ReFacto AF 1000 IU plv iol (liek.skl.) (1x1000 IU + 4 ml solv.) 1x1 set

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

ReFacto AF 250 IU, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
ReFacto AF 500 IU, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
ReFacto AF 1 000 IU, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
ReFacto AF 2 000 IU, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
ReFacto AF 250 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
ReFacto AF 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
ReFacto AF 1 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
ReFacto AF 2 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
ReFacto AF 3 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

ReFacto AF 250 IU, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Každá injekčná liekovka obsahuje nominálne 250 IU* moroktokogu alfa**.
Po rekonštitúcii, každý ml roztoku obsahuje približne 62,5 IU moroktokogu alfa.

ReFacto AF 500 IU, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Každá injekčná liekovka obsahuje nominálne 500 IU* moroktokogu alfa**.
Po rekonštitúcii, každý ml roztoku obsahuje približne 125 IU moroktokogu alfa.

ReFacto AF 1 000 IU, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Každá injekčná liekovka obsahuje nominálne 1 000 IU* moroktokogu alfa**.
Po rekonštitúcii, každý ml roztoku obsahuje približne 250 IU moroktokogu alfa.

ReFacto AF 2 000 IU, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Každá injekčná liekovka obsahuje nominálne 2 000 IU* moroktokogu alfa**.
Po rekonštitúcii, každý ml roztoku obsahuje približne 500 IU moroktokogu alfa.

ReFacto AF 250 IU, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje nominálne 250 IU* moroktokogu alfa**.
Po rekonštitúcii, každý ml roztoku obsahuje približne 62,5 IU moroktokogu alfa.

ReFacto AF 500 IU, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje nominálne 500 IU* moroktokogu alfa**.
Po rekonštitúcii, každý ml roztoku obsahuje približne 125 IU moroktokogu alfa.

ReFacto AF 1 000 IU, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje nominálne 1 000 IU* moroktokogu alfa**.
Po rekonštitúcii, každý ml roztoku obsahuje približne 250 IU moroktokogu alfa.

ReFacto AF 2 000 IU, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje nominálne 2 000 IU* moroktokogu alfa**.
Po rekonštitúcii, každý ml roztoku obsahuje približne 500 IU moroktokogu alfa.

ReFacto AF 3 000 IU, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje nominálne 3 000 IU* moroktokogu alfa**.
Po rekonštitúcii, každý ml roztoku obsahuje približne 750 IU moroktokogu alfa.

*Účinnosť (v medzinárodných jednotkách IU) je stanovená chromogénnou metódou podľa Európskeho liekopisu. Špecifická aktivita ReFacto AF je 7600-13800 IU/mg proteínu.

** Ľudský koagulačný faktor VIII vyrobený technológiou rekombinantnej DNA z buniek ovária čínskeho škrečka (CHO). Moroktokog alfa je glykoproteín, ktorý má 1438 aminokyselín so sekvenciou, ktorá je porovnateľná s formou 90 + 80 kDa faktora VIII (t.j. bez B-domény) a s podobnými posttranslačnými modifikáciami ako u molekuly derivovanej z plazmy.

Proces výroby ReFacto bol modifikovaný tak, aby sa eliminovali akékoľvek exogénne humánne alebo živočíšne proteíny pri spracovaní bunkových kultúr, purifikácii či koncovej úprave a zároveň sa vymyslený názov zmenil na ReFacto AF.

Pomocná látka so známym účinkom

Po rekonštitúcii, 1,27 mmol (29 mg) sodíka v jednej injekčnej liekovke alebo naplnenej injekčnej striekačke.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1 000 IU, 2 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Biely až sivobiely koláč/prášok
Čistý, bezfarebný roztok

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1 000 IU, 2 000 IU, 3 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Biely až sivobiely koláč/prášok v hornej komore naplnenej injekčnej striekačky
Čistý, bezfarebný roztok v dolnej komore naplnenej injekčnej striekačky

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba a prevencia krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený deficit faktora VIII).

ReFacto AF je vhodný na použitie u dospelých a detí v každom veku, vrátane novorodencov.

