REKOVELLE 12 mikrogramov/0,36 ml sol inj (pero napl.skl. + 3 x inj.ihla) 1x0,36 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

REKOVELLE 12 mikrogramov/0,36 ml injekčný roztok v naplnenom pere
REKOVELLE 36 mikrogramov/1,08 ml injekčný roztok v naplnenom pere
REKOVELLE 72 mikrogramov/2,16 ml injekčný roztok v naplnenom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

REKOVELLE 12 mikrogramov/0,36 ml injekčný roztok
Jedno naplnené viacdávkové pero dodáva 12 mikrogramov folitropínu delta* v 0,36 ml roztoku.

REKOVELLE 36 mikrogramov/1,08 ml injekčný roztok
Jedno naplnené viacdávkové pero dodáva 36 mikrogramov folitropínu delta* v 1,08 ml roztoku.

REKOVELLE 72 mikrogramov/2,16 ml injekčný roztok
Jedno naplnené viacdávkové pero dodáva 72 mikrogramov folitropínu delta* v 2,16 ml roztoku.

Jeden ml roztoku obsahuje 33,3 mikrogramov folitropínu delta*

*rekombinantný ľudský folikuly stimulujúci hormón (FSH) produkovaný ľudskými bunkovými líniami (PER.C6) pomocou rekombinantnej DNA technológie.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok v naplnenom pere (injekcia).

Číry bezfarebný roztok s pH 6,0 - 7,0.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Kontrolovaná ovariálna stimulácia na vyvolanie rastu viacerých folikulov u žien podstupujúcich asistovanú reprodukciu (ART), ako sú in vitro fertilizácia (IVF) alebo intracytoplazmatická injekcia spermie (ICSI).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch plodnosti.

Dávkovanie

Dávkovanie REKOVELLE je individuálne u každej pacientky a jeho cieľom je získanie odpovede ovárií, ktorá je v zhode s priaznivým profilom bezpečnosti a účinnosti, t.j. cieľom je dosiahnutie dostatočného počtu oocytov a zníženie počtu intervencií, aby sa predišlo ovariálnemu hyperstimulačnému syndrómu (OHSS). REKOVELLE sa dávkuje v mikrogramoch (pozri časť 5.1). Dávkovací režim je špecifický pre REKOVELLE a dávku v mikrogramoch nie je možné aplikovať u iných gonadotropínov.

V prvom liečebnom cykle sa jednotlivá denná dávka stanoví na základe koncentrácie anti-Müllerovho hormónu (AMH) v sére ženy a jej telesnej hmotnosti. Dávka má vychádzať z nedávneho stanovenia AMH (t.j. v priebehu posledných 12 mesiacov) a má sa merať nasledovným diagnostickým testom : ELECSYS AMH Plus immunoassay spoločnosti Roche (t.j. test používaný v klinických skúšaniach) alebo alternatívne ACCESS AMH Advanced od spoločnosti Beckman Coulter, alebo LUMIPULSE G AMH od spoločnosti Fujirebio (pozri časť 4.4). Individuálna denná dávka sa má zachovať po celú dobu stimulácie. U žien s AMH < 15 pmol/l je denná dávka 12 mikrogramov nezávisle od telesnej hmotnosti. U žien s AMH ≥ 15 pmol/l sa denná dávka zníži z 0,19 na 0,10 mikrogramov/kg pri rastúcej koncentrácii AMH (tabuľka 1). Dávka má byť zaokrúhlená na najbližších 0,33 mikrogramov, čo zodpovedá dávkovacej škále na injekčnom pere. Maximálna denná dávka v prvom liečebnom cykle je 12 mikrogramov.

Pre výpočet dávky REKOVELLE sa telesná hmotnosť meria bez topánok a vrchného odevu, tesne pred začiatkom stimulácie.

Tabuľka 1 Dávkovací režim

Koncentrácia AMH je vyjadrená v pmol/l a zaokrúhlená na najbližšie celé číslo. V prípade, že koncentrácia AMH je v ng/ml, je potrebné ju pred použitím previesť na pmol/l vynásobením 7,14 (ng/ml x 7,14 = pmol/l).
µg: mikrogramy

Potenciálni pacienti vysoko reagujúci na liečbu (pacienti s AMH > 35 pmol/l) sa neskúmali v protokole využívajúcom down-reguláciu s agonistom GnRH.

