolimus, inhibítor kalcineurínu. U transplantovaných pacientov je dlhotrvajúce systémové vystavovanie vysokej imunosupresii po systémovom podávaní inhibítorov kalcineurínu spojené so zvýšeným rizikom rozšírenia lymfómov alebo malignít kože. Pacientom s atopickou dermatitídou, ktorí sú liečení Protopicom, neboli nájdené signifikantné systémové hladiny takrolimu a úloha lokálnej imunosupresie nie je známa.

Na základe výsledkov dlhodobých štúdií a skúseností sa nepotvrdilo spojenie medzi liečbou masťou Protopic a vývojom malignít, nie je však možné vyvodiť definitívne závery. Odporúča sa používať takrolimovú masť s čo najnižšou silou a v čo najmenšej frekvencii po čo najkratšiu nutnú dobu stanovenú lekárom na základe zhodnotenia klinického stavu (pozri časť 4.2).

V klinických štúdiách je menej často popísaná lymfadenopatia (0,8 %). Väčšina týchto prípadov mala vzťah k infekciám (kože, respiračného traktu, zubov) a zvládla sa vhodnou antibiotickou liečbou.

Prítomnosť lymfadenopatie na začiatku liečby má byť vyšetrená a udržiavaná pod kontrolou. V prípade perzistentnej lymfadenopatie sa musí zistiť jej etiológia. Pokiaľ by sa etiológia lymfadenopatie nedala jasne zistiť, alebo by sa vyskytla akútna infekčná mononukleóza, musí sa uvažovať o prerušení terapie Protopicom. Pacienti, u ktorých sa vyvinie lymfadenopatia počas liečby, majú byť monitorovaní, aby sa overilo, že lymfadenopatia vymizne.

Pacienti s atopickou dermatitídou majú predispozíciu k povrchovým infekciám kože. Účinnosť a bezpečnosť masti Protopic sa nehodnotila v liečbe klinicky infikovaných atopických dermatitíd. Pred začatím terapie masťou Protopic sa musia vyliečiť infekcie, ktoré sa klinicky manifestujú na mieste aplikácie. Terapia masťou Protopic je spojená so zvýšeným rizikom folikulitídy a infekcie herpetickým vírusom (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [opar], Kaposiho variceliformné erupcie) (pozri časť 4.8). Za prítomnosti týchto infekcií sa musí zhodnotiť pomer rizík a prínosov, ktoré sú spojené s aplikáciou Protopicu.

Do 2 hodín po aplikácii masti Protopic sa nesmú používať na rovnaké časti tela zvláčňujúce masti.

Súčasné používanie iných lokálnych prípravkov sa nehodnotilo. Rovnako nie sú skúsenosti so súčasným používaním systémovo aplikovaných steroidov alebo imunosupresív.

Pri aplikácii Protopicu je potrebná opatrnosť, aby sa vyhlo kontaktu s očami alebo sliznicami. Pokiaľ by náhodne došlo k aplikácii do týchto častí, masť sa má dôkladne vytrieť a/alebo vypláchnuť vodou.

Používanie masti Protopic pod oklúziou sa u pacientov neštudovalo. Oklúzny obväz sa neodporúča.

Rovnako ako u iných lokálne aplikovaných liekov, pacient si po aplikácii lieku musí umyť ruky, pokiaľ nie sú zahrnuté do liečenia.

Takrolimus sa rozsiahle metabolizuje v pečeni a hoci sú jeho koncentrácie v krvi po lokálnej aplikácii nízke, u pacientov s hepatálnym zlyhaním je nutná opatrnosť pri aplikácii masti (pozri časť 5.2).

Varovania týkajúce sa pomocných látok

Masť Protopic obsahuje butylhydroxytoluén (E321) ako pomocnú látku, ktorá môže spôsobovať miestne kožné reakcie (napr. kontaktnú dermatitídu) alebo podráždenie očí a slizníc.

4.5 Liekové a iné interakcie

Formálne štúdie s cieľom sledovať interakcie iných liečiv s lokálne aplikovaným takrolimom sa nevykonali.

Takrolimus sa v koži človeka nemetabolizuje, čo indikuje, že neexistuje potenciál pre perkutánne interakcie, čo by mohlo ovplyvniť metabolizmus takrolimu.

