SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU (SPC)
1. NÁZOV LIEKU
REPLAGAL ®
1 mg/ml
Infúzny koncentrát.
2. ZLOŽENIE KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE
Každá injekčná liekovka obsahuje 3,5 mg agalsidasum alfa
Agalzidáza alfa je ľudský proteín ?-galaktozidáza A získaný technológiou genetického inžinierstva z línie ľudských buniek.
Koncentrát sa musí ďalej riediť, pozri bod 6. 6.
Prehľad pomocných látok sa uvádza v bode 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Infúzny koncentrát.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Replagal je indikovaný pri dlhodobej substitučnej enzýmovej terapii u pacientov s potvrdenou diagnózou Fabryho choroby (deficit ?-galaktozidázy A).
4.2 Dávkovanie a metóda podávania
Liečba Replagalom musí prebiehať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečením pacientov s Fabryho chorobou alebo s inými dedičnými metabolickými chorobami.
Replagal sa podáva v dávke 0,2 mg/kg telesnej hmotnosti raz za dva týždne intravenóznou infúziou počas 40 minút.
Pokyny na prípravu a podávanie sa uvádzajú v bode 6.6.
U detí a mladistvých (0-17 rokov), ani u pacientov starších ako 65 rokov, sa nerobili príslušné štúdie a v súčasnosti nie je možné pre týchto pacientov odporučiť žiadnu dávkovaciu schému, ak nebola zatiaľ stanovená jeho bezpečnosť ani účinnosť.
Nerobili sa žiadne výskumy u pacientov s poruchami pečene.
U pacientov s poruchami obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávok.
4.3 Kontraindikácie
Život ohrozujúca hypersenzitivita (anafylaktická reakcia) na aktívnu látku alebo na niektorú z pomocných látok.
4.4 Špeciálne upozornenia
U približne 10 % pacientov podávanie infúzie Replagalu bolo spojené s miernymi, akútnymi idiosynkratickými účinkami, ktoré sa prejavovali počas infúzie alebo do jednej hodiny po nej. Najčastejšie symptómy boli triaška a návaly tepla do tváre. Symptómy nastupujú spravidla po uplynutí 2-4 mesiacov od začiatku liečby Replagalom. S najväčšou pravdepodobnosťou tieto účinky súvisia s rýchlosťou infúzie Replagalu, pretože incidencia reakcií na infúziu sa podstatne zvýšila pri skrátení infúzneho času na 20 minút. Pri výskyte miernych alebo stredne ťažkých akútnych reakcií na infúziu treba okamžite vyhľadať pomoc lekára a začať vhodné opatrenia. Infúziu možno dočasne prerušiť (na 5 až 10 minút), kým symptómy neustúpia, a potom znovu v infúzii pokračovať. Mierne a prechodné účinky si nemusia vyžadovať lekárske ošetrenie ani prerušenie infúzie. Navyše, predbežné opatrenia, zvyčajne podávanie perorálnych antihistaminík a kortikosteroidov, 1 až 3 hodiny pred infúziou, mali preventívny účinok na tieto reakcie v prípadoch, kde bola potrebná symptomatická liečba.
Podobne, ako u všetkých intravenózne podávaných proteínových liečiv, aj tu existuje možnosť vzniku hypersenzitívnych reakcií alergického typu.
Pri výskyte závažných reakcií alergického alebo anafylaktického typu je potrebné zvážiť okamžité vysadenie Replagalu a nasadenie vhodnej liečby. Treba dodržiavať aktuálne lekárske normy platné pri liečbe urgentných stavov.
Podobne, ako u všetkých proteínových liekov, sa u pacientov môžu vyvinúť protilátky proti tomuto proteínu. Približne u 55 % pacientov liečených Replagalom boli zistené nízke titre protilátok proti danému lieku. Ukazuje sa, že protilátky sa začínajú objavovať približne po 3 mesiacoch liečby. Po 12 až 18 mesiacoch liečenia 60 % pacientov nemá protilátky a viac ako 80 % pacientov s pozitívnym výskytom protilátok vykazuje znaky vývoja imunologickej tolerancie, o čom svedčí postupné znižovanie titra protilátok.