Čas začatia liečby liekom REKOVELLE závisí od typu protokolu.

• v protokole, v ktorom sa používa antagonista gonadotropín uvoľňujúceho hormónu (GnRH), sa má liečba liekom REKOVELLE začať na 2. alebo 3. deň po začiatku menštruačného krvácania;
• v protokole využívajúcom down-reguláciu s agonistom GnRH sa má liečba liekom REKOVELLE začať približne 2 týždne po začatí liečby agonistom.

Liečba má pokračovať, kým sa nedosiahne dostatočný folikulárny vývin (≥ 3 folikuly ≥ 17 mm), čo je v priemere na deviaty alebo desiaty deň liečby (v rozmedzí 5 až 20 dní). Pri desenzibilizácii hypofýzy spôsobenej agonistom GnRH môže byť na dosiahnutie adekvátnej folikulárnej odpovede potrebné dlhšie trvanie stimulácie, a teda vyššia celková dávka lieku REKOVELLE. Na indukciu záverečného dozretia folikulov sa podá jednorazová injekcia 250 mikrogramov rekombinantného ľudského choriového gonadotropínu (hCG) alebo 5 000 IU hCG. U pacientok s nadmerným vývinom folikulov (≥ 25 folikulov ≥ 12 mm) sa má liečba liekom REKOVELLE ukončiť a hCG na vyvolanie záverečného dozretia folikulov nepodať.

Pri následných liečebných cykloch sa má denná dávka REKOVELLE zachovať alebo upraviť v závislosti od odpovede ovárií u pacientky v predchádzajúcom cykle. V prípade, že odpoveď ovárií u pacientky bola dostatočná v predchádzajúcom cykle, bez rozvoja OHSS, má sa použiť rovnaká denná dávka. V prípade nedostatočnej odpovede ovárií v predchádzajúcom liečebnom cykle, denná dávka v nasledujúcom cykle sa má zvýšiť o 25 % alebo 50 % v závislosti od rozsahu pozorovanej odpovede. V prípade nadmernej odpovede ovárií v predchádzajúcom liečebnom cykle, denná dávka v nasledujúcom cykle sa má znížiť o 20 % alebo 33 % v závislosti od rozsahu pozorovanej odpovede. U pacientok, u ktorých sa vyvinul OHSS alebo u nich hrozilo riziko OHSS v predchádzajúcom cykle, sa má v nasledujúcom cykle denná dávka znížiť o 33 % v porovnaní s dávkou použitou v cykle, kedy vznikol OHSS alebo hrozilo riziko OHSS. Maximálna denná dávka je 24 mikrogramov.

Staršie pacientky

Neexistuje žiadne relevantné použitie REKOVELLE v staršej populácii.

Pacientky s poruchou funkcie obličiek a pečene

Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetika REKOVELLE u pacientok s poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa v klinických skúšaniach osobitne nesledovali. Existujú len obmedzené údaje, ktoré nenaznačujú potrebu odlišného režimu dávkovania REKOVELLE u tejto skupiny pacientok (pozri časť 4.4).

Syndróm polycystických ovárií u pacientok s anovuláciou
Pacientky s anovuláciou a so syndrómom polycystických ovárií sa nesledovali. Pacientky s ovuláciou a so syndrómom polycystických ovárií boli zahrnuté do klinických skúšaní (pozri časť 5.1).

Pediatrická populácia
Neexistuje žiadne relevantné použitie REKOVELLE v pediatrickej populácii.

Spôsob podávania

REKOVELLE je určený na podkožné použitie, prednostne do brušnej steny. Prvá injekcia sa má podať pod priamym lekárskym dohľadom. Pacientky musia byť poučené o tom, ako používať REKOVELLE injekčné pero a ako podávať injekcie. Pacientky si môžu podávať injekcie samy len vtedy, ak sú dostatočne motivované, adekvátne zaškolené a majú prístup k odbornej pomoci.

Pokyny na podávanie REKOVELLE v naplnenom pere sú uvedené v ”Návode na použitie”.