Systémovo podaný takrolimus sa metabolizuje cez hepatálny cytochróm P450 3A4 (CYP3A4). Systémová expozícia po lokálnej aplikácii takrolimu formou masti je nízka (< 1,0 ng/ml) a je nepravdepodobné, že by bola ovplyvnená súčasne užívanými liečivami, ktoré patria medzi inhibítory CYP3A4. Keďže sa nedá vylúčiť možnosť interakcií súbežne systémovo aplikovaných inhibítorov CYP3A4 (napr. erytromycín, itrakonazol, ketokonazol a diltiazem) pacientom s rozsiahlymi léziami a/alebo erytrodermiou sa tieto kombinácie musia podávať opatrne.

Pediatrická populácia

U detí vo veku 2 roky až 11 rokov sa uskutočnila interakčná štúdia s vakcínou konjugovanou na proteín proti Neisseria meningitis sérotyp C. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na okamžitú odpoveď na vakcináciu, na vznik imunitnej pamäti alebo na humorálnu a bunkami sprostredkovanú imunitu (pozri časť 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití masti obsahujúcej takrolimus u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu po systémovom podaní (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe.

Pokiaľ to nie je jednoznačne nutné, Protopic masť sa nemá používať počas gravidity.

Dojčenie

Údaje získané u ľudí dokazujú, že po systémovom podaní sa takrolimus vylučuje do ľudského mlieka.

Hoci klinické údaje preukázali, že systémová expozícia po aplikácii masti obsahujúcej takrolimus je nízka, dojčenie sa počas liečby masťou Protopic neodporúča.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve na plodnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Protopic masť nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách sa približne u 50 % pacientov vyskytlo podráždenie kože na mieste aplikácie.

Pocit pálenia a pruritus boli veľmi časté, zvyčajne však mierne až stredne závažné a do týždňa od začiatku aplikácie mali tendenciu vymiznúť. Erytém bol častým nežiaducim účinkom, ktorý dráždil kožu. Často sa pozoroval aj pocit tepla, bolesť, parestézia a vyrážky na mieste aplikácie. Častá bola aj intolerancia alkoholu (začervenanie tváre alebo podráždenie kože po požití alkoholických nápojov).

U pacientov je možné zvýšené riziko folikulitídy, akné a vírusových herpetických infekcií.

Nežiaduce účinky, ktoré by mohli súvisieť s liečbou sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov. Frekvencie výskytu sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

*Nežiaduce účinky boli hlásené z klinickej praxe po uvedení lieku na trh.

Udržiavacia liečba

V štúdii udržiavacej liečby (liečba 2-krát týždenne) u dospelých a detí so stredne závažnou a závažnou atopickou dermatitídou bol zaznamenaný v porovnaní s kontrolnou skupinou častejší výskyt nasledujúcich nežiaducich účinkov: impetigo v mieste aplikácie (7,7 % u detí) a infekcie v mieste aplikácie (6,4 % u detí a 6,3 % u dospelých).

Pediatrická populácia

Výskyt, typ a závažnosť nežiaducich účinkov u detí sa podobajú nežiaducim účinkom, ktoré boli hlásené u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po lokálnej aplikácii je nepravdepodobné.

Pokiaľ by došlo k prehltnutiu, je vhodné použiť bežné podporné postupy. Tieto môžu zahŕňať monitorovanie vitálnych funkcií a pozorovanie klinického stavu. Vzhľadom na povahu masťového základu sa neodporúča indukovať vracanie alebo výplach žalúdka.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na dermatitídy, s výnimkou kortikosteroidov, ATC kód: D11AH01

Mechanizmus účinku a farmakodynamický účinok

Mechanizmus účinku takrolimu u atopických dermatitíd nie je celkom objasnený. Napriek tomu, že sa pozorovali nasledovné fakty, ich klinická významnosť u atopických dermatitíd nie je známa.

Väzbou na špecifický cytoplazmatický imunofilín (FKBP12) takrolimus inhibuje signál transdukčnej metabolickej dráhy T buniek závislý od vápnika. Bráni sa tým transkripcii a syntéze IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 a iných cytokínov ako je GM-CSF, TNF-α a INF-γ.

V bunkách Langerhansových ostrovčekov izolovaných z normálnej ľudskej kože, takrolimus redukoval stimulačnú aktivitu T buniek in vitro. Dokázalo sa tiež, že takrolimus inhibuje uvoľňovanie zápalových mediátorov z kožných žírnych buniek, bazofilov a eozinofilov.