ReFacto AF neobsahuje von Willebrandov faktor a teda nie je indikovaný pri von Willebrandovej chorobe.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba sa má začať pod dohľadom lekára skúseného v liečbe hemofílie A.

Monitorovanie liečby

Počas liečby sa odporúča sledovanie hladiny faktora VIII, na základe ktorej sa stanovia dávky a frekvencia opakovania infúzií. Jednotliví pacienti môžu rôzne reagovať na podanie faktora VIII a preukázať rôzny polčas a výťažnosť. Dávkovanie založené na telesnej hmotnosti môže vyžadovať úpravu u pacientov s nadváhou alebo podváhou. V prípade rozsiahlej chirurgickej intervencie je nevyhnutné precízne monitorovanie substitučnej liečby pomocou koagulačného vyšetrenia (aktivita plazmatického faktora VIII).

Ak sa monitoruje u pacienta aktivita faktora VIII počas liečby ReFacto AF, odporúča sa použiť chromogénnu metódu. Pri použití jednostupňového in vitro testu zrážania založeného na aktivovanom parciálnom tromboplastínovom čase (aPTT) na stanovenie aktivity faktora VIII vo vzorkách krvi od pacientov môžu byť výsledky aktivity plazmového faktora VIII významne ovplyvnené typom činidla aPTT aj referenčným štandardom použitým v teste. Tiež môžu byť významné odchýlky medzi výsledkami jednostupňového testu zrážania založeného na aPTT a chromogénnej metódy. Zvyčajne jednostupňový test zrážania poskytuje výsledky o 20 až 50 % nižšie ako výsledky získané chromogénnou substrátovou metódou. Laboratórny štandard ReFacto AF sa môže použiť na korekciu tejto odlišnosti (pozri časť 5.2). Toto je dôležité hlavne pri zmene laboratória a/alebo používaných činidiel.

Dávkovanie

Dávka a trvanie substitučnej liečby závisí od závažnosti deficitu faktora VIII, miesta a rozsahu krvácania a od klinického stavu pacienta. Podávané dávky sa majú titrovať podľa klinickej odpovede pacienta. V prítomnosti inhibítora môžu byť potrebné vyššie dávky alebo patričná špecifická liečba.

Počet jednotiek podávaného faktora VIII sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré sú vo vzťahu k súčasnému WHO štandardu pre prípravky faktora VIII. Aktivita faktora VIII v plazme sa vyjadruje v percentách (porovnaním ku normálnej ľudskej plazme) alebo v IU (porovnaním k Medzinárodnému štandardu pre faktor VIII v plazme). Jedna IU aktivity faktora VIII zodpovedá množstvu faktora VIII v 1 ml normálnej ľudskej plazmy.

Iný liek s obsahom moroktokogu alfa, schválený na použitie mimo Európy, má inú účinnosť, stanovenú podľa výrobného štandardu účinnosti kalibrovaného pre Medzinárodný štandard WHO použitím jednostupňového testu zrážania. Obchodný názov tohto lieku je XYNTHA. Kvôli rozdielnym metódam použitým na stanovenie účinnosti liekov XYNTHA a ReFacto AF, 1 IU lieku XYNTHA (kalibrované jednostupňovým testom) je približne ekvivalentná 1,38 IU lieku ReFacto AF (kalibrované chromogénnou metódou). Ak je pacientovi bežne liečenému liekom XYNTHA predpísaný liek ReFacto AF, má ošetrujúci lekár zvážiť úpravu odporúčaného dávkovania na základe zistených hodnôt faktora VIII.

Osobám s hemofíliou A sa má odporúčať, aby si pri cestovaní vzali so sebou primeranú zásobu faktora VIII, vychádzajúcu z ich súčasného dávkovania, na predpokladanú liečbu počas cestovania. Pacientom sa má pred cestovaním odporúčať konzultácia s lekárom.