4.3 Kontraindikácie

• precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
• nádory hypotalamu alebo hypofýzy
• zväčšenie ovárií alebo ovariálne cysty, ktoré nie sú spôsobené syndrómom polycystických ovárií
• gynekologické krvácanie neznámej etiológie (pozri časť 4.4)
• karcinóm ovárií, maternice alebo prsníka (pozri časť 4.4)

V nasledujúcich prípadoch je pozitívny výsledok liečby nepravdepodobný, a preto sa REKOVELLE nemá podávať:

• primárne zlyhanie ovárií
• malformácia pohlavných orgánov nezlučiteľná s graviditou
• fibroidné nádory maternice nezlučiteľné s graviditou

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

REKOVELLE obsahuje účinnú gonadotropnú látku, ktorá môže spôsobiť mierne závažné až závažné nežiaduce reakcie a majú ho používať len lekári, ktorí sú oboznámení s problémami neplodnosti a ich liečbou.

Liečba gonadotropínmi si určitý čas vyžaduje osobitný prístup lekárov a ošetrujúceho zdravotníckeho personálu, ako aj dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a účinné používanie REKOVELLE si vyžaduje pravidelné monitorovanie odpovede ovárií, a to buď ultrazvukom samotným, alebo v kombinácii s meraním hladiny estradiolu v sére. Dávka REKOVELLE je individuálna pre každú pacientku s cieľom získať odpoveď ovárií s priaznivým profilom bezpečnosti a účinnosti.

Jednotlivé pacientky môžu odpovedať na podanie FSH rôzne, u niektorých pacientok je odpoveď na podanie FSH nedostatočná a u iných je nadmerná.

Pred začatím liečby sa má posúdiť neplodnosť páru a majú sa vyhodnotiť predpokladané kontraindikácie gravidity. Pacientky sa majú vyšetriť najmä na hypotyreózu a hyperprolaktinémiu a má sa im poskytnúť špecifická liečba.

Použitie výsledkov získaných pomocou iných testov ako je ELECSYS AMH Plus immunoassay spoločnosti Roche, ACCESS AMH Advanced od spoločnosti Beckman Coulter a LUMIPULSE G AMH od spoločnosti Fujirebio na určenie dávky REKOVELLE sa neodporúča, pretože v súčasnej dobe neexistuje štandardizácia dostupných AMH testov.

U pacientok, ktoré podstupujú stimuláciu rastu folikulov môže dôjsť k zväčšeniu ovárií a k riziku vzniku ovariálneho hyperstimulačného syndrómu. Dodržiavaním odporúčanej dávky a schémy podávania a starostlivé monitorovanie liečby minimalizujú výskyt takýchto prípadov.

Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS)

Určitý stupeň zväčšenia ovárií je očakávaným účinkom kontrolovanej ovariálnej stimulácie. Častejšie sa vyskytuje u žien so syndrómom polycystických ovárií a zvyčajne ustúpi bez liečby.

Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií, OHSS je stav, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcimi sa stupňami závažnosti. Ide o výrazné zväčšenie ovárií, vysokú hladinu pohlavných steroidov v sére a zvýšenú permeabilitu ciev, čo môže mať za následok hromadenie tekutiny v peritoneálnych, pleurálnych a zriedkavo aj perikardiálnych dutinách.

Je dôležité zdôrazniť význam starostlivého a pravidelného monitorovania vývinu folikulov, aby sa znížilo riziko vzniku OHSS. V závažných prípadoch OHSS možno pozorovať nasledovné príznaky: bolesť brucha, diskomfort a distenzia, závažné zväčšenie ovárií, prírastok telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne symptómy, vrátane nauzey, vracania a hnačky. Klinické vyhodnotenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, porušenie rovnováhy elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálnu efúziu, hydrotorax alebo akútnu dychovú tieseň. Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať torzia ovárií alebo trombembolické príhody, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.

Nadmerná ovariálna odpoveď na liečbu gonadotropínmi málokedy vedie k OHSS, pokiaľ sa nepodá hCG na spustenie záverečného dozrievania folikulov. Okrem toho, syndróm môže byť oveľa závažnejší a dlhodobejší v prípade, ak dôjde k otehotneniu. Preto je potrebné v prípadoch ovariálnej hyperstimulácie hCG nepodať a odporučiť pacientke, aby aspoň 4 dni nemala pohlavný styk alebo používala bariérové kontraceptívne metódy. OHSS môže rýchlo progredovať (za 24 hodín) až niekoľko dní a stať sa z lekárskeho hľadiska závažným. Skorý OHSS sa môže objaviť do 9 dní po začatí záverečného dozrievania folikulov. Neskorý OHSS sa môže vyvinúť ako dôsledok hormonálnych zmien počas tehotenstva 10 alebo viac dní po začatí záverečného dozrievania folikulov. Vzhľadom na riziko vzniku OHSS sa majú pacientky sledovať najmenej dva týždne po podaní hCG.