4.5 Liekové a iné interakcie
Replagal® sa nesmie podávať s chlorochínom, amiodaronom, benoqínom alebo gentamicínom, pretože tieto látky majú potenciálny inhibičný účinok na vnútrobunkovú aktivitu ?-galaktozidázy.
Pretože samotná ?-galaktozidáza je enzým, je nepravdepodobné, že by sa podieľala na liekových interakciách prostredníctvom cytochrómu P450. V klinických štúdiách sa väčšine pacientov súčasne podávali lieky na neuropatické bolesti (ako je karbamazepín, fenytoín a gabapentín), pričom neboli zaznamenané žiadne známky interakcií.
4.6 Používanie v gravidite a počas dojčenia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o podávaní Replagalu počas gravidity. Pri štúdiách na zvieratách neboli pozorované príznaky priamych ani nepriamych škodlivých účinkov na graviditu, ani na vývoj embrya a plodu pri podávaní počas organogenézy (pozri časť 5.3). Nie je známe, či sa Replagal® vylučuje do materského mlieka. Pri podávaní Replagalu gravidným alebo dojčiacim ženám je potrebné postupovať obozretne.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Replagal® nemá žiadne alebo iba zanedbateľné účinky na schopnosť viesť motorové vozidlo a na obsluhu strojov.
4.8 Nežiaduce účinky
Najčastejšie pozorované nežiaduce účinky súviseli s reakciami na infúziu, ktoré sa v klinických štúdiách vyskytovali približne u 10 % liečených pacientov. Väčšina nežiaducich účinkov bola mierna až stredne ťažká a veľká časť z nich zodpovedala prirodzenému priebehu Fabryho choroby.
V tabuľke 1 sa uvádza prehľad nežiaducich účinkov lieku (ADR) zaznamenaných v klinických štúdiách u 40 pacientov liečených agalzidázou alfa, kde aspoň v jednom alebo viacerých prípadoch existuje podozrenie na príčinnú súvislosť (pozri bod 5.1). Informácie sú prezentované podľa orgánových sústav a početnosti (veľmi časté >1/10; časté >1/100, <1/10). Výskyt u jednotlivého pacienta sa s ohľadom na počet liečených pacientov definuje ako častý. U jedného pacienta sa môže prejaviť niekoľko nežiaducich účinkov
Tabuľka 1
|
Psychiatrické poruchy Časté: |
nespavosť, chrápanie |
|
Poruchy nervovej sústavy Veľmi časté: |
neuralgia |
|
Časté: |
bolesti hlavy, závrate, tras, parestézia, dyzestézia, dysfónia |
|
Poruchy zraku
Časté: |
abnormálne videnie, abnormálne slzenie |
|
Poruchy zmyslov
Časté: |
porucha čuchu, poruchy chuti |
|
Kardiovaskulárne poruchy
Časté: |
zvýšený krvný tlak |
|
Poruchy frekvencie a rytmu srdca
Časté: |
tachykardia, inverzia vlny T |
|
Vaskulárne (mimosrdcové) poruchy
Veľmi časté:
Časté: |
návaly tepla
cievne poruchy |
|
Poruchy dýchacej sústavy
Časté: |
nepriechodnosť hrdla, respiračná insuficiencia, hypoxia, dyspnoe, kašeľ, laryngitída, faryngitída |
|
Gastrointestinálne poruchy
Veľmi časté: |
nauzea |
|
Časté: |
bolesti brucha, hnačka, vracanie |
|
Choroby kože a adnexov
Veľmi časté: |
erytematózny exantém, akné |
|
Časté: |
exantém, svrbenie, suchá koža, kožné poruchy |
|
Metabolické poruchy a poruchy výživy
Časté: |
periorbitálny edém |
|
Muskuloskeletárne poruchy
Časté: |
artralgia, myalgia, bolesti kostí |
|