Liečba podľa potreby (on demand)

Výpočet požadovanej dávky faktora VIII sa zakladá na empirickom zistení, že podanie 1 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti zvýši aktivitu plazmatického faktora VIII o 2 IU/dl. Potrebná dávka sa vypočíta podľa nasledovného vzorca:

Požadovaná dávka (v IU) = telesná hmotnosť (kg) x požadovaný vzostup faktora VIII (% alebo IU/dl) x 0,5 (IU/kg na IU/dl), kde 0,5 IU/kg na IU/dl predstavuje recipročnú výťažnosť všeobecne pozorovanej po infúzii faktora VIII.

Množstvo na podanie alebo frekvencia podávania sa majú vždy riadiť podľa klinickej účinnosti u individuálneho pacienta.

V nasledujúcich prípadoch krvácania nemá aktivita faktora VIII klesnúť pod danú hladinu v plazme (v % normálu alebo v IU/dl) v danom období.

Ako návod na dávkovanie pri epizódach krvácania alebo pri operáciách možno použiť nasledovnú tabuľku:

Profylaxia

Pre dlhodobú prevenciu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou A sú obvyklé dávky 20 až 40 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti v intervale 2 až 3 dní. Niekedy, zvlášť u mladších pacientov sú nevyhnutné kratšie intervaly v podávaní alebo vyššie dávky.

Pediatrická populácia

Pri liečbe mladších detí (mladších ako 6 rokov) s ReFacto AF má byť očakávaná potreba zvýšenej dávky v porovnaní s dávkou pre dospelých a staršie deti (pozri časť 5.2).

Staršia populácia

Klinické štúdie nezahŕňajú pacientov vo veku 65 rokov a starších. Vo všeobecnosti by mal byť výber dávky u starších pacientov individualizovaný.

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

V klinických štúdiách sa nesledovala úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie.

ReFacto AF sa podáva intravenóznou infúziou počas niekoľkých minút po rekonštitúcii lyofilizovaného prášku na injekciu s 9 mg/ml (0,9%) roztokom chloridu sodného na injekciu (priložený). Rýchlosť podávania má byť určená stavom pohody pacienta.

Ak podávajú liek osoby, ktoré nie sú zdravotníckymi pracovníkmi, odporúča sa, aby boli vhodne zaškolené.

Pokyny na rekonštitúciu pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivelosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Známa alergická reakcia na proteíny škrečka.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podáného lieku.

Pacienti môžu použiť jeden z odlepovacích štítkov, ktoré sa nachádzajú na injekčnej liekovke alebo naplnenej injekčnej striekačke, aby zaznamenali číslo šarže vo svojom denníku alebo pri hlásení akýchkoľvek vedľajších účinkov.

Precitlivenosť

Pri podávaní ReFacto AF sa pozorovali reakcie z precitlivenosti alergického typu. Liek obsahuje stopy proteínov škrečka. Ak sa vyskytnú príznaky precitlivenosti, pacientov je potrebné poučiť, aby okamžite prerušili používanie lieku a obrátili sa na svojho lekára. Pacientov je potrebné informovať o včasných príznakoch reakcií z precitlivenosti vrátane žihľavky, generalizovanej urtikárie, pocitu zvierania na hrudníku, chrčania, hypotenzie a anafylaxie.

V prípade šoku je potrebné začať štandardnú liečbu šoku.

Inhibítory

Známou komplikáciou liečby jedincov s hemofíliou A je vznik neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) faktora VIII. Tieto inhibítory sú zvyčajne imunoglobulíny IgG zamerané proti pro- koagulačnej aktivite faktora VIII, ktoré sú kvantifikované v Bethesdových jednotkách (BU, z anglického výrazu Bethesda Units) na ml plazmy použitím modifikovanej skúšky. Riziko vzniku inhibítorov koreluje so závažnosťou ochorenia, ako aj s expozíciou faktoru VIII, toto riziko býva najvyššie počas prvých 50 dní expozície, ale pretrváva po celý život, hoci riziko je menej časté.

Klinický význam tvorby inhibítorov bude závisieť od titra inhibítora, pričom v prípade inhibítorov nízkeho titra hrozí nižšie riziko nedostatočnej klinickej odpovede, než v prípade vysokého titra inhibítorov.