Trombembolické príhody

U žien s nedávno prekonaným alebo pretrvávajúcim trombembolickým ochorením alebo u žien so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre trombembolické príhody, ako osobná alebo rodinná anamnéza, závažná obezita (Body Mass Index > 30 kg/m²) alebo trombofília, môže byť počas alebo po liečbe gonadotropínmi zvýšené riziko cievnych alebo arteriálnych trombembolických príhod. Liečba gonadotropínmi môže ešte viac zvýšiť riziko zhoršenia alebo výskytu týchto príhod. U týchto žien je potrebné zvážiť prínos podávania gonadotropínov oproti rizikám. Treba však poznamenať, že samotná gravidita, ako aj OHSS, prinášajú tiež zvýšené riziko trombembolických príhod.

Torzia vaječníkov

U ART cyklov bol zaznamenaný výskyt ovariálnej torzie. Môže suvisieť s inými rizikovými faktormi, ako sú OHSS, gravidita, prekonaná brušná operácia, ovariálna torzia v anamnéze, cysta na vaječníku v minulosti, nedávna alebo pretrvávajúca cysta na vaječníku a polycystické vaječníky. Včasná diagnóza a okamžitá detorzia môžu zmierniť poškodenie ovárií spôsobené zníženým prívodom krvi.

Viacpočetná gravidita

Viacpočetná gravidita prináša so sebou zvýšené riziko nepriaznivých následkov pre matku a dieťa. U pacientok podstupujúcich metódy ART riziko viacpočetných gravidít súvisí hlavne s počtom prenesených embryí, ich kvalitou a vekom pacientky, hoci v ojedinelých prípadoch sa môžu z transferu jedného embrya vyvinúť dvojičky. Pacientky sa majú pred začiatkom liečby oboznámiť s potenciálnym rizikom viacpočetnej gravidity.

Ukončenie gravidity

Incidencia spontánnych potratov alebo umelých potratov je vyššia u pacientok podrobujúcich sa kontrolovanej ovariálnej stimulácii pri ART než pri prirodzenom počatí.

Mimomaternicová gravidita

U žien s anamnézou ochorenia vajcovodov je zvýšené riziko mimomaternicového tehotenstva, či už ide o počatie spontánne alebo po liečbe neplodnosti. Prevalencia mimomaternicového tehotenstva po ART bola vyššia než v bežnej populácii.

Nádory reprodukčného systému

Pozoroval sa vznik nádorov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych ako aj malígnych u žien, ktoré sa podrobili viacnásobným liečebným cyklom v liečbe infertility. Nie je preukázané, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien.

Vrodené malformácie

Výskyt vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšený. Pravdepodobne to môže byť zapríčinené rozdielmi v charakteristikách rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a viacpočetnými graviditami.

Iné zdravotné ťažkosti

Pred začiatkom liečby s REKOVELLE treba zhodnotiť tiež zdravotné stavy, ktoré sú kontraindikáciou gravidity.

Porucha funkcie obličiek a pečene

REKOVELLE sa neštudoval u pacientok so stredne závažnými a závažnými poruchami funkcie obličiek a pečene.

Obsah sodíka

REKOVELLE obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

S REKOVELLE sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie. Počas liečby s REKOVELLE neboli hlásené klinicky významné interakcie s inými liekmi, ani sa nepredpokladajú.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

REKOVELLE nie je indikovaný počas tehotenstva. Pri klinickom používaní gonadotropínov na kontrolovanú ovariálnu stimuláciu sa nezaznamenalo žiadne teratogénne riziko. Nie sú žiadne údaje o neúmyselnej expozícii tehotných žien REKOVELLE. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu s dávkami REKOVELLE vyššími ako je odporúčaná maximálna dávka pre človeka (pozri časť 5.3).

Dojčenie

REKOVELLE nie je indikovaný počas dojčenia.

Fertilita

REKOVELLE je indikovaný na použitie pri neplodnosti (pozri časť 4.1).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

REKOVELLE nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby liekom REKOVELLE sú OHSS, bolesť hlavy, bolesť v panvovej oblasti, nauzea a únava. Frekvencia týchto nežiaducich reakcií sa môže znížiť pri opakovaných liečebných cykloch, ako sa to pozorovalo v klinických skúšaniach.