Telo ako celok, celkové poruchy
Veľmi časté: |
účinky súvisiace s infúziou (pozri dolu), bolesti na hrudníku, mrazenie, horúčka, únava, bolesti chrbta, intolerancia tepla |
|
Časté: |
bolesti, chrípkové symptómy, edémy, periférny edém, zmenené vnímanie tepla |
Zdravotnícki pracovníci by mali byť informovaní o nasledujúcich nepriaznivých prejavoch u pacientov liečených agalzidázou alfa, o ktorých sa však, s ohľadom na vzácnosť výskytu Fabryho choroby a pomerne malý počet liečených pacientov v súčasnosti, predpokladá že nesúvisia s agalzidázou alfa: úzkosť, bronchospazmus, zápcha, zhoršenie sluchu, dyspepsia, bolesti uší, plynatosť, znížená citlivosť, poruchy koncentrácie, mimovoľné svalové sťahy, bolesti nôh, malátnosť, meléna, palpitácie, purpura, zápal prínosných dutín, nešpecifikované infekcie, infekcia horných dýchacích ciest, zadržiavanie moču a závrate.
Po 6 až 12 mesiacoch liečby bolo zaznamenané zvýšenie frekvencie výskytu určitých prejavov, o ktorých sa predpokladá, že nesúvisia s liečbou, pričom žiadny z nich sa nepovažoval za závažný. Väčšina takýchto prejavov, ako sú gastrointestinálne poruchy, zmeny vnímania tepla / intolerancia tepla a dyspnoe, súviseli s Fabryho chorobou. Medzi prejavy, ktoré neboli zaznamenané pri kontrolovaných štúdiách s placebom, avšak pozorovali sa po dlhodobejšej liečbe, patrí asténia.
4.9 Predávkovanie
Nebol zaznamenaný žiadny prípad predávkovania.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné lieky pre zažívací trakt a metabolizmus - Enzýmy.
ATC kód: A16AB03 agalzidáza alfa (vybavuje sa).
Fabryho choroba je porucha ukladania glykosfingolipidov spôsobená nedostatočnou aktivitou lyzozómového enzýmu ?-galaktozidázy A. Toto spôsobuje hromadenie globotriaosylceramidu (označovaného tiež Gb3 alebo CTH), glykosfingolipidového substrátu tohto enzýmu.
Agalzidáza alfa katalyzuje hydrolýzu Gb3, ktorou sa z molekuly odštiepi časť terminálnej galaktózy. Liečba týmto enzýmom preukázateľne znižuje hromadenie Gb3 v mnohých druhoch buniek vrátane buniek endotelu a parenchýmových tkanív. Agalzidáza alfa bola získaná z línie ľudských buniek, čím sa zabezpečil ľudský profil glykozylácie, ktorý môže ovplyvňovať absorpciu receptormi manóza-6-fosfátu na povrchu cieľových buniek.
Bezpečnosť a účinnosť Replagalu sa hodnotila na základe klinických a biochemických dôkazov v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách a doplnené otvorenou rozšírenou štúdiou, celkovo na 40 pacientoch s diagnózou Fabryho choroby. Pacienti dostávali Replagal v odporúčanej dávke 0,2 mg/kg. Na klinických štúdiách sa nezúčastňovali ženy
ani deti.
25 pacientov, ktorí dokončili prvú štúdiu, vstúpilo do rozšírenej štúdie. Po šesťmesačnej liečbe, vyhodnocovanej metódou Brief Pain Inventory (validovaná stupnica na meranie bolesti), sa u pacientov liečených Replagalom zaznamenalo významné zníženie bolesti v porovnaní s placebom (p = 0,021). Toto zníženie bolo spojené s významnou redukciou užívania liekov na chronické neuropatické bolesti a počtu dní užívania liekov proti bolesti.