Vo všeobecnosti všetci pacienti liečení liekmi s koagulačným faktorom VIII majú byť pomocou náležitých klinických pozorovaní a laboratórnych vyšetrení pozorne sledovaní na vznik inhibítorov. Ak sa očakávané hladiny aktivity faktora VIII v plazme nedosiahnu, alebo ak krvácanie nie je kontrolované vhodnou dávkou, má sa vykonať testovanie prítomnosti inhibítorov faktora VIII.

U pacientov s vysokými hladinami inhibítora, terapia faktorom VIII nemusí byť účinná a treba zvážiť iné možnosti liečby. Liečba takých pacientov má byť riadená lekármi, ktorí majú skúsenosti s liečbou hemofílie a s inhibítormi faktora VIII.

Hlásenia nedostatočného účinku

Hlásenia menej ako očakávaného terapeutického účinku, väčšinou u pacientov s profylaktickou liečbou, boli hlásené z klinických štúdií aj z postmarketingového umiestnenia ReFacto . Hlásený menej ako očakávaný terapeutický účinok ReFacto bol popísaný ako krvácanie do postihnutých kĺbov, krvácanie do nových kĺbov alebo pacientov subjektívny pocit nového krvácania. Pri predpisovaní ReFacto AF je dôležité individuálne titrovať a monitorovať hladinu faktora u každého pacienta na zabezpečenie adekvátnej terapeutickej odpovede (pozri časť 4.8).

Kardiovaskulárne príhody

U pacientov s prítomnými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi môže substitučná liečba faktorom VIII zvýšiť kardiovaskulárne riziko.

Komplikácie súvisiace s katétrom

Ak sa požaduje centrálny venózny katéter (CVAD), je potrebné zvážiť riziko komplikácií, ktoré súvisia s centrálnym venóznym katétrom (CVAD) vrátane lokálnej infekcie, bakteriémie a trombózy v mieste zavedenia katétra (pozri časť 4.8).

Obsah sodíka

Po rekonštitúcii obsahuje tento liek v jednej injekčnej liekovke alebo naplnenej injekčnej striekačke 1,27 mmol (29 mg) sodíka, čo zodpovedá 1,5 % WHO maximálneho odporúčaného denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu. V závislosti od telesnej hmotnosti pacienta a dávkovania ReFacto AF by pacienti mohli dostávať viaceré injekčné liekovky alebo naplnené injekčné striekačky. To je potrebné brať do úvahy, keď je pacient na diéte s nízkym obsahom soli.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli hlásené žiadne interakcie rekombinantného koagulačného faktora VIII a iných liekov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S faktorom VIII sa nevykonali žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách, preto nie sú k dispozícii údaje o fertilite. Vzhľadom na vzácny výskyt hemofílie A u žien, nie sú dostupné skúsenosti s použitím faktora VIII počas tehotenstva a dojčenia. Preto sa faktor VIII má podávať počas tehotenstva a dojčenia iba ak je jasne indikovaný.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ReFacto AF nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Precitlivenosť alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a pichanie v mieste infúzie, triašku, návaly tepla, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, žihľavku, hypotenziu, letargiu, nauzeu, nepokoj, tachykardiu, zvieranie na hrudníku, chvenie, vracanie, chrčanie) sa u ReFacto pozorovali zriedkavo a v niektorých prípadoch môžu progredovať do závažnej anafylaxie vrátane šoku (pozri časť 4.4).

V ReFacto AF sa môžu nachádzať stopové množstvá proteínu škrečka. Veľmi zriedkavo sa pozorovala tvorba protilátok proti proteínu škrečka, ale bez klinických dôsledkov. V štúdii s ReFacto sa u 20 zo 113 (18 %) predtým liečených pacientov (PTP) pozorovali zvýšené titre anti-CHO protilátok bez zjavného klinického účinku.