Nežiaduce reakcie v tabuľkovej forme

Tabuľka nižšie (tabuľka 2) uvádza nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli v klinických skúšaniach u pacientok liečených liekom REKOVELLE s použitím dávkovacieho režimu založeného na algoritme. V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie v pivotných klinických štúdiách

a Abdominálny diskomfort zahŕňa bolesť brucha/distenziu.
b Panvová bolesť zahŕňa panvový diskomfort a bolesť adnexa uteri.
c Diskomfort prsníkov zahŕňa bolesť prsníkov, opuch prsníkov, citlivosť prsníkov a/alebo bolesť bradaviek.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

OHSS je prirodzeným rizikom ovariálnej stimulácie. Medzi známe gastrointestinálne symptómy spojené s OHSS patria bolesť brucha, diskomfort a distenzia, nauzea, vracanie a hnačka. Ovariálna torzia a trombembolické príhody sú známe ako zriedkavé komplikácie ovariálnej stimulácie (pozri časť 4.4).

Imunogenicita z hľadiska tvorby anti-FSH protilátok predstavuje potenciálne riziko liečby gonadotropínmi (pozri časť 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenie na nežiaduce reakcie na národný systém hlásenia uvedený v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Účinok predávkovania nie je známy, existuje však možnosť výskytu OHSS (pozri časť 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gonadotropíny, ATC kód: G03GA10

Mechanizmus účinku

Najvýznamnejším účinkom pri parenterálnom podaní FSH je vývin mnohopočetných zrelých folikulov.

Folitropín delta je rekombinantný ľudský FSH. Aminokyselinové sekvencie dvoch FSH podjednotiek vo folitropíne delta sú identické s ľudskými endogénnymi sekvenciami FSH. Pretože folitropín delta je produkovaný ľudskou bunkovou líniou PER.C6, profil glykolyzácie sa líši od folitropínu alfa a folitropínu beta.

Farmakodynamické účinky

V nadväznosti na denné podávanie rovnakých IU dávok REKOVELLE a folitropínu alfa, ako je stanovené u potkanov v in vivo biologickom teste (Steelmanov-Pohleyho test), vyššia ovariálna odpoveď (t.j. estradiol, inhibín B a folikulárny objem) sa pozorovala u pacientok po podaní REKOVELLE v porovnaní s folitropínom alfa. Pretože biologická skúška na potkanoch nemusí plne odrážať účinnosť FSH v REKOVELLE u ľudí, REKOVELLE sa dávkuje v mikrogramoch a nie v IU. Údaje z klinických štúdií naznačujú, že denná dávka 10,0 [95% CI 9,2; 10,8] mikrogramov REKOVELLE poskytuje pre väčšinu pacientok ovariálnu odpoveď blízku odpovedi získanej pri podaní 150 IU folitropínu alfa.

Počet získaných oocytov sa zvyšuje s dávkou REKOVELLE a koncentráciou AMH v sére. Naopak, zvýšenie telesnej hmotnosti vedie k zníženiu počtu získaných oocytov (klinicky relevantné len pre REKOVELLE v dávkach nižších ako 12 mikrogramov). Výsledný dávkovací režim REKOVELLE je uvedený v časti 4.2.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

ESTHER-1 bolo randomizované, hodnotiteľom zaslepené, kontrolované skúšanie zahŕňajúce súbor 1 326 IVF/ICSI pacientok. Skúšanie porovnávalo individuálny režim dávkovania REKOVELLE, kde je denná dávka stanovená u každej pacientky a nemení sa po celú dobu stimulácie (pozri časť 4.2) s dávkovaním folitropínu alfa (filled-by-mass) pri úvodnej dávke 11 mikrogramov (150 IU) počas prvých piatich dní. Potom nasleduje úprava dávky od 6. dňa stimulácie na základe vývinu folikulov v protokole antagonistov GnRH. Pacientky boli vo veku do 40 rokov a mali pravidelné menštruačné cykly s predpokladom ovulácie. Transfer jednej blastocysty na 5. deň bol povinný s výnimkou pacientok vo veku 38 - 40 rokov, u ktorých bol vykonaný dvojitý transfer blastocysty, ak neboli dostupné blastocysty dobrej kvality. Dva primárne cieľové ukazovatele boli miera pokračujúcej gravidity a miera pokračujúcej implantácie v novom cykle, definované ako najmenej jeden intrauterinný životaschopný plod 10 - 11 týždňov po transfere, respektíve ako počet intrauterinných životaschopných plodov 10 - 11 týždňov po transfere delený počtom prenesených blastocýst.