Masť s obsahom takrolimu potláča u zvierat zápalovú reakciu experimentálnych aj spontánnych modelov dermatitíd, ktoré sú podobné atopickej dermatitíde u ľudí. U zvierat masť obsahujúca takrolimus neredukovala hrúbku kože ani nespôsobovala jej atrofiu.

U pacientov s atopickou dermatitídou sa zlepšenie kožných lézií počas terapie masťou obsahujúcou takrolimus vysvetľuje redukciou expresie Fc receptorov v bunkách Langerhansových ostrovčekov a znížením ich hyperstimulačnej aktivity voči T bunkám. Masť s obsahom takrolimu u ľudí neovplyvňuje syntézu kolagénu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť Protopicu sa hodnotila u viacej ako 18 500 pacientov, ktorí boli liečení masťou obsahujúcou takrolimus v prvej až tretej fáze klinického skúšania. Uvádzame výsledky šiestich hlavných skúšaní.

V multicentrickom dvojito zaslepenom randomizovanom skúšaní trvajúcom 6 mesiacov sa masť s obsahom 0,1 % takrolimu aplikovala dva razy denne dospelým so stredne závažnou až závážnou atopickou dermatitídou a porovnávala s režimom založeným na lokálnom podávaní kortikosteroidov (0,1 % hydrokortizónbutyrát na trup a končatiny, 1 % hydrokortizónacetát na tvár a krk). Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel odpovede po 3 mesiacoch definovaný ako časť pacientov, u ktorých došlo aspoň k 60 % zlepšeniu podľa mEASI (modifikovaný index plochy a závažnosti ekzému) medzi začiatkom a 3. mesiacom. V skupine, ktorá dostávala 0,1 % takrolimus bol podiel odpovede (71,6 %) signifikantne vyšší ako v skupine, ktorej sa aplikovala liečba založená na lokálnej aplikácii kortikosteroidov (50,8 %; p < 0,001; tabuľka 1). Podiel odpovede po 6 mesiacoch bol porovnateľný s výsledkami po 3 mesiacoch.

Tabuľka 1: Účinnosť po 3. mesiaci

§ Lokálny kortikosteroidový režim = 0,1 % hydrokortizónbutyrát na trup a končatiny, 1 % hydrokortizónacetát na tvár a krk

§§ vyššie hodnoty = väčšie zlepšenie

Incidencia a povaha väčšiny nežiaducich účinkov bola podobná v obidvoch liečených skupinách. Pocit pálenia na koži, herpes simplex, intolerancia alkoholu (sčervenenie tváre alebo precitlivenosť kože po požití alkoholu), pocit štípania na koži, hyperestézia, akné a fungálna dermatitída sa vyskytli častejšie v skupine liečenej takrolimom. Klinicky závažné zmeny v laboratórnych hodnotách alebo vitálnych znakoch sa počas štúdie nevyskytli ani v jednej liečenej skupine.

V druhom skúšaní sa deťom vo veku 2 až 15 rokov so stredne závažnou až závážnou atopickou dermatitídou aplikovala dva razy denne počas troch týždňov terapia masťou 0,03 % takrolimu, masťou 0,1 % takrolimu alebo masťou 1 % hydrokortizónacetát. Primárnym koncovým ukazovateľom bola plocha pod krivkou (AUC) mEASI vyjadrená ako percento priemeru základu počas obdobia liečby.

Výsledky tohto multicentrického, dvojito zaslepeného, randomizovaného skúšania ukázali, že masť takrolimu 0,03 % a 0,1 % je signifikantne účinnejšia (p < 0,001 pre obidve) ako masť hydrokortizónacetátu (tabuľka 2).

Tabuľka 2: Účinnosť po 3. týždni

§ nižšia hodnota = väčšie zlepšenie

Incidencia miestneho pálenia kože bola vyššia v skupinách liečených takrolimom ako v hydrokortizónovej skupine. Pruritus sa v priebehu času znižoval v takrolimových skupinách, ale nie v hydrokortizónovej skupine. Klinicky závažné zmeny v laboratórnych hodnotách alebo vo vitálnych znakoch sa počas štúdie nevyskytli ani v jednej liečenej skupine.

Zámerom tretej multicentrickej, dvojito zaslepenej randomizovanej štúdie bolo hodnotiť účinnosť a bezpečnosť masti s obsahom 0,03 % takrolimu aplikovanej raz alebo dva razy denne v porovnaní s aplikáciou masti s 1 % hydrokortizónacetátom deťom so stredne závažnou až závážnou atopickou dermatitídou dva razy denne. Liečba trvala 3 týždne.