U pacientov s hemofíliou A, ktorí sú liečení pomocou faktora VIII vrátane Refacto AF, môžu vzniknúť neutralizačné protilátky (inhibítory). Ak sa takéto inhibítory vyskytnú, stav sa môže prejaviť ako nedostatočná klinická odpoveď. V takýchto prípadoch sa odporúča obrátiť sa na špecializované pracovisko zamerané na liečbu hemofílie.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nižšie uvedená tabuľka je podľa orgánových systémov MedDRA (SOC a úroveň preferovaných termínov). Frekvencie boli hodnotené ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). Tabuľka uvádza nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach s ReFacto alebo ReFacto AF. Frekvencie sú stanovené na základe výskytu všetkých nežiaducich účinkoch spojených s liečbou v klinických štúdiách so 765 pacientami.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

* Frekvencia vychádza zo štúdií so všetkými liekmi FVIII, ktoré zahŕňali pacientov so závažnou hemofíliou A. PTP = predtým liečení pacienti (previously-treated patients), PUP = predtým neliečení pacienti (previously-untreated patients).

Pediatrická populácia

U 11-ročného pacienta bol hlásený jeden prípad cysty a jeden prípad zmätenosti sa vyskytol u 13-ročného pacienta s možným súvisom s liečbou ReFacto AF.

Bezpečnosť ReFacto AF sa hodnotila v štúdiách, ktoré zahŕňali predtým liečené dospelé osoby, ako aj predtým liečené deti a dospievajúcich (n = 18, vek 12 – 16 rokov v štúdii a n = 49, vek 7 - 16 rokov v podpornej štúdii). Bola zaznamenaná tendencia vyššej frekvencie nežiaducich reakcií u detí vo veku 7 – 16 rokov v porovnení s dospelými. Ďalšie skúsenosti s bezpečnosťou u detí boli získané v štúdiách, ktorých sa zúčastnili predtým liečení (n = 18 vo veku < 6 rokov a n = 19 vo veku 6 až < 12 rokov), ako aj predtým neliečení (n = 23 vo veku < 6 rokov) pacienti a ktoré podporujú bezpečnostný profil podobný profilu pozorovanému u dospelých pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U liekov s rekombinantným koagulačným faktorom VIII neboli hlásené žiadne príznaky predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, koagulačný faktor VIII; ATC kód: B02BD02.

ReFacto AF obsahuje rekombinantný koagulačný faktor VIII (moroktokog alfa) bez B-domény. Je to glykoproteín s približnou molekulovou hmotnosťou 170 000 Da, pozostávajúci z 1 438 aminokyselín. ReFacto AF má funkčné charakteristiky porovnateľné s endogénnym faktorom VIII. Aktivita faktora VIII je značne redukovaná u pacientov s hemofíliou A, a preto je substitučná liečba nevyhnutná.

Pri podaní infúzie pacientovi s hemofíliou sa faktor VIII viaže na von Willenbrandov faktor prítomný v obehu pacienta.

Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor pre aktivovaný faktor IX, urýchľujúci konverziu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombín na trombín. Trombín potom konvertuje fibrinogén na fibrín a tvorí sa zrazenina. Hemofília A je vrodené ochorenie krvnej koagulácie zapríčinené zníženou hladinou faktora VIII: C, viazané na pohlavie. Prejavuje sa profúznym krvácaním do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, spontánne alebo ako reakcia na nehodu alebo chirurgickú traumu. Pri substitučnej liečbe sa zvýši hladina faktora VIII v plazme, čo umožňuje dočasnú korekciu deficitu faktora VIII a tiež nápravu krvácavosti.

Klinická účinnosť

Údaje v nasledujúcej tabuľke sa týkajú údajov o PUP a PTP vo veku < 12 rokov zo štúdií s ReFacto AF.