Skúšanie preukázalo, že REKOVELLE bol minimálne rovnako účinný ako folitropín alfa, čo sa týka miery pokračujúcej gravidity a miery pokračujúcej implantácie, ako je uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3  Miera pokračujúcej gravidity a miera pokračujúcej implantácie v skúšaní ESTHER-1

Populácia: celá randomizovaná a exponovaná

Dopad AMH dávkovacieho režimu REKOVELLE sa hodnotil tiež v sekundárnych koncových bodoch, ako sú odpoveď ovárií a riadenie rizík OHSS.

Priemerný počet získaných oocytov v celkovej skúšanej populácii bol 10,0 ± 5,6 s REKOVELLE (N = 636) s použitím individuálneho dávkovacieho režimu a 10,4 ± 6,5 s folitropínom alfa (N = 643) so štartovacou dávkou 150 IU a jej následnými úpravami.

Medzi pacientkami s AMH ≥ 15 pmol/l bola odpoveď ovárií s REKOVELLE (N = 355) a folitropínom alfa (N = 353) v uvedenom poradí nasledovná: priemerný počet získaných oocytov 11,6 ± 5,9 a 13,3 ± 6,9 a podiel pacientok s ≥ 20 oocytov 10,1 (36/355) a 15,6 % (55/353).

U ovulujúcich pacientok s polycystickými ováriami, ktoré absolvovali cyklus s antagonistom GnRH, bol výskyt včasného stredne závažného/závažného OHSS a/alebo preventívnych zásahov pri včasnom OHSS 7,7 % pri použití lieku REKOVELLE a 26,7 % pri použití folitropínu alfa.

V kontrolovanom skúšaní hodnotiacom odpoveď vaječníkov pri individuálnom dávkovaní lieku REKOVELLE u pacientok s AMH ≤ 35 pmol/l bol priemerný počet oocytov 11,1 ± 5,9 v cykle s agonistom GnRH (N=202) v porovnaní s 9,6 ± 5,5 v cykle s antagonistom GnRH (N=204) a priemerné trvanie stimulácie liekom REKOVELLE bolo 10,4 ± 1,9 dňa v cykle s agonistom GnRH v porovnaní s 8,8 ± 1,8 dňa v cykle s antagonistom GnRH.

Bezpečnosť – imunogenicita

Protilátky anti-FSH sa merali pred dávkovaním a po dávkovaní u pacientok podstupujúcich až tri opakované liečebné cykly s REKOVELLE (665 pacientok v cykle 1 v skúšaní ESTHER- 1, ako aj 252 pacientok v cykle 2 a 95 pacientok v cykle 3 v skúšaní ESTHER- 2). Výskyt anti-FSH protilátok po liečbe REKOVELLE bol 1,1 % v cykle 1, 0,8 % v cykle 2 a 1,1 % v cykle 3. Tieto hodnoty boli podobné výskytu už existujúcich protilátok anti-FSH pred expozíciou REKOVELLE v cykle 1, ktorý predstavoval 1,4 % a porovnateľné s výskytom anti-FSH protilátok po liečbe folitropínom alfa. U všetkých pacientok s anti-FSH protilátkami boli titre nedetekovateľné alebo veľmi nízke a bez neutralizačnej kapacity. Opakovaná liečba s REKOVELLE u pacientok s už prítomnými alebo liečbou indukovanými anti-FSH protilátkami nezvýšila titer protilátok, nebola spojená so zníženou ovariálnou odpoveďou a neindukovala nežiaduce reakcie súvisiace s imunitou.

Skúsenosti z klinických skúšaní s liekom REKOVELLE v dlhom protokole s agonistami GnRH sú obmedzené.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický profil folitropínu delta sa skúmal u zdravých žien a pacientok s IVF/ICSI podstupujúcich kontrolovanú ovariálnu hyperstimuláciu. Po opakovaných denných subkutánnych aplikáciách dosiahne REKOVELLE rovnovážny stav v priebehu 6 až 7 dní s trojnásobne vyššou koncentráciou v porovnaní s koncentráciou po prvej dávke. Cirkulujúce hladiny folitropínu delta sú nepriamo úmerné telesnej hmotnosti, čo podporuje individuálne dávkovanie na základe telesnej hmotnosti. Folitropín delta vedie k väčšej expozícii než folitropín alfa.