Tabuľka 3: Účinnosť po 3. týždni

§ vyššia hodnota = väčšie zlepšenie

Primárny koncový ukazovateľ bol definovaný ako percento zníženia mEASI od začiatku do konca liečby. Dokázalo sa štatisticky významné zlepšenie u liečby raz denne a dva razy denne masťou takrolimu 0,03 % v porovnaní s aplikáciou masti s hydrokortizónacetátom dva razy denne (p < 0,001 pre obidve). Aplikácia 0,03 % takrolimu dva razy denne bola efektívnejšia ako aplikácia raz denne (tabuľka 3). Incidencia lokálneho pálenia kože bola vyššia u skupiny liečenej takrolimom ako u hydrokortizónovej skupiny. Klinicky závažné zmeny v laboratórnych hodnotách alebo vo vitálnych znakoch sa počas štúdie nevyskytli ani v jednej liečenej skupine.

Vo štvrtom klinickom skúšaní sa masť takrolimu 0,1 % aplikovala približne 800 pacientom (vek ≥ 2 roky) intermitentne alebo kontinuálne v otvorenej, dlhodobej štúdii bezpečnosti až do 4 rokov, 300 pacientov bolo liečených najmenej 3 roky a 79 pacientov minimálne 42 mesiacov.

Atopická dermatitída hodnotená podľa EASI skóre a veľkosti ovplyvneného povrchu sa u pacientov bez ohľadu na vek zlepšila vo všetkých časových obdobiach. Navyše sa nedokázala strata účinnosti počas trvania klinickej štúdie. Celková incidencia nežiaducich účinkov mala tendenciu znižovať sa v priebehu pokračovania štúdie u všetkých pacientov bez ohľadu na vek. Tri najčastejšie zaznamenané nežiaduce účinky boli chrípke podobné symptómy (nádcha, prechladnutie, chrípka, infekcia horných dýchacích ciest a podobne), pruritus a pálenie kože. V tejto dlhodobej štúdii sa nepozorovali žiadne iné nežiaduce účinky ako tie, ktoré sa vyskytli v kratšie trvajúcich a/alebo predchádzajúcich klinických štúdiách.

Účinnosť a bezpečnosť masti s obsahom takrolimu bola hodnotená pri udržiavacej liečbe miernej až závažnej atopickej dermatitídy u 524 pacientov v dvoch multicentrických klinických skúšaniach fázy III s podobným dizajnom: jednom u dospelých pacientov (≥ 16 rokov) a jednom u pediatrických pacientov (2 – 15 rokov). V obidvoch skúšaniach boli pacienti s aktívnym ochorením zaradení do otvorenej fázy (open-label period [OLP]), počas ktorej si liečili postihnuté lézie masťou s obsahom takrolimu 2-krát denne, pokým zlepšenie nedosiahlo preddefinované skóre (celkové hodnotenie skúšajúcim lekárom Investigator´s Global Assessment [IGA] ≤ 2, t. j. vymiznutie, čiastočné vymiznutie ochorenia alebo mierne ochorenie) počas maximálne 6 týždňov. Následne boli pacienti zaradení do dvojito-zaslepenej fázy kontroly ochorenia (disease control period [DCP]) na 12 mesiacov. Pacienti boli randomizovaní buď do skupiny používajúcej masť s obsahom takrolimu (0,1 % dospelí, 0,03 % pediatrická populácia), alebo do skupiny používajúcej vehikulum, a to 1-krát denne dva razy do týždňa v pondelok a vo štvrtok. Ak sa vyskytla exacerbácia ochorenia, pacienti boli liečení v otvorenej fáze masťou s obsahom takrolimu dvakrát denne počas maximálne 6 týždňov pokým sa skóre IGA nevrátilo na ≤ 2.

Primárnym sledovaným parametrom v oboch skúšaniach bol počet exacerbácií ochorenia, ktoré vyžadovali „významnú terapeutickú intervenciu“ počas DCP, definovaný ako exacerbácia s IGA 3 – 5 (t.j. stredné, závažné a veľmi závažné ochorenie) v prvý deň vzplanutia vyžadujúca viac ako 7 dní liečby. Obidve skúšania ukázali signifikantný prínos liečby dvakrát denne masťou s obsahom takrolimu vzhľadom na primárne sledovaný parameter a hlavný sekundárny parameter počas 12 mesiacov v zlúčenej skupine pacientov s miernou až závažnou atopickou dermatitídou. V subanalýze zlúčenej skupiny pacientov so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou (tabuľka 4) zostali tieto rozdiely štatisticky signifikantné. V týchto štúdiách neboli hlásené iné ako už známe nežiaduce účinky.