Výsledky spotreby a účinnosti v pediatrickej populácii

^a Dávka a frekvencia podávania lieku ReFacto AF predpisovaného počas celej štúdie boli stanovené podľa uváženia skúšajúceho na základe lokálnych štandardov liečby.
^b Od pacientov v PUP štúdii sa nevyžadovalo, aby dodržiavali pravidelnú kontinuálnu profylaktickú liečbu, avšak s výnimkou jedného pacienta (liečeného iba podľa potreby (OD)) väčšina pacientov dostávala pravidelne profylaktické infúzie. Niekoľko pacientov začalo s OD infúziami, ale počas účasti v štúdii prešlo na profylaktickú liečbu, a niektorí dostávali len sporadicky profylaktické infúzie.
^c Pacienti v PTP štúdii pri vstupe do štúdie uviedli používaný spôsob liečby FVIII (profylaxia alebo podľa potreby), ale podmienkou účasti v štúdii nebolo, aby pokračovali v tomto spôsobe liečby. Dávka a frekvencia podávania lieku ReFacto AF predpisovaného počas celej štúdie boli stanovené podľa uváženia skúšajúceho na základe lokálnych štandardov liečby.
Skratky: ABR = priemerná ročná miera krvácania (annualised bleeding rate)

Poznámka: priemerná ročná miera krvácania (ABR - annualised bleeding rate) nie je porovnateľná medzi rôznymi koncentrátmi faktorov a medzi rôznymi klinickými štúdiami.

Indukcia imunitnej tolerancie

Údaje o indukcii imunitnej tolerancie (ITI - immune tolerance induction) boli získané od pacientov s hemofíliou A, u ktorých vznikli inhibítory faktora VIII. Súčasťou pivotného skúšania s ReFacto u PUP bolo vyhodnotenie údajov o ITI od 25 pacientov (15 s vysokými titrami, 10 s nízkymi titrami). Z týchto 25 pacientov bol u 20 zaregistrovaný pokles titra inhibítora na < 0,6 BU/ml, z ktorých 11 pacientov z 15 malo spočiatku vysoké titre (≥ 5 BU/ml) a 9 z 10 nižšie titre. Zo 6 pacientov, u ktorých sa rozvinuli inhibítory s nízkym titrom, ale nedostali liečbu ITI, malo 5 podobný pokles titra.

Dlhodobé výsledky nie sú k dispozícii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti ReFacto, odvodené od skríženej štúdie s ReFacto a koncentrátu faktora VIII derivovaného z plazmy s použitím chromogénnej substrátovej metódy (pozri časť 4.2), u 18 predtým liečených pacientov sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.

Skratky: AUC_t = plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času nula po poslednú merateľnú koncentráciu; t_½ = polčas eliminácie: CL = klírens; FVIII:C = aktivita FVIII; MRT = priemerný čas zotrvania

V štúdii, v ktorej bola účinnosť ReFacto AF, ReFacto a aktivita faktora VIII v plazme pacienta meraná použitím chromogénnej substrátovej metódy, sa ReFacto AF preukázalo ako bioekvivalentné k ReFacto. Pomery geometrických priemerov najmenších štvorcov ReFacto AF k ReFacto boli 100,6 % pre výťažnosť, 99,5 % pre AUC_t a 98,1 % pre AUC_¥ (plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času nula po nekonečno). Zodpovedajúce 90 % intervaly spoľahlivosti pomerov geometrických priemerov ReFacto AF k ReFacto boli v rámci bioekvivalentného okna 80 % až 125 %, čo preukazuje bioekvivalenciu ReFacto AF k ReFacto.

V skríženej farmakinetickej štúdii boli farmakokinetické parametre ReFacto AF stanovené pri východiskovej hodnote a sledované u 25 predtým liečených pacientov (≥ 12 rokov) po opakovanom podaní ReFacto AF počas 6 mesiacov. Pomery geometrických priemerov najmenších štvorcov 6. mesiaca k východiskovej hodnote boli 107 % pre výťažnosť, 100 % pre AUC_t a 104 % pre AUC_¥. Zodpovedajúce 90 % intervaly spoľahlivosti pomerov 6. mesiaca k východiskovej hodnote pre vyššie uvedené farmakokinetické parametre boli v rámci ekvivalentného okna 80 % až 125 %. To naznačuje, že neexistujú žiadne časovo závislé zmeny vo farmakokinetických vlastnostiach ReFacto AF.