Absorpcia

Po dennom subkutánnom podaní REKOVELLE je doba na dosiahnutie maximálnej koncentrácie v sére 10 hodín. Absolútna biologická dostupnosť je približne 64 %.

Distribúcia

Predpokladaný distribučný objem je približne 25 l po subkutánnom podaní a distribučný objem v rovnovážnom stave je 9 l po intravenóznom podaní. V rozsahu terapeutických dávok sa expozícia folitropínu delta zvyšuje úmerne s dávkou.

Eliminácia

Po subkutánnom podaní je predpokladaný klírens folitropínu delta 0,6 l/hod a klírens po intravenóznom podaní je 0,3 l/hod. Terminálny polčas eliminácie po jednorazovom subkutánnom podaní je 40 hodín a po opakovanom subkutánnom podaní je 28 hodín. Predpokladaný klírens folitropínu delta je nízky, t.j. 0,6 l/hod po viacnásobnom subkutánnom podaní, čo vedie k vyššej expozícii. Folitropín delta sa vylučuje podobne ako iné folitropíny, t.j. prevažne obličkami. Frakcia folitropínu delta vylúčená v nezmenenej forme močom sa odhadovala na 9 %.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity opakovaných dávok a lokálnej tolerancie. Predávkovanie folitropínom delta malo za následok farmakologické alebo nadmerné farmakologické účinky. Folitropín delta mal negatívny vplyv na fertilitu a včasný embryonálny vývin u potkanov pri dávkach ≥ 0,8 mikrogramov/kg/deň, čo je viac ako je odporúčaná maximálna dávka u ľudí. Význam týchto zistení pre klinické použitie REKOVELLE je obmedzený.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

fenol
polysorbát 20
L-metionín
síran sodný, dekahydrát
hydrogenfosforečnan sodný,dodekahydrát
kyselina fosforečná, koncentrovaná (na úpravu pH)
hydroxid sodný (na úpravu pH)
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Po otvorení: 28 dní, ak sa uchováva pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

REKOVELLE sa môže uchovávať mimo chladničky, bez opätovného uchovávania v chladničke, pri teplote neprevyšujúcej 25 °C počas 3 mesiacov, vrátane doby po prvom použití. Následne sa musí zlikvidovať.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

REKOVELLE 12 mikrogramov/0,36 ml injekčný roztok

3 ml viacdávková náplň (sklo typu I) s piestovým uzáverom (halobutylová guma) a ochranný uzáver (hliník) s vnútornou vložkou (guma). Každá náplň obsahuje 0,36 ml roztoku.
Balenie s 1 naplneným perom a 3 injekčnými ihlami (nehrdzavejúca oceľ).

REKOVELLE 36 mikrogramov/1,08 ml injekčný roztok

3 ml viacdávková náplň (sklo typu I) s piestovým uzáverom (halobutylová guma) a ochranný uzáver (hliník) s vnútornou vložkou (guma). Každá náplň obsahuje 1,08 ml roztoku.
Balenie s 1 naplneným perom a 9 injekčnými ihlami (nehrdzavejúca oceľ).

REKOVELLE 72 mikrogramov/2,16 ml injekčný roztok

3 ml viacdávková náplň (sklo typu I) s piestovým uzáverom (halobutylová guma) a ochranný uzáver (hliník) s vnútornou vložkou (guma). Každá náplň obsahuje 2,16 ml roztoku.
Balenie s 1 naplneným perom a 15 injekčnými ihlami (nehrdzavejúca oceľ).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Roztok sa nesmie použiť, ak obsahuje častice, alebo ak nie je číry.

Návod na použitie pera sa musí dodržiavať. Použité ihly zlikvidujte ihneď po podaní injekcie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ferring Pharmaceuticals A/S
Amager Strandvej 405
2770 Kastrup
Dánsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/16/1150/004
EU/1/16/1150/005
EU/1/16/1150/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. decembra 2016

Dátum posledného predĺženia registrácie: 16 Júl 2021

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 04/10/2023