Tabuľka 4: Účinnosť (stredná až závažná subpopulácia)

DE: exacerbácia ochorenia; DEs: exacerbácie ochorenia
p < 0,001 v prospech masti s obsahom takrolimu 0,1 % (dospelí) a 0,03 % (pediatrická populácia) vzhľadom na primárne a hlavné sekundárne ukazovatele.

Uskutočnilo sa sedemmesačné dvojito zaslepené randomizované skúšanie paralelných skupín u pediatrických pacientov (2–11-ročných) so stredne ťažkou až závažnou atopickou dermatitídou.

V jednej skupine sa pacientom aplikovala Protopic 0,03 % masť dva razy denne počas troch týždňov a potom raz denne až do vymiznutia. V porovnávacej skupine sa pacientom aplikovala 1 % masť obsahujúca octan hydrokortizónu (HA) na hlavu a na krk a 0,1 % masť obsahujúca butyrát hydrokortizónu na trup a na končatiny (n = 111) dva razy denne počas 2 týždňov a následne HA dva razy denne na všetky postihnuté oblasti. Počas tohto obdobia bola u všetkých pacientov a kontrolných subjektov (n = 44) vykonaná primárna imunizácia a preočkovanie konjugovanou vakcínou proti Neisseria meningitidis sérotyp C.

Primárnym cieľom tohto skúšania bola frekvencia odpovedí na vakcináciu definovaná ako percento pacientov s titrom baktericídnych protilátok v sére (serum bactericidal antibody – SBA) ≥ 8 na návšteve v 5. týždni. Analýza frekvencie odpovedí v 5. týždni ukázala ekvivalenciu medzi liečebnými skupinami (hydrokortizón 98,3 %, takrolimová masť 95,4 %; 7 – 11 rokov: 100 % v oboch skupinách). Výsledky v kontrolnej skupine boli veľmi podobné.

Primárna odpoveď na vakcináciu nebola ovplyvnená.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Klinické údaje ukázali, že koncentrácia takrolimu v systémovej cirkulácii po lokálnej aplikácii je nízka a pokiaľ je merateľná, je prechodná.

Absorpcia

Výsledky štúdií na zdravých jedincoch indikujú, že po jednorazovej alebo po opakovanej lokálnej aplikácii masti s obsahom takrolimu dochádza k minimálnej, prípadne aj žiadnej systémovej expozícii takrolimu.

Cieľové minimálne koncentrácie pre systémovú imunosupresiu pre perorálne podávaný takrolimus sú 5 – 20 ng/ml u pacientov po transplantácii. Väčšina pacientov s atopickou dermatitídou (dospelí aj pediatrická populácia) liečených jednorazovou alebo opakovanými aplikáciami masti s obsahom takrolimu (0,03 – 0,1 %) a detí vo veku 5 mesiacov a viac liečených masťou s obsahom takrolimu (0,03 %) mala koncentráciu takrolimu v krvi < 1,0 ng/ml. Pokiaľ táto hodnota stúpla nad 1 ng/ml, bolo to len prechodne. Systémová expozícia sa zvyšovala s veľkosťou liečenej plochy. Rýchlosť aj rozsah absorpcie po lokálnom podaní takrolimu sa s postupujúcim hojením znižovali. U dospelých, rovnako ako u detí, ktorým sa masť aplikovala v priemere na 50 % povrchu tela, bola systémová expozícia (t.j. AUC) takrolimu z masti Protopic približne 30-násobne nižšia, ako sa pozoruje po perorálnej aplikácii imunosupresívnych dávok v porovnaní s perorálnou aplikáciou u pacientov s transplantovanými obličkami alebo pečeňou. Nie je známa najnižšia koncentrácia takrolimu v krvi, pri ktorej ešte možno pozorovať systémový efekt.

Systémová akumulácia takrolimu sa u pacientov (dospelí a pediatrická populácia) nedokázala ani počas dlhodobej aplikácie (až do jedného roka) masti s obsahom takrolimu.

Distribúcia

Vzhľadom na to, že systémová expozícia takrolimu po lokálnej aplikácii masti je nízka, vysoká väzba takrolimu na proteíny v plazme (> 98,8 %) nemá klinický význam.