V tej istej štúdii, v ktorej bola účinnosť ReFacto AF a komparátora, rekombinantného faktora VIII s plnou dĺžkou (FLrFVIII), a aktivita faktora VIII meraná vo vzorkách plazmy použitím rovnakého jednostupňového testu zrážania v centrálnom laboratóriu, sa ReFacto AF preukázal ako farmakokineticky ekvivalentný s FLrFVIII u 30 predtým liečených pacientov (≥ 12 rokov) s použitím štandardného hodnotenia bioekvivalencie.

U predtým neliečených pacientov (PUP) boli farmakokinetické parametre ReFacto hodnotené pomocou chromogénnej metódy. U týchto pacientov (n = 59; stredný vek 10 ± 8,3 mesiacov) bola priemerná výťažnosť v týždni 0. 1,5 ± 0,6 IU/dl na IU/kg (rozsah 0,2 až 2,8 IU/dl na IU/kg), ktorá bola nižšia než tá pozorovaná u PTP liečených s ReFacto v týždni 0. s priemernou výťažnosťou 2,4 ± 0,4 IU/dl na IU/kg (rozsah 1,1 to 3,8 IU/dl na IU/kg). U PUP bola priemerná výťažnosť stabilná v priebehu času (5 návštev počas 2 rokov) a v rozsahu od 1,5 do 1,8 IU/dl na IU/kg. Populačné farmakokinetické modelovanie pomocou údajov od 44 PUP viedlo k odhadu priemernému polčasu 8,0 ± 2,2 hodiny.

V štúdii lieku ReFacto AF s 19 PUP bola výťažnosť na začiatku štúdie u 17 detí vo veku od 28 dní do menej ako 2 rokov 1,32 ± 0,65 IU/dl na IU/kg a u 2 detí vo veku od 2 do < 6 rokov bola 1,7 a 1,8 IU/dl na IU/kg. S výnimkou prípadov, kedy boli detegované inhibítory, bola priemerná výťažnosť v priebehu času (6 návštev počas 2 rokov) stabilná a jednotlivé hodnoty sa pohybovali od 0 (v prítomnosti inhibítora) po 2,7 IU/dl na IU/kg.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené farmakokinetické parametre lieku ReFacto AF pozorované po dávke 50 IU/kg v štúdii s 37 pediatrickými PTP.

^a Geometrický priemer (geometrický CV %) všetkých parametrov okrem aritmetického priemeru ± SD pre prírastky výťažnosti a t_½.
^b Iba pacienti vo veku 6 až < 12 rokov.

Skratky: C_max,= maximálna pozorovaná plazmatická koncentrácia; CV = variačný koeficient; AUC_inf, = plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie v závislosti od času extrapolovaná od bodu nula po nekonečno; t_½ = terminálny polčas; CL = klírens; V_ss = distribučný objem v ustálenom stave.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogénneho potenciálu alebo reprodukčnej toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok
sacharóza
dihydrát chloridu vápenatého
L-histidín
polysorbát 80
chlorid sodný

Rozpúšťadlo
chlorid sodný
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Keďže nie sú dostupné štúdie kompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, vrátane iných infúznych roztokov.

Má sa použiť len poskytnutá infúzna súprava, pretože sa môže objaviť zlyhanie liečby ako dôsledok adsorbcie ľudského koagulačného faktora VIII na vnútorný povrch niektorých infúznych súprav.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Liek môže byť vyložený z chladničky jedenkrát na dobu maximálne 3 mesiace pri izbovej teplote (do 25 °C). Na konci doby uchovávania pri izbovej teplote nesmie byť liek vrátený do chladničky, ale má sa spotrebovať alebo zneškodniť.

Po rekonštitúcii

Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná pre 3 hodiny pri teplotách do 25°C.

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1 000 IU, 2 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Liek neobsahuje konzervačný prostriedok. Rekonštituovaný liek má byť použitý okamžite alebo najneskôr do 3 hodín po rekonštitúcii. Iné časové a teplotné podmienky uchovávania sú na zodpovednosti používateľa.