Po 6 mesiacoch liečby Replagalom sa stabilizovali renálne funkcie, zatiaľ čo u pacientov užívajúcich placebo sa obličkové funkcie znížili. Na rozdiel od pacientov liečených placebom bioptické preparáty obličiek u pacientov liečených Replagalom poukázali na významné zvýšenie podielu normálnych glomerulov a významné zníženie podielu glomerulov s mezangiálnym rozšírením. Po 12 až 18–mesačnej udržiavacej liečbe Replagal zlepšil renálne funkcie merané pomocou glomerulárnej filtrácie na báze inulínu o 8,7 ± 3,7 ml/min (p = 0,030).
V druhej štúdii 15 pacientov so zväčšením ľavej komory srdca absolvovalo placebom kontrolovanú štúdiu a zahájilo rozšírenú štúdiu. V kontrolovanej štúdii sa zobrazením pomocou magnetickej rezonancie (MRI) preukázalo, že liečba Replagalom viedla k zníženiu hmotnosti ľavej komory o 11,5 g, zatiaľ čo u pacientov užívajúcich placebo sa hmotnosť ľavej komory zvýšila o 21,8 g. Okrem toho v prvej štúdii, na ktorej sa zúčastnilo 25 pacientov, po 12 až 18 mesačnej udržiavacej liečbe Replagalom, došlo k významnému zníženiu hmotnosti srdca (p < 0,001). Podávanie Replagalu bolo tiež spojené so zlepšenou myokardiálnou kontraktilitou, znížením priemernej dĺžky QRS komplexu sprevádzaným znížením hrúbky priehradky pri echokardiografii. U dvoch pacientov s blokádou pravého ramienka, zúčastňujúcich sa na štúdiách, sa stav po liečbe Replagalom vrátil späť do normálu.
Liečba Replagalom v porovnaní s placebom tiež znížila hromadenie Gb3. Po prvých 6 mesiacoch liečby sa v plazme, močovom sedimente a v bioptických preparátoch pečene, obličiek a srdca zaznamenalo priemerné zníženie približne o 20 - 50 %. Po 12 až 18 mesačnej liečbe sa v plazme a v močovom sedimente zaznamenalo zníženie o 50 – 80 %. Metabolické účinky boli tiež spojené s klinicky významným zvýšením hmotnosti, intenzity potenia a zvýšením energie. V zhode s klinickými účinkami Replagalu liečba enzýmom tiež redukovala hromadenie Gb3 v bunkách rôznych tkanív, vrátane renálnych glomerulárnych a tubulárnych epitelových buniek, renálnych kapilárnych endotelových buniek (srdcové a dermálne kapilárne endotelové bunky sa neskúmali) a srdcových myocytov.
Nepreukázali sa žiadne klinicky významné účinky protilátok proti alfa agalzidáze na bezpečnosť (napr. infúzne reakcie) ani na účinnosť liečby.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Jednotlivé dávky v rozsahu 0,007 - 0,2 mg enzýmu na kilogram telesnej hmotnosti sa podávali dospelým pacientom mužského pohlavia v 20 - 40 minútových intravenóznych infúziách. Dávkovanie enzýmu v podstate nemalo účinok na farmakokinetické vlastnosti. Po jednej intravenóznej dávke 0,2 mg/kg vykazovala agalzidáza alfa dvojfázový profil distribúcie a vylučovania z obehu. Polčas vylučovania proteínu z krvi predstavoval približne 108 ± 17 minút. Plazmatický klírens bol približne 193 ± 97 ml za minútu a distribučný objem predstavoval približne 17 % telesnej hmotnosti. Po šiestich mesiacoch liečby Replagalom sa u 12 z 28 pacientov zaznamenala zmenená farmakokinetika, vrátane príznakov zvýšenia klírensu. Tieto zmeny boli spojené s tvorbou nízkeho titra protilátok proti agalzidáze alfa, avšak u pacientov zúčastnených na štúdii neboli zaznamenané žiadne klinicky významné účinky.