Po lokálnej aplikácii masti s obsahom takrolimu sa takrolimus dostáva selektívne na kožu s minimálnou difúziou do systémovej cirkulácie.

Biotransformácia

Metabolizmus takrolimu v ľudskej koži nie je detegovateľný. Systémovo podaný takrolimus sa rozsiahle metabolizuje v pečeni cez CYP3A4.

Eliminácia

Intravenózne aplikovaný takrolimus má nízky klírens. Priemerný celkový klírens je približne 2,25 l/h. Hepatálny klírens systémovo podaného takrolimu môže byť nižší u jedincov so závažnými poškodeniami funkcie pečene, alebo u jedincov, ktorí súbežne používajú lieky patriace k potentným inhibítorom CYP3A4.

Po opakovanej lokálnej aplikácii masti bol priemerný polčas takrolimu 75 hodín pre dospelých a 65 hodín pre pediatrickú populáciu.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika takrolimu po topickej aplikácii je podobná farmakokinetike hlásenej u dospelých, s minimálnou systémovou expozíciou a žiadnymi dôkazmi akumulácie (pozri vyššie).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita po opakovanej dávke a lokálna tolerancia

Opakovaná lokálna aplikácia masti s obsahom takrolimu alebo masťového základu potkanom, králikom a morčatám bola spojená so vznikom miernych dermálnych zmien ako je erytém, edém a pupence. Dlhodobá lokálna terapia takrolimom viedla u potkanov k systémovej toxicite vrátane zmien na obličkách, pankrease, očiach a nervovom systéme. Uvedené zmeny boli dôsledkom vysokej systémovej expozície hlodavcov vyplývajúcej z vysokej transdermálnej absorpcie takrolimu. U samíc morčiat po aplikácii masti s vysokou koncentráciou takrolimu (3 %) boli jedinými systémovými zmenami len mierne znížené prírastky telesnej hmotnosti. Králiky boli zvlášť citlivé na intravenóznu aplikáciu takrolimu, zistili sa reverzibilné kardiotoxické účinky.

Mutagenita

Žiadne in vitro ani in vivo testy nepotvrdili genotoxický potenciál takrolimu.

Karcinogenita

V štúdiách na sledovanie systémovej karcinogenity u myší (18 mesiacov) a potkanov (24 mesiacov) sa nedokázal karcinogénny potenciál takrolimu.

V štúdii dermálnej karcinogenity u myší trvajúcej 24 mesiacov, ktorým sa aplikovala 0,1 % masť, sa nevyskytli žiadne kožné tumory. V tej istej štúdii sa detegovala zvýšená incidencia lymfómov ako dôsledok vysokej systémovej expozície.

V štúdiách fotokarcinogenity sa albinickým myšiam bez srsti dlhodobo aplikovala masť s takrolimom a UV radiácia. U zvierat, ktorým sa aplikoval takrolimus v masti, bol štatisticky významne skrátený čas do vzniku kožných nádorov (skvamocelulárny karcinóm) a zvýšený počet nádorov. Tento efekt sa objavil pri vyšších koncentráciách, 0,3 % a 1 %. Relevancia pre ľudí je v súčasnosti neznáma. Nie je jasné, či tento efekt takrolimu vznikol ako dôsledok systémovej imunosupresie alebo lokálneho pôsobenia. Riziko pre ľudí nemôže byť úplne vylúčené, kým nie je známy potenciál pre lokálnu imunosupresiu počas dlhodobého používania takrolimovej masti.

Reprodukčná toxicita

Embryo/fetálna toxicita sa zistila u potkanov a králikov, ale iba v dávkach, ktoré boli signifikantne toxické pre matku. Dospelé potkany mali po vysokých subkutánnych dávkach takrolimu zníženú funkciu spermií.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Biela vazelína
Tekutý parafín
Propylénkarbonát
Biely vosk
Tuhý parafín
Butylhydroxytoluén (E321)
Racemický α-tokoferol

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Laminátová tuba vo vnútri potiahnutá polyetylénom s nízkou hustotou, biely polypropylénový uzáver so závitom.

Veľkosť balenia: 10 g, 30 g a 60 g.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

LEO Pharma A/S
Industriparken 55
2750 Ballerup
Dánsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/02/201/001

EU/1/02/201/002

EU/1/02/201/005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. február 2002

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. november 2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 13/02/2024