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1 000 IU, 2 000 IU, 3 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Liek neobsahuje konzervačný prostriedok. Rekonštituovaný liek má byť použitý okamžite alebo najneskôr do 3 hodín po rekonštitúcii alebo odstránení sivého vyklápacieho viečka. Iné časové a teplotné podmienky uchovávania sú na zodpovednosti používateľa.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1 000 IU, 2 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1 000 IU, 2 000 IU, 3 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Uchovávajte a prepravujte v chlade (2°C – 8°C) . Nezmrazujte. Uchovávajte liek vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1 000 IU, 2 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

250 IU, 500 IU, 1 000 IU alebo 2 000 IU prášku v 10 ml injekčnej liekovke (sklo typu 1) so zátkou (butyl) a vyklápacím viečkom (hliník) a 4 ml rozpúšťadla v naplnenej injekčnej striekačke (sklo typu 1) s piestovou zátkou (butyl), vyklápacím viečkom (butyl) a sterilný adaptér injekčnej liekovky na rekonštitúciu, sterilná infúzna súprava, alkoholové tampóny, leukoplast a gáza.

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1 000 IU, 2 000 IU, 3 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

250 IU, 500 IU, 1 000 IU, 2 000 IU alebo 3 000 IU lyofilizovaného prášku v hornej komore a 4 ml rozpúšťadla v dolnej komore naplnenej injekčnej striekačky (sklo typu I) s piestami z butylovej gumy a uzáverom, príslušenstvo pozostávajúce z jedného piestu s tyčinkou, polypropylénové sterilné viečko s otvormi, sterilná infúzna súprava, alkoholové tampóny, leukoplast a gáza.

Veľkosť balenia: jedna súprava.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1 000 IU, 2 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Injekčná liekovka s lyofilizovaným práškom na injekciu má byť rekonštituovaná s priloženým rozpúšťadlom [9 mg/ml (0,9%) roztokom chloridu sodného] z naplnenej injekčnej striekačky s použitím sterilného adaptéru injekčnej liekovky na rekonštitúciu. S injekčnou liekovkou sa má jemne otáčať, kým sa nerozpustí všetok prášok. Pozrite si, prosím, ďalšie informácie o rekonštitúcii a podávaní v písomnej informácii pre používateľa v časti 3.

Po rekonštitúcii sa roztok natiahne späť do injekčnej striekačky. Roztok bude číry alebo jemne opalizujúci a bezfarebný. Roztok treba zlikvidovať, ak sa objavia viditeľné čiastočky alebo zmena sfarbenia.

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1 000 IU, 2 000 IU, 3 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Lyofilizovaný prášok v hornej komore naplnenej injekčnej striekačky sa musí rekonštituovať s rozpúšťadlom [9 mg/ml (0,9 %) roztok chloridu sodného] v dolnej komore naplnenej injekčnej striekačky. S naplnenou injekčnou striekačkou sa má jemne otáčať, kým sa nerozpustí všetok prášok. Pozrite si, prosím, ďalšie informácie o rekonštitúcii a podávaní v písomnej informácii pre používateľa v časti 3.

Po rozpustení bude roztok číry alebo jemne opalizujúci a bezfarebný. Roztok treba zlikvidovať, ak sa objavia viditeľné čiastočky alebo zmena sfarbenia.

Liek, po rekonštitúcii, obsahuje polysorbát-80, ktorý zvyšuje extrakciu di-(2-etylhexyl)ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridu (PVC). Toto je potrebné zvážiť pri príprave a podávaní lieku, vrátane doby uchovávania v PVC obale po rekonštitúcii. Je dôležité postupovať presne podľa odporúčaní v časti 6.3.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIÍ

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/99/103/001
EU/1/99/103/002
EU/1/99/103/003
EU/1/99/103/004
EU/1/99/103/009
EU/1/99/103/006
EU/1/99/103/007
EU/1/99/103/008
EU/1/99/103/005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. apríl 1999

Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. apríl 2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 05/03/2025