Na základe analýzy biopsie pečene dospelých pacientov s Fabryho chorobou pred a po podávaní je polčas prítomnosti enzýmu v tkanivách dlhší ako 24 hodín, pričom pečeň vychytáva približne 10 % podanej dávky.
Agalzidáza alfa je proteín, a preto sa predpokladá, že: 1) sa neviaže na proteíny, 2) sa katabolizuje metabolickými cestami bežnými pre iné proteíny, tzn. peptidovou hydrolýzou 3) pravdepodobne nespôsobuje liekové interakcie.
Renálne vylučovanie agalzidázy alfa sa považuje za menej významnú cestu vylučovania , pretože farmakokinetické parametre sa nemenia pri poruchách renálnych funkcií. Pretože sa predpokladá, že proteín je metabolizovaný peptidovou hydrolýzou, poruchy funkcie pečene by nemali klinicky významne ovplyvňovať farmakokinetiku agalzidázy alfa.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje na základe štúdií toxicity po opakovanom dávkovaní nepoukazujú na žiadne špeciálne nebezpečenstvo pre ľudí. Nepredpokladajú sa potenciálne genotoxické ani karcinogénne účinky. Štúdie reprodukčnej toxicity na samiciach krýs a králikov nepreukázali žiadne účinky na graviditu ani na vývoj plodu. Neuskutočnili sa žiadne štúdie zamerané na pôrod ani na perinatálny, resp. postnatálny vývoj. Nie je známe, či Replagal prechádza cez placentu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Zoznam pomocných látok
Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, polysorbatum 20, natrii chloridum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia
6.2 Inkompatibility
Pokým neexistujú štúdie kompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
12 mesiacov
Po zriedení sa liek musí podať okamžite, najneskôr však do 3 hodín. Bolo však preukázané, že pri teplote 25 °C si rozriedený roztok zachováva chemickú a fyzikálnu stabilitu počas 24 hodín.
6.4 Podmienky a spôsob skladovania
Skladovať pri teplote 2 oC – 8 oC (v chladničke).
6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
3,5 ml infúzneho koncentrátu v 5 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) s butylkaučukovou zátkou s fluor- živičným povlakom, s jednodielnym hliníkovým tesnením a viečkom flip-off.
Skladačka obsahuje 1 injekčnú liekovku.
6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
1. Vypočítajte dávku a potrebný počet injekčných liekoviek Replagalu. Každá injekčná liekovka Replagalu obsahuje 3,5 mg agalzidázy alfa.
2. Rozrieďte celkový objem požadovaného koncentrátu Replagalu v 100 ml infúzneho roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %). Na zabezpečenie sterility pripravených roztokov je potrebné postupovať opatrne, pretože Replagal neobsahuje žiadne konzervačné ani bakteriostatické látky je potrebné dodržiavať aseptické podmienky. Po zriedení treba roztok jemne premiešať, nie pretrepať.
3. Pred podávaním treba roztok vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných častíc a zmenu sfarbenia.
4. Infúzny roztok sa podáva počas 40 minút pomocou intravenóznej súpravy s integrovaným filtrom. Pretože nie sú prítomné žiadne konzervačné látky, odporúča sa začať podávanie čo najskôr, rozhodne však najneskôr do 3 hodín od zriedenia.
5. Nepodávajte súbežne s Replagalom aj iné lieky pomocou tej istej intravenóznej súpravy.
6. Iba na jedno použitie. Nepoužitý liek alebo odpadové materiály sa musia likvidovať v súlade s platnými miestnymi predpismi.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
TKT Europe-5S AB,
Rinkebyvägen 11B,
SE 182 36 Danderyd,
Švédsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM REGISTRÁCIE
